JPH05505541A - インプラント補綴材用の生体浸透性ゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インブラント補綴材用の生体浸透性ゲル発明の背景 Ｉ９発明の分野 本発明は、一般的には整形外科手術や形成外科手術に使われる組織外形修正用の インブラント可能な補綴材に向けられており、より詳しくは可尭性補綴材膜の中 で使用される、有機ポリマー材料を含有する生体適合性で排泄しうるゲルに向け られている。

Ｉｌ、関連技術の検討 人体における外形欠陥の修正や外見の制限を修正するために、インブラントでき るシリコーンや他のプラスチック補綴材料が、少なくとも１９５０年代初期より 使われている。この方法は、外傷や完全な乳房切除のような外科手術による胸部 組織の喪失の後の胸部復元、または発育不全を修正するための胸部復元をすると きに最も頻繁に用いられてきている。

典型的にはそのようなインブラントは、シリコーンゴム、ポリウレタンあるいは 他の公知の耐久性の生体適合性高分子から作られる可尭性外殻部材から成ってお り、弾性記憶を有しており、希望する身体的外形を与えるようにした形に作られ ている。この一般的に中空の殻部材は、単一層または一方の殻が他方の中部に置 かれた二重層から出来ていてもよい。

多くの物質がインブラントの内腔を充填するために使われてきている。これらの 例として通常の塩水、発泡パッド、シリコーンオイル、シリコーンゲルかある。

しかし、従来の材料はそれぞれ少なくとも一つの大きな欠点を示す。例えば塩水 は潤滑材としては劣っており、塩水だけで充填された補綴剤は、それ自体で擦れ る内殻の摩擦により殻の破壊や破裂か加速されて起こることが知られている。成 形発泡挿入物は、このような材料が人体にインブラントされた後急速に石灰質化 することが見出されたので、比較的短期間人気を得た。

かなりの期間が経過した後、シリコーンオイルが最も普通に使われる充填材料と して残っている。胸部インブラントを含むほとんどのインブラント補綴材に関し て、充填材は通常部分的に加硫されたシリコーンの形で利用され、それはインブ ラントに先立ち内腔の内部でシールされる。この材料は主に二つの望ましい性質 があるため、長期間使用されてきた。シリコーンオイルは天然の潤滑材であり、 これは内部摩擦によって引き起こされる殻の破壊を防ぐ傾向がある。その上、部 分的に膨張された内腔の中に入れられたシリコーンオイルの粘度により、天然の 胸部組織と見なされるべきその構造物に堅さが付与される。

シリコーンオイルの使用は広く受け入れられているにもかかわらず、それにはい くつかの大きな短所がある。

そのような短所の一つは、身体がシリコーンオイルを排泄できないことである。

シリコーンオイルはインブラントの壁を通って絶えず周囲の組織へ移行し、身体 から排泄されないのでそこで蓄積し、痛みのある炎症性反応を起すことかある。

殻が外傷で破裂した場合は、シリコーンオイルは周囲組織へ入りこまざるを得す 、顔面に移動し、そこで甚だしい異物反応を引き起こし、除去するためには広範 囲の外科手術を必要とする。シリコーンオイルに関するもう一つの欠点は放射線 撮影上密度が高いということである。このためＸ線等によるインブラント部位の 検査が一層難しいものとなっている。これが乳房レントゲン図細部を不明瞭にし 、乳癌の発見を遅らせることもある。

発明の要旨 本発明に従い、独自のゲル充填材系をインブラント内腔に用いることにより、従 来のインブラント補綴材に関する欠点の多くは解決されるが、その系はシリコー ンオイルの長所を合わせ持ち、しかし同時に前述の欠点を取り除いている。本発 明のゲルは生体適合性の排泄可能のポリマー材料を生体適合性の塩材料の溶液中 で組み合わせるものである。本発明の媒体は、ゾルとしてよりむしろゲルとして 分類されるような十分固い形状に、液体分散媒中に分配された固体物質から成る 二層コロイド系の一般的形状をもつゲルである。そのような材料の一つには、好 ましくは一般実験式 ％式％（ ；２５〜５００）をもつポリビニルピロリドン、あるいは公知でありプラストン （Ｐｌａｓｄｏｎ”、　ＧＡＰ社の商標、ニューヨーク、ニューヨーク州）また はコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ”　、ＢＡＳＦ社の商標、ドイツ連邦共和国） として市販されているもののゲル系での形態があり、これにはある特異な態様と して溶媒物質中の塩溶液も含まれる。

