KR102497642B1 - 담체 분자 조성물 및 관련된 방법 - Google Patents

담체 분자 조성물 및 관련된 방법 Download PDF

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Abstract

담체 분자 조성물. 특정한 구현예는 하기를 포함할 수 있다: 적어도 하나의 세포 투과성 펩티드 (CPP)를 포함하는 담체 분자로서, 상기 담체 분자는 적어도 하나의 소수성 도메인을 포함할 수 있고, 상기 담체는 미셀 및 리포좀 중 하나에서 생물학적 활성 분자와 비공유 결합된다.

Description

담체 분자 조성물 및 관련된 방법{CARRIER MOLECULE COMPOSITIONS AND RELATED METHODS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그 개시된 내용이 인용에 의해 본 명세서에 완전히 포함되는 2014년 12월 8일에 출원된 미국 가출원 62/088,813, 탄 등의 "담체 분자 조성물 및 관련된 방법"의 출원일의 혜택을 주장한다.
서열 목록
본 출원은 자료를 포함하며, 2015년 12월 8일에 만들어지고, 11,515 바이트 크기이며, SequenceListing003_ST25.txt의 명칭으로 2015년 12월 8일에 제출된 ASCII 텍스트 포맷의 서열 목록 파일이 인용에 의해 본 명세서에 완전히 포함된다.
본 출원의 측면은 개괄적으로 생물학적 활성 분자를 전달하기 위해 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특정한 구현예는 생물학적 활성 분자를 경피적으로 전달할 수 있는 조성물을 포함한다.
생물학적 활성 분자는 인간 또는 동물의 체내에서 다양한 생화학적 변화를 수행하거나, 참여하거나, 또는 개시할 수 있다. 예를 들면, 보툴리눔 독소는 근육 마비를 유발할 수 있는 신경독으로 작용하는 생물학적 활성 분자이고, 피부의 주름을 치료하는데 사용된다. 보툴리눔 독소는 관용적으로 주사를 통해 피부로 투여된다. 피부의 구조, 피부의 주름, 주름에 대한 치료 방법, 및 보툴리눔 독소에 대한 추가적인 배경 정보는 하기의 참조 문헌에서 알 수 있고, 각 문헌의 개시된 내용은 인용에 의해 본 명세서에 완전히 포함된다: Inlander, Skin, New York, N.Y.: People's Medical Society, p. 1-7 (1998); Benedetto, International Journal of Dermatology, V. 38, p. 641-655 (1999); Stegman et al., "The Skin of the Aging Face," Cosmetic Dermatological Surgery, 2nd ed., St. Louis, Mo.: Mosby Year Book: p. 5-15 (1990); Lamanna, Science, V. 130, p. 763-772 (1959); Baron et al., Bailey & Scotts Diagnostic Microbiology, St. Louis, Mo.: Mosby Year Book, p. 504-523 (1994); Carruthers and Carruthers, Adv . Dermatol, V. 12, p. 325-348 (1997); Markowitz, Hunters Tropical Medicine, 7th Ed., Philadelphia: W. B. Saunders, p. 441-444 (1991); Schantz and Scott, Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, p. 143-150 (1981); 및 Scott, Ophthalmol, V. 87, p. 1044-1049 (1980).
조성물의 구현예는 하기를 포함할 수 있다: 적어도 하나의 세포 투과성 펩티드 (CPP)를 포함하는 담체 분자로서, 상기 담체 분자는 적어도 하나의 소수성 도메인을 포함할 수 있고, 상기 담체는 미셀 및 리포좀 중 하나에서 생물학적 활성 분자와 비공유 결합된다.
조성물의 구현예는 하기의 하나, 모두 또는 임의의 것을 포함할 수 있다:
상기 담체 분자는 양친매성일 수 있다.
상기 담체 분자는 적어도 하나의 탄수화물 모이어티를 포함할 수 있다.
상기 담체 분자는 적어도 하나의 알킬 사슬을 포함할 수 있다.
상기 담체 분자는 적어도 3개의 소수성 아미노산을 포함할 수 있다.
상기 담체 분자는 적어도 하나의 페닐알라닌을 포함할 수 있다.
상기 담체 분자는 팔미토일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 5), 옥타노일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 6), 올레일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 7) 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있고, p는 0 내지 20의 정수이다.
상기 담체 분자는 FFFILVF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 1), FLVFFF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 2), KKRPKPG-glyp-FLVFFF (서열번호: 3), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, p는 0 내지 10의 정수이다.
상기 적어도 하나의 CPP는 식 (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q (서열번호: 8)을 가지는 단편, 식 (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 9)을 가지는 단편, 식 (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 10)을 가지는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV-TAT 단편; KKRPKPG (서열번호: 17); AAVLLPVLLAAP (서열번호: 15), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 아래 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수이다.
상기 생물학적 활성 분자는 VGVAPG (서열번호: 26); 팔미토일-TTS; 레티닐 레티노에이트; 레티노산; 스테로이드 및 스테로이드계 화합물; 히드로퀴논; 히알루론산; 나프록센, 이부프로펜, 및 아세트아미노펜을 포함하는 비-스테로이드계 항염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs); 피부-탄력 펩티드; 광 활성화가능한 모이어티 및 화합물; 자외선 (UV) 광 흡수, 차단, 또는 반사 화합물; 비타민; 콜레스테롤; 신경전달물질 (예를 들어, 아세틸콜린) 기능을 차단하거나, 영향을 주거나, 간섭하는 약물; 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생물학적 활성 분자는 A, B, C, D, E, F, 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 보툴리눔 독소 혈청형; 재조합 보툴리눔 독소; 변형된 보툴리눔 독소; 보툴리눔 독소의 단편; 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물의 구현예는 생물학적 활성 분자, 및 적어도 하나의 친유성 도메인 및 적어도 하나의 CPP를 포함하는 담체 분자를 포함할 수 있고, 상기 담체 분자는 적어도 하나의 탄수화물 모이어티, 적어도 하나의 알킬 사슬, 적어도 3개의 소수성 아미노산, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 상기 담체 분자 및 생물학적 활성 분자는 비공유 결합할 수 있다.
