KR102497887B1 - 인슐린 초기 분비능 개선제 - Google Patents

Abstract

인슐린 초기 분비능 개선제의 제공. 유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물을 유효 성분으로 하는 인슐린 초기 분비능 개선제.

Description

인슐린 초기 분비능 개선제 {EARLY INSULIN SECRETION PROMOTER}

본 발명은, 인슐린 초기 분비능을 개선하는 제에 관한 것이다.

당뇨병은, 고혈당 상태를 주된 증상으로 하는 대사 질환이다. 만성적인 고혈당의 지속은, 신증·망막증·신경증과 같은 세소혈관 장해를 병발할 뿐만 아니라, 심근경색·뇌경색과 같은 동맥 경화성 질환의 발증을 촉진하는 것이 알려져 있다. 즉, 당뇨병은, QOL 뿐만 아니라 여생도 크게 좌우하는 질환이라고 할 수 있다. 당뇨병에는 복수의 병형이 존재하는데, 주요한 병형은 1 형 당뇨병과 2 형 당뇨병이다.

이 중, 2 형 당뇨병은, 췌 β 세포의 인슐린 분비능의 저하, 그리고, 간장, 골격근, 지방 등의 표적 조직에 있어서의 인슐린 감수성의 저하 (인슐린 저항성) 에 의해 인슐린의 효과가 상대적으로 부족함으로써 고혈당이 된다. 현재, 급증하고 있는 생활 습관병으로서의 당뇨병은 2 형 당뇨병이고, 그 발증에는 과식이나 고지방식, 운동 부족 등의 구미형의 생활 습관이 환경 인자로서 강하게 영향을 준다.

또, 일본인에게 있어서 2 형 당뇨병은 인슐린 저항성보다 인슐린 분비능, 특히 당 섭취 후의 급격한 혈당치 상승을 억제하기 위하여 필요한 인슐린 초기 분비능의 저하가 주된 요인이 되는 경우가 많아, 인슐린의 초기 분비능을 개선하는 방법이 요망되고 있다.

한편, 유산균에 관한 보고로서, 그램 양성균의 세포벽의 다당-글리칸 복합체가 혈당치 및 요당의 상승을 억제하는 것 (특허문헌 1) 및 락토바실러스·카제이의 균체 (사균체) 가 혈당 상승 억제 작용을 갖는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 1).

일본 공개특허공보 평8-59492호

Endocrine Journal 1997, 44(3), 357-365

그러나, 종래의 혈당치 저하제는, 공복시의 고혈당의 개선에 지나치게 주목한 나머지 저혈당을 일으키는 리스크가 있고, 그 중에서도 술포닐우레아약이나 글리나이드약을 비롯한 인슐린 분비 촉진제는, 식후의 초기 분비 (제 1 상의 추가 분비) 뿐만 아니라, 후기 분비 (제 2 상의 추가 분비) 나 공복시의 기초 분비를 높이기 때문에, 저혈당 리스크에 추가하여, 췌 β 세포의 피폐를 일으켜, 추가적인 인슐린 분비능의 저하와 고혈당을 초래한다는 문제가 있었다. 이와 같은 문제를 해결하기 위하여, 또 상기 서술한 바와 같이, 일본인의 2 형 당뇨병은 인슐린 초기 분비능의 저하가 주된 요인이 되는 점에서, 초기 분비능만을 개선하는 제의 개발이 요망되고 있다.

따라서, 본 발명의 과제는, 새로운 인슐린 초기 분비능 개선제를 제공하는 것에 있다.

그래서 본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위하여 검토해 온 결과, 유산균의 사균체가 아니라, 생균에 특이적으로 우수한 인슐린 초기 분비능 개선 작용이 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 다음의〔1〕∼〔9〕를 제공하는 것이다.

〔1〕유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물을 유효 성분으로 하는 인슐린 초기 분비능 개선제.

〔2〕유산균의 생균을 1 일당 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 섭취하는〔1〕에 기재된 인슐린 초기 분비능 개선제.

〔3〕유산균이, 락토바실러스속에 속하는 유산균인〔1〕또는〔2〕에 기재된 인슐린 초기 분비능 개선제.

〔4〕유산균이, 락토바실러스·카제이인〔1〕 ∼ 〔3〕중 어느 하나에 기재된 인슐린 초기 분비능 개선제.

〔5〕유산균이, 락토바실러스·카제이 YIT9029 주인〔1〕 ∼ 〔4〕중 어느 하나에 기재된 인슐린 초기 분비능 개선제.

〔6〕인슐린 초기 분비능 개선제를 제조하기 위한, 유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물의 용도.

