JP2002514929A

JP2002514929A - 改良された生体適合性を有する補綴物

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Publication number: JP2002514929A
Application number: JP50219393A
Authority: JP
Inventors: マーロウクリステンセン，ジェームズ; ロバートエインプール，パーヴィズ
Original assignee: マーロウクリステンセン，ジェームズ; ロバートエインプール，パーヴィズ
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1992-03-19
Publication date: 2002-05-21

Abstract

(57)【要約】親水性単量体、例えば水溶性Ｎ−ビニルピロリドンを非水溶性単量体、例えばＮ−ビニルカルバゾール、その誘導体、またはＮ−ビニルピロリドンの非水溶性誘導体と共重合させることによって、疎水領域および親水領域をともに有するヒドロゲルを含む、軟組織の増強のための注入可能または移植可能な材料を製造する。体組織と直接接触させる注入にも適しているのは、ポリビニルピロリドンを架橋結合させることによって製造したヒドロゲルである。該ヒドロゲルは、固体であるか、または粒子からなるかのいずれであってもよい。また、該ヒドロゲルは、柔軟な多孔性または無孔性の被膜内に封入してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】改良された生体適合性を有する補綴物背景本発明は、軟組織を再形成するために用いられる、改良された移植可能な補綴物、組成物および方法に関する。より詳しくは、本発明は、カプセルの形成および拘縮を最小化するための、被膜内でヒドロゲルを結合する軟組織補綴物、および哺乳類の軟組織を増強または補充するための注入もしくは移植可能なヒドロゲル材料に関する。シリコーンゲルを充填したシリコーンエラストマーの袋を用いる軟組織の再形成は、一般的な外科的処置である。加えて、軟組織は、骨、軟骨、脂肪組織または真皮の自己移植片もしくは同種移植片の使用、異物的形成移植物の挿入、あるいは異物的形成材料、例えば液体シリコーンコラーゲン、または身体適合性重合体溶液の注入によって、再形成または増強されている。これらの材料はすべて、望ましくない副作用を有する。しかしながら、より良い代替物が入手可能でないため、これらが用いられている。シリコーンゲルを充填したシリコーンエラストマー袋からなる移植物（インプラント）は、人間の胸部の再形成に関する米国特許第3,293,663号明細書において、クローニン（Cronin）によって記載された。しかし、短期間の後に、線維性瘢痕組織からなるカプセルがインプラントの周囲に生じる。袋から「浸出する」シリコーンゲルが炎症反応を生起し、それがこのカプセル形成を招くのであると一般的には考えられている。線維性カプセルの肥厚および結果的な拘縮は、インプラントおよび囲繞組織の硬化や球形の変形を招く。インプラントは疼痛性となり、審美上許容され得なくなり、それを覆う組織の糜爛を生じることもある。食塩水を満たしたシリコーンエラストマー袋、および外室に食塩水を収容する二重管腔のインプラントの使用は、炎症反応を軽減する。しかし、シリコーンエラストマー袋の、特に襞に沿った破損は、食塩水を満たしたインプラントの方が一般的である。これは、袋のそれ自体による摩耗、患者が運動する際の材料の頻繁な屈曲、充填材料の低い粘性、およびシリコーンゲルに比しての食塩水の減少した潤滑性に起因する。食塩水を満たしたインプラントの破裂は、食塩水が囲繞組織に吸収されるにつれて、組織腔を萎縮させる。オースタッド（Austad）に対する米国特許第4,157,085号明細書は、浸透圧のもとで細胞外体液に対して透過可能である膜内に封入した親水性重合体、例えばポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースまたはポリエチレングリコールを開示している。好適な材料は、閉じ込めた材料の液体濃度が上昇するにつれて、液体を透過させるばかりでなく伸張することも可能な、非常に薄いシリコーン膜である。この装置は、被膜内部の重合体が液体を吸収するにつれて、組織を伸張するのに用いることが意図されている。組織の膨張が完了したときは、装置を除去し、適切な補綴物と置き換える。これは、被膜内部の重合体は架橋結合していなくて、水溶性であり、その膜が破裂または断裂したならば、間違いなく装置から漏出する場合に、容易に体内に分散することになるので、必要である。