コリトンと塩の相対量は塩組成とともに、特定の補綴術応用に適合する望ましい 浸透力、粘度および放射線濃度を得るため、本発明のゲルにおいて変えることが できる。

そのような組み合わせの大部分は完全に人体により排泄でき、異物反応の危険を 与えない。本発明は望ましい分子量を持つコリトンまたはプラストンと生体適合 性塩との組み合わせを考慮に入れており、塩はゲル材料の放射線透過性を高める ものが好ましい。しかしこの事自体は必ずしも制限する要因ではない。

好ましい塩として乳酸ナトリウムや酢酸ナトリウムがある。例えば塩化ナトリウ ムも含め他の塩類も使用できるが、塩素の原子番号か高いことにより放射線透過 性が低くなるので望ましさの程度は少し小さい。また、カルシウムやカリウムの ような他の陽イオンも使用できるであろうが、ナトリウムが最も生体適合性のあ る陽イオンであるため、ナトリウム塩が好ましい。塩の放射線透過性は構成物の 原子番号の三乗に関連し、天然の組織に似た原子番号をもつ原子を含むものが大 変好ましい。

ゲルは通常脱イオン化し殺菌された水に所望濃度の塩を溶解し、所望の浸透圧力 すなわち浸透力をつくり出すようにコリトンまたはプラストンを加えることによ り作られる。多くの用途においてはこれは通常の人体のものと一致するように調 節される。しかしなから、他の状況で望まれるなら、他の浸透圧力を利用しても よい。そして組み合わされたゲルの所望量をインブラントに先立ち内腔内に密封 する。

浸透力の範囲２５０〜３５０ミリオスモール内に粘度と潤滑能力がある、二つの 代表的処方を下記に挙げる。

１．４３６ｇのプラストン（ｍｗ　４０．０００）を２３．０ｇの酢酸ナトリウ ム及びｌリットルの脱イオン水と組み合わせる ２、８７８ｇのプラストン（ｍｗ　１２．０００）を１７．７８ｇの酢酸ナトリ ウム及び１リツトルの脱イオン水・と組み合わせる 好ましい実施態様の記載 本発明は、インブラント内腔を充填するためのゲル材料として、生体適合性もし くは排泄可能なポリマー材料と脱イオン水のような溶媒中の塩溶液との組み合わ せを考えるものである。好ましい材料は堅さに関して真のゲルの状態にあるもの である。材料の組み合わせと選択はある基本的なそして所望される要因によって のみ制限される。これらの要因として、人体がポリマーゲルと塩材料を含む組み 合わせを代謝および／または排泄できること、構成物を組み合わせたものが受容 できる粘度を与えることができること、構成物を組み合わせたものが人体の浸透 力（２５０〜３５０ミリオスモール）と同等かほとんと同等になることかできる ことかあげられる。組み合わせ物はまた普通の胸部組織かその均等物に近い放射 線透過性をもつべきである。

他の生体適合性で排泄可能なポリマー材料が使用できるが、公知の適切な生体適 合性で排泄可能なポリマー材料には、適切な分子量（約５０，０００）をもつデ クストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）とへタスターチ（Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ、ヒドロ キシエチル　スターチ）がある。好ましい材料は長い間生体適合性材料として受 け入れられてきて、本発明のゲル組み合わせ物において非常に良好な結果をもた らしている。シリコーンオイルと同様この材料は優れた潤滑性能を持ち、膜寿命 を最大に保証しまた内部摩擦による殻の破壊を避ける。前述のポリマー材料は、 本発明のゲルに用いるために通常考えられる分子量をもち、インブラント患者の 組織にとって有害ではない。しかし、もしインブラントが破裂することがあった ら、好ましくはゲルを人体から取り出すべきで、これはシリコーン殻を除去する 時点に少なくとも部分的には組織の潅注により行うことができる。残留するゲル 材料は細網内皮組織系により除去され腎臓より排出される。非常に分子量の高い ポリマーは除去に関して問題となる可能性がある。排泄されるコリトンポリマー 材料のうち最も大きい分子量とじて知られているものは８７，０００から１０４ ，０００の範囲にあり、この理由により好ましい実施態様で推薦される分子量は この範囲以下である。