조성물의 구현예는 하기 중 하나, 모두 또는 임의의 것을 포함할 수 있다:
상기 담체 분자는 팔미토일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 5), 옥타노일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 6), 올레일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 7) 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있고, p는 0 내지 20의 정수이다.
상기 담체 분자는 FFFILVF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 1), FLVFFF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 2), KKRPKPG-glyp-FLVFFF (서열번호: 3), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, p는 0 내지 10의 정수이다.
상기 적어도 하나의 CPP는 식 (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q (서열번호: 8)을 가지는 단편, 식 (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 9)을 가지는 단편, 식 (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 10)을 가지는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV-TAT 단편; KKRPKPG (서열번호: 17); AAVLLPVLLAAP (서열번호: 15), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 아래 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수이다.
상기 생물학적 활성 분자는 VGVAPG (서열번호: 26); 팔미토일-TTS; 레티닐 레티노에이트; 레티노산; 스테로이드 및 스테로이드계 화합물; 히드로퀴논; 히알루론산; 나프록센, 이부프로펜, 및 아세트아미노펜을 포함하는 비-스테로이드계 항염증 약물 (NSATDs); 피부-탄력 펩티드; 광 활성화가능한 모이어티 및 화합물; 자외선 (UV) 광 흡수, 차단, 또는 반사 화합물; 비타민; 콜레스테롤; 신경전달물질 (예를 들어, 아세틸콜린) 기능을 차단하거나, 영향을 주거나, 또는 간섭하는 약물; 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생물학적 활성 분자는 A, B, C, D, E, F, 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 보툴리눔 독소 혈청형; 재조합 보툴리눔 독소; 변형된 보툴리눔 독소; 보툴리눔 독소의 단편; 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보툴리눔 독소를 환자에게 투여하기 위한 키트는 보툴리눔 독소, 적어도 하나의 CPP를 포함하고 적어도 하나의 소수성 도메인을 포함하는 담체 분자의 그것의 경피 전달을 위한 유효량을 포함할 수 있다. 4.0 내지 8.3 사이의 pH를 유지하기 위해 조정된 pH 완충 시스템은 상기 보툴리눔 독소, 상기 담체 분자, 및 상기 pH 완충 시스템을 포함하는 장치와 함께 포함될 수 있다. 상기 장치는 상기 보툴리눔 독소를 환자의 피부를 통해 환자에게 투여하기 위해 조정될 수 있다. 상기 담체 분자는 미셀 및 리포좀 중 하나에서 상기 보툴리눔 독소와 비공유 결합될 수 있다. 상기 장치, 상기 담체 분자, 상기 pH 완충 시스템, 또는 이들의 임의의 조합은 상기 보툴리눔 독소의 조절된 방출을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
키트의 구현예는 하기의 하나, 모두 또는 임의의 것을 포함할 수 있다:
상기 장치는 피부 패치일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소, 상기 담체 분자, 및 상기 pH 완충 시스템은 상기 장치와 커플링된 액체, 젤, 크림, 로션, 및 연고에 포함될 수 있다.
전술한 및 다른 측면, 특징 및 장점은 상세한 설명, 도면 및 청구범위로부터 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 개시 내용, 그것의 측면 및 구현예는 본 명세서에 개시된 특정한 성분, 조립 순서 또는 방법 요소로 한정되지 않는다. 상기 의도된 담체 분자 조성물, 키트 및 관련된 방법 구현예와 부합하는 본 기술 분야에 알려진 많은 추가적인 성분, 조립 순서 및/또는 방법 요소가 본 개시된 내용으로부터 특정한 구현예와 함께 이용하는데 자명할 것이다. 따라서, 예를 들면 특정한 구현예가 개시되어 있기는 하지만, 이러한 구현예 및 구현하는 성분은 상기 의도된 조작(operation) 및 방법과 부합하는 이러한 담체 분자 조성물, 키트 및 관련 방법 및 구현하는 성분 및 방법에 대해 본 기술분야에 알려진 것과 같은 임의의 모양, 크기, 양식, 유형, 모델, 버전, 치수, 농도, 재료, 함량, 방법 요소, 단계 및/또는 등을 포함할 수 있다.
상기 피부는 신체의 가장 넓은 기관이고, 표피 및 진피를 포함하는 다양한 층을 포함한다. 상기 표피는 각질세포로 이루어지고, 그들의 분화 상태에 기초하여 여러 층으로 나뉜다. 상기 표피는 추가로 각질층, 및 과립의 말피기안(granular melphigian) 및 기저 세포로 이루어지는 활성 표피(viable epidermis)로 분류될 수 있다. 상기 각질층은 흡습성이고, 탄력성 및 유연성을 유지하기 위해 적어도 10중량%의 수분을 필요로 한다. 상기 흡습성은 케라틴의 수분-보유 능력에 부분적으로 기인한다. 상기 각질층(horny layer)이 유연성 및 탄력성을 잃을 때, 이것은 거칠고 연약해지며, 결과적으로 건조한 피부가 된다. 상기 진피는 피부의 세가지 층 중에서 가장 두껍고, 피부의 구조 중 대부분을 포함하며, 다양한 땀 및 지방 분비선, 모낭, 신경 말단 및 혈관 및 림프관을 포함한다. 상기 진피의 주요한 성분은 콜라겐 및 엘라스틴이다.
피부의 pH는 피지선으로부터 분비되는 양쪽성 아미노산, 락트산 및 지방산의 존재 때문에 보통 5 내지 6 사이이다. 용어 "산성 맨틀"은 피부의 대부분 영역에 있는 수용성 물질의 존재를 나타낸다. 피부의 완충 능력은 피부의 각질층에 저장된 이러한 분비물에 부분적으로 기인한다.
