KR102513912B1 - 구아이아콜과 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 이용한 폐섬유화증 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 폐암 유래 세포인 A549 세포 등에 대해서 특별한 세포독성을 보이지 않으면서, A549 세포에서 TGF-β1 신호 전달 경로를 억제하여 EMT 억제하고, 폐섬유화증을 일으키는 EGF(epidermal growth factor)나 블레오마이신을 처리하거나 저산소 상태를 유발하는 CoCl2을 처리한 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현을 조절하는 효과 등을 보임과 함께, 블레오마이신 투여에 의한 폐섬유화증 유발 동물모델에서 폐섬유화증을 개선하는 효과을 보이는, 구아이아콜과 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 이용한 폐섬유화증 개선용 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 구아이아콜(Guaiacol)와 4',6,7-트리메톡시이소플라본(4',6,7-trimethoxyisoflavone)을 이용한 폐섬유화증 개선용 조성물에 관한 것이다.
폐섬유화 (pulmonary fibrosis) 또는 특발성 폐섬유화 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)는 폐포벽에 결합조직, 특히 콜라겐이 과도하게 참착되는 폐 간질의 섬유화를 특징으로 하는 질환이다. 폐섬유화증은 서서히 진행하는 폐 기능 저하로 인해 호흡부전으로 진행하여 진단 이후 평균 생존기간이 2-3년 이내인 치명적인 질환이다. 폐섬유화의 유병률은 보고마다 차이가 있으나, 인구 10만 명 중 2-29명으로 알려져 있으며, 국내에서는 희귀 난치성 질환으로 지정되어 있다.
폐섬유증화증은 고령에서 생기는 질환으로 인구의 고령화가 진행됨에 따라 점차 늘어날 것으로 생각되며, 최근의 연구 결과들은 흡연자 혹은 일반인구의 약 7-8% 정도까지 나타남을 보고하여 현재까지 보고된 폐섬유증화증의 유병률이 과소평가되었을 가능성도 제시하고 있다. 따라서 적지 않은 고령인구(현재도 70세 이상 남성의 경우 450명당 1명)가 이 질환으로 고통 받을 것이 예상되나 아직까지 효과적인 치료방법이 없고, 폐이식의 경우도 이식 받고자 하는 사람에 비해 이식 공여자의 수가 적어 장시간 대기 시간을 필요로 하며(이로 인해 대기 중 악화되어 사망하기도 함) 어렵게 이식을 했다 하더라도 이식 후 합병증으로 사망하는 경우도 많아(5년 생존률이 약 50%) 좀 더 효과적이고 안전한 치료 방법이 시급한 상황이다.
폐섬유화의 원인으로는 폐 손상, 독성 물질 또는 미세먼지나 초미세먼지 등의 독성 환경에의 노출, 항암제, 자가면역질환, 또는 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia) 등 다양하다(Proc Am Thorac Soc 2006, 3:285-92; Am J Respir Crit Care Med 2002, 165:277-304). 폐섬유화증의 기본적인 조직학적 변화는 폐포 중격에 세포의 침윤, 부종, 삼출 등의 염증성 변화와 콜라겐, 프로테오글라이칸(proteoglycan), 피브로넥틴(fibronectin), 당단백과 같은 세포외 기질(extracellular matrix)의 침윤, 섬유화 등에 의한 폐실질의 파괴이다(Am J Respir Crit Care Med 2002, 165:277-304; N Engl J Med 2001, 345:517-25).
과거에는 폐섬유화의 병인을 염증으로 보고 항염증 치료를 시도하였으나, 실제 그 효과는 미미하였고(Annals of Internal Medicine 2001, 134:136-51; Chest 1996, 110:1058-67), 그래서 최근에는 염증이 아닌 상피세포-중간엽 이행(epithelial-mesenchymal transition, EMT)이나 EMT를 유도하는 TGF-β1 신호 전달이 새로운 병인 및 치료 목표로 다루어지고 있다(Annals of Internal Medicine 2001, 134:136-51; Chest 2007, 132:1311-21; The Journal of Clinical Investigation 2009, 119:213-24).
EMT를 유도하는 주된 인자가 TGF-β1인데, TGF-β1은 EMT 과정에서 α-SMA(α-Smooth muscle actin)의 신생 합성을 유도하고, α-SMA의 신생 합성은 폐섬유아세포(lung fibroblast)를 근섬유아세포(myofibroblast) 표현형으로 변화시키고, 이 근 섬유아세포의 표현은 폐 섬유화가 진행되는 부위에서 상향조절되고 지속적으로 표현되기 때문에 폐섬유화의 발생과 진행에 주 역할을 할 것으로 추정되고 있다(Chest 2002,122:286S-9S).