系に対し適切なまたは所望の浸透性すなわち浸透力か達成され維持されることを 確実にするため、ゲル中のポリマーに塩を加える。多くの用途では、ゲルは通常 の人体の浸透力（２５０〜３５０ミリオスモール）と浸透性において同等になる ように作られる。しかし、ある特殊な用途については、これからはずれることが 望ましい場合もある。基材料の選択に関し、二つの重要な事項に重きをおいて考 えなければならない。一つは相対的な放射線透過性、すなわちＸ線に対するその 材料の透過性である。他方は漏洩か起こったとしても人体かその材料を排除でき ることである。放射線透過性に関して、女性胸部の小さな腫瘍の進行を評価する ため現在行われていることは、定期的にＸ線乳房図をとることである。これは水 平な放射線撮影感板に胸を平らにつけ、標準露出量でＸ線源に暴露させることで 行われる。結果として出てくる現像Ｘ線フィルムに関するＸ線透過度と光学密度 を決めるため、胸部組織同等材料として４ａｎ厚さのアクリルブロックを使うこ とは、当業者によく知られている。

下記に説明するように、シリコーンの原子番号が大きいため、シリコーンゲルを 用いた乳房インブラントをＸ線はよく透通しない。このことは乳房レントゲン図 で胸部の新しい腫瘍を評価するときに致命的である。なぜならシリコーンにより 現像されたＸ線フィルムのコントラストか基底の胸部組織評価にとって受け入れ かたくなるためである。塩水を充填する補綴材はシリコーンゲルを充填する補綴 材の改良ではあるか、これらもまた現像Ｘ線フィルム上で周囲胸部組織の露出過 多を引き起こし、胸部組織を不明瞭にする。通常の塩水充填インブラントは標準 の乳房図撮影のＸ線露出で、１．２未満の光学密度と９．２ミリレントゲンのＸ 線透過度をもつＸ線フィルムを与える。もし通常の組織よりＸ線密度の低いゲル 充填材が開発されたなら、これは露出過少Ｘ線フィルムとなり、インブラントを とりかこむ組繊細部か大きく失われる結果となる。かくして通常の組織に近いＸ 線密度を持つ材料が最も望ましい。理想の材料では光学密度が約１．２〜１．３ 、Ｘ線透過度が約９．２から約３０ミリレントゲンとなる。

本発明ゲルの長所の一つは、これが従来のゲルもしくは通常の塩水にくらべ一般 的によりＸ線透過性であることである。本発明の生体浸透性のゲルは天然の胸部 組織のものに近いＸ線密度をもつように設計されており、このため組織識別の改 良や非常に小さい腫瘍の検出の改良が可能となる。本発明のゲルの典型的なＸ線 フィルム透過度は９．２ミリレントゲンよりほんの少し大きい値から約３０ミリ レントゲンまでの範囲にある。これは現像Ｘ線フィルムの光学密度結果か１．２ から１．３であることに対応する。

一般的に確立した原理であるか、純粋物質の放射線密度はその物質の原子番号の 三乗（Ｚ３）に直接的に比例する。多数種の分子にかんしては、各々の元素の原 子番号か比例的量て寄与する。このため小さい原子番号の元素を構成要素として 使う塩類が、大きい原子番号の元素を使う塩類よりも一般的に好ましい。例えば 食塩水を充填するインブラントは、それぞれ原子番号１１と１７をもつナトリウ ム原子と塩素原子を同数もつ塩（ＮａＣ１）を含むインブラントと言うことにな る。塩素の原子番号が比較的大きいことで、そのインブラントは望ましい放射線 透過性より劣るものとなる。しかしなから本発明の組み合わせにおいて、塩水は 従来の組み合わせに比べ優れた放射線透過性を示すことが見出された。

