KR102487832B1 - 심혈관 위험의 분석방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관 염증에 대한 새로운 기능성 바이오마커 및 모든-원인 사망률 또는 심장병 사망률의 예측에 있어서 이의 용도를 기술한다. 또한, 본 발명은 혈관의 컴퓨터 단층촬영 스캔으로부터 수집된 데이터를 이용해서 혈관 염증 및 질병에 대한 구조적 바이오마커 및 기능성 바이오마커의 특정한 결합을 측정하여 환자의 모든-원인 사망 또는 심장병 사망의 위험에 따라 이들을 계층화하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 심혈관 위험에 대한 신규한 바이오마커, 및 심장병 사망을 포함한 심장병 사건 및 모든-원인의 사망률의 예측방법에 관한 것이다.
죽상동맥 경화증(Atherosclerosis)은 백혈구의 침입 및 축적의 결과로서 동맥벽이 두꺼워지는 진행성 과정이다. 이 염증성 과정(inflammatory process)은 살아있는 백혈구, 죽은 세포 잔해물 및 콜레스테롤과 트리글리세리드를 포함하는 지방 축적물(fatty deposit)을 함유하는 혈관벽 내 플라크(plaque)를 야기한다.
무증상성(asymptomatic)인 경향이 있는 안정한 죽상동맥 경화성 플라크(atherosclerotic plaque)는 일반적으로 세포 외 기질 및 평활근 세포(smooth muscle cell)에 풍부한 반면에, 불안정한 플라크는 대식세포 및 거품세포(foam cell)에 풍부하고, 병변을 동맥 내강(arterial lumen) [또한, 섬유성 캡(fibrous cap)으로도 알려짐]으로부터 분리하는 세포 외 기질은 대개 약하고 파열(rupture)하는 경향이 있다. 섬유성 캡의 파열은 결국에는 내강에서 혈전 형성을 유도하고, 이러한 혈전은 동맥을 막을 수 있거나, 또는 분리되어 순환(circulation)으로 이동하고 결국에는 더 작은 하류 혈관(downstream vessel)을 막아서 혈전색전증(thromboembolism)을 야기한다. 혈관 폐색(vessel occlusion) [협착증(stenosis)]이 하류 조직(downstream tissue)으로의 혈액공급이 불충분할 만큼 충분히 심각하기 전까지는 만성적으로 확장하는 플라크(Chronically expanding plaque)는 흔히 무증상성이다.
동맥이 모든 플라크 위치에서 확장하고, 혈류(blood flow)가 즉각적으로 영향을 받지 않기 때문에, 죽상동맥 경화증은 수십 년간 무증상성이다. 사실, 플라크 파열이 다른 기관으로의 혈류를 지연시켜서 증상을 유도하는 동맥의 충분한 협착(narrowing) 또는 폐쇄(closure)를 야기하지 않는 한, 플라크 파열도 또한 무증상성이다. 통상적으로, 질병은 환자가 뇌졸증 또는 심장마비와 같은 다른 심혈관 질환을 경험하는 경우에만 진단된다. 증상성 죽상동맥 경화증은 통상적으로 40대 남성 및 50대 내지 60대 여성과 관련이 있다. 준-임상적으로(Sub-clinically), 질병은 어린 시절에 나타나기 시작하고, 뚜렷한 징후는 사춘기에 발달하기 시작한다. 관상동맥 질병(coronary artery disease)은 여성보다는 남성에서 더 일반적이나, 뇌졸증 및 대뇌동맥(cerebral artery)의 죽상동맥 경화증은 두 성 모두에 동일하게 영향을 끼친다.