피부의 주요한 기능 중 하나는 정상 항상성에 대해 잠재적으로 유해한 물과 물질의 운반에 대한 장벽을 제공하는 것이다. 신체는 단단하고, 반투수성인 피부 없이 빠르게 건조될 것이다. 상기 피부는 신체로 유해한 물질의 진입을 방지하는 것을 돕는다. 대부분 물질이 상기 장벽을 통과할 수 없지만, 많은 전략들이 다양한 성과와 함께 피부의 투과성을 선택적으로 증가시킬수 있도록 개발되었다.
개체가 늙는 동안에, 그들의 피부는 환경 피해, 중력의 계속된 끌어당김, 및 얼굴 근육의 수축에 의한 반복된 얼굴의 움직임으로부터 축적된 생화학적, 조직학적, 및 생리적인 변화를 포함하는 다양한 요인의 작용의 결과로서 주름이 생기기 시작한다.
보툴리눔 독소(보툴린 독소 또는 보툴리눔 신경독으로도 알려짐)는 그람-양성 세균 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생산되는 신경독이다. 어떠한 학설에 의해 구속되는 일 없이, 그들은 다른 메커니즘을 통해서 뿐만 아니라, 신경근 접합을 가로질러 아세틸콜린의 시냅스 전달 또는 방출을 방지함으로써 근육의 이완 마비를 일으키도록 작용한다고 여겨진다.
보툴리눔 독소는 구별되지만, 혈청학적으로 관련되는 8개의 신경독으로 분류된다. 이들 중, 보툴리눔 신경독 혈청형 A, B, C, D, E, F 및 G의 7개는 마비를 초래할 수 있다. 이러한 활성 보툴리눔 독소 혈청형의 7가지 모두에 대한 상기 보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은 약 150 킬로 달톤(kD)이다. 상기 세균에 의해 방출될 때, 상기 보툴리눔 독소는 결합된 비-독소 단백질과 함께 논의가 되고 있는 상기 150 kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체이다. 약 150 kD보다 더 큰 분자량을 가지는 상기 복합체는 비-독소 헤마글루티닌 단백질 및 비-독소 비-헤마글루티닌 단백질을 함유한다고 여겨진다. 이러한 2가지 비-독소 단백질(상기 보툴리눔 독소 분자와 함께 상기 관련된 신경독 복합체를 포함함)은 독소가 섭취될 때 상기 보툴리눔 독소 분자의 변성에 대한 안정성 및 소화 산에 대한 보호를 제공하도록 작용할 수 있다.
보툴리눔 독소는 근육 마비를 초래하고, 시냅스 전달을 간섭할 수 있기 때문에, 주름과 같은 다양한 화장용 피부 증상뿐만 아니라 다른 신체적 및 신경학적 증상을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성 분자는 비제한적인 예로서, 보툴리눔 독소와 유사하게, 원하는 생물학적 효과를 제공하도록 생물학적 조직 및/또는 세포와 화학적으로 상호작용하는 분자이다. 보툴리눔 독소는 생물학적 활성 분자의 한 예이다. 생물학적 활성 분자의 다른 예는 레티노산, 스테로이드, 히드로퀴논, 히알루론산, 및 아세트아미노펜, 이부프로펜, 및 나프록센을 포함하는 비-스테로이드계 항염증 약물 (NSATD)을 포함한다.
생물학적 활성 분자를 세포 및 다른 조직으로 운반 및/또는 운반을 촉진하도록 작용하는 담체 분자의 조성물의 구현예가 본 명세서에 개시된다. 또한 다양한 담체 분자 조성물을 포함하는 다양한 키트의 구현예 및 담체 분자 조성물을 사용한 생물학적 활성 분자를 투여하는 다양한 방법의 구현예가 개시된다.
본 명세서에 개시된 담체 분자의 구현예는 적어도 하나의 친유성 도메인 및 적어도 하나의 세포 투과성 펩티드를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 친유성 도메인은 소수성 도메인이다. 상기 담체 분자 구현예는 또한 상기 담체 분자가 하나 이상의 생물학적 활성 분자와 직접 및/또는 비공유 결합되도록 디자인된다. 특정한 구현예에서, 담체 분자는 다른 분자의 하나 이상의 소수성, 친유성 또는 양친매성 부분과 비공유 결합한다. 이러한 분자는 상기 생물학적 활성 분자(들) 또는 상기 생물학적 활성 분자(들)을 포함하는 상기 담체 분자에 대한 전달 시스템의 일부일 수 있다.
특정한 구현예에서, 상기 담체 분자 조성물은 보툴리눔 독소인 생물학적 활성 분자와 접목되어 사용될 수 있다. 이러한 구현예는 바늘 또는 주사를 통한 경피 전달의 사용 없이 피부 또는 상피를 통해서 보툴리눔 독소를 운반 또는 전달할 수 있는 것들을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 구현예는 본 명세서에 개시된 바와 같이 다양한 치료적, 심미적 및/또는 화장용 목적을 위해 보툴리눔 독소를 대상체에 제공하기 위한 국소 도포법으로서 사용될 수 있다.
이러한 구현예에서, 상기 조성물은 담체 분자와 결합된 보툴리눔 독소를 포함하고, 담체 분자는 적어도 하나의 친유성 도메인 및/또는 소수성 도메인 및 적어도 하나의 세포 투과성 단백질/펩티드(CPP)를 갖는다. 이러한 구현예에서, 상기 담체 분자 및 보툴리눔 독소 사이의 결합은 비공유 결합이다. 다양한 다른 구현예에서, 상기 담체 분자 및 생물학적 활성 분자 사이의 결합도 비공유 결합일 수 있다. 특정한 구현예에서, 상기 친유성 도메인은 다가양이온 또는 다가음이온이 아닐 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 친유성 도메인은 스스로 생물학적 활성을 발휘하지는 않지만, 상기 생물학적 활성 분자의 운반을 단지 촉진한다.