本発明による好ましいインブラントゲルは、ポリマーと酢酸ナトリウムまたは乳 酸ナトリウムの組み合わせを利用する。酢酸ナトリウムはこの三つのうち最も小 さい合計の“Ｚ″をもっている。

塩の選択に関してもう一つ考慮することは、漏洩や破裂の発生した場合その材料 の人体への同化の容易さと排除の容易さに関することである。例えばカルシウム やカリウム塩を多量に含む溶液を使うことはできるが、これらは患者組織で心臓 伝導問題を起こす傾向か強い。ナトリウムは最も細胞外に豊富な人体の陽イオン であるため、好ましい陽イオンとして選ばれた。そうでなかったとしてもゲル用 として十分許容できるもので、他の使用できるアルカリまたはアルカリ土類陽イ オン類に比し放射線不透過性はより小さい。

前述のように、非常に高分子量のポリマーは人体かそれを排除するのか難しいと いう観点から望ましくない。

幸いにも、好ましい実施態様４従ったポリマーの最も望ましい分子量は、一般に ｓｓ、ｏｏｏよりかなり低いものである。例えば胸部インブラントに関して４０ ，０００付近の分子量が好まれるが、これはそれが所望の粘度と潤滑特性を与え 、もって材料の他の特性を実現化するためである。

正常の浸透力の中点において受け入れることのできる粘度と潤滑能力をもつ、二 つの適切な処方は以下の通りである。

１．４３６ｇのポリｖ　−（ｍｗ　４０．　０００）を２３．０ｇの重炭酸ナト リウム及び１リツトルの脱イオン水と組み合わせる（約２９６ミリオスモール） ２．８７８ｇのポリマー（ｍｗ　！２．　０００）を１７．７８ｇの酢酸ナトリ ウム及び１リツトルの脱イオン水と組み合わせる（約２９６ミリオスモール）他 の組み合わせを勿論当業者は思いつくであろうし、処方はインブラントの特定の 応用に大いに依存するであろう。本明細書中であげられている特定の組み合わせ は多くの可能性の例として開示されており、決して本発明を制限するものではな い。

要　約　書 生体適合性の有機ポリマーのある量と生体適合性の塩溶液から実質的に成り、人 体の血清に近似する浸透特性と、シリコーンオイルと塩水に関して改良された放 射線透過性とを示す、インブラント内腔充填用の改良された生体浸透性流動体を 開示する。