〔7〕인슐린 초기 분비능 개선에 사용하기 위한, 유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물.

〔8〕유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물을, 그것들을 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여 또는 섭취하는 인슐린 초기 분비능 개선 방법.

〔9〕유산균의 생균을 1 일당 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 섭취하는,〔8〕에 기재된 인슐린 초기 분비능 개선 방법.

본 발명의 인슐린 초기 분비능 개선제는, 유산균의 생균이 특히 강한 작용을 갖는 것을 알아낸 것이다. 인슐린의 초기 분비능만을 개선함으로써, 저혈당 리스크나 췌 β 세포의 피폐에 의한 추가적인 고혈당 유발의 위험성이 적다.

본 발명의 인슐린 초기 분비능 개선제의 유효 성분은, 유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물이다. 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 사균을 다량으로 함유하는 유산균에서는, 인슐린 초기 분비의 개선 효과가 없었던 점에서, 본 발명의 효과는 유산균의 생균 특유의 것이다. 여기서 말하는 바의 생균은, 예를 들어, 생리 식염수 또는 링거액에 적절히 희석한 조성물을, BCP 첨가 플레이트 카운트 한천 배지 또는 무피로신 첨가 TOS 프로피온산 배지 등의 유산균의 측정에 적절한 배지에 도포하고, 37 ℃, 3 일간 유지한 후에 출현한 유산균의 콜로니를 카운트함으로써 측정할 수 있다. 또한, 편성 혐기성 균의 경우에는 탈기하여 이산화탄소 및/또는 질소를 충전한 혐기 자에 넣어 유지하면 된다.

유산균으로는, 특별히 한정되지 않고, 락토바실러스속, 락토코커스속, 엔테로코커스속, 페디오코커스속, 류코노스톡속, 비피도박테리움속 등을 들 수 있다. 이 중, 락토바실러스속, 비피도박테리움속이 바람직하고, 락토바실러스속이 보다 바람직하다.

또한, 락토바실러스속의 유산균으로는, 락토바실러스·카제이, 락토바실러스·람노서스, 락토바실러스·제아에, 락토바실러스·불가리쿠스, 락토바실러스·애시도필러스, 락토바실러스·플란타럼, 락토바실러스·가세리 등을 들 수 있다. 이 중, 락토바실러스·카제이가 바람직하고, 락토바실러스·카제이 중에서도 락토바실러스·카제이 YIT9029 주 (FERM BP-1366) 가 더욱 바람직하다.

유산균의 생균은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 인슐린 초기 분비 지수를 개선하는 효과를 갖는다. 여기서, 인슐린 초기 분비 지수란, 75 g 경구 포도당 부하 시험에서 포도당 부하 전의 공복시 혈당과 공복시 혈중 인슐린, 포도당 부하 후 30 분의 혈당과 혈중 인슐린으로부터 다음 식으로 계산되는 인슐린 초기 분비 지수를 말한다.

건강한 사람의 인슐린 초기 분비 지수는 0.4 이상이고, 인슐린 초기 분비능에 이상이 있는 사람의 인슐린 초기 분비 지수는 0.4 미만이다. 인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만인 사람은 당뇨병에 걸릴 가능성이 높은 것으로 일컬어지고 있다.

본 발명에 있어서, 인슐린 초기 분비능 개선이란, 이러한 인슐린 초기 분비 지수를 건강한 사람의 레벨로 하는 것, 예를 들어 인슐린 초기 분비 지수를 0.4 이상, 바람직하게는 0.4 ∼ 5.0 으로 하는 것을 의미한다. 또, 아울러 제 2 상의 인슐린의 추가 분비를 증가시키지 않는 것, 바람직하게는, 포도당 부하 후 60 분 후의 혈중 인슐린 농도, 혹은 포도당 부하 후 120 분 후의 혈중 인슐린 농도를 증가시키지 않는 것을 의미한다.

인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만인 사람에게 1 일당 유산균 1 × 10¹¹ 개의 세포를 섭취시킨 결과, 인슐린 초기 분비 지수가 개선되었다. 한편, 유산균의 생균의 섭취량이 적은 경우에는, 인슐린 초기 분비 지수의 개선 효과는 얻어지지 않았다.

