KR102507869B1 - 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물은 혈당 수치를 감소시키고, 인슐린 분비를 촉진시키며, 혈중 지질개선효과 및 췌장 베타세포 보호 효과를 나타냄으로써 당뇨병을 예방 또는 치료하는데 유용하므로 의약품 또는 건강기능식품으로서 널리 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병(diabete mellitus, diabetes)은 혈장내 인슐린 수준의 절대적 혹은 상대적 결핍으로 인슐린 작용의 부족에 의한 만성 고혈당증을 특징으로 하면서 여러 특징적인 대사 이상을 수반하는 질환군이다. 인슐린은 주로 탄수화물 대사에 관여하므로, 당뇨병은 탄수화물 대사의 이상이 기본적인 문제이나, 이로 인해 체내의 모든 영양소 대사가 영향을 받게 되므로, 또한 총체적인 대사상의 질병이라고 할 수 있다. 당뇨병은 현대에서 가장 중요한 만성 질병으로 꼽히며 특히 선진국일수록 발생 빈도가 높다. 당뇨병은 크게 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 분류한다. 제1형 당뇨병은 췌장 β 세포의 파괴성 병변에 의해 인슐린이 결핍되어 생기는 당뇨병으로, 다시 면역 매개형, 원인불명형으로 나뉜다. 제2형 당뇨병은 인슐린 분비 저하와 인슐린 저항성(IR)으로 인해 생기며, 이 두 가지 인자의 관여 정도에 따라 인슐린 분비부족 우위 당뇨병과 인슐린 저항성 우위 당뇨병으로 나뉜다.
당뇨병은 인슐린 부족이나 인슐린에 대한 세포 저항으로 인한 고혈당이 근본적인 원인으로 고혈당이 지속됨에 따라 대사상의 변화가 초래된다. 인슐린 작용이 저하되면 과다한 당을 섭취하였을 때 일정한 혈당 수준을 유지하는 내당능력이 감소하므로 혈당이 높아지고 따라서 당을 소변으로 배설하는 포도당 낭비 현상을 보인다. 당뇨병 초기의 특징적인 증상으로는 다뇨(polyuria), 갈증(polydipsia), 식욕항진(polyphagia), 체중감소를 들 수 있다. 임상적인 증상으로는 요를 통한 당의 배설(glucosuria), 고혈당(hyperglycemia), 경구 내당능 검사의 이상(abnormal glucose tolerance test), 무력증(asthenia) 등이 있다. 한국에 많은 제2형 당뇨병의 경우 인슐린 저항성으로 생기며, 이 때문에 초기에는 췌장에서 인슐린 분비를 늘림으로써 별다른 증상이 없지만, 췌장의 능력에 한계가 오게 되면 증상이 나타나기 때문에 진단이 늦어진다. 보통 이 기간이 5년 이상으로 알려져 있으며 따라서 당뇨진단 당시에 합병증이 이미 와 있을 수 있기 때문에 합병증에 대한 검사가 필요하다.
당뇨의 원인으로는 필요 이상의 음식 섭취와 운동량의 부족 그리고 유전적인 민감성 등을 꼽을 수 있다. 당뇨는 제2형 당뇨, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환 등 건강과 삶의 질에 있어서 부정적인 결과를 초래하고 있어, 그에 따른 사회적 비용이 점차 증가하는 추세이다. 미국의 경우 당뇨에 의한 사망자가 연간 300,000명 이상에 달하여 예방 가능한 사망의 2순위를 차지하고 있고(McGinnis JM and Foege WH, JAMA 270: 2207-2212, 1993) 이에 따른 의료 및 사회적 비용이 연간 680억 달러를 초과 초과하는 것으로 보고되었다 (Colditz GA, Am J Clin Nutr 55: 503S-507S, 1992).
이와 같이 당뇨로 인한 혈장내 지질이상증, 자유라디칼 생성에 의한 산화적 스트레스 증가, 지질과산화, 죽상동맥경화증 등 대사성 질환이 다양하고 그 심각성도 심화되면서 이를 막기 위한 예방이나 치료가 절실한 상황이다. 현재 경구 당뇨 치료제는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 수치를 조절하는 약들이 시판되고 있으며 대표적으로 설포닐우레아계, 비구아나이드계, 알파-글루코시데이스 억제제, 티아졸리디네디온계, 메글리티나이드계 등이 있다. 한편, 바이에타, 자누비아 등 GLP-1 항당뇨제에 대해 장기적으로 사용할 경우 췌장염 및 췌장암 위험 우려가 2011년에 제기되었다. 미국 캘리포니아대 연구진의. 연구결과에 따르면 바이에타와 자누비아 치료 환자는 GLP-1 항당뇨제가 외분비 췌장에 작용해 췌장관 세포의 증식을 불필요하게 촉진함으로써 소화 효소의 통과를 부분적으로 막아 국소 췌장 염증의 원인이 되어 췌장염 위험이 6배 더 높게 나오는 등 췌장염 및 췌장암이 더욱 흔한 것으로 드러나 부작용의 우려가 켜서 이러한 부작용이 없는 천연물제제의 항당뇨제의 개발이 시급하다고 볼 수 있다.
한편, 인삼(Panax ginseng CA Meyer)"은 오가피과 인삼속에 속하는 식물로 한국, 중국, 일본 등지에서 2,000여년 전부터 사용되어 온 생약으로, 경험적으로 질병을 예방하고 수명을 연장시킬 목적으로 사용되어 왔으며, 지금까지 알려진 인삼의 효능 및 효과는 중추신경계에 대한 작용, 항발암 작용, 항암활성 작용, 면역기능 조절 작용, 간기능 항진효능, 심혈관 장해개선, 항동맥경화 작용, 혈압조절 작용, 갱년기 장애 개선, 골다공증에 미치는 효과, 항스트레스 작용, 항피로 작용, 항산화 활성, 노화억제 효능 등이 알려져 있다.