補正書の翻訳文提出書（非ｍ１１１１８４条（７）７組組平成３年１１月１８８ 嘱

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．比較的小さいＺ数をもつ生体適合性塩の溶液中の生体適合性有機ポリマーか ら本質的に成る、インプラント内腔充填用の放射線透過性の生体浸透性ゲル媒体 であって、ゲル媒体の有機ポリマー材料は人体によって容易に排除される放射線 透過性の生体浸透性ゲル媒体。
2. ２．有機ポリマー材料が実質的に不変の形で人体によって容易に排除されるもの である請求項１に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル物質。
3. ３．比較的小さいＺ数をもつ生体適合性塩の溶液中の生体適合性有機ポリマーか ら本質的に成る、インプラント内腔充填用の放射線透過性の生体浸透性ゲル媒体 であって、ゲル媒体の有機ポリマー材料は人体が通常２〜３日以内に排除するも のである、放射線透過性の生体浸透性ゲル媒体。
4. ４．有機ポリマー材料が実質的に不変の形で人体によって容易に排除される請求 項３に記載の放射線透過性の生体浸透性のゲル物質。
5. ５．有機ポリマー材料が実験式 ［（ＣＨＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＯ］ｎ（ｎは約２５から５００の数）のポ リマーのある量から実質的に成る、請求項１に記載の放射線透過性の生体浸透性 ゲル媒体。
6. ６．有機ポリマー材料が実験式 ［（ＣＨＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＯ］ｎ（ｎは約２５から５００の数）のポ リマーのある量から実質的に成る、請求項２に記載の放射線透過性の生体浸透性 ゲル媒体。
7. ７．有機ポリマー材料が実験式［（ＣＨＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＯ］ｎ（ｎ は約２５から５００の数）のポリマーのある量から実質的に成る、請求項３に記 載の放射線透過性の生体浸透性ゲル媒体。
8. ８．約２５０ミリオスモールから約３５０ミリオスモールの浸透力をもつことを さらに特徴とする、請求項１に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル。
9. ９．約２５０ミリオスモールから約３５０ミリオスモールの浸透力をもつことを さらに特徴とする、請求項５に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル。
10. １０．ポリマーが８５，０００以下の平均分子量をもつ、請求項５に記載の放射 線透過性の生体浸透性ゲル。
11. １１．ポリマーが約１２，０００から約４０，０００の範囲に平均分子量をもつ 、請求項５に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル。
12. １２．生体適合性塩の溶液が有機ナトリウム塩の水溶液である、請求項５に記載 の生体浸透性流動体。
13. １３．生体適合性塩の溶液が有機ナトリウム塩の水溶液である、請求項６に記載 の生体浸透性流動体。
14. １４．ナトリウム塩が重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウム から選ばれる、請求項１２に記載の生体浸透性流動体。
15. １５．ナトリウム塩が重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウム から選ばれる、請求項１３に記載の生体浸透性流動体。
16. １６．生体適合性塩の溶液中の生体適合性有機ポリマーから実質的に成る、イン プラント内腔充填用の放射線透過性の生体浸透性ゲル媒体であって、ゲル媒体の 有機ポリマー材料が人体によって容易に排除されるもので、かつゲル媒体が標準 露出下で胸部組織のＸ線吸収とほぼ同じＸ線吸収を持ち、その結果現像された乳 房Ｘ線撮影フィルムが１．２〜１．３のＸ線フィルム上での光学密度をもち、９ ．２ミリレントゲンより大きく３０ミリレントゲンを含む平均透通度の範囲をも つ、放射線透過性の生体浸透性のゲル媒体。
17. １７．有機ポリマー材料が実質的に不変の形で人体によって容易に排除されるも のである、請求項１６に記載の放射線透過性の生体浸透性のゲル材料。
18. １８．平均分子量８５，０００以下をもち実験式［（ＣＨＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ ）３ＣＯ］ｎの実質的に不変の形で人体によって容易に排除されるポリマーのあ る量と、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウムから成る群よ り選ばれた比較的小さいＺ数をもつナトリウム塩の水溶液とから実質的に成るイ ンプラント補綴材充填用の放射線透過性の生体浸透性ゲルであって、ゲル媒体の 浸透力が約２５０ミリオスモールと３５０ミリオスモールの間にあるもの。
19. １９．塩が酢酸ナトリウムである、請求項１８に記載の生体浸透性の流動体。
20. ２０．酢酸ナトリウムの濃度が約０．１１Ｍから約０．４Ｍである、請求項１９ に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル材料。
21. ２１．ゲル材料がさらに４３６ｇのポリマー（ｍｗ４０，０００）と２３．０ｇ の酢酸ナトリウムとを１リットルの脱イオン水中で組み合わせたものから成る、 請求項１９に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル材料。
22. ２２．さらに８７８ｇのポリマー（ｍｗ１２，０００）と１７．７８ｇの酢酸ナ トリウムとを１リットルの脱イオン水中で組み合わせたものから成る、請求項１ ９に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル材料。
23. ２３．ゲル材料が乳房Ｘ線撮影図フィルムの現像の結果において、Ｘ線フィルム 上で１．２〜１．３の光学密度を与え、かつ９．２ミリレントゲンより大きく３ ０を含む平均透通度の範囲をもつように標準の露出下でほぼ胸部組織と同じＸ線 吸収をもつものである、請求項１８に記載の放射線透過性の生体浸透性ゲル材料 。