따라서, 유산균의 생균을 1 일당 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물을 섭취하는 것이 바람직하고, 유산균의 생균을 1 일당 1 × 10¹¹ 개의 세포 이상 함유하는 조성물을 섭취하는 것이 보다 바람직하고, 유산균의 생균을 1 일당 1 × 10¹¹ 개의 세포 ∼ 1 × 10¹² 개의 세포 함유하는 조성물을 섭취하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 인슐린 초기 분비능 개선제의 섭취 대상자는 특별히 한정되지 않지만, 인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만인 사람, 즉, 2 형 당뇨병 환자 또는 2 형 당뇨병 예비군의 사람이 바람직하고, 특히 2 형 당뇨병 예비군의 사람을 대상으로 하는 것이 보다 바람직하다. 여기서 2 형 당뇨병 예비군이란, 인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만이고, 또한 공복시 혈당치 100 ㎎/㎗ 이상 및/또는 포도당 부하 120 분 혈당치 130 ㎎/㎗ 이상인 사람을 말하고, 당뇨병 환자와 정상인의 경계역에 해당 하는 자를 가리킨다.

본 발명의 인슐린 초기 분비능 개선제는, 1 일당 1 ∼ 3 회로 나누어 경구 적으로 섭취하는 것이 바람직하다. 또, 섭취 기간으로는 1 주일 이상 연속적으로 섭취하는 것이 바람직하고, 4 주일 이상 연속적으로 섭취하는 것이 더욱 바람직하고, 8 주일 이상 연속적으로 섭취하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 인슐린 초기 분비능 개선제는, 유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물이면 그 제제 형태는 한정되지 않고, 예를 들어, 관용의 의약품 제제로 할 수 있다. 이와 같은 제제로는, 예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등의 고체제, 용액제, 현탁제, 유제 등의 액제, 동결 건조제 등을 들 수 있고, 이들의 제제는 제제 상의 상투 수단에 의해, 적절히 의약용 무독성 담체와 혼합함으로써 조제할 수 있다. 이러한 의약용 무독성 담체로는, 예를 들어, 글루코오스, 젖당, 자당, 전분, 만니톨, 덱스트린, 지방산 글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시에틸 전분, 에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 아미노산, 젤라틴, 알부민, 물, 생리 식염수 등을 들 수 있다. 또, 필요에 따라, 안정화제, 습윤제, 유화제, 결합제, 등장화제, 부형제 등의 관용의 첨가제를 적절히 첨가할 수도 있다.

또, 유산균의 생균은, 섭취의 용이성, 섭취의 계속성 등의 면에서, 발효물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

여기서, 발효물로는, 유효 성분인 유산균 생균에 의해 발효시킨 발효유, 발효 두유, 발효 과즙, 발효 식물액 등이 바람직하게 사용된다. 이들 발효물의 제조는 정법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 발효유는, 살균한 유 (乳) 배지에 유산균 생균을 접종 배양하고, 이것을 균질화 처리하여 발효유 베이스를 얻는다. 이 때, 이어서 별도 조제한 시럽 용액을 첨가 혼합하고, 호모게나이저 등으로 균질화하고, 추가로 플레이버를 첨가하여 최종 제품으로 할 수 있다.

또, 배양시에는, 유산균에 다른 미생물, 예를 들어, 사카로미세스속, 칸디다속, 로도토룰라속, 피치아속, 시조사카로미세스속, 토룰라속, 지고사카로미세스속 등의 효모류, 아스페르길루스속, 페니실륨속, 유로튬속, 모나스커스속, 무코르속, 뉴로스포라속, 리조푸스속 등의 사상균 등을 병용하여 발효를 실시해도 되지만, 유산균만으로 발효하는 것이 바람직하다.

실시예

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

제조예 1 (본 발명 조성물의 제조)

락토바실러스·카제이 (Lactobacillus casei) YIT9029 주를 접종하고, 37 ℃ 에서 발효시킨 탈지분유 용액에 시럽을 혼합하고, 향료를 첨가한 후, 균질화하여 용기에 충전하여 본 발명 조성물을 얻었다. 이 발효유 제품 100 ㎖ 중의 락토바실러스·카제이의 생균수는 1 × 10¹¹ 개의 세포였다.

또, 플라시보로서 락토바실러스·카제이를 함유하지 않고, 발효유 제품과 동등한 락트산을 첨가하여 풍미를 조정한 조성물을 사용하였다. 또한, 그 밖의 조성에 대해서는 본 발명 조성물과 동일하다.