특히 TGF-β 경로와 연관되어 α-SMA, 바이멘틴(Vimentin), 피브로넥틴(Fibronectin), SMA2/3 등의 발현이 증가하고 E-cadherin이 N-cadherin으로 전환되면서 EMT를 촉진시키고 폐섬유화증을 일으키는 것으로 알려져 있으며(The Journal of Clinical Investigation 2009,119:213-24; Nat Rev Mol Cell Biol 2006,7:131-42; Cell Biol Int 2002,26:463-76), 또 TGF-β1에 의한 세포 활성화에는 Smad 의존성 경로와 Smad 비의존성인 MAPK(mitogen-activated protein kinases) 경로가 관여함이 알려져 있으며(J Am Soc Nephrol 2002,13:1464-72; Proc Natl Acad Sci U S A 2001,98:6686-91;Cancer Res 2001;61:4222-8), NOX2, NOX4 등의 NOX(NADPH oxidases)가 TGF-β1에 의한 세포 활성화에 관련된 것으로 알려져 있다(Thorax. 2010 Aug;65(8):733-8). 또한 HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor-1α)와 EGFR(epidermal growth factor receptor) 신호 전달도 폐 섬유화와 관련성이 알려져 있으며, 폐 섬유화 치료의 표적으로 제안되어 있다(Am J Respir Cell Mol Biol. 2018 Feb; 58(2):216-231; Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019 Jun 1;316(6):L1025-L1034).
폐섬유화증의 치료에는 스테로이드(glucocorticoids), 면역 억제제 (immunosuppressive agents) 및 사이토카인제제(anti-viral cytokines)가 대표적으로 사용되고 있으나, 2011년 특발성 폐섬유화증에 대한 ATS/ERS 가이드라인에 의하면 스테로이드와 면역 억제제인 아자티오프린(azathioprine)의 병용요법이 오히려 사망률을 증가시키는 결과를 보였다.
폐섬유화증은 폐포상피세포와 섬유아세포 또는 근섬유아세포가 병인의 주요 구성요소로 평가되고 있으며, 새로운 약제들도 이들 세포들을 표적으로 연구되고 있는 실정이다. 또한 새롭게 개발되는 약제들은 폐섬유화증이 원인이 다양한 만큼 하나의 경로보다는 섬유화를 일으키는 다양한 경로를 억제하거나, 신호전달 상위체계를 억제하는 쪽으로 개발이 진행되고 있다.
본 발명은 TGF-β1 신호 전달 경로를 억제하여 EMT 억제하는 활성 등을 가지는 4',6,7-트리메톡시이소플라본(4',6,7-trimethoxyisoflavone)와 구아이콜(Guaiacol)의 폐섬유화증 개선 활성을 개시한다.
본 발명의 목적은 구아이아콜과 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 이용한 폐섬유화증 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 구아이아콜 및/또는 4',6,7-트리메톡시이소플라본이 폐암 유래 세포인 A549 세포 등에 대해서 특별한 세포독성을 보이지 않으면서, A549 세포에서 TGF-β1 신호 전달 경로를 억제하여 EMT 억제하고, 폐섬유화증을 일으키는 EGF(epidermal growth factor)나 블레오마이신을 처리하거나 저산소 상태를 유발하는 CoCl2을 처리한 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현을 조절하는 효과 등을 보임과 함께, 블레오마이신 투여에 의한 폐섬유화증 유발 동물모델에서 폐섬유화증을 개선하는 효과를 확인함으로써 완성된 것이다.
본 발명은 이러한 실험 결과에 기초하여 제공되는 것으로, 본 발명은 일 측면에 있어서 구아이아콜 및/또는 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 개선용 조성물로 파악할 수 있다.
상기 구아이아콜은 과일, 채소 등에 존재하는 아래 <화학식 1>의 화합물이고, 상기 4',6,7-트리메톡시이소플라본는 콩류 등에서 존재하는 존재하는 아래 <화학식 2>의 화합물이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
본 명세서에서, "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 그 유효성분은 폐섬유화증 개선 효과 등을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 99 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 폐섬유화증 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 건강기능식품이거나, 한국 "식품위생법"의 식품공전(식약처 고시 "식품의 기준 및 규격"임)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 "식품위생법"임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 "식품첨가물 기준 및 규격)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위한 용도로 사용되는 것으로, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다. 점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충·보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 법률에 따른 식품공전이나 식품첨가물공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코오스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 점안제, 주사제, 경피 투여제, 흡입 제제(네뷸라이저(nebulizer) 등을 이용하여 약물이 직접 비강 내, 구강 내, 기도 내, 기관지 등으로 전달하기 위한 제제), 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 점안제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 식염수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있으며 필요에 따라 염화벤잘코늄, 메필파라벤, 에틸파라벤 등을 방부 목적으로 첨가할 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 폐암 유래 세포인 A549 세포 등에 대해서 특별한 세포독성을 보이지 않으면서, A549 세포에서 TGF-β1 신호 전달 경로를 억제하여 EMT 억제하고, 폐섬유화증을 일으키는 EGF(epidermal growth factor)나 블레오마이신을 처리하거나 저산소 상태를 유발하는 CoCl2을 처리한 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현을 조절하는 효과 등을 보임과 함께, 블레오마이신 투여에 의한 폐섬유화증 유발 동물모델에서 폐섬유화증을 개선하는 효과을 보이는, 구아이아콜과 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 이용한 폐섬유화증 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 건강기능식품 등의 식품이나 의약품 등의 약품으로 제품화될 수 있다.