米国特許第4,138,382号明細書でポルマンティーア（Polmanteer）は、加水分解し得るオレフィン性シランと水溶性のビニル性成分との共重合体である親水性ゲルの使用を考察している。これらのゲルは、水の存在下で膨潤して、シロキサン［≡Ｓ−Ｏ−Ｓｉ≡］を共有架橋結合の実体として用いて、散漫に架橋結合した網目構造を形成する。ところが、これは、平衡反応：に従って、水中では解離することができて、可溶性となるゲルを結果的に生じる。そのようなゲルは、被膜の破裂または断裂の場合に、徐々に組織に吸収されることになる。コーズ（Cordts）に対する米国特許第4,517,326号明細書は、水性の分散を含むポリウレタンゲルを移植可能な補綴物として用いる用途を示唆している。ゲル中の水の濃度は、２５％から６５％まで変化させ得るにすぎず、これが装置の軟質性を制約する。加えて、そのような装置は、分散した水滴の形態で巨視的多孔性を有し、石灰化および組織の内殖を生じやすいものである。骨および軟骨は、軟組織の欠損を充填するのに用いることができるが、陥没した部域が、裏打ちする骨の枠組みの欠陥によるのでない限り、増強した部域での柔軟性の不足は不充分になるであろう。骨、軟骨または真皮を挿入する外科的手法は、軟組織の幅広い掘削、および受容部位の実質的な、ときには追加的な瘢痕の形成を必然的に伴うことが多い。そのような移植片が、正確に予測できないことの多い吸収を受ける傾向も存在する。その上、多数の小部域の精密な輪郭形成は、そのような移植片では極めて困難であることが多い。骨および軟骨の自己移植片を得るための供与部位は、非常に限定されており、供与部位には目立つほどの瘢痕が形成されることが多い。同種移植片である材料を使用すれば、供与部位の問題は存在しない。しかし、同種移植片の真皮は、必ず拒絶されるので不適当である。骨および軟骨の同種移植片によれば、拒絶反応は、問題となることは少なくなり得るが、結果は予測不可能である。異物的形成の材料、例えば固体シリコーンエラストマーの移植は、受容部位を掘削することが必要とされ、挿入部位での瘢痕を招く。これらの材料は、漂移し、漿液腫を生起し、硬線維組織に囲まれるようになり、ときには、それを覆う軟組織を通じて感染または糜爛する著しい傾向がある。異物的形成の材料、例えばシリコーン液およびゲルの注入は、付随する手術および結果的な瘢痕形成を軽減する。ところが、シリコーン液およびゲルは、組織によって固定化されずに、意図された受容部位から移動し、結果的にリンパ節に集まる傾向があることが判明している。これらの材料の使用からは、直接注入からと、胸部インプラントに一般的に用いられるシリコーン袋に収めたときとの双方で、自己免疫病、硬線維性カプセル化、再形成または増強の変形が報告されている。可溶性コラーゲンは、皮膚科的欠損、例えば瘢痕、溝その他の軟組織の欠損の修復のための皮下インプラントとして用いられている。コラーゲンは、受容部位に直接注入することができ、それによって、瘢痕形成を最小化する。この材料は容易に許容されると思われるが、コラーゲンまたはコラーゲンに基づく材料は、身体によって酵素的に、すなわちコラゲナーゼの作用によって分解されることができるので、欠損の修復は一時的であり、患者は、６〜１８か月後に反復される処置を必要とする。また、可溶性コラーゲンの使用後には、多数の不都合な組織応答も存在している。多様な医学研究者が、胸部組織代替物または組織代替材料としてのヒドロゲルの移植を評価している。主として用いられているヒドロゲルは、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐＨＥＭＡ）である。含水量、架橋結合剤、単量体含量および小孔の構造、ならびにこれらのヒドロゲル又はインプラントの構造内のその他の変動要因に応じて、広範囲の組織相互作用が報告されている。これらの相互作用としては、カプセル化、小細胞または巨大細胞の増殖、血管新生および石灰化がある。一般に、高含水量を有するｐＨＥＭＡヒドロゲルは、より劣悪な機械的特性、血管新生を示し、石灰化する傾向にあり、造形するのに困難であり、その脆弱性に起因して移植の際に容易に損傷する。この組織応答は、高含水量でのそれらの巨視的多孔性構造によるものと考えられる。より低い含水量のｐＨＥＭＡヒドロゲルは、均質であるか、あるいは微視的多孔性を有するのみであって、血管新生または石灰化を示さない。ところが、それらは、概してより固く、より順応性に乏しいので、軟組織の増強に不適当であり、線維性カプセルを促進する更に強い傾向を有する。ストイ（Stoy）に対する米国特許第4,631,188号明細書は、軟組織に注入するための水溶性溶媒に溶解した非水溶性ヒドロゲルを開示している。