"인삼 열매(ginseng berry)"는 인삼을 재배한 지 4년만에 딱 한 번만 열리는 붉은 열매로, 인삼 뿌리보다 높은 영양소를 함유하고 있는 항산화 식품으로 알려져 있고 4년생 인삼에게서 7월 중순경 일주일간만 열리는 희귀한 열매로 기존에는 단순히 인삼 씨앗으로만 인식되어 왔으나 미국, 일본, 한국 등 의학계의 임상실험 및 연구 결과를 통해 인삼 뿌리보다 뛰어난 효능을 지닌 것이 밝혀졌다.
증포는 오래 전부터 약재를 만들 때 사용되던 방법으로 찌고 말린다는 의미이다. 일부 생약은 약의 작용을 강화 또는 완화하거나, 딱딱한 것을 부드럽게 하거나, 독성 등을 제거할 필요가 있기 때문에 약물을 조제하기 전에 가공하는 과정이 필요한데, 그 중 약물을 시루에 넣고 물을 약간 채운 후 약한 불로 가열하는 것을 증(蒸)이라 하며, 약물을 햇빛에 건조시키는 것을 포(曝)라 한다.
본 출원인들은 천연물을 이용한 항당뇨제를 개발하기 위하여 인삼으로 실험을 반복한 결과, 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물이 당뇨병 억제 효능이 뛰어나다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 증포 발효 인삼 열매 추출물을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물은 혈당 수치를 감소시키고, 인슐린 분비를 촉진시키며, 혈중 지질개선효과 및 췌장 베타세포 보호 효과를 나타냄으로써 당뇨병을 예방 또는 치료하는데 유용하므로 의약품 또는 건강기능식품으로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 제조방법을 개략적으로 나타낸 도이다.
도 2는 증포별 인삼 열매 추출물의 진세노사이드별 함량을 비교한 도이다.
도 3은 증포별 인삼 열매 추출물의 진세노사이드 5종의 총 함량을 비교한 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여 후의 주별 체중변화를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 총투여기간의 평균체중 변화를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 시기별 공복혈당 감소효과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 군별 공복혈당 감소효과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여 8주후의 당화혈색소(HBA1c)양을 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 내당능(IPGTT) 감소효과를 나타낸 도이다.
도 10은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 혈중 인슐린분비 조절효과를 나타낸 도이다.
도 11은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 췌장베타세포 인슐린분비 자극효과를 나타낸 도이다.
도 12는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 DPPH 라디칼소거능을 나타낸 도이다.
도 13은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 췌장 베타세포 활성산소발생 억제효과를 나타낸 도이다 (A,B: MIN-6세포와 H2O2처리시 세포사멸, C,D: 추출물 처리전후의 ROS).
도 14는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 췌장베타세포 생존율 향상효과를 나타낸 도이다.
도 2는 증포별 인삼 열매 추출물의 진세노사이드별 함량을 비교한 도이다.
도 3은 증포별 인삼 열매 추출물의 진세노사이드 5종의 총 함량을 비교한 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여 후의 주별 체중변화를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 총투여기간의 평균체중 변화를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 시기별 공복혈당 감소효과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 군별 공복혈당 감소효과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여 8주후의 당화혈색소(HBA1c)양을 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 내당능(IPGTT) 감소효과를 나타낸 도이다.
도 10은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 혈중 인슐린분비 조절효과를 나타낸 도이다.
도 11은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 췌장베타세포 인슐린분비 자극효과를 나타낸 도이다.
도 12는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 DPPH 라디칼소거능을 나타낸 도이다.
도 13은 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 췌장 베타세포 활성산소발생 억제효과를 나타낸 도이다 (A,B: MIN-6세포와 H2O2처리시 세포사멸, C,D: 추출물 처리전후의 ROS).
도 14는 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물의 췌장베타세포 생존율 향상효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 증포 발효 인삼 열매 추출물은 증포된 인삼 열매를 발효시킨 것으로, 상기 인삼은 고려인삼(Panax ginseng), 미국삼(Panaxquinquefolia), 전칠삼(Panax notoginseng), 죽절삼(Panax japonica), 삼엽삼 (Panax trifolia), 히말라야삼(Panax pseudoginseng), 베트남삼(Panax vietnamensis), 파낙스 엘레가티오르(Panax elegatior), 파낙스 완지아누스(Panax wangianus) 또는 파낙스 비핀라티피두스(Panax bipinratifidus)일 수 있으며, 바람직하게는 고려인삼이다.
상기 인삼 열매(ginseng berry)는 인삼에서 열리는 붉은 열매로, 인삼 뿌리보다 높은 영양소를 함유하고 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 증포는 증숙 및 건조를 반복하는 것으로, 본 단계는 인삼 열매에 함유되는 진세노사이드의 함량을 증대시키거나 다양한 진세노사이드가 생성되도록 하기 위한 것이다.
이때 증숙은 80 내지 90 ℃에서 1 내지 2시간 동안 실시하는 것이 바람직하며, 시판되는 증자기, 증숙기를 이용하여 증숙할 수 있다. 상기 증숙한 인삼 열매에서 물기 및/또는 수증기를 제거하기 위해 건조를 실시한다. 상기 인삼 열매의 증숙 후 건조는 인삼 열매의 수분함량이 12±15%가 되도록 하는 것이 좋으며, 70 내지 80 ℃에서 5 내지 12시간 동안 실시한다.
상기 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합하며, 혼합은 1:1로 이루어지는 것이 바람직하다. 이러한 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합하는 것은 인삼 열매에 함유되는 진세노사이드 성분의 함량을 최대로 증대시킬 수 있을 뿐만 아니라 소비자의 관능적 선호도를 향상시킬 수 있다.
상기 Lactobacillus plantarum는 삼채(Hooker chives)에서 분리된 균주로, 본 발명에서 발효균주로서 증포된 인삼 열매에 접종하여 사용하였다.