도 1 및 도 2는 세포독성 평가 결과이다.
도 3 내지 도 5는 TGF-β1 처리시 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 6 내지 도 9는 EGF처리시 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 10은 CoCl2처리시 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 11은 블레오마이신 처리시 A549 cell에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 12 및 도 13은 블레오마이신 처리시 Hulec-5a 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 14는 블레오마이신 기관내 점적 주입 동물모델 실험에서 각 그룹의 대표적인 폐조직을 보여주는 사진이다.
도 15는 블레오마이신 구강인두 투여 동물모델 실험의 진행 모식도이다.
도 16은 블레오마이신 구강인두 투여 동물모델 실험에서 각 그룹의 대표적인 폐조직을 보여주는 사진이다.
도 17은 블레오마이신 투여 동물모델 실험에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 3 내지 도 5는 TGF-β1 처리시 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 6 내지 도 9는 EGF처리시 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 10은 CoCl2처리시 A549 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 11은 블레오마이신 처리시 A549 cell에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 12 및 도 13은 블레오마이신 처리시 Hulec-5a 세포에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
도 14는 블레오마이신 기관내 점적 주입 동물모델 실험에서 각 그룹의 대표적인 폐조직을 보여주는 사진이다.
도 15는 블레오마이신 구강인두 투여 동물모델 실험의 진행 모식도이다.
도 16은 블레오마이신 구강인두 투여 동물모델 실험에서 각 그룹의 대표적인 폐조직을 보여주는 사진이다.
도 17은 블레오마이신 투여 동물모델 실험에서 폐섬유화증 관련 인자의 발현 정도를 보여주는 웨스턴 블럿 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> TMF와 구아이아콜의 폐섬화증 개선 활성 실험
1. 시약 및 항체
구아이아콜(1,2-dihydroxybenzene, "BGC")은 Sigma Aldrich (St. Louis, MO)에서 구입 후 DMSO를 이용하여 100mM Stock으로 만들어 사용하였다. TMF (6,7,4'-TRIMETHOXYISOFLAVONE, "BCT")는 Indofine Chemical (Hillsborough, NJ, USA))에서 구입 후 DMSO를 이용하여 100mM Stock으로 만들어 사용하였다. 재조합 인간 TGF-β1은 Invitrogen (Invitrogen, Life Technologies, CA, USA)으로부터 구입하였다. E-cadherin, Vimentin, TGF-β과 pSmad2/3에 대한 항체는 Cell Signaling Technology (Boston, MA, USA)에서 구입하였다.
2. 세포독성 평가
2.1 BGC의 세포독성 평가
구아이오콜(BGC)가 세포 생존율에 미치는지 확인하기 위하여 폐암 유래 세포인 A549 세포를 이용하여 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]로 세포 생존율을 확인하였다. A549 세포를 배지에 부유시킨 후 96 well 플레이트에 분주하여 24시간 배양하였다. 24시간 후 각 플레이트에 0에서 20μM의 BGC를 포함하는 배지를 각 웰에 200μL 씩 첨가하여 24시간 또는 48시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후 PBS(phosphate buffered saline)에 MTT를 희석(0.5 ㎎/㎖)하여 각 웰에 20 ㎕씩 분주하고, CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후 MTT 용액을 제거하고, 각 웰에 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 200μL씩 분주하여 포르마잔(formazan) 침전물을 5분 동안 용해시킨 다음 595 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
24시간 및 48시간 후의 세포생존율을 시료 무처리군인 대조군 대비 백분율로 도 1에 나타내었다. 24시간 및 48시간 배양 후 모든 처리 농도에서 특별한 세포독성을 나타내지 않았다.
2.2 BGC, BCT 그 혼합물의 세포독성 평가
구아이아콜(BGC)와 TMF(BCT)이 cell의 증식에 미치는 효과를 알아보기 위하여 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) assay의 방법을 응용하였다. 96 well plate에 5 × 103 cells/well을 넣고 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양 하였다. 이후 각각의 시료를 농도에 맞게 각 well에 처리한 후 24 시간 동안 배양하였다. 이후, PBS로 세척한 후 PBS에 녹인 MTT 20 ㎕와 FBS free DMEM 200 ㎕을 각 well에 처리한 후 빛을 차단 후 동일한 조건에서 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후 배양액을 제거하고, DMSO (dimethyl sulfoxide)를 200 μl 처리한 후 37℃에서 2 시간 방치 후 microplate reader를 이용 하여 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
24시간 및 48시간 후의 세포생존율을 시료 무처리군인 대조군 대비 백분율로 도 1에 나타내었다.