この溶媒は身体によって吸収されるので、部分的に水に置換されて、半剛体のアクアゲルを形成する。従来の技術も、体内に移植された、ヒドロゲルと称されている粘稠材料を開示している。しかし、これらの材料は、水に溶解した重合体であるから、真のヒドロゲルではなく、したがって、より多量の溶媒を添加すると、際限なく膨張するか、または、特定の温度でゲルを、そして異なる温度では溶液を形成して、この転換が可逆的であり、あるいは、水は、真のヒドロゲルにおけるような重合体との平衡に達しない。したがって、乳房切除後の好結果が得られる再形成、ならびに軟組織補綴物のインプラントを要するその他の処置のためには、軟質であって順応性に富み、石灰化したり、重篤な線維性カプセル化を促進したりすることがなく、被膜の破裂または断裂の場合に漏出に抵抗する補綴物に対する必要性が存在する。また、軟質であって順応性に富み、石灰化したり、許容され得ない線維性カプセル化を促進したりすることがなく、造形された塊体として、または小ゲージの針からの注入によって、部位に移植または送達することができる移植可能な材料に対する必要性も存在する。要約本発明によれば、これらの必要性は、人体での使用のための改良された移植可能補綴物であって、軟質であって順応性に富み、生体適合性を有する、疎水性領域および親水性領域をともに有するヒドロゲル充填材をその中に収めた柔軟な被膜を含む補綴物によって満たされる。柔軟な、多孔性または無孔性のいずれかである材料から形成された該被膜は、単一または多数の管腔であってもよい。構成の意匠は、被膜の破裂または断裂の場合にも、長期間の安定性を与える。本発明のヒドロゲルは、独自の寸法を有する、すなわち無制限に膨張せず、生理的溶液と混合したときは、規定された含水量を有する不可逆的なゲルを形成し、該ゲルは、身体によって酵素的に分解されることがない。その結果得られるヒドロゲルは、均質であり、生体適合性に富み、身体とは相対的に非反応性である。ヒドロゲルは、架橋結合させたポリビニルピロリドン、重合させたＮ−ビニル性単量体、加水分解したポリアクリロニトリル、またはそれらの組合せであることができる。被膜内に定置する代わりに、造形された塊体としてゲルを移植するか、または微粒子の形態で所望の位置にゲルを注入することができる。更に、該ヒドロゲルは、完全に水和され、または部分的に水和された形態か、あるいは脱水された形態のいずれかで移植もしくは注入して、体液もしくは体組織を補充または増強し、あるいは体組織を再形成することができる。したがって、本発明の特徴を具体化するヒドロゲルは、年齢または使用の結果として外科的に除去または消耗した身体軟部を補充し、外的原因によって損傷した軟組織を再形成し、例えば皮下の皮膚科的な使用、胸部の拡大、その他の一般的な形成外科的処置のために身体部分を増強し、あるいは体液、例えば滑液、または目の硝子液もしくは水様液を補充するために、用いることができる。説明本発明の特徴を具体化するヒドロゲルは、Ｎ−ビニルピロリドンと多官能架橋結合剤との共重合によって、または疎水性単量体と親水性単量体との共重合によって製造される。少量の多官能単量体を共有架橋結合剤として用いて、水性媒体と有機媒体との双方に不溶性である熱硬化性共重合体を生成することもできる。たとえ共有架橋結合剤の不在下であっても、水性環境中でのヒドロゲルは、疎水領域の相互作用に起因して、ゲルとして存続するであろう。疎水結合、イオン結合、双極性結合、水素結合またはこれらの力の組合せによって生じる相互作用は、重合体鎖が疎水領域を通じて「架橋結合」されているヒドロゲルを結果的に生成する。水溶液中では、これらのヒドロゲルは膨潤し、いかなる巨視的多孔性または不均質性もなしに、重合体の親水領域内に一様に保水する。この均質性が石灰化を軽減または防止するのである。ゲルのマトリックス全体に一様に分散している疎水領域は、重合体鎖を相互に固定し、これらが体液中に溶解または放散することを許さない。ヒドロゲルの含水量は、代表的には４０％から９９％までの変動幅であるが、親水領域に対する疎水領域の比率によって制御される。８５％を超える含水量を有するヒドロゲルは、概して、組織が軟組織に類似しているものと思われ、取扱いおよび移植を許すのに充分な強度を有し、均質な微視的多孔構造を有して血管新生および石灰化を防止する。ゲルを形成するのに用い得る適切な親水性単量体は、生体適合性を有する水溶性のビニル性化合物である。「ビニル性」という用語は、ＣＨ₂＝ＣＲＲ’という形態での少なくとも１個の不飽和脂肪族の結合を有する化合物または構成分を意味する。