죽상동맥 경화증은 산소화된 혈액(oxygenated blood)을 심장으로 이끄는 것을 책임지는 관상동맥에서의 협착을 야기할 수 있고, 이는 협심증의 흉통(chest pain of angina), 호흡곤란(shortness of breath), 발한(sweating), 구역질(nausea), 어지러움(dizziness) 또는 가벼운 상기증(light-headedness), 숨가쁨(breathlessness) 또는 심계항진(palpitation)과 같은 증상을 초래할 수 있다. 또한, 심장 부정맥(Cardiac arrhythmias)은 심장 허혈(cardiac ischemia)로부터 야기될 수 있다. 뇌 및 목으로 혈액을 공급하는 경동맥에서 협착을 야기하는 죽상동맥 경화증은 무력감(feeling of weakness), 논리적으로 생각할 수 없음(not being able to think straight), 말하기 어려움(difficulty speaking), 어지러워짐(becoming dizzy) 및 걷기 또는 똑바로 서기 어려움(difficulty in walking or standing up straight), 흐릿한 시야(blurred vision), 얼굴, 팔, 및 다리 저림(numbness of the face, arms, and legs), 중증 두통(severe headache) 및 기절(losing consciousness)과 같은 증상을 초래할 수 있다. 또한, 이러한 증상은 뇌허혈(brain ischemia) 및 뇌 내 세포의 죽음을 초래하는 뇌로 향하는 동맥의 뚜렷한 협착 또는 폐쇄로 인해 야기되는 뇌졸증에도 존재할 수 있다. 다리, 팔, 및 골반으로 혈액을 공급하는 말초 동맥(Peripheral artery)도 또한 영향을 받을 수 있다. 증상은 고통 뿐만 아니라 영향을 받은 사지(limb)의 저림도 포함할 수 있다. 플라크 형성은 신장으로 혈액을 공급하는 신동맥(renal artery)에서도 또한 발생할 수 있다. 플라크 발생 및 축적은 모든 다른 영역과 마찬가지로, 말기 전까지는 통상적으로 무증상성인, 감소된 신장 혈류(kidney blood flow) 및 만성 신장병을 초래한다.
혈관 염증은 죽종형성(atherogenesis)에서 주요한 특징이고, 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)을 초래하는 플라크 파열을 촉발시킴으로써(triggering) 죽상동맥 경화성 플라크 안정성에서 핵심적인 역할을 한다 (Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-26, 및 Major AS et al Circulation 2011;124:2809-11을 참고). 중요한 것은, 50%가 넘는 급성 관상동맥 증후군이 고도로 염증이 발생했으나 해부학적으로 유의하지 않은 죽상 동맥 경화성 플라크에 의해 야기되는데 (Fishbein MC et al. Circulation 1996;94:2662-6), 이는 임의의 기존의 임상 진단 테스트에 의해 식별 가능한 것이 아니다.
초기에는, 혈관 염증의 비-침습성 진단이 심혈관 진단학의 "성배(holy grail)"로 묘사되었고, 일차예방 및 이차예방에서 위험 계층화(risk stratification)를 개선하는 것을 도울 수 있었다. 그러나, 혈관 염증 및 심혈관 위험 예측의 진단을 위한 현재 최신의 방법은 최적이 아니고, 몇몇 한계를 가진다. 순환 염증성 바이오마커(Circulating inflammatory biomarker) (예, CRP, TNF-α)는 심혈관계에 특이적이지 않고, 국소적인 혈관 염증과 좋지 않은 상관관계(poor correlation)를 가지기 때문에, 이들은 심혈관 위험 예측에서 제한적인 가치를 가진다 (Weintraub et al. Eur Heart J 2000;21:958-60; Lee R et al. Current medicinal chemistry 2012;19:2504-20; 및 Margaritis M et al. Circulation 2013;127:2209-21을 참고).