도 2를 참조하여 보면, BCT 및/또는 BGC는 근육세포(C2C12), 사람 섬유아세포(HDF, Human Dermal Fibroblast), 사람 폐태아세포(MRC-5) 모두에 대해서 특별한 세포독성을 보이지 않았다.
3. 세포실험
3.1 TGF-β1 처리시 A549 세포에서의 효과
(1) 실험 방법
폐암 유래 세포인 A549 세포를 3.5*105 cells로 배지에 부유시킨 후 60 mm 플레이트에 분주하여 48시간 배양하였다. 48시간 배양 후 각 플레이트에 TGF-β1(10ng/ml)를 단독 처리하거나, 농도별 또는 일정 농도의 BGC, BCT 및/또는 특발성 폐섬유증과 간질성 폐질환의 치료 약물인 NIDB (Nintedanib)를 함께 처리하여 48시간 배양 후 MG-132 (10 μM, proteasome inhibitor, protect the HIF-1α subunit from proteasome degradatio)이 포함된 RIPA 용해버퍼(RIPA 용해 버퍼[50 mM Tris]-Cl(pH, 7.4), 1% NP40, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM, PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride)로 세포를 용해시켰다. 다음으로 4℃에서 원심분리(14,000 rpm 및 10분)하여 상등액만을 수거하고, SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 막(polyvinylidene difluoride membrane)으로 이동시키고, 5% nonfat dry milk에 3시간 반응 후 일차 항체를 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 12시간 후 각각의 일차항체에 대한 이차항체와 추가로 반응시킨 후 ECL kit를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단백질 밴드를 확인하였다.
(2) 실험 결과
결과를 도 3 내지 도 5에 나타내었다. 도 3 및 도 4를 참조하여 보면, TGF-β1처리에 의해 증가했던, 비멘틴(Vimentin)과 pEGFR의 발현은 BGC 및 BCT 처리로 감소하였으며, MAPK 신호 전달 경로 중 ERK의 억제로 이어져 이를 통해 폐상피세포에서 TGF-β1 유도 EMT를 억제할 수 있음을 알 수 있다. 또한 TGF-β1 처리 조건에서 HIF1 발현과 NOX4 및 NOX2 발현증가는 BGC 및/또는 BCT 처리로 감소하였다. 특히 BGC 단독 처리는 폐섬유화증을 유도하는 섬유아세포 마커인 피브로넥틴(fibronectin) 발현과 NOX2 발현을 더욱 억제하였다.
또 도 5를 참조하여 보면, TGF-β1에 의해 유도된 pSMAD2와 Col4 발현 증가는 BGC 및/또는 BCT 처리로 감소하였음을 알 수 있다.
전술한 바의 실험 결과들은 BGC 및/또는 BCT가 폐섬유화증을 억제하는 기본 메커니즘을 살펴보기 위하여 A549 세포를 이용하여 폐섬유증 관련 인자의 발현 수준을 평가한 결과들이다.
TGF-β1은 쥐와 인간 II형 폐포 상피 세포 모두에서 전형적인 섬유화 촉진 사이토카인으로 사용 되고 있는 인자로, TGF-β1이 존재하면 상피 세포가 먼저 간엽 세포로 변형된 다음 섬유아세포로, 결국에는 근섬유아세포로 변형된다는 것이 당업계에서 여러 연구들을 통해 알려져 있다(TGF-β-Induced Endothelial-Mesenchymal Transition in Fibrotic Diseases, Int J Mol Sci., 2017,18(10):2157-2179).
도 3 내지 도 5에서 확인되듯이, BCG 및/또는 BCT는 TGF-β1에 의하여 발현이 증가된, 폐섬유화를 유도하는 섬유아세포의 마커인 피브로넥틴, 비멘틴, 콜4(Col4) 및 α-SMA의 발현을 억제하고, Smad 의존적 경로인 pSAMD2의 발현과 Smad 독립적 경로인 pERK 발현을 억제하는 것으로 나타났다. BCG 및/또는 BCT가 세포내 ROS 생성효소 NOX의 발현을 억제하는 것으로 보아 BCG 및/또는 BCT가 NOX의 하위 경로인 Smad 의존적 및 Smad 독립적인 TGF-β 경로의 조절을 억제하는 것으로 보인다.
3.2
EGF처리시 A549 세포에서의 효과
(1) 실험 방법
폐암 유래 세포인 A549 세포를 시료 처리할 시간에 따라 세포수를 다르게 배양하였다. 4.5×105 cells(30분~12시간), 4.0×105 cells(24시간), 3.5×105 cells(48시간)로 각각 배지에 부유시킨 후 60 mm 플레이트에 분주하여 24시간 배양하였다. 24시간 후 각 플레이트에 EGF (2 ng/ml)을 단독 처리하거나, 농도별 또는 일정 농도의 BCG 및/또는 BCT와 함께 처리하여 일정시간(30분 내지 48시간) 배양 후 MG-132 (10 μM)이 포함된 RIPA 용해버퍼( RIPA 용해 버퍼[50 mM Tris-Cl(pH, 7.4), 1% NP40, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM, PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride)로 세포를 용해시켰다. 다음으로 4℃에서 원심분리(14,000 rpm 및 10분)하여 상등액만을 수거하고, SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 막(polyvinylidene difluoride membrane)으로 이동시키고, 5% nonfat dry milk에 3시간 반응 후 일차 항체를 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 12시간 후 각각의 일차항체에 대한 이차항체와 추가로 반응시킨 후 ECL kit를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단백질 밴드를 확인하였다.