본 발명에서 용어 "추출물"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있으며, 분획물을 포함할 수 있다. 상기 "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명의 증포 발효 인삼 열매 추출물은 당업계에 공지된 추출, 분리 및 분획하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출, 분리 및 분획하여 수득한 것을 사용할 수 있다. 용매로는 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등의 탄소수 1 내지 4의 알코올 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 열수 추출 방법일 수 있다.
추출온도와 시간은 추출하고자 하는 증포 발효 인삼 열매의 양에 따라 달라질 수 있으나 바람직하게는 열수 추출시 정제수의 사용량은 원료 중량의 10 내지 30 배로 하여 80 내지 90 ℃에서 8 내지 36시간 동안 추출한다. 또는 유기 용매를 이용할 경우 바람직하게는 원료 중량의 5 내지 10 배의 사용량으로 70 내지 80 ℃에서 8 내지 24시간 동안 추출한다.
또한 인삼 열매 내 존재하는 유효성분의 충분한 추출을 위하며, 상기 과정에 의해 1회 추출한 인삼 열매에 한 번 용매를 가하여 1~2회 추가로 추출하는 과정을 부가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 증포 발효 인삼 열매 추출물은 구체적으로 하기 단계를 통해 제조될 수 있다:
a) 인삼 열매를 증숙 및 건조를 각각 4회 및 7회 반복하여 증포하는 단계;
b) 상기 증포된 인삼 열매를 혼합 및 열수 추출하는 단계;
c) 상기 추출액을 살균 및 희석한 후 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시키는 단계; 및
d) 상기 발효액을 농축 및 건조하여 분말화하는 단계.
상기 a) 단계의 증숙은 바람직하게는 80 내지 90 ℃에서 1 내지 2시간 동안 실시하고, 상기 건조는 70 내지 80 ℃에서 5 내지 12시간 동안 실시할 수 있다.
상기 b) 단계의 혼합은 바람직하게는 1:1로 이루어질 수 있다.
상기 b) 단계의 추출 이후, 인삼 열매 내 존재하는 유효성분의 충분한 추출을 위하며, 상기 과정에 의해 1회 추출한 인삼 열매에 다시 한 번 용매를 가하여 1~2회 추가로 추출하는 과정을 부가할 수 있다.
이후 추출결과물을 여과 또는 정제하는 과정을 거칠 수 있다.
상기 c) 단계의 Lactobacillus plantarum는 삼채(Hooker chives)에서 분리된 것으로, 발효 균주로서 사용된다.
상기 c) 단계의 접종은 Lactobacillus plantarum를 추출물 내 1중량%이상 10 중량% 이하로 접종하며, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃에서, 더욱 바람직하게는 25℃ 내지 35℃에서, 48~72시간 동안 발효시킬 수 있으며, 상기 발효가 끝난 추출물을 교반기에서 100℃ 이상에서 가열하여 균주 미생물을 불활성화시키며 농축시키는 공정을 더 포함할 수 있다.
상기 c) 단계의 희석은 바람직하게는 20 브릭스에서 3 내지 5 브릭스(Brix)로 희석될 수 있다. 브릭스는 수용액 중에 녹아 있는 용질의 양을 % 단위로 나타내는 무게비 단위로서, Brix%(˚Bx)라고 표시한다.
이와 함께, 본 발명의 제조방법은 후 가공처리 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 가공처리는 필요에 따라 공지의 방법에 의해 추출물을 농축시키거나 농축된 액을 감압 증류, 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병뿐만 아니라, 당뇨병에 따른 합병증을 예방 또는 치료 효능을 가지며, 상기 합병증으로는, 특별히 이에 제한되는 것은 아니나 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 인슐린 저항(insulin resistance), 지질대사이상(dyslipidemia), 공복혈당장애(impaired fasting glucose), 내당능 이상(impaired glucose tolerance), 비만, 동맥경화증, 미세혈관병증, 신장질환, 심장질환, 족부궤양, 관절염, 골다공증, 당뇨병성 망막증 및 그 외 하나 이상의 안과질환을 예로 들 수 있다.
여기서, 당뇨병은 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 젊은이에게 발생하는 성인형 당뇨병, 지진성 자가면역성 당뇨병, 췌장 당뇨병 등의 모든 종류의 당뇨병을 포함하는 것이며, 당뇨합병증은 상기한 예들 외에도 사구체 경화증, 발기불능, 당뇨성 신경병증, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 피부 및 결합조직질환, 대사성 산증, 손상된 내당력에 의한 증상 등이 포함되며, 바람직하게는 제2형 당뇨병이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 상기 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균주사용액의 형태로 제제화할 수 있다. 제제화시 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제제화할 수 있다.
나아가 본 발명의 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 당뇨병 또는 그 합병증의 치료물질과 혼합하여 제공될 수도 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병 또는 그 합병증의 예방 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 공지의 항당뇨병 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 항당뇨병 화합물로는 나테글리니드, 레파글리니드, 글리타존, 설포닐 우레아, 메트포르민, 글리메프라이드, 티아졸리딘디온, 비구아나이드, 알파-글루코시데이스 억제제, 메글리티나이드 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 있어서, 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 상기 조성물은 1일 0000.1~1 g/㎏으로, 바람직하게는 000.1~200 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린 지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 상기 디하이로진저론을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 증포 발효 인삼 열매 추출물의 양은 전체 식품중량의 001 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100㎖를 기준으로 00.2 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 필수 성분으로서 상기 증포 발효 인삼 열매 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그 밖에 본 발명의 증포 발효 인삼 열매 추출물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 증포 발효 인삼 열매 추출물 100중량부에 대하여 0~약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의해 제한되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 증포 발효 인삼 열매 추출물의 제조
1-1. 인삼 열매 준비
본 발명의 증포 발효 인삼 열매 추출물의 제조 방법을 도 1에 개략적으로 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 먼저 인삼 열매 10 kg을 정제수로 세척하여 이물질을 제거하였다. 세척된 인삼 열매를 채반에 정렬하여 증숙기에 넣고, 가온하여 평균온도 85℃를 유지시키면서 2시간 동안 1차 증숙하였다. 증숙된 인삼 열매를 건조기에 넣고, 온도 70~80℃ 범위를 유지하도록 가열하면서 12시간 1차 건조하였다.