親水性単量体の分類群に含まれるのは、Ｎ−ビニルピロリドン、一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ’は、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨまたはＣＨ₂− ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨまたはＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＯＨのような一価または二価アルコールから派生する基である］を有するアクリル酸エステルもしくはメタクリル酸エステル、または一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ''およびＲ'''はＨ、アルキルもしくはアルカンから派生する基、例えばＣＨ₃−、Ｃ₂Ｈ₅−、または一価アルコール、例えばＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃である］を有する単量体である。２個またはそれ以上のビニル性の基を有するその他のビニル性構成分を用いて、特性、例えばゲルの膨潤、溶解度、柔軟性および凝集性を変更することができる。親水性単量体と反応させ得る適切な疎水性単量体は、生体適合性を有する疎水性のビニル性化合物である。疎水性単量体の分類群に含まれるのは、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、およびＲＲ’−Ｎ−ＣＨ₂＝ＣＨ₂である。その例としては、一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ’は、ＣＨ₃、ＣＨ₂−ＣＨ₃または高級アルキル、ベンジル、フェニルもしくは他の適切な芳香族の基である］を有する単量体がある。その他の適切な疎水性単量体としては、Ｎ−ビニルピロリドンの非水溶性誘導体、またはＮ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体がある。Ｎ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体という用語は、１個またはそれ以上の芳香環がそれに結合したＮ −ビニルピロリドン、例えばＮ−ビニルカルバゾールを指す。これらの誘導体は懸垂基、例えば酸素、ハロゲンまたはアルキルを有していてもよい。注入に特に適した材料は、ジメチルアクリル酸ジエチレングリコール（ＤＥＧＤＭＡ）の添加によって共重合させたポリビニルピロリドンである。これによって、既知の含水および膨潤特性を有する不可逆的な共有架橋結合したヒドロゲルが形成される。組織と直接接触する配置に適した、疎水領域および親水領域をともに有するヒドロゲルの他の分類群としては、親水性のポリオール領域および疎水性のジイソシアン酸アルキルまたはアリールを有するポリウレタンがある。同様に、親水領域を形成するカルボン酸またはアミドの基、および強く作用し合って疎水領域を形成するニトリル［−Ｃ≡Ｎ］の基を有する加水分解したポリアクリロニトリルからヒドロゲルを形成することができる。ヒドロゲルを収める被膜は、柔軟な、生体適合性を有する、適切ないかなる材料から形成してもよい。平滑表面または織布様表面のいずれを有する無孔性材料、例えばシリコーンまたはポリウレタンも用い得る。織物、編物、フェルトもしくはベロアとして加工された重合体から製造した多孔性材料、または発泡、伸張もしくは膨張させた材料も用い得る。これらの材料の孔径は、被膜からのヒドロゲルの減損を避けるため、補綴物を充填するのに用いられるヒドロゲルの最小粒径より小さくなければならない。透過性の膜、例えばセルロースまたはシリコーンの薄膜を用いてもよい。実施例１一枚膜のシリコーンエラストマー袋にヒドロゲルを充填し、次いで密封して、液体および組織の交換に対する障壁を与える。袋の内部のヒドロゲルは、好ましくは身体の所望の本来の輪郭に類似の形状を有する、固形塊体である。そのようなヒドロゲルは、好ましくは、インプラントに所望の軟質性を与えるために、約９５〜９９％の高含水量を有することになろう。しかし、より固いインプラントが望まれるならば、より低含水量のヒドロゲルを用いることもできよう。同様に、袋の内部のヒドロゲルは、かけらから非常に小さい粒子までの範囲の多数の小片からなることもできよう。ヒドロゲルの含水量は、インプラントの粒径および所望の柔らかさに依存することになろう。大きい粒径は、好ましくは、上記の固形塊体に類似の、約９５〜９９％の高含水量のヒドロゲルを用いることになろう。より小さい粒径は、粒子が流動性を有することから、４０％以上の、より低含水量のヒドロゲルを用いて、同じ効果を達成することができよう。より高含水量のヒドロゲルを小さい粒子で用いるならば、より「ゼラチン様の」形式の構造が得られることになろう。