다양한 구현예에서, 매우 폭넓은 다양한 분자가 담체 분자로 사용될 수 있다. 상기 담체 분자는 친유성 또는 양친매성인 것을 포함하는 임의의 매우 폭넓은 특성을 가질 수 있다. 특정한 구현예에서, 상기 담체 분자는 탄수화물 모이어티를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서 포함될 수 있는 탄수화물 모이어티의 예는, 비제한적인 예로서 헵탄산, 옥탄산, 팔미트산, 올레산 및 임의의 다른 지방산, 지방 알코올 또는 다른 탄수화물 화합물이다. 구현예는 또한 적어도 하나의 알킬 사슬을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 알킬 사슬은 적어도 5개 탄소를 포함하거나, 50 내지 30개의 탄소를 갖거나, 6 내지 14개 탄소를 가질 수 있다. 상기 알킬 사슬은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 상기 사슬이 단지 부분적으로 포화되는 구현예에서, 상기 담체 분자 구현예는 시스/트랜스 이성질체화 분자의 혼합물 또는 상기 분자의 시스 이성질체 단독 또는 상기 분자의 트랜스 이성질체 단독을 포함할 수 있다.
다른 담체 분자 구현예는 다양한 조합의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 3개의 소수성 아미노산이 이용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 아미노산의 적어도 하나는 페닐알라닌일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 담체 분자는 발린 (V), 페닐알라닌 (F), 알라닌 (A), 글리신 (G), 프롤린 (P), 메티오닌 (M), 트립토판 (W), 루이신 (L), 및 이소루이신 (I) 및 이들의 조합, 및 임의의 다른 소수성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 5개의 아미노산 또는 적어도 7개의 아미노산을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 담체 분자는 시스테인 (C), 세린 (S), 티로신 (Y), 글루타민 (Q), 트레오닌 (T), 아스파라긴 (N), 글루타메이트 (E), 리신 (K), 아스파르트산 (D), 아르기닌 (R), 및 히스티딘 (H), 이들의 임의의 조합, 및 임의의 다른 친수성 아미노산 또는 극성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 아미노산 또는 적어도 7개의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소수성 및 소수성, 친수성, 및/또는 극성 아미노산의 조합이 사용될 수 있다. 또한, 열거된 것들 외에 다른 비-표준 아미노산이 다양한 구현예에서 이용될 수 있다.
단지 아미노산을 포함하는 담체 분자의 구현예에서, 다양한 조합이 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 담체 분자는 펩티딜 친유성 폴리머 백본(backbone), 펩티딜 친유성 올리고머 백본, 비-펩티딜 친유성 폴리머 백본, 및 비-펩티딜 친유성 올리고머 백본으로부터 선택되는 백본을 포함할 수 있다.
예로서, 상기 담체 분자는 FFFILVF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 1), FLVFFF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 2), KKRPKPG-glyp-FLVFFF (서열번호: 3), KKRPKPG (서열번호: 4) 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, p는 0 내지 10의 정수이다. 본 문서를 통해 나타낸 바와 같은 서열 목록과 함께 이러한 담체 분자 구현예에 상응하는 서열 목록은 그 개시된 내용이 인용에 의해 본 명세서에 완전히 포함되는 본 명세서에 제출된 상기 서열 목록 내에 있을 수 있다. 다양한 다른 담체 분자 구현예에서, 아미노산 및 팔미토일, 옥타노일, 및 올레일기의 다양한 조합이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 담체 분자는 팔미토일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 5), 옥타노일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 6), 올레일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 7), 또는 이들의 임의의 조합 중 하나일 수 있고, p는 0 내지 20의 정수이다.
특정한 구현예에서, 상기 담체 분자는 적어도 하나의 공유 결합된 CPP를 포함하는 친유성 올리고머 또는 폴리머 백본을 포함한다. 임의의 매우 폭넓은 CPP가 다양한 조성물 구현예에서 및 본 명세서에 개시된 다양한 담체 분자 및 활성 분자 구현예와 조합에서 이용될 수 있다. 하나 이상의 CPP가 사용될 수 있고, 상기 담체 분자, 활성 분자 또는 상기 담체 분자 및 활성 분자 모두가 포함될 수 있다.
예를 들면, 상기 CPP는 HIV 단편 또는 HIV-TAT 또는 HIV-TAT 단편일 수 있다. 이러한 단편의 예는 (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q (서열번호: 8), 식 (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 9)을 가지는 단편, 식 (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 10)을 가지는 단편, 및 이러한 단편의 임의의 조합을 포함하고, 상기 아래 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수이다. 특정한 구현예에서, 상기 HIV-TAT 단편은 구체적으로 상기 서열번호: 10 버전일 수 있다. 다른 구현예에서, RRRRRRRRR (서열번호: 11)로서 암호화되는 R9 CPP가 사용될 수 있다.
포함될 수 있는 다른 CPP는 RQIKWFQNRRMKWKK (서열번호: 12)로 암호화된 안테나페디아(Antennapedia); NPGGYCLTKWMILAAELKCFGNTAVAKCNVNHDAEFCD (서열번호: 13)로 암호화된 변환 도메인 1(Transduction domain 1, TD1); GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ (서열번호: 14)로 암호화된 멜리틴; 및 AAVLLPVLLAAP (서열번호: 15)로 암호화된 프리온(prion)이다. 이용될 수 있는 다른 CPP는 (gly)p-KKRPKPG-(gly)q (서열번호: 16); 및 독립형 KKRPKPG (서열번호: 17)를 포함하고, 상기 아래 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수이다. 특정한 구현예에서, 상기 CPP는 FLVFFFGG (서열번호: 18)일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 CPP는 -(Gly)n1-(Arg)n2 (서열번호: 19) 또는 glyn1a-KKRPQPD-glyn1b (서열번호: 20)일 수 있고, 상기 아래 첨자 n1은 0 내지 약 20의 정수이고, 아래 첨자 n1a 및 n2a는 각각 0 내지 약 20의 정수이며, 상기 아래 첨자 n2는 약 5 내지 약 25의 홀수 정수이다.
인간 또는 동물의 세포벽을 투과할 수 있는 임의의 바이러스 유래의 임의의 상동 서열(homologous sequence)을 포함하는 바이러스성 원료 유래의 매우 폭넓은 다른 CPP가 다양한 구현예에서 포함 및/또는 이용될 수 있다. 이들은 현재 알려진 임의의 것이거나, 향후 본 명세서에 개시된 상기 원리에 부합되게 발견된 것일 수 있다.