1-2. 증포 횟수 결정
인삼 열매의 증포 횟수를 결정하기 위하여, 0 증포부터 9 증포까지 증포별 진세노사이드 함량을 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 1, 도 2 및 도 3에 나타내었다.
| 0증포 | 1증포 | 2증포 | 3증포 | 4증포 | 5증포 | 6증포 | 7증포 | 8증포 | 9증포 | |
| Rg1 | 13.76 | 11.84 | 13 | 12.77 | 13.5 | 12.67 | 12.42 | 13.21 | 12.82 | 11.73 |
| Re | 108.06 | 107.7 | 113.06 | 109.9 | 112.8 | 116.39 | 116.78 | 114.61 | 112.95 | 111.45 |
| Rb1 | 6.42 | 14.21 | 17.99 | 19.64 | 20.77 | 19.79 | 20.27 | 21.41 | 20.06 | 19.58 |
| Rd | 21.46 | 36.21 | 47.95 | 52.64 | 57.3 | 50.29 | 51.63 | 55.26 | 51.48 | 51.66 |
| Rg3(20S) | n.a | 0.26 | 0.72 | 1.21 | 1.8 | 1.23 | 1.4 | 1.42 | 1.55 | 1.69 |
| 합계 | 149.7 | 170.22 | 192.72 | 196.16 | 206.17 | 200.37 | 202.5 | 205.91 | 198.86 | 196.11 |
상기 표 1, 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이. 4증포에는 Rd 및 Rg3 함량이 가장 높고, 7증포에는 Rg1 및 Rb1 이 가장 높으며, Re도 충분한 양이 있음을 확인하였다. 가장 높은 함량의 진세노사이드를 함유하기 위하여 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 1:1로 혼합하기로 결정하였다.
상기 1-1에서 건조된 인삼 열매를 증숙 및 건조를 반복하여 각각 총 4회 또는 7회 증포하였다. 각각 4회 및 7회 증포된 인삼 열매를 1:1로 혼합한 후, 95/5 v/v 에탄올 수용액 8배 중량을 첨가하여 98℃에서 24시간 동안 추출하였다.
상기 추출액을 3 내지 5 브릭스(Brix)로 희석 및 100℃에서 살균하고, 발효균주로서 Lactobacillus plantarum를 접종하고 발효하였다.
먼저, 상기 Lactobacillus plantarum를 MRS-agar plate에 접종하여 stock plate를 만들고 MRS broth에 3회 계대 배양 후 원심분리(3,000 g, 20 min)한 다음 cell pellet을 준비하고, 상기 추출액 mL 당 대비 100:1 내지 50:1 수준으로 Lactobacillus plantarum을 접종하여 20-45℃ 에서 각각 24, 36, 48, 72 시간 동안 배양 하였다. 그 후 발효액을 필터링하여 균을 제거하였으며, 100℃ 이상의 온도에서 살균하며, 고형분 20% 이상 농축 후 분말화하였다.
실시예 2. 증포 발효 인삼 열매 추출물의 분석
진세노사이드 Re와 Rd의 함량 기준점을 잡기 위하여 상시 실시예 1에서 수득한 증포 발효 인삼 열매 추출물을 금산국제인삼약초연구소와 한국지네틱팜의 HPLC 분석을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 진세노사이드 (mg/g) | 금산국제인삼약초연구소 | 한국지네틱팜 | 평균값 |
| 진세노사이드 Re | 36.18 | 49.44 | 42,81 |
| 진세노사이드 Rd | 29.11 | 39.4 | 34.26 |
표 2에 나타낸 바와 같이, 양측의 진세노사이드 Re와 Rd의 함유량을 기준으로 평균값(각각 42.8, 34.3 mg/g)을 구해 진세노사이드 Re 함유량을 기준으로 투여용량을 결정하였다.
실시예 3. 실험동물 준비
암컷 C57BL/KSJ-db/db 마우스와 암컷 C57BL/KSJ-m+／m+ 마우스를 (주)중앙실험동물로부터 공급(생산: 일본 SLC사)받아 가천대학교 의과대학 동물실에서 사육 및 실험에 이용하였다. 미부 표식법을 통하여 개체를 식별하였으며, 각 사육상자에 시험번호, 시험군, 동물번호를 기록한 개체식별카드를 부착하였다. 급이기를 통해 자유 섭취하였으며 물병은 일주일에 2~3회 교환하여 부족함이 없도록 하였으며 물병은 250ml 물병을 사용하였다.
최초 입수후 일주일간의 안정화기간을 주고, 대조군인 C57BL/KsJ m+/m+ 마우스는 10마리를 한군으로 하고, 각 군당 8 마리의 암컷 C57BL/KsJ-db/db 마우스를 각 군별로 분리한 후 마우스용 펠렛사료와 물을 자유롭게 먹도록 공급하며 사육하여 제2형 당뇨병발생을 유도하였다(이하 제2형 당뇨병 모델).