(2) 실험 결과
결과를 도 6 내지 도 9에 나타내었다. EGF는 EGFR의 리간드로서 폐섬유화증을 일으키는 것으로 보고 되어 있어(Rapamycin prevents transforming growth factor-a-induced ulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009,41(5):562-572) EGF 처리에 의하여 A549 세포에서 그 발현이 증가된 폐섬유화 관련 인자들이 BGC 및/또는 BCT 처리에 의하여 억제되는 정도를 평가하였는데, EGF 처리에 의하여 증가된 pEGFR 발현 수준이 BGC 및/또는 BCT 처리에 의하여 감소하고 또한 상기 A549 세포에서 TGF-β1 처리에 따른 효과와 비슷하게, EGF 처리에 의하여 증가된, 폐섬유화 유도 기전 관련 인자들이나 그 관련 마커인 NOX1, pERK, HIF-1α, α-SMA 등의 발현이 소함을 확인하였다.
3.3 CoCl2처리에 의한 A549 세포에서의 효과
(1) 실험 방법
폐암 유래 상피세포인 A549 세포를 3.5×105 cells로 각각 배지에 부유시킨 후 60 mm 플레이트에 분주하여 24시간 배양하였다. 24시간 후 각 플레이트에 CoCl2 (200 uM)를 단독 처리하거나 일정 농도의 BGC 및/또는 BCT를 처리하여 48시간 배양후 후 MG-132 (10 μM)이 포함된 RIPA 용해버퍼( RIPA 용해 버퍼[50 mM Tris-Cl(pH, 7.4), 1% NP40, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM, PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride)로 세포를 용해시켰다. 다음으로 4℃에서 원심분리(14,000 rpm 및 10분)하여 상등액만을 수거하고, SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 막(polyvinylidene difluoride membrane)으로 이동시키고, 5% nonfat dry milk에 3시간 반응 후 일차 항체를 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 12시간 후 각각의 일차항체에 대한 이차항체와 추가로 반응시킨 후 ECL kit를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단백질 밴드를 확인하였다.
(2) 실험 결과
저산소증은 폐섬유화의 진행에 중요한 요소이다. 폐섬유증 환경에서 섬유아세포, 근섬유아세포 그리고 세포외 기질의 과도한 축적은 폐 내에 저산소 상태를 유발하게 된다. 세포 저산소 유도제인 CoCl2를 폐상피세포인 A549 세포에 처리하여 저산소 환경을 유발하고 BGC 및/또는 BCT 처리에 의한 영향을 확인하였다. 그 결과 도 10에서 확인되는 바와 같이, CoCl2 처리에 의하여 HIF1α 단백질 발현 수준이 증가하였고 BGC 및/또는 BCT 처리에 의하여 그 단백질 발현 수준이 뚜렷하게 감소됨을 확인하였다. 결과적으로 BGC 및/또는 BCT는 HIF-1α의 발현 혹은 안정화를 저해함으로써 결과적으로 저산소증 환경에서 HIF-1α의 하위 시그날 억제로 이어져 섬유화증을 저해할 것으로 추정ㄷ된다.
3.4 블레오마이신 처리에 의한 A549 cell에서의 효과
(1) 실험 방법
폐암 유래 세포인 A549 세포를 시료 처리 시간에 따라 세포수를 다르게 배양하였다. 4.5×105 cells(30분~12시간), 4.0×105 cells(24시간), 3.5×105 cells(48시간)로 각각 배지에 부유시킨 후 60 mm 플레이트에 분주하여 24시간 배양하였다. 24시간 후 각 플레이트에 블레오마이신(Bleomycin, BLM)을 단독으로 처리하거나, 일정 농도의 BGC 및/또는 BCT와 함께 처리하여 일정 시간 배양 후 MG-132 (10 μM)이 포함된 RIPA 용해버퍼( RIPA 용해 버퍼[50 mM Tris-Cl(pH, 7.4), 1% NP40, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM, PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride)로 세포를 용해시켰다. 다음으로 4℃에서 원심분리(14,000 rpm 및 10분)하여 상등액만을 수거하고, SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 막(polyvinylidene difluoride membrane)으로 이동시키고, 5% nonfat dry milk에 3시간 반응 후 일차 항체를 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 12시간 후 각각의 일차항체에 대한 이차항체와 추가로 반응시킨 후 ECL kit를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단백질 밴드를 확인하였다.