또한, 매우 폭넓은 합성 또는 다른 인조 CPP가 다양한 구현예에서 이용될 수 있다. 이들은 하기 중 하나, 모두의 조합, 또는 임의의 조합을 포함할 수 있다: KKRPKPGGGGFFFILVF (서열번호: 21), FFFILVFGGGKKRPKPG (서열번호: 22), GGGGKKRPKPG (서열번호: 23), RKKRRQRRRGGGGFFFILVF (서열번호: 24), 및 GGGGRKKRRQRRR (서열번호: 25). 특정한 구현예에서, GGGGKKRPKPG 및 GGGGRKKRRQRRR는 팔미토일기에 결합되어 상기 CPP 및/또는 담체 분자 + CPP의 완전한 구조를 형성할 수 있다. 본 명세서에 개시된 담체 분자 및 CPP의 다양한 구현예에서 사용되는 특정한 팔미토일기는 n-팔미토일일 수 있다.
보툴리눔 독소 활성 외에 매우 폭넓은 생물학적 활성 분자가 본 명세서에 개시된 조성물의 다양한 구현예에서 사용될 수 있다. 이들은, 비제한적인 예로서, VGVAPG (서열번호: 26); 서열번호 10으로 본 명세서에 개시된 TAT 서열에 공유 결합된 팔미토일; 레티닐 레티노에이트; 레티노산; 스테로이드 및 스테로이드계 화합물; 히드로퀴논; 히알루론산; 나프록센, 이부프로펜, 및 아세트아미노펜을 포함하는 비-스테로이드계 항염증 약물 (NSATD); 피부-탄력 펩티드; 광 활성화가능한 모이어티 및 화합물; 자외선 (UV) 광 흡수, 차단, 또는 반사 화합물; 비타민; 콜레스테롤; 신경전달물질 (예를 들어, 아세틸콜린) 기능을 차단하거나, 영향을 주거나, 간섭하는 약물; 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
담체 분자, CPP, 및 생물학적 활성 분자를 포함하는 매우 폭넓은 조성물 구현예는 본 명세서에 개시된 원리를 사용하여 구성될 수 있다. 초기 단계로서, 상기 담체 분자가 먼저 제조된다. 각 담체 분자는 그것에 공유 결합되거나 그것과 다르게 결합된 하나 이상의 CPP를 포함할 수 있다. 상기 담체 분자/CPP 조합된 분자의 제조 후에, 상기 생물학적 활성 분자가 상기 담체 분자/CPP 조합된 분자와 비공유 결합된다. 이것은 비제한적인 예로서, 단순 혼합, 적정(titrating), 킬레이팅, 단백질 접힘, 리포좀 내로 도입, 나노에멀젼 내로 도입, 직접 결합, 에멀젼화, 및 상기 생물학적 활성 분자와 상기 담체 분자/CPP 조합된 분자의 비공유 결합을 위한 임의의 다른 기술을 포함하는 매우 폭넓은 방법으로 완료될 수 있다.
특정한 구현예는 에멀젼 또는 리포좀의 제조를 통한 전달용으로 제조될 수 있다. 에멀젼 제조는 친수성 또는 극성 아미노산을 우세하게 포함하는 담체 분자 및/또는 CPP를 포함하고, 상기 에멀젼 내에서 복수의 미셀에 상기 담체 분자 및/또는 CPP(및 상응하여, 상기 비공유 결합된 생물학적 활성 분자)를 부착/결합하는 것을 포함한다. 이후 상기 에멀젼은 하나 이상의 액체/고체 상 내에 포함된 추가적인 성분과 혼합되어 환자의 피부에 도포되기 위해 조정된 최종 조성물을 형성할 수 있다.
리포좀의 제조는 소수성 아미노산을 우세하게 포함하는 담체 분자 및/또는 CPP용으로 사용될 수 있다. 상기 담체 분자, 하나 이상의 CPP 및 하나 이상의 생물학적 활성 분자의 조합은 리포좀 내로 포장된다. 다양한 구현예에서 사용된 리포좀은 Encapsula NanoSciences(Brentwood, TN); Lippomix, Inc.(Novato, CA); Azaya Therapeutics Incorporated(San Antonio, TX); Oakwood Laboratories, L.L.C.(Oakwood Village, OH); Tergus Pharma(Durham, NC) 유래인 것 및/또는 상기 제조사에 의해 사용된 공정 및 기술에 따라 제조된 것일 수 있다. 각 제조사에 대한 이러한 리포좀 조성물, 및 제조 공정 및 기술의 각각의 개시된 내용은 그 개시된 내용이 이미 인용에 의해 본 명세서에 완전히 포함되는 상기 '813 가출원에 대한 부록 A, B, C, D, 및 E로 포함된다. 이후, 복수의 리포좀이 제조되고, 하나 이상의 액체/고체 상 내에서 추가적인 성분과 혼합되어 환자의 피부에 도포되기 위해 역시 구성된 최종 조성물을 형성한다.