実施例２多孔性材料から形成した一枚膜の袋にヒドロゲルを充填し、次いで閉鎖して、ヒドロゲルの漏出を防止する。袋に適した材料は、生体適合性を有し、重篤な異物反応を招かず、ヒドロゲルの粒径に満たない孔径を有するものと思われる。好ましい材料は、織物、編物、組紐として加工され、あるいはフェルトまたはベロアに形成されていてもよいテフロン、ダクロンまたは他の生体適合性重合体から製造した織地であろう。その他の好ましい材料としては、伸張によって多孔性とした透過性の膜または膨張させた材料、例えばテフロンがあると思われる。そのような材料は、Goretexという商品名のもとに商業的に販売されている。実施例１で上記に考察したとおり、多孔性の袋の内部のヒドロゲルは、いくつかの形態、ならびに所望の本来の湾曲および所望の固さに応じた含水量を有することができよう。本実施例では、多孔性の袋を通じて体液が移動することが可能である結果、袋の内部の液体含有量は、囲繞組織との平衡に留まることになる。しかし、ヒドロゲルの成分は被膜内に保持されている。望ましいならば、被膜の構造および孔径によって組織の内殖を調節する。実施例３袋の中の袋から、二重管腔のインプラントを構成することができる。内側の壁および内側の袋の内容は、従来の技術に公知のいかなる材料からも形成することができる。これとしては、例えば、シリコーンエラストマー袋内に収めたシリコーンゲルがあると思われる。上記の実施例１および２で考察したとおり、本発明に従って内側の管腔を形成することもできる。外側の管腔は、内側の壁を囲み、外側の袋の中に収められたヒドロゲルを用いて形成する。ヒドロゲルおよび柔軟な外側の袋は、上記の実施例１および２で説明したとおりに形成することができる。実施例４実施例３で説明したものと類似の多重管腔のインプラントを形成することができる。多重管腔のインプラントに関しては、すべての内側の壁は、従来の技術に公知であるか、または本発明に包含されるいかなる材料を用いても形成することができる。外側の単数または複数の壁は、実施例１および２で考察したとおり、本発明に従って形成する。実施例５封入用の袋の構造物を用いない外科的移植に適し、あるいは組織補充物として体内に直接注入できる各種の異なる組成物を製造することができる。例えば、８０％のＮ−ビニルピロリドン、１０％のＮ−ビニルフタルアミドおよび１％のＤＥＧＤＭＡを重合させて、９０重量％の水を含有するヒドロゲルを製造した。このヒドロゲルは、軟組織の粘稠度を有し、所望の永続的形状に容易に形成され、外科手術の際の取扱い、および体内への挿入が容易であった。実施例６９０％のＮ−ビニルピロリドンを１０％のＮ−ビニルフタルアミドと共重合させることによって、９５％の含水量を有するヒドロゲルを形成した。水和させた後、この材料は、３０ゲージという細いカニューレを通じて体組織部位に容易に注入された。実施例７もう一つの変化形では、実施例６の脱水したヒドロゲルから粉末を形成した。使用に先立って、粉末を生理的溶液と混合して、ヒドロゲル粉末の懸濁液を形成した。この懸濁液を、増強しようとする部位で軟組織に注入した。注入後、ヒドロゲル粉末は体液に吸収され、膨潤して、増強部位で組織を膨張させた。本発明のヒドロゲルは、水和されたときには一定の含水量、および、それからして、体液と接触したときには公知量の膨潤を有するので、乾燥状態では、水和された状態におけるより小さな寸法の構造を形成することができ、これらの減少した大きさの構造物を、適切な大きさのカニューレ、または最小限に侵襲性である外科的装置、例えば腹腔鏡を用いて外科的に移植することができる。例として、実施例５で得られたヒドロゲルを乾燥状態で成形して、完全に水和されたときには所望の形状および寸法に達すると思われる幾何学的配置を与える。第二の変化形では、実施例６で得られた乾燥ヒドロゲルを成形して、直径が３ mmの円筒の形状を与え、この円筒をある種の器具の管の中を体腔へと通過させ、ここで水和させた後、約１０mmの直径へと膨張させる。本発明は、特定の好ましい変化形およびそれらの使用を参照して説明したが、その意図された範囲から逸脱することなしに、他の変化形および使用も可能である。したがって、例えば、乳房補綴物に加え、本発明の改良された移植可能な装置を、審美的、再形成医学的目的のために、哺乳類もしくは人間の身体の表面または内部のいかなる個所の組織をも追加し、増強し、または補充することを目的として、異なる形状および形態に製造することもできる。組織の増強には、形成不全の、または欠失した組織の、再形成を目的とする増強も含まれる。その上、審美的、再形成医学的目的のために、動物もしくは人間の身体の表面または内部のいかなる個所の組織または体液を追加し、増強し、または補充することを目的として、異なる形状または粒径でヒドロゲルを製造し、そして注入または移植することもできる。