실시예 4. 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여
비만형 제2형 당뇨병 모델로서 출생한지 10주되는 C57BL/KSJ-db/db 마우스 및 대조군으로서 C57BL/KSJ-m+／m+ 마우스 총 42마리를 매주 1회씩 12시간 절식시킨 후 매일 오전 10시에 꼬리정맥으로부터 채혈하여 공복혈당을 측정해 혈당치가 200 mg/dl가 넘는 시점부터 종료시점까지 0.1% Tween-80이 포함된 생리식염수(이하 vehicle)에 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 Re 진세노사이드양을 기준으로 각 개체 당 5-20 mg/kg의 용량별로 각각 경구 투여하였다. 투여용량은 기존의 인삼 열매추출물분말의 항당뇨효과를 연구한 논문들(Dey 등, 2003; Attele 등, 2002; Kim 등, 2012; Gao 등, 2013; Xie 등, 2005)을 참고하여 혈당강하효과를 나타내는 Re 진세노사이드 농도를 기준으로 투여용량을 설정하여 구성하였으며, 매주 일주일간 투여할 분량을 매주 새로 만들어 냉장고에 보관하며 경구 투여하였다.
| 실험군 | 실험동물 | 추출물 분말투여량 | 용량 | 동물수 |
| Control | db/db m+/m+ | 0 (Re 0mg/kg) | 0.2ml | 10마리 |
| group-I | db/db mice | 0 (Re 0mg/kg) | 0.2ml | 8마리 |
| group-II | db/db mice | 120mg/kg (Re 5mg/kg) | 0.2ml | 8마리 |
| group-III | db/db mice | 240mg/kg (Re 10mg/kg) | 0.2ml | 8마리 |
| group-IV | db/db mice | 480mg/kg (Re 20mg/kg) | 0.2ml | 8마리 |
실험예 1. 체중 조절 효과 확인
상기 제2형 당뇨병 모델에 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 투여하면서 매주 주 1회 체중을 측정하였다. 체중은 전날 밤 10시부터 12시간 절식시킨 후 다음날 오전 10시에 체중을 측정하였으며, 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 또한 투여기간별 군별 평균체중 변화를 하기 표 4에 나타내었다.
| week/group | control | Group-I | Group-II | Group-III | Group-IV |
| 1 | 16.4 | 39.2 | 37.1 | 38.2 | 38.0 |
| 2 | 17.2 | 42.2 | 40.7 | 41.4 | 41.4 |
| 3 | 17.8 | 44.7 | 44.3 | 43.4 | 44.8 |
| 4 | 18.8 | 46.1 | 45.8 | 44.4 | 46.1 |
| 5 | 18.1 | 48.7 | 48.2 | 46.1 | 48.0 |
| 6 | 17.3 | 49.0 | 49.0 | 46.8 | 48.0 |
| 7 | 19.0 | 53.6 | 51.1 | 49.8 | 51.3 |
| mean | 17.8 | 46.2 | 45.2 | 44.3 | 45.4 |
| S.D. | 0.9 | 3.1 | 4.4 | 3.0 | 4.0 |
| p-value (vs group-I) P < 0.05 P < 0.01 P < 0.05 | |||||
도 4, 도 5 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 제2형 당뇨병 모델의 경우 지속적인 체중증가가 관찰되었으나 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 투여한 마우스의 경우 체중 증가율이 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여량에 비례하여 감소하는 것을 확인하였다.
특히 증포 발효 인삼 열매 추출물을 투여하지 않은 group-I 과 Re 진세노사이드 5 mg/kg 투여군인 group-II의 경우 대조군과 체중의 변화량이 크지 않고 통계적 유의성이 없는 것에 비해, Re 진세노사이드를 10~20 mg/kg 투여한 group-III, group-IV에서는 체중 감소량의 통계적 유의성이 있는 것(group-III; p<001, group-IV; p<005)을 볼 때 증포 발효 인삼 열매 추출물의 투여가 체중의 변화에 영향을 미치고 있으며, group-III의 체중감소효과가 group-IV의 체중감소 효과보다 큰 것을 알 수 있었다. 증포 발효 인삼 열매 추출물 투여 기간 전체 평균치로 비교하여도 군간 체중 변화가 같은 패턴임을 확인할 수 있었고 각각 통계적으로 유의한 차이를 나타내었으며 특히, group-III의 체중변화가 가장 큰 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 혈당조절 효과 확인
상기 제2형 당뇨병 모델에 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 투여하면서 1주 간격으로 꼬리정맥으로부터 오전 10시에 채혈하여 ACCU-CHECK GuideTM를 이용하여 혈당을 측정하였으며, 그 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다.
도 6 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 증포 발효 인삼 열매 추출물을 투여한 마우스의 경우 8주 후 전체적으로 30 ~ 40% 정도의 혈당강하 효과를 나타내는 것을 확인하였다. group-II 마우스에서는 혈당강하 효과가 없어 제2형 당뇨가 유발된 group-I 마우스들과 비슷한 혈당변화를 보였으나 10-20 mg/kg 투여한 group-III 와 group-IV 마우스에서는 유의미한 혈당강하 효과를 나타내는 것으로 나타났다.