본 명세서에 개시된 상기 조성물 구현예의 최종 형태는 액체, 젤, 크림, 로션 또는 연고의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물 구현예는 실온 보관 및/또는 냉장 보관 하에서 안정할 수 있다. 상기 조성물은 약 4.0 내지 약 8.3의 pH를 가질 수 있다. 특정한 구현예에서, 상기 조성물은 비제한적인 예로서, 아스코르베이트, 시트레이트, 포스페이트, 이들의 임의의 조합, 및 임의의 다른 pH 완충 조성물 또는 화합물을 포함하는 다양한 성분을 포함할 수 있는 pH 완충 시스템을 포함할 수 있다. 특정한 조성물 구현예는 상기 생물학적 활성 분자의 조절된 및/또는 시간 지연된 방출을 제공하기 위하여 디자인될 수 있다. 이것은 비제한적인 예로서, 상기 생물학적 활성 분자를 방출하기 위해 상기 담체 분자 및/또는 CPP와 피부의 성분 사이에 농도-의존적 반응을 유발하는 것; 상기 생물학적 활성 분자에 대한 특정한 해리율을 유도하는 상기 생물학적 활성 분자 및 상기 담체 분자 사이에 특정한 활성 에너지에 따른 해리 반응을 사용하는 것; 생물학적 활성 분자가 시간이 흐르면서 방출되기 위해서 피부 세포와 다른 반응 속도를 가지는 다양한 담체 분자에 부착된 CPP 조합을 사용하는 것; 및 상기 피부 내에 원하는 조직으로 상기 생물학적 활성 분자를 점진적으로 방출하기 위해서 디자인된 공정으로 유도된 임의의 다른 화학 반응-유도된, 질량(mass) 운반 또는 에너지 운반;을 포함하는 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 명세서에 개시된 것과 같은 조성물의 구현예는 상기 생물학적 활성 분자를 대상체에 투여하기 위해 디자인된 키트에 포함될 수 있다. 특정한 구현예에서, 상기 키트는 보툴리눔 독소를 대상체에 투여하기 위해 디자인될 수 있다. 상기 키트는 경피 전달을 위한 유효량으로 존재하는 보툴리눔 독소, 및 적어도 하나의 친유성 도메인 및/또는 소수성 도메인 및 적어도 하나의 CPP를 가지는 본 명세서에 개시된 것과 같은 담체 분자의 구현예를 포함하고, 상기 담체 및 상기 보툴리눔 독소 사이의 결합은 비공유이다. 키트 구현예는 상기 보툴리눔 독소를 상기 피부로 전달하기 위한 장치, 및 적어도 하나의 친유성 도메인 및/또는 소수성 도메인 및 적어도 하나의 CPP를 가지는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 상기 조성물 내에 포함된 상기 특정한 담체 분자 및 CPP는 본 명세서에 개시된 임의의 것일 수 있다.
특정한 키트는 상기 담체 및 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물을 제조 또는 제형화하기 위해 디자인된 키트 성분뿐만 아니라, 사용가능한 제형을 생산하기 위해 필요한 이러한 추가적인 항목(item), 또는 이러한 제형을 생산하기 위해 차례로 사용될 수 있는 프리믹스를 포함할 수 있다. 구현예에서, 상기 키트는 상기 담체 분자 및 보툴리눔 독소를 포함하는 전(pre)-제형화된 조성물을 포함한다; 다른 구현예에서, 상기 키트는 별도로 제형화된 보툴리눔 독소 조성물 및 별도로 제형화된 담체 분자 조성물을 포함한다. 다른 키트 구현예에서, 상기 키트는 별도지만 결합되어, 상기 보툴리눔 독소 및 담체 분자 구현예를 대상체의 피부에 함께 투여하기 위한 물질을 포함한다. 상기 키트는 또한, 다양한 구현예에서 상기 대상체의 피부를 통해 상기 대상체에 상기 담체 분자 및/또는 보툴리눔 독소 제형을 투여하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 상기 장치는 피부 패치일 수 있다.
상기 키트의 다른 성분은 상기 대상체의 피부를 통해 상기 대상체에 상기 담체 분자 및 생물학적 활성 분자를 투여하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 상기 장치는 상기 담체 분자 및/또는 생물학적 활성 분자 조성물을 포함하는 하나 이상의 튜브와 조합된 피부 패치일 수 있다. 특정한 키트 구현예에서, 상기 생물학적 활성 분자는 보툴리눔 독소일 수 있다. 다른 키트 구현예에서, 상기 생물학적 활성 분자는 본 명세서에 개시된 임의의 것일 수 있다. 다양한 키트 구현예는 하나 이상의 와이프(wipe), 하나 이상의 살균성 와이프, 하나 이상의 바늘, 하나 이상의 펌프, 하나 이상의 분무기, 하나 이상의 튜브, 하나 이상의 도포 장치를 포함할 수 있고, 도포 장치는 비제한적인 예로서, 브러쉬, 마사지 기계, 소니케이터 및 액체 또는 고체의 피부 도포를 위한 임의의 다른 장치를 포함할 수 있다. 키트 구현예는 건강 관리 전문가에 의한 사용을 위해 디자인될 수 있거나, 환자가 이를 자가-투여하도록 디자인될 수 있다.
본 명세서에 개시된 것과 같은 담체 분자 및 생물학적 활성 분자를 포함하는 조성물은 특정한 생물학적 활성 분자의 투여 방법의 다양한 구현예를 사용하여 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들면, 대상체에 보툴리눔 독소를 투여하는 방법의 구현예는 담체 분자의 유효량과 함께 상기 보툴리눔 독소를 상기 대상체의 피부 또는 상피에 국소적으로 도포하는 단계를 포함하며, 상기 담체 분자는 적어도 하나의 친유성 도메인 및/또는 소수성 도메인 및 적어도 하나의 CPP를 가지고, 상기 보툴리눔 독소와 비공유 결합된다. 상기 담체 분자 및 적어도 하나의 CPP는 본 명세서에 개시된 임의의 것일 수 있다. 다른 방법 구현예는 본 명세서에 개시된 것과 같은 담체 분자 및 생물학적 활성 분자를 포함하는 조성물의 유효량을 국소적으로, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자의 피부에 도포함으로써, 근육 마비, 피부를 부드럽게 함, 피부의 광채를 증가시킴, 피부 외관을 팽팽하게 함, 과다분비 또는 발한의 감소, 피부 착색의 변화, 신경학적 고통 또는 편두통의 치료, 근육 경련의 감소, 여드름의 방지 또는 감소, 또는 면역 반응의 감소 또는 강화와 같은 생물학적 효과를 제공하는 것을 포함한다. 또한, 상기 방법은 예를 들면 얼굴 근육 내로의 관용적인 주사 대신에 보툴리눔 독소를 얼굴에 국소적으로 도포함으로써 심미적 또는 화장용 효과를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
실시예 1:
생물학적 활성 분자와 함께 담체 분자 및 CPP를 포함하는 국소용 제제의 예를 제조하였고, 그것의 효과를 확인하기 위해 시험하였다. 표 1은 실험 방법과 결과를 개략적으로 나타낸다.