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】平成５年３月１７日（１９９３．３．１７）【補正内容】１５．親水性単量体が、一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ’はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨまたはＣＨ₃−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｒ''およびＲ' ''はＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃である］で示される水溶性のビニル性化合物であり、疎水性単量体が、一般式：ＲＲ’−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ［式中、ＲまたはＲ’は、Ｎ−ビニルカルバゾール、その誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの非水溶性誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体、Ｎ−ビニルカルバゾール、およびそれらの誘導体からなる群から選ばれる疎水性化合物である］で示される非水溶性化合物である請求項１４記載の補綴物。１６．ヒドロゲルをその中に封入した少なくとも１枚の柔軟な被膜を含み、該ヒドロゲルが、カルボキシル基またはアミド基およびニトリル基をともに有する加水分解されたポリアクリロニトリルを含む外科的に移植可能な補綴物。１７．哺乳類の体内で体組織と接触させて定置して、軟組織または体液を補充もしくは増強するためのヒドロゲルであって、酵素による分解に耐性であり、不可逆的であり、かつ体液に吸収され得ないヒドロゲルを含み、該ヒドロゲルは、共有結合で架橋結合されたポリビニルピロリドン、または親水領域と、重合させたＮ−ビニル性単量体、加水分解したポリアクリロニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選ばれた疎水領域とを有する重合体からなるヒドロゲル。１８．ヒドロゲルの疎水領域が、ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体、Ｎ−ビニルカルバゾール、およびそれらの誘導体を用いて相互に固定されている請求項１７記載のヒドロゲル。２１．完全に水和させたヒドロゲルの水の濃度が約４０〜約９９重量％である請求項１７記載のヒドロゲル。２２．完全に水和させたヒドロゲルの水の濃度が約８５重量％より大である請求項１７記載のヒドロゲル。２３．ヒドロゲルを３０ゲージの針を通過させることができる請求項２１記載のヒドロゲル。２４．ヒドロゲルが、哺乳類の体内での補充のために生理的溶液に懸濁されている請求項１７記載のヒドロゲル。２５．重合体を体組織と接触させて定置することによって、哺乳類体の軟組織を再形成または増強する方法であって、該重合体が、酵素による分解に耐性であり、不可逆的であり、かつ体液に吸収され得ないヒドロゲルからなり、該ヒドロゲルは、共有結合で架橋結合されたポリビニルピロリドン、または親水領域と、重合させたＮ−ビニル性単量体、加水分解したポリアクリロニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選ばれた疎水領域とを有する重合体からなる方法。２６．ヒドロゲルを完全に水和するのに充分な量の水溶液とヒドロゲルを混合する請求項２５記載の方法。２７．完全に水和させた重合体を、体内に挿入された管状の装置を通過させることによって体内の所望の位置に定置する請求項２６記載の方法。２８．完全に水和させた重合体を、所望の形態に形成し、所望の形態を体内に外科的に挿入する請求項２６記載の方法。２９．完全に水和された状態を下回る状態でヒドロゲルを体内に定置する請求項２５記載の方法。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成５年９月２０日（１９９３．９．２０）【補正内容】１２．ヒドロゲルが、親水性の単量体と疎水性のＮ−ビニル性単量体との共重合によって製造される請求項１記載の補綴物。１３．胸部組織の増強または補充に用いるための請求項１記載の補綴物。１４．疎水領域および親水領域をともに有するヒドロゲルをその中に封入した少なくとも１枚の柔軟な外側の被膜を含み、該ヒドロゲルが親水性の単量体と疎水性の加水分解し得ないＮ−ビニル性単量体との共重合によって製造される外科的に移植可能な補綴物。