또한, 10 mg/kg군 (group-III)의 혈당강하 효과가 20 mg/kg군 (group-IV)보다 더 좋은 것으로 나타났으며, 증포 발효 인삼 열매 추출물을 투여하지 않은 group-I의 마우스(GBC -)에서는 14일과 35일째에 계속 혈당이 증가하였으나 group-III의 마우스(GBC +)는 14일까지 혈당이 증가하다가 그 후 혈당이 통계적으로 유의한 수준으로 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 혈당조절효과를 보다 정확히 확인하기 위하여 8주간의 투여가 끝난 뒤 당화혈색소(HBA1c)의 혈중농도를 측정하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 당화혈색소는 적혈구내 헤모글로빈에 결합하는 glucose의 농도를 측정하는 것으로 헤모글로빈의 수명이 길어 장기간에 걸친 혈당의 정확한 변화를 나타내는 지표이므로 임상시험의 중요한 혈당지표로 인정되고 있다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 측정된 당화혈색소의 양은 증포 발효 인삼 열매 추출물분말 미처치군인 group-I에서는 평균 6.8(6.0-7.4)이었으나 Re 진세노사이드를 10-20 mg/kg투여한 group III ~ group-IV에서는 혈당측정기로 매주 측정한 혈당치와 같은 패턴의 혈당감소효과가 있어 group-II에서는 혈당강하효과가 없었으며, group-III가 group-IV보다 혈당강하효과는 더 큰 것을 알 수 있었다. 즉, Re 진세노사이드 5 mg/kg 투여군인 group-II에서는 증포 발효 인삼 열매 추출물분말 미처치군인 group-I보다 높은 6.9 (5.1 ~ 8.7)를 나타내 8주간 투여하였음에도 불구하고 혈당강하 효과가 없었고 개체차이가 커 적은 양의 증포 발효 인삼 열매 추출물에도 효과를 보이는 개체가 있음 (5마리중 1마리의 수치가 group-I의 최저값보다 낮음)을 알 수 있었다. 10~20 mg/kg 투여한 group-III과 group-IV 마우스 에서는 각각의 당화혈색소 평균수치가 6.2(5.4~7.0), 6.6(5.1~8.1)을 나타내 10 mg/kg를 투여한 group-III가 20 mg/kg를 투여한 group-IV 보다 당화혈색소 수치가 낮고 매주 측정한 혈당치의 변화와 같은 패턴을 보여 증포 발효 인삼 열매 추출물분말의 혈당강하효과는 10 mg/kg 군인 group-III에서 가장 큰 것을 알 수 있었다. 그렇지만 group-III와 group-IV간의 통계적인 유의성은 없어 증포 발효 인삼 열매 추출물분말의 투여시 10 mg/kg 이상에서는 같은 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
실험예 3. 내당능 검사 (Intraperitoneal glucose tolerance test; IGTT)
내당능은 생체가 포도당을 대사할 수 있는 능력을 의미하며 측정은 포도당의 투여경로에 따라 여러 가지 방법으로 측정할 수 있으나 본 실험에서는 복강투여에 의한 복강내당부하검사(IntraPeritoneal Glucose Tolerent Test; IPGTT)를 수행하였다. 내당능장애 (impaired glucose tolerance, IGT)는 식후 고혈당(postprandial hyperglycemia)의 특징을 나타내며, 당뇨병의 위험인자이다. 또한 내당능장애는 당뇨병 고유의 합병증 동반 여부와 상관없이 심혈관질환에도 나쁜 영향을 미친다. 당에 대한 내성은 췌장의 베타세포가 인슐린 저항성을 상쇄할 수 있는 동안은 정상이지만 베타세포가 인슐린 저항성을 충분하게 상쇄할 능력이 부족하면 내당능장애가 유발되어 특징적으로 식후 고혈당이 나타난다. 이것은 당독성 (glucose toxicity)을 유발하고 더 나아가 인슐린의 작용을 방해할 뿐 아니라 베타세포의 손상을 일으켜 내당능장애가 제2형 당뇨병으로 진행되게 된다.
상기 제2형 당뇨병 모델의 8주간의 사육 후 마지막 날 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 투여하고, 전날밤 10시부터 12시간 절식시키고 5 % 포도당용액을 1-2mg/g(체중)의 용량으로 경구투여한 후 0, 30, 60, 90, 120분에 각각 꼬리정맥으로부터 채혈한 다음 ACCU-CHECK GuideTM를 이용하여 30분 간격으로 혈당을 측정하여 내당능을 확인하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 제2형 당뇨모델인 db/db mice에 group-III처럼 10 mg/kg의 Re 진세노사이드를 포함하는 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 투여하였을 때 무처치군인 group-I의 db/db mice보다 혈당감소 효과가 커서 glucose를 투여한 후 90분 이후부터 혈당강하가 나타나기 시작하여 120분 후에는 내당능효과에서 group-I과 큰 차이를 나타내었다
실험예 4. 혈중 인슐린농도 분석 및 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말의 인슐린 분비효과
췌장의 베타세포에서 분비되는 인슐린의 혈중농도를 측정하여 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말의 효능여부를 조사하기 위하여, 정확성을 높이기 위해 항원-항체 sandwich 방법인 Enzyme-linked immnosorbent assay (ELISA)를 사용하여 혈중 인슐린농도를 분석하였다. 혈액샘플은 부검시 마우스의 복대동맥으로부터 채취한 뒤 혈청을 분리해 인슐린 양을 측정하였으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, Re 진세노사이드 투여량을 기준으로 Re 진세노사이드 투여량을 기준으로 5~20 mg/kg 경구투여한 group-II~group-IV 군에서 인슐린농도 증가가 뚜렷하게 관찰되었다. 그렇지만 혈중인슐린농도는 10 mg/kg군에서 가장 높았고, Re 진세노사이드의 투여량이 20 mg/kg로 높아지면 오히려 insulin 분비량이 감소하므로 insulin 분비를 자극하는 최고농도는 10 mg/kg인 것을 알 수 있었다(p<001). 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말 투여 후의 이러한 혈중 인슐린농도의 변화는 제2형 당뇨병환자에서 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말 투여가 췌장의 베타세포 인슐린분비 기능이 여전히 활발함을 나타내는 것이며 인슐린분비에 의해 혈당강하효과가 나타난 것이므로 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말은 제2형 당뇨병환자의 인슐린저항성을 개선하는 한편, 췌장의 베타세포를 자극하여 인슐린분비를 향상시키는 효과를 함께 나타냄으로써 혈당조정기능을 강화하는 것으로 판단된다.
또한 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말이 인슐린분비에 직접적으로 작용하는지 확인하기 위하여 마우스의 췌장 베타세포주인 MIN6 세포를 배양하며 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말, 진세노사이드 Re 및 Rd를 각각 처리하여 세포배양액내 인슐린분비량이 증가되는지 측정하였다. 이를 위하여 MIN6세포를 Krebs Ringer Hepes (이하 KRH) buffer 용액에 56 mM의 glucose를 포함시켜 배양하면서 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말 10mg/ml 농도와 진세노사이드 Re 및 Rd를 20 ug/ml로 각각 희석하여 처리한 뒤 1시간 배양하여 KRH 용액내 인슐린농도를 ELISA 기법으로 분석하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 처리한 MIN6세포에서는 10배가 넘는 높은 농도로 인슐린분비가 확인되었으나 진세노사이드 Re와 Rd를 처리한 KRH용액에서는 56 mM glucose에 의한 인슐린분비량만 측정되어 진세노사이드 Re와 Rd는 인슐린분비효과가 없음을 알 수 있었다. 이는 지표물질인 Re와 Rd는 인슐린분비 자극효과가 없으나 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말에는 인슐린분비를 자극하는 다른 물질이 있음을 의미하는 것이고 동물실험에서 확인된 인슐린분비증가는 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말의 직접적인 효과로 판단된다.