성분 대조군(담체 분자 없음) 펩티딜 담체 팔미토일 담체
큰 분자량 알카라인 포스파타제
접합체		 알카라인 포스파타제
접합체		 알카라인 포스파타제
접합체
작은 분자량 살리실레이트 살리실레이트 살리실레이트
담체 분자 없음 SK-2(펩티딜-펩티드) SK-1(팔미토일-펩티드)
베이스 CETAPHIL®
보습제		 CETAPHIL®
보습제		 CETAPHIL®
보습제
알카라인 포스파타제 접합체는 150 kDa 분자량의 항체이다. 추가적인 식염수 단독 대조군 및 Galderma Laboratories, LP.(Fort Worth, Texas)에 의해 제조된 CETAPHIL® 보습제 베이스의 식염수를 제조하였고, 상기 실험의 일부로서 시험하였다. 상기 CETAPHIL® 보습제 베이스는 물, 글리세린, 페트롤라텀, 디카프릴릴 에테르, 디메티콘, 글리세릴 스테아레이트, 세틸 알코올, 프루너스 아미달루스 둘시스(prunus amygdalus dulcis)(sweet almond) 오일, PEG-30 스테아레이트, 토코페릴 아세테이트, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머, 디메티코놀, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 글리세릴 아크릴레이트/아크릴산 코폴리머, 프로필렌 글리콜, 디나트륨 EDTA, 및 수산화나트륨을 포함하였다. 상기 활성 및 담체 분자를 미셀을 통해 상기 베이스에 첨가하였다. 상기 SK-1 담체 분자는 FFFILVFGGGKKRPKPG (서열번호: 27)의 단백질 서열을 가졌고, 상기 SK-2 담체 분자는 팔미토일-GGRKKRRQRRR (팔미토일-TAT, 서열번호: 28)의 단백질 서열을 가졌다.
상기 실험은 신선하게 수확하고, 전혀 동결하지 않은 두께 0.045-0.055인치의 살아있는(viable) 돼지 피부 이식편(graft)을 선택함으로써 실시하였고, n=5의 반복으로 이용하였다. 실험자는 상기 피부의 표면에 도포된 제형의 정체를 알 수 없게 했다. 상기 피부 이식편에 도포된 수용체 유체(receptor fluid)(0.9% NaCl)를, 각 시험된 피부 이식편으로 상기 제형의 단일 시간 도포 후에 14-16시간 동안 수집하였다. 수용체 유체를 200㎕ 소분으로 96웰 플레이트에 피펫팅하였고, Molecular Devices(Sunnyvale, California)에 의해 제조된 분광광도계로 시험하였다. 살리실레이트의 검출은 흡광도(OD) 판독에 기초하였고, 먼저 수행하였다. 그 후에, 원스텝 니트로-블루 테트라졸리움 및 5-브로모-4-클로로-3'-인돌일포스페이트(NBT-BCIP) 기질의 20㎕/웰의 소분을 알카라인 포스파타제 활성을 가시화하기 위해 각 웰에 첨가하였다. 상기 수용체 유체의 시간 연속 측정을 이용하여 표준 곡선으로부터 계산된 농도를 확인하기 위한 동역학적 측정(kinetic determination)을 하였다(저장물 150 kDa 항체-알카라인 포스파타제 접합체 용액으로부터 연속 1:3 희석).
상기 실험 결과는 표 2에 요약되어 있다.
SK-1 활성 SK-2 활성 담체 없는 대조군
2.72916667 2.660541667 0.187792
t-test에 의해 p<0.01 t-test에 의해 p<0.01
표준과 비교하였을 때, 이들 흡광도 수치는 상기 SK-1 (팔미토일-TAT CPP)를 사용한 상기 미셀 베이스 내의 상기 생물학적 활성 분자 및 담체 분자의 계산된 1.8% 경피 유동에 상응하였다. 상기 2개의 소수성 도메인 담체 분자의 유동 결과는 심지어 상기 시험에 사용된 크게 다른 분자량의 생물학적 활성 분자에 걸쳐서도 통계학적으로 서로 다르지 않았다. 상기 실험은 2회 반복되었고, 그 결과는 상기 담체 분자를 사용한 상기 생물학적 활성 분자의 향상된 유동과 유사하게 통계학적으로 유의하였다. 상기 담체 분자를 사용하여 관찰되었던 큰 분자량과 작은 분자량 화합물 모두에 대한 통계학적으로 유의한 유동 향상은 예상 밖의 결과였고, 소수성 도메인 및 CPP가 있는 담체 분자를 사용하는 것의 유효성을 나타낸다.
상기 개시된 내용이 담체 분자 조성물의 특정한 구현예, 키트 및 관련된 구현예 및 구현하는 성분, 하위-성분(sub-component) 및 하위-방법(sub-method)을 나타내는 곳에서, 많은 변형이 그 사상(spirit)으로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있고, 이러한 구현예, 구현하는 성분, 하위-성분, 방법 및 하위-방법이 다른 담체 분자 조성물, 키트 및 관련된 방법 구현예에 적용될 수 있음은 자명할 것이다.