시험 1 (실시예)

(실험 방법)

인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만인 남성, 19 명 (인슐린 초기 분비 지수, 공복시 혈당치, 포도당 부하 120 분 후 혈당치의 평균치는, 각각 0.28, 107 ㎎/㎗ 및 172 ㎎/㎗) 및 17 명 (인슐린 초기 분비 지수, 공복시 혈당치, 포도당 부하 120 분 후 혈당치의 평균치는, 각각 0.29, 111 ㎎/㎗ 및 178 ㎎/㎗) 에 대해, 각각 제조예 1 의 락토바실러스·카제이 생균을 1 × 10¹¹ 개의 세포 함유하는 조성물 (이하, 본 발명 조성물이라고 한다), 또는, 락토바실러스·카제이를 함유하지 않는 플라시보를 1 일 1 개 (100 ㎖) 씩 8 주일 섭취시켰다. 또한, 피험자에 대해, 시험 중에는 시험 참가 전의 식사, 음주, 수면 등의 생활 습관을 최대한 바꾸지 않을 것, 통상 범위를 크게 일탈하는 과도한 운동, 절식, 과식을 피할 것을 지시하였다.

(결과)

섭취 전, 4 주일 후, 8 주일 후의 인슐린 초기 분비 지수를 표 1 에 나타낸다. 표 1 에 나타내는 바와 같이, 락토바실러스·카제이 생균을 1 일당 1 × 10¹¹ 개의 세포 섭취함으로써, 플라시보와 비교하여, 인슐린 초기 분비가 개선되는 것이 확인되었다. 또, 결과는 나타내지 않지만, 락토바실러스·카제이 생균을 1 일당 1 × 10¹¹ 개의 세포를 섭취한 군에서는, 인슐린의 기초 분비량의 지표인 공복시 혈중 인슐린 농도에는 거의 변화가 없었다. 또한, 제 2 상의 추가 분비량의 지표인, 75 g 포도당 부하 후 60 분 후의 혈중 인슐린 농도 (표 2) 및 120 분 후의 혈중 인슐린 농도 (표 3) 는 감소하고 있는 점에서, 본 발명 조성물은, 인슐린의 기초 분비와 제 2 상의 추가 분비는 증가시키지 않는 것이 확인되었다. 이 점에서, 락토바실러스·카제이 생균을 1 일당 1 × 10¹¹ 개의 세포 섭취함으로써, 인슐린의 초기 분비능이 특이적으로 개선되는 것이 확인되었다.

시험 2 (비교 실험)

(실험 방법)

인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만인 남성, 8 명 (인슐린 초기 분비 지수, 공복시 혈당치, 포도당 부하 120 분 후 혈당치의 평균치는, 각각 0.24, 117 ㎎/㎗ 및 173 ㎎/㎗) 및 7 명 (인슐린 초기 분비 지수, 공복시 혈당치, 포도당 부하 120 분 후 혈당치의 평균치는, 각각 0.16, 121 ㎎/㎗ 및 189 ㎎/㎗) 에 대해, 2 g 당 락토바실러스·카제이 생균을 4 × 10⁹ 개의 세포 및 사균을 2 × 10¹¹ 개의 세포 함유하는 분말, 또는 락토바실러스·카제이를 함유하지 않는 플라시보를 각각 1 일 1 포 (2 g) 씩 8 주일 섭취시켰다. 섭취 전, 8 주일 후의 인슐린 초기 분비 지수를 표 4 에 나타낸다. 또한, 분말이란, 락토바실러스·카제이 YIT9029 주의 생균 및 사균을 함유하는 동결 건조 분말에 대해, 탈지 분유와 트레할로오스를 2 대 1 로 혼합한 분말을 첨가하여 상기 균수로 조정한 것이고, 플라시보란 탈지분유와 트레할로오스를 2 대 1 로 혼합한 것이다. 또한, 분말에 함유되는 사균수는, DAPI 염색법에 의해 분말에 함유되는 락토바실러스·카제이의 총 균수를 측정하고, 그곳으로부터 생균수를 뺌으로써 구하였다.

(결과)

표 4 에 나타내는 바와 같이, 락토바실러스·카제이 생균을 1 일당 4 × 10⁹ 개의 세포 섭취한 경우에는, 8 주일째에서 인슐린 초기 분비 지수가 낮아져 있어, 인슐린 초기 분비능은 개선되지 않는 것이 확인되었다.

Claims (9)

1. 유산균의 생균을 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 함유하는 조성물을 유효 성분으로 하고, 인슐린 초기 분비 지수가 0.4 미만인 사람에게 투여되는, 2 형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 인슐린 초기 분비능 개선제로서, 유산균이 락토바실러스·카제이 YIT9029 주인 인슐린 초기 분비능 개선제.
2. 제 1 항에 있어서,
   유산균의 생균을 1 일당 1 × 10¹⁰ 개의 세포 이상 섭취하는 인슐린 초기 분비능 개선제.
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제