실험예 5. 혈액화학적 분석 (free fatty acid, total triglyceride, total cholesterol, HDL cholesterol)
당뇨병과 같은 대사증후군에서는 혈액화학적 특징이 질환의 중증도를 나타내는 중요한 지표이므로 free fatty acid, total triglyceride, total cholesterol, HDL cholesterol의 혈중농도를 측정하여 증포 발효 인삼 열매 추출물에 의한 혈액내 변화를 분석하였다. 일반적으로 비만 및 당뇨병 환자에서는 LDL은 증가하고 HDL cholesterol이 감소하는 것으로 알려져 있어 총 콜레스테롤과 연동하여 분석하는 것이 필요하다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
|
Group
(n=5) |
FFA (mEq/L) |
Triglyceride
(mg/dl) |
Total
cholesterol (mg/dl) |
HDL cholesterol
(mg/dl) |
| db m+/m+ control | 0.75±0.13 | 84.72±12.94 | 55.86±7.82 | 28.11±9.22 |
| db/db Group-I | 2.16±0.23 | 345.45±74.47 | 146.35±15.81 | 42.10±14.12 |
| db/db Group-II | 1.86±0.52 | 278.29±11.49 | 135.75±25.48 | 47.08±35.29 |
| db/db Group-III | 1.11±0.23*** | 278.01±69.09 | 121.45±15.92** | 53.05±13.96 |
| db/db Group-IV | 0.87±0.23*** | 191.42±35.03** | 113.81±20.75** | 81.49±15.74** |
statistical significance (vs group-I) ; ** p<001, *** p<0001
표 5에 나타낸 바와 같이, 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 8주간 투여한 경우에는 group-I의 무처치군 db/db mice보다 자유지방산(FFA), 총중성지질(TG), 콜레스테롤(TC)의 수준은 50~70% 수준으로 감소되고 HDL cholesterol은 증가되어 증포 발효 인삼 열매 추출물의 투여가 성인병의 주요원인으로 알려져 있는 지질 및 콜레스테롤 농도 조절효과가 있음을 확인하였다.
또한, 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말을 투여한 group-II ~ group IV를 비교해보면 Re 진세노사이드를 5 mg/kg 투여한 group-II에 비해 10~20 mg/kg 투여한 group III 와 group IV에서 증포 발효 인삼 열매 추출물의 투여량이 증가할수록 FFA, TG, TC은 감소하고 HDL은 증가하는 패턴을 나타내었다. 또한, 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말의 지질감소효과 및 HDL cholesterol 증가효과는 이의 농도와 비례해 나타났다. 따라서 총 중성지방, 총콜레스테롤, HDL cholesterol의 농도변화를 볼 때 증포 발효 인삼 열매 추출물은 혈당강하효과뿐 아니라 혈중 지질개선효과가 있는 것으로 판단된다.
실험예 6. 항산화효과 확인
제2형 당뇨병환자의 높은 혈당은 췌장 내 베타세포에 산화적스트레스를 유발해 베타세포의 손상을 유발하고 말초조직에서 인슐린저항성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이때 증포 발효 인삼 열매 추출물을 투여하면 항산화효과에 의해 세포보호효과가 함께 나타나는 것으로 알려져 있어 본 발명에 따른 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말의 항산화 효과를 확인하였다. 그리고 이때 증포 발효 인삼 열매 추출물의 지표물질인 진세노사이드 Re와 Rd가 항산화효과와 직접적인 관련이 있는지 함께 확인하였다. 증포 발효 인삼 열매 추출물의 항산화효과는 항산화효과확인에 일반적으로 널리 사용되는 DPPH assay를 수행하였다. 이를 위해증포 발효 인삼 열매 추출물 분말은 증류수에 녹인 것을 stock solution으로 사용하였고 진세노사이드 Re와 Rd 성분은 DMSO에 희석하였다. 이때 증포 발효 인삼 열매 추출물의 효과와 진세노사이드 Re와 Rd의 효과가 직접적인 관계에 있는지 확인하기 위하여 증포 발효 인삼 열매 추출물의 농도는 10 mg/ml로 희석하였고 진세노사이드 Re와 Rd의 농도는 해당물질의 함량을 계산하여 400 ~ 100 ug/ml의 농도범위에서 항산화효과를 비교하였으며, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 증포 발효 인삼 열매 추출물과 진세노사이드 Re 및 Rd 모두에서 DPPH radical scavenging effect가 나타나 항산화효과가 있음이 확인되었으나 증포 발효 인삼 열매 추출물의 항산화 능력이 Re와 Rd 각각의 항산화 능력보다 월등히 높은 것을 확인하였다. 이는 증포 발효 인삼 열매 추출물의 항산화효과를 나타내는데 진세노사이드 Re와 Rd가 직접적으로 관련이 있으나 이들이 항산화 효과 전체를 나타내는 것은 아니며 증포 발효 인삼 열매 추출물에는 Re와 Rd외에도 항산화 효과를 나타내는 다른 성분이 더 포함되어 있음을 의미한다.
한편, 증포 발효 인삼 열매 추출물과 진세노사이드 Re와 Rd가 베타세포에서 실제로 항산화효과를 나타내는지 확인하기 위하여 마우스의 췌장베타세포주인 MIN6 세포에 증포 발효 인삼 열매 추출물과 진세노사이드 Re 및 Rd를 처리한 MIN6 세포에서 100 uM의 과산화수소 처리에 의해 베타세포 내에 발생한 활성산소가 감소하는지 확인하였다. 이는 세포내 활성산소(ROS) 염색에 널리 사용되는 DCFDA 염색을 통해 확인하였으며, 그 결과는 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 증포 발효 인삼 열매 추출물과 진세노사이드 Re 및 Rd 모두 MIN6세포내에 발생된 활성산소를 감소시켜 모두 활성산소 발생을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
상기 결과는 증포 발효 인삼 열매 추출물 및 지표물질인 진세노사이드 Re 및 Rd가 모두 항산화 능력을 갖고 있으며 이들의 항산화 능력이 췌장 베타세포의 활성산소 감소작용 및 이를 통한 세포사멸 억제작용과 직접적인 관련이 있음을 나타낸다.