１５．親水性単量体が、一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ’はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨまたはＣＨ₃−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｒ''およびＲ' ''はＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃である］で示される水溶性のビニル性化合物であり、疎水性単量体が、一般式：ＲＲ’−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ［式中、ＲまたはＲ’は、Ｎ−ビニルカルバゾール、その誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの非水溶性誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体、Ｎ−ビニルカルバゾール、およびそれらの誘導体からなる群から選ばれる疎水性化合物である］で示される非水溶性化合物である請求項１４記載の補綴物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エインプール，パーヴィズロバートアメリカ合衆国カリフォルニア州 91117 パサデナピーオーボックス 70364

Claims

【特許請求の範囲】１．疎水領域および親水領域をともに有するヒドロゲルをその中に封入した少なくとも１枚の柔軟な外側の被膜を含み、改良が、重合させたＮ−ビニル性疎水性単量体、加水分解されたポリアクリロニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選ばれた疎水領域からなる、外科的に移植し得る補綴物。２．ヒドロゲルの疎水領域が、疎水結合、イオン結合、双極性結合、水素結合またはこれらの力の組合せを用いて相互に固定される請求項１記載の補綴物。３．少なくとも１枚の外側の被膜が無孔性材料で構成される請求項１記載の補綴物。４．ヒドロゲルの充填材が液体担体中に分散したヒドロゲル粒子の混合物である請求項３記載の補綴物。５．少なくとも１枚の外側の被膜が多孔性または半透性の材料で構成される請求項１記載の補綴物。６．外側の被膜の多孔性が、巨大分子または細胞の浸潤を伴わぬ液体交換を許すように設定されている請求項５記載の補綴物。７．外側の被膜が、制御された量の組織の内殖およびカプセル形成を許すように設定されている請求項５記載の補綴物。８．外側の被膜が、織物、編物、フェルト、ベロアまたはフォームの織地で構成されている請求項５の補綴物。９．外側の被膜が、多孔性または透過性を生起するために、伸張または膨張させた材料で構成されている請求項５記載の補綴物。１０．外側の被膜の内部に内側の被膜を更に含み、少なくとも該内側の被膜と該外側の被膜との間の空間をヒドロゲルで充填した請求項１記載の補綴物。１１．ヒドロゲルの充填材が、外側の被膜の小孔より大きい粒径を有する粒子で構成されている請求項５記載の補綴物。１２．ヒドロゲルが、親水性の単量体と疎水性のＮ−ビニル性単量体との共重合によって製造される請求項１記載の補綴物。１３．胸部組織の増強または補充に用いるための請求項１記載の補綴物。１４．疎水領域および親水領域をともに有するヒドロゲルをその中に封入した少なくとも１枚の柔軟な外側の被膜を含み、該ヒドロゲルが親水性の単量体と疎水性のＮ−ビニル性単量体との共重合によって製造される外科的に移植可能な補綴物。１５．親水性単量体が、一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ’はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨまたはＣＨ₃−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｒ''およびＲ' ''はＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃である］で示される水溶性のビニル性化合物であり、疎水性単量体が、一般式：ＲＲ’−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ［式中、ＲまたはＲ’は、Ｎ−ビニルカルバゾール、その誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの非水溶性誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体、Ｎ−ビニルカルバゾール、およびそれらの誘導体からなる群から選ばれる疎水性化合物である］で示される非水溶性化合物である請求項１４記載の補綴物。