(2) 실험 결과
BLM은 폐섬유화증 동물모델 확립에 사용하는 물질로 비정상적인 세포외기질(Extracellular matrix) 침착과 섬유아세포의 병소에의 비정상적 축적을 유도하는 것으로 알려져 있고, 폐섬유화증 분자적 기전 규명이나 그 치료제 스크리닝에 이용되고 있는 물질이다(Cellular senescence and EMT crosstalk in bleomycin-induced pathogenesis of pulmonary fibrosis-an in vitro analysis, Cell Biol Int. 2020,44(2):477-487). 따라서 도 11에서 확인되는 바와 같이, BLM을 A549 세포에 처리하여 폐섬유화 유도 기전 관련 인자들이나 그 관련 마커인 α-SMA, HIF-1α, NOX2, NOX4 등의 발현이 증가함을 확인하였고 BGC 처리에 의하여 감소함을 확인하였다.
3.5 블레오마이신 처리에 의한
Hulec-5a에서의 효과
(1) 실험 방법
폐혈관 유래 세포인 Hulec-5a 세포를 1.2×106 cells을 배지에 부유시킨 후 100 mm 플레이트에 분주하여 24시간 배양하였다. 24시간 후 각 플레이트에 블레오마이신(BLM)을 단독으로 처리하거나, 농도별 또는 일정 농도의 BGC 및/또는 BCT와 함께 처리하여 일정 시간 배양 후 MG-132 (10 μM)이 포함된 RIPA 용해버퍼( RIPA 용해 버퍼[50 mM Tris-Cl(pH, 7.4), 1% NP40, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM, PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride)로 세포를 용해시켰다. 다음으로 4℃에서 원심분리(14,000 rpm 및 10분)하여 상등액만을 수거하고, SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 막(polyvinylidene difluoride membrane)으로 이동시키고, 5% nonfat dry milk에 3시간 반응 후 일차 항체를 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 12시간 후 각각의 일차항체에 대한 이차항체와 추가로 반응시킨 후 ECL kit를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단백질 밴드를 확인하였다.
(2) 실험 결과
결과를 도 12 및 도 13에 나타내었는데, 블레오마이신 처리에 의한 A549 cell에서의 결과와 유사하게, 블레오마이신을 폐혈관 유래 세포인 Hulec-5a 세포에 처리할 경우 폐섬유화 유도 기전 관련 인자들이나 그 관련 마커인 피브로넥틴(Fibronectin), α-SMA, 콜4(COL IV), FSP(fibroblast-specific protein), pERK, NOX1, NOX2, Sirt1, Sirt6, Cyr61, TGF-β1 등의 발현이 증가함을 확인하였고 BGC 및/또는 BCT 처리에 의하여 감소함을 확인하였다. FSP는 섬유아세포 특이적 단백질로 알려져 있으며 내피세포가 섬유성 질환에서 근섬유아세포로 변형될 때 내피중간엽전환분화(EndMT, Endothelial-Mesenchymal Transdifferentiation)에 따른 표현형을 획득하게 되는데 이때 FSP 같은 섬유아세포 특이적 마커 발현이 증가된다고 알려져 있다(TGF-β-Induced Endothelial-Mesenchymal Transition in Fibrotic Diseases, Int J Mol Sci. 2017, 18(10):2157-2179). Sirt1은 TGF-β1 처리 진피세포와 활막섬유모세포에서 Cyr61 발현을 조절한다고 알려져 있으며(SIRT-1 regulates TGF-β-induced dermal fibroblast migration via modulation of Cyr61 expression, Connect Tissue Res. 2018 May;59(3): 페이지 번호??), Cyr61은 혈관신생 및 섬유증의 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다(The Roles of CCN1/CYR61 in Pulmonary Diseases, Int J Mol Sci. 2020, 22;21(21):7810-7826). 특히 Cyr61은 bleomycin 으로 인한 폐 손상 이후 발현이 증가한다고도 알려져 있다(CYR61 (CCN1) overexpression induces lung injury in mice, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2015, 15;308(8):L759-L765). Sirt6는 인간 폐섬유아세포와 인간 IPF 페의 근섬유아세포에서 높은 수준으로 발현됨이 알려져 있으며, TGF-β1처리에 의해 유의하게 상향 조절됨과 SIRT6의 결핍은 TGF-β1의 존재에서 유도된 전섬유화 사이토카인 생산을 통한 근섬유아세포 분화를 매개함이 알려져 있다(Ji Zhang et al., Activated mTORC1-SIRT6 Mediates Myofibroblast Differentiation and Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Research Square, 2021,1-23).
4. 블레오마이신 투여 페섬유화증 동물모델 실험
4.1 블레오마이신 기관내 점적 주입 동물모델 실험
(1) 실험 방법
가. 실험 동물
8주령의 수컷 ICR 마우스(나라바이오텍, 한국)를 실험에 사용하였다. 동물들을 일주일 동안 순응시킨 다음, 실험에 사용하였다. 순응 후, 동물 (군 당 n = 9 또는 10)을 약물 투여를 위해 무작위로 4 그룹으로 나눴다. 동물실험의 내용과 방법은 건국대학교 기관동물관리이용위원회(KU21121) 승인을 받아 진행하였다.