실험예 7. 베타세포 생존율향상 효과
제2형 당뇨병 발생시 높은 혈당은 산화적스트레스를 유발하여 췌장 내 베타세포에 손상을 일으켜 세포사멸을 일으킨다. 따라서 마우스의 베타세포주인 MIN6 세포에 100 uM 농도의 과산화수소를 처리하여 베타세포의 세포사멸이 유도될 때 첨가해준 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말 또는 진세노사이드 Re와 Rd가 베타세포의 세포사멸을 억제할 수 있는지를 측정하였으며, 그 결과를 도 14에 나타내었다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말 및 진세노사이드 Re 및 Rd는 과산화수소가 처리된 MIN6 세포의 세포사멸을 억제하는 효과를 나타내었으며 증포 발효 인삼 열매 추출물 분말 및 진세노사이드 Re 와 Rd 모두 세포사멸 억제효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서 증포 발효 인삼 열매 추출물은 췌장 베타세포의 사멸 억제작용과 관련이 있으며, 이는 진세노사이드 Re와 Rd의 항산화효과가 직접 영향을 미치는 것으로 판단된다.
상기와 같이, 본 발명에 따른 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물은 제2형 당뇨병이 유발된 당뇨병 모델에서 혈당 강하 효과뿐 아니라 지질조절능력, 인슐린분비 및 체중감소 효과와 함께 강력한 항산화 능력을 통한 췌장 베타세포 보호 효과를 나타냄을 실험을 통하여 확인하였다.
<110> Korea Genetic Pharm Co., Ltd.
<120> Composition for preventing or treating diabetes comprising
fermented steam-dried ginseng berry extract as an active
ingredient
<130> p-2524
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1491
<212> RNA
<213> Lactobacillus plantarum
<400> 1
tctgctcagg acgaacgctg gcggcgtgcc taatacatgc aagtcgaacg aactctggta 60
ttgattggtg cttgcatcat gatttacatt tgagtgagtg gcgaactggt gagtaacacg 120
tgggaaacct gcccagaagc gggggataac acctggaaac agatgctaat accgcataac 180
aacttggacc gcatggtccg agtttgaaag atggcttcgg ctatcacttt tggatggtcc 240
cgcggcgtat tagctagatg gtggggtaac ggctcaccat ggcaatgata cgtagccgac 300
ctgagagggt aatcggccac attgggactg agacacggcc caaactccta cgggaggcag 360
cagtagggaa tcttccacaa tggacgaaag tctgatggag caacgccgcg tgagtgaaga 420
agggtttcgg ctcgtaaaac tctgttgtta aagaagaaca tatctgagag taactgttca 480
ggtattgacg gtatttaacc agaaagccac ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat 540
acgtaggtgg caagcgttgt ccggatttat tgggcgtaaa gcgagcgcag gcggtttttt 600
aagtctgatg tgaaagcctt cggctcaacc gaagaagtgc atcggaaact gggaaacttg 660
agtgcagaag aggacagtgg aactccatgt gtagcggtga aatgcgtaga tatatggaag 720
aacaccagtg gcgaaggcgg ctgtctggtc tgtaactgac gctgaggctc gaaagtatgg 780
gtagcaaaca ggattagata ccctggtagt ccataccgta aacgatgaat gctaagtgtt 840
ggagggtttc cgcccttcag tgctgcagct aacgcattaa gcattccgcc tggggagtac 900
ggccgcaagg ctgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg 960
gtttaattcg aagctacgcg aagaacctta ccaggtcttg acatactatg caaatctaag 1020
agattagacg ttcccttcgg ggacatggat acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt 1080
gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttattatca gttgccagca 1140
ttaagttggg cactctggtg agactgccgg tgacaaaccg gaggaaggtg gggatgacgt 1200
caaatcatca tgccccttat gacctgggct acacacgtgc tacaatggat ggtacaacga 1260
gttgcgaact cgcgagagta agctaatctc ttaaagccat tctcagttcg gattgtaggc 1320
tgcaactcgc ctacatgaag tcggaatcgc tagtaatcgc ggatcagcat gccgcggtga 1380
atacgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat gagagtttgt aacacccaaa 1440
gtcggtgggg taacctttta ggaaccagcc gcctaaggtg acagagtatg g 1491
Claims (12)
- 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 1:1의 중량비로 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 Lactobacillus plantarum는 삼채(Hooker chives)에서 분리된 균주인 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 증포 발효 인삼 열매 추출물은 하기 단계를 통해 제조되는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
a) 인삼 열매를 증숙 및 건조를 각각 4회 및 7회 반복하여 증포하는 단계;
b) 상기 증포된 인삼 열매를 혼합 및 열수 추출하는 단계;
c) 상기 추출액을 살균 및 희석한 후 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시키는 단계; 및
d) 상기 발효액을 농축 및 건조하여 분말화하는 단계. - 제4항에 있어서, 상기 a) 단계의 증숙은 80 내지 90 ℃에서 1 내지 2시간 동안 실시하고, 상기 건조는 70 내지 80 ℃에서 5 내지 12시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 b) 단계의 혼합은 1:1로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 c) 단계의 Lactobacillus plantarum는 삼채(Hooker chives)에서 분리된 균주인 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 c) 단계의 희석은 3 내지 5 브릭스(Brix)로 희석되는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 1:1의 중량비로 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 1:1의 중량비로 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 4회 증포된 인삼 열매와 7회 증포된 인삼 열매를 1:1의 중량비로 혼합한 후 이에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 증포 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 이상지질혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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