１６．ヒドロゲルをその中に封入した少なくとも１枚の柔軟な被膜を含み、該ヒドロゲルが、カルボキシル基またはアミド基およびニトリル基をともに有する加水分解されたポリアクリロニトリルを含む外科的に移植可能な補綴物。１７．哺乳類の体内で体組織と接触させて定置して、軟組織または体液を補充もしくは増強するためのヒドロゲルであって、酵素による分解に耐性であり、不可逆的であり、かつ体液に吸収され得ないヒドロゲルを含み、該ヒドロゲルは、共有結合で架橋結合されたポリビニルピロリドン、または、重合させたＮ−ビニル性単量体、加水分解したポリアクリロニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選ばれた親水領域および疎水領域を有する重合体からなるヒドロゲル。１８．ヒドロゲルの疎水領域が、疎水結合、イオン結合、双極性結合、水素結合またはこれらの力の組合せで相互に固定されている請求項１７記載のヒドロゲル。１９．ヒドロゲルが、親水性の単量体と疎水性のＮ−ビニル性単量体との共重合によって製造される請求項１７記載のヒドロゲル。２０．親水性単量体が、Ｎ−ビニルピロリドンの水溶性化合物、または一般式：［式中、ＲはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ’はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨまたはＣＨ₃−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｒ''およびＲ' ''はＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃である］で示されるビニル性化合物であり、疎水性単量体が、一般式：ＲＲ’−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ［式中、ＲまたはＲ’は、Ｎ−ビニルカルバゾール、その誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの非水溶性誘導体、Ｎ−ビニルピロリドンの芳香族誘導体、Ｎ−ビニルカルバゾール、およびそれらの誘導体からなる群から選ばれる疎水性化合物である］で示される非水溶性化合物である請求項１７記載のヒドロゲル。２１．完全に水和させたヒドロゲルの水の濃度が約４０〜約９９重量％である請求項１７記載のヒドロゲル。２２．完全に水和させたヒドロゲルの水の濃度が約８５重量％より大である請求項１７記載のヒドロゲル。２３．ヒドロゲルを３０ゲージの針を通過させることができる請求項２１記載のヒドロゲル。２４．ヒドロゲルが、哺乳類の体内での補充のために生理的溶液に懸濁されている請求項１７記載のヒドロゲル。２５．重合体を体組織と接触させて定置することによって、哺乳類体の軟組織を再形成または増強する方法であって、該重合体が、酵素による分解に耐性であり、不可逆的であり、かつ体液に吸収され得ないヒドロゲルからなり、該ヒドロゲルは、共有結合で架橋結合されたポリビニルピロリドン、または、重合させたＮ−ビニル性単量体、加水分解したポリアクリロニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選ばれた親水領域および疎水領域を有する重合体からなる方法。２６．ヒドロゲルを完全に水和するのに充分な量の水溶液とヒドロゲルを混合する請求項２５記載の方法。２７．完全に水和させた重合体を、体内に挿入された管状の装置を通過させることによって体内の所望の位置に定置する請求項２６記載の方法。２８．完全に水和させた重合体を、所望の形態に形成し、所望の形態を体内に外科的に挿入する請求項２６記載の方法。２９．完全に水和された状態を下回る状態でヒドロゲルを体内に定置し、ヒドロゲルが体液を吸収することによって膨張し、水和することを許す請求項２５記載の方法。３０．体内に定置する前に、ヒドロゲルを脱水する請求項２９記載の方法。３１．完全に水和したときに、ヒドロゲルが所望の最終的寸法まで膨張するような形状にヒドロゲルを形成する請求項３０記載の方法。３２．ヒドロゲルを粉末化し、生理的溶液中に分散し、体内に挿入された管状の装置を通じて体内に定置する請求項３０記載の方法。３３．ヒドロゲルを、一定の形状に形成し、体内に挿入された管状の装置を通じて体内に定置する請求項３０記載の方法。