나. 실험 설계 및 약물 투여
폐 섬유증은 블레오마이신 (50uL PBS 중 3mg/kg)의 기관내 점적(intratracheal instillation)에 의해 유도하였다(Ruscitti et al., 2017). 수술 후 동물은 약물 투여 전 24시간 동안 회복 시간을 주고 약물은 총 부피 0.3mL의 식염수를 gavage를 이용하여 위장관 투여를 하였다. 실험군은 아래의 표와 같이 4개의 그룹으로 나뉘었다. 대조군(Con)은 블레오마이신 점적 없는 그룹이다. BLM 그룹은 기관 내 BLM 점적그룹이다. BGC 및/또는 BCT 그룹은 0일째에 BLM 점적 후 0.3mL 식염수(GCL 군)에 20mg/kg BGC(guaiacol)을 투여하거나 20mg/kg guaiacol을 0.3mL 식염수에 2mg/kg BCT와 함께 14일 동안 투여한 그룹이다.
다. 조직병리학적 평가
14일 실험 후, 동물을 1.0g/kg 우레탄으로 마취시켰다. 좌측 폐엽을 절제하여 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 조직을 처리하고, 파라핀 블록에 포매 하고, 5μm 두께의 절편으로 절단하고, 조직병리학적 평가를 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 병리학적 변화는 변형된 애쉬크로프트 스케일에 따라 평가하였다(Standardized quantification of pulmonary fibrosis in histological samples, BIOTECHNIQUES, 2008, 44(4): 507-517).
(2) 실험 결과
가. 조직병리학적 분석 결과
폐 조직에 대한 블레오마이신 유도 손상은 폐포의 붕괴, 실질의 파괴 및 폐 조직 섹션의 세포 침윤을 특징으로 하며, 블레오마이신에 의해 유발된 폐 손상의 중증도를 평가하기 위해 각 그룹의 모든 동물에 대해 H&E 염색을 실시하여 폐섬유화에 의한 염증 및 상피세포의 비대를 평가하고, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 통해 애쉬크로프트 스케일(Ashcroft scale)에 따른 조직 점수 평가법(scoring system)(Standardized quantification of pulmonary fibrosis in histological samples, BIOTECHNIQUES, 2008, 44(4): 507-517)을 이용하여 섬유화 정도를 정량적으로 평가하여 아래 표에 나타내었고, 각 그룹의 대표적인 폐조직 사진을 도 14(A:CON, B: BLM control, C: BGC, D: BGC+BCT)에 나타내었다.
상기 표 2와 도 14를 참조하여 보면, 블레오마이신에 의한 폐의 손상 정도는 BGC 투여군과 BGC 및 BCT 투여군이 블레오마이신 투여군(BLM control)에 비해 섬유화 정도가 회복되었음을 알 수 있다.
4.2 블레오마이신 구강인두 투여 동물모델 실험
(1) 실험 방법
가. 실험동물
6 주령의 수컷 ICR 마우스(크로넥스, 한국)를 1주일간 순응시킨 다음 실험에 사용하였다. 순응 후, 동물 (군 당 n = 9 또는 10)을 약물 투여를 위해 무작위로 5 그룹으로 나눴다. 동물실험의 내용과 방법은 제주대학교 동물실험윤리위원회(2021-0062) 승인을 받아 진행하였다.
나. 실험 설계 및 약물 투여
폐 섬유증은 블레오마이신 (50uL PBS 중 1mg/kg)의 구인두 투여(oropharyngeal administration, OA)에 의해 유도하였다(Christine et al., 2013). 투여 후 동물은 약물 투여 전 24시간 동안 회복시간을 주고 약물은 1μl/g의 식염수를 구인두 투여 하였다. 실험군은 모두 5개의 그룹으로 나누어 진행하였다.
대조군(Con)은 블레오마이신(BLM)을 투여하지 않은 그룹이다. 블레오마이신 투여 그룹은 1회/일주일 구인두 투여 그룹이다. BGC(1mg/kg), BCT(1mg/kg) 및 BGC(1mg/kg)와 BCT(1mg/kg) 투여 그룹은 2회/일주일 구인두 투여를 진행하였다.
2주후 모든 투여를 중지하고 일주일 후에 희생시켰다.
특발성 폐 섬유증 치료제인 Nintedanib 투여 그룹(NITB)은 3주간 nintedanib 60mg/kg을 매일 음수 하도록 하였다.
각 마우스의 왼쪽 폐는 4% 중성 완충 포르말린으로 고정했다. 조직병리학적 검사를 위해 마우스의 오른쪽 폐를 두 부분으로 절단하여 첫 번째 부분은 qRT-PCR을 위해 보존하였고 두 번째 부분은 조직 용해물 및 균질액의 후속 준비를 위해 -80℃에 보존 하였다.
실험 진행 모식도를 도 15에 나타내었다.