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Gly 50 <210> 9 <211> 51 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(31) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(51) <400> 9 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Gly 50 <210> 10 <211> 49 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(29) <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(49) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <400> 10 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus <400> 11 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 12 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antennapedia <400> 12 Arg Gln Ile Lys Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5 10 15 <210> 13 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Transduction Domain 1 <400> 13 Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu 1 5 10 15 Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val Ala Lys Cys Asn Val Asn His 20 25 30 Asp Ala Glu Phe Cys Asp 35 <210> 14 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Melittin <400> 14 Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15 Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln 20 25 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Prion <400> 15 Ala Ala Val Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro 1 5 10 <210> 16 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(27) <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(47) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <400> 16 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 17 Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 18 Phe Leu Val Phe Phe Phe Gly Gly 1 5 <210> 19 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(45) <223> This region may encompass 5 to 25 Arg residues <400> 19 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 20 25 30 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 35 40 45 <210> 20 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(27) <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(47) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues <400> 20 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Lys Lys Arg Pro Gln Pro Asp Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 <210> 21 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 21 Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Gly Gly Phe Phe Phe Ile Leu Val 1 5 10 15 Phe <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 22 Phe Phe Phe Ile Leu Val Phe Gly Gly Gly Lys Lys Arg Pro Lys Pro 1 5 10 15 Gly <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 23 Gly Gly Gly Gly Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly 1 5 10 <210> 24 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 24 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly Gly Gly Gly Phe Phe Phe 1 5 10 15 Ile Leu Val Phe 20 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 25 Gly Gly Gly Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 26 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial <400> 26 Val Gly Val Ala Pro Gly 1 5 <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence 27 <400> 27 Phe Phe Phe Ile Leu Val Phe Gly Gly Gly Lys Lys Arg Pro Lys Pro 1 5 10 15 Gly <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus <400> 28 Gly Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10

Claims (20)

  1. 적어도 하나의 세포 투과성 펩티드(cell penetrating peptide, CPP)를 포함하는 담체 분자를 포함하는 조성물로서,
    상기 담체 분자는 적어도 하나의 소수성 도메인을 포함하고,
    상기 담체는 미셀 및 리포좀 중 하나에서 생물학적 활성 분자와 비공유 결합되며,
    상기 담체 분자는 팔미토일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 5), 옥타노일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 6), 올레일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 7) 및 이들의 임의의 조합 중 하나를 포함하고, 여기서 p는 0 내지 20의 정수이거나; 또는
    상기 담체 분자는 FFFILVF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 1), FLVFFF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 2), KKRPKPG-glyp-FLVFFF (서열번호: 3), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0 내지 10의 정수인 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 적어도 하나의 CPP는 식 (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q (서열번호: 8)을 가지는 단편, 식 (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 9)을 가지는 단편, 및 식 (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 10)을 가지는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV-TAT 단편; KKRPKPG (서열번호: 17); AAVLLPVLLAAP (서열번호: 15); 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아래 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수인 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 생물학적 활성 분자는 VGVAPG (서열번호: 26); 레티닐 레티노에이트; 레티노산; 스테로이드; 히드로퀴논; 히알루론산; 나프록센; 이부프로펜; 아세트아미노펜; 비타민; 콜레스테롤; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 생물학적 활성 분자는 A, B, C, D, E, F, 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 보툴리눔 독소 혈청형; 재조합 보툴리눔 독소; 변형된 보툴리눔 독소; 보툴리눔 독소의 단편; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 생물학적 활성 분자; 및
    적어도 하나의 친유성 도메인 및 적어도 하나의 세포 투과성 펩티드 (CPP)를 포함하는 담체 분자를 포함하는 조성물로서,
    상기 담체 분자 및 생물학적 활성 분자는 비공유 결합되고,
    상기 담체 분자는 팔미토일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 5), 옥타노일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 6), 올레일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 7) 및 이들의 임의의 조합 중 하나를 포함하고, 여기서 p는 0 내지 20의 정수이거나; 또는
    상기 담체 분자는 FFFILVF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 1), FLVFFF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 2), KKRPKPG-glyp-FLVFFF (서열번호: 3), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0 내지 10의 정수인 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 청구항 12에 있어서,
    상기 적어도 하나의 CPP는 식 (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q (서열번호: 8)을 가지는 단편, 식 (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 9)을 가지는 단편, 및 식 (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q (서열번호: 10)을 가지는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV-TAT 단편; KKRPKPG (서열번호: 17); AAVLLPVLLAAP (서열번호: 15); 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아래 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수인 조성물.
  16. 청구항 12에 있어서,
    상기 생물학적 활성 분자는 VGVAPG (서열번호: 26); 레티닐 레티노에이트; 레티노산; 스테로이드; 히드로퀴논; 히알루론산; 나프록센; 이부프로펜; 아세트아미노펜; 비타민; 콜레스테롤; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  17. 청구항 12에 있어서,
    상기 생물학적 활성 분자는 A, B, C, D, E, F, 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 보툴리눔 독소 혈청형; 재조합 보툴리눔 독소; 변형된 보툴리눔 독소; 보툴리눔 독소의 단편; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  18. 보툴리눔 독소를 환자에게 투여하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    보툴리눔 독소;
    적어도 하나의 세포 투과성 펩티드 (CPP)를 포함하고 적어도 하나의 소수성 도메인을 포함하는 담체 분자의 경피 전달을 위한 유효량;
    4.0 내지 8.3 사이의 pH를 유지하기 위해 조정된 pH 완충 시스템; 및
    상기 보툴리눔 독소, 상기 담체 분자, 및 상기 pH 완충 시스템을 포함하는 장치를 포함하고, 상기 장치는 상기 보툴리눔 독소를 환자의 피부를 통해 환자에게 투여하기 위해 조정되며,
    상기 담체 분자는 미셀 및 리포좀 중 하나에서 상기 보툴리눔 독소와 비공유 결합되고,
    상기 장치, 상기 담체 분자, 상기 pH 완충 시스템, 및 이들의 임의의 조합 중 하나는 상기 보툴리눔 독소의 조절된 방출을 제공하기 위하여 조정되며,
    상기 담체 분자는 팔미토일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 5), 옥타노일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 6), 올레일-glyp-KKRPKPG (서열번호: 7) 및 이들의 임의의 조합 중 하나를 포함하고, 여기서 p는 0 내지 20의 정수이거나; 또는
    상기 담체 분자는 FFFILVF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 1), FLVFFF-glyp-KKRPKPG (서열번호: 2), KKRPKPG-glyp-FLVFFF (서열번호: 3), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0 내지 10의 정수인 키트.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 장치는 피부 패치인 키트.
  20. 청구항 18에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소, 상기 담체 분자, 및 상기 pH 완충 시스템은 상기 장치와 커플링된 액체, 젤, 크림, 로션, 및 연고 내에 포함되는 키트.
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