(2) 실험 결과
애쉬크로프트 스케일(Ashcroft scale)에 따른 조직 점수 평가법(scoring system)(Standardized quantification of pulmonary fibrosis in histological samples, BIOTECHNIQUES, 2008, 44(4): 507-517)을 이용하여 섬유화 정도를 정량적으로 평가하여 아래 표에 나타내었고, 각 그룹의 대표적인 폐조직 사진을 도 16(A: Control, B: Bleomycin, C: Bleomycin+Nintendanib, D: Bleomycin+BGC, E: Bleomycin+BGC+BCT, White scale bar=200uM)에 나타내었다.
상기 표와 도 16을 참조하여 보면, 블레오마이신에 의한 폐의 손상 정도는 BGC 투여군과 BGC 및 BCT 투여군이 블레오마이신 투여군(BLM control)에 비해 섬유화 정도가 회복되었음을 알 수 있으며, 그 회복 정도는 양성대조군인 특발성 폐 섬유증 치료제인 Nintedanib 투여군보다 우수한 것으로 나타났다.
4.3 동물모델에서 폐섬유화 관련 단백질의 발현량 분석
(1) 실험 방법
프로테아제 억제제가 포함된 T-PER 완충액을 사용하여, 구강인두 투여 동물모델의 실험동물에서 적출한 폐 조직에서 단백질을 추출했다. 다음으로 4℃에서 원심분리(14,000 rpm 및 10분)하여 상등액만을 수거하고, SDS-PAGE(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 막(polyvinylidene difluoride membrane)으로 이동시키고, 5% nonfat dry milk에 3시간 반응 후 일차 항체를 4℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 12시간 후 각각의 일차항체에 대한 이차항체와 추가로 반응시킨 후 ECL kit를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 단백질 밴드를 확인하였다.
(2) 실험 결과
결과를 도 17에 나타내었다. 도 17을 참조하여 보면, 블레오마이신 투여군에서 폐섬유화 유도 기전 관련 인자들이나 그 관련 마커인 TNF-α, TGF-β1, Sirt1, 피브로넥틴(Fibronectin), α-SMA, 콜4(Co14), 엘라스틴(Elastin), 비멘틴(Vimentin), NOX4, NOX2 TGF-β1 등의 발현이 증가함을 확인하였고 BGC 투여군과 BGC 및 BCT 투여군에서 감소함을 확인하였다.
TNF-α(Tumor necrosis factor-α)는 상처 치유의 염증 단계에서 발현되는 강력한 염증성 사이토카인으로 특발성 또는 전신 경화증 관련 폐 섬유증 환자의 외과적 생검 및 혈청 샘플에서 높은 수준의 TNF-α를 나타내고, 폐에서 사이토카인을 과발현하는 마우스는 진행성 폐 섬유증을 발생시켰음이 보고되었다(Integrating mechanisms of pulmonary fibrosis, J Exp Med.,2011, 208 (7): 1339-1350). 또한 특발성 폐섬화증의 진행과 관련이 있는 것으로 확인되었으며, 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)를 가속화하고 1차 마우스 폐 섬유아세포에서 변형 성장 인자 β1(TGFβ1) 발현을 상향 조절할 수 있는 것으로 보고되었다(TNF-α-induced NF-κB activation promotes myofibroblastdifferentiation of LR-MSCs and exacerbatesbleomycin-induced pulmonary fibrosis. J Cell Physiol.2018;233:2409-2419).
폐 세포외 기질(ECM)은 콜라겐, 엘라스틴(elastin), 당단백질 및 프로테오글리칸으로 구성되어 있으며 이들은 세포의 구조적 스캐폴딩 역할을 하고 적절한 폐 기능에 필요한 기계적 안정성과 탄성 등을 제공하게 된다. 특발성 폐섬유화증에서 이들 리모델링은 단백질 분비, 분해 및 조직의 불균형으로 인해 조절되지 않게되며, 이로 인해 특발성 페섬유화증의 특징인 프로테오글리칸, 콜라겐, 엘라스틴 및 피브로넥틴의 침착이 증가하게 된다. 엘라스틴 섬유는 콜라겐에 부착되어 폐의 탄성 반동에 기여하는데, 엘라스틴은 블레오마이신 처리된 마우스 폐에서 증가함이 보고되었고, 또 TGF-β1 유도 근섬유아세포 분화를 향상시키는 것으로도 나타났다(Matrix abnormalities in pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2018. 27;27(148):1-6).
Claims (5)
- 구아이아콜을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 유효성분으로서 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 폐섬유화증은 특발성 폐섬유화증인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020220137147A KR102513912B1 (ko) | 2022-10-24 | 2022-10-24 | 구아이아콜과 4',6,7-트리메톡시이소플라본을 이용한 폐섬유화증 개선용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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-
2022
- 2022-10-24 KR KR1020220137147A patent/KR102513912B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| European Journal of Dentistry 5, 71-76 (2021.2.) * |
| Hypertension 60(2): 425-430 (2012.8.) * |
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