심혈관 영상화 분야에서, CT에 의해 측정된 애것스톤 관상동맥 칼슘 점수 (Agatston coronary calcium score)의 예측값이 오랫동안 확립되어왔다. 그러나, 관상동맥 석회화(coronary calcification)는 적합한 의학 요법(예, 스타틴)에 반응하여 변하지 않는 비-가역적인 과정을 대표한다 (Alexopoulos N et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;61:1956-61). 사실, 석회화된 플라크는 얇은-캡 섬유죽종(thin-cap fibroatheroma) 및 큰 괴사성 코어(necrotic core)와 같은 고-위험 특징(high-risk feature)을 수반하는 플라크에 비해서 더 안정하고 파열할 가능성이 적은 것으로 여겨진다 (Huang H et al. Circulation 2001;103:1051-6). CT 혈관 조영상(CT angiogram)에서의 미세 석회화(microcalcification), 큰 괴사성 코어 또는 양성 재형성 (positive remodelling)과 같은 고-위험 플라크 특징의 검출 모두가 미래의 심장병 사건을 예측하는 것으로 나타났으나 (Hecht HS et al. JACC Cardiovasc Imaging 2015;8:1336-9; 및 Saremi F et al. AJR Am J Roentgenol 2015;204:W249-60), 이 방법의 신뢰도는 관찰자의 전문 지식 및 공간 해상도 (spatial resolution)를 포함하는 CT 설정 및 파라미터에 의해 영향을 받는다 (Maurovich-Horvat P et al. Nat Rev Cardiol 2014;11:390-402; 및 Fleg JL et al. JACC Cardiovasc Imaging 2012;5:941-55).
광 간섭 단층촬영 (optical coherence tomography, OCT) 및 혈관 내 초음파(intravascular ultrasound, IVUS)와 같은 더 새로운 침습성 방법은 고-위험 플라크의 검출에서 더 성공적이었으나, 침습성이고, 비싸며, 시술 중 합병증(in-procedure complication)의 작지만 유의한 위험을 지니므로(Bezerra HG et al. JACC Cardiovasc Interv 2009;2:1035-46; 및 McDaniel MC et al. JACC Cardiovasc Interv 2011;4:1155-67), 저-위험 개체의 일차예방 및 광범위 스크리닝에 적당하지 않다. 18F-FDG를 이용한 양전자 방출 단층촬영(Positron emission tomography, PET)은 비싸고, CT와 단독으로 비교하여 유의하게 더 높은 수준의 방사능 노출과 관련 있으며, 손쉽게 이용 가능하지 않고, 유의한 백그라운드 노이즈(significant background noise)를 야기하는 방사선 추적차(radiotracer)의 심근 흡수(myocardial uptake)에 의해 제한된다 (Joshi NV et al. Lancet 2014;383:705-13; 및 Rogers IS et al. Curr Cardiol Rep 2011;13:138-44). 더 새로운 방사선 추적자 (18F-NaF와 같은)의 도입조차도, 유망하긴 하나, 유의한 방사능 노출, 일차예방 또는 심지어 이차예방의 제한된 유용성 및 입증되지 않은 가치를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌, 전통적인 PET 영상화의 많은 한계점을 지닌다 (Joshi NV et al. Lancet 2014;383:705-13).
혈관주변 지방조직 (Perivascular adipose tissue, PVAT)은 (관상) 동맥을 둘러싸고, 죽상동맥 경화성 플라크 형성의 국소적인 자극에 수반될 수 있다. PVAT는, 예를 들어, 심초음파 검사(echocardiography), 컴퓨팅 단층촬영(computed tomography, CT) 및 자기 공명 영상화(magnetic resonance imaging, MRI)를 포함하는 많은 기법을 이용하여 정량될 수 있다. PVAT의 양은 증가된 허리 둘레선(waist circumference), 고중성 지방혈증(hypertriglyceridemia), 및 고혈당(hyperglycemia)을 포함하는 대사 증후군의 일부 파라미터 및 관상동맥 죽상동맥 경화증(coronary atherosclerosis)과 상관관계가 있다. PVAT는 오랫동안 전-염증성 단백질(pro-inflammatory protein)을 분비하고, 동맥벽의 염증을 유도하는 것으로 알려져 왔다. 혈관 벽에서의 죽종형성의 병리학의 오랫동안 지속된 이해는 죽종형성이 외부에서 자극되는 것이었고, 이 과정에서 PVAT가 중요한 역할을 한다는 것이 제안되었다.
혈관벽이 주변분비 효과(paracrine effect)를 발휘하는 것이 가능한 매개체(mediator)를 이웃하는 PVAT상에 방출함에 따라, 혈관 염증 및 산화 스트레스 (oxidative stress)가 PVAT의 생물학(biology of PVAT)에 영향을 끼치는 능력을 갖는다는 것이 최근에 분명해졌다 (예, Margaritis et al. Circulation 2013; 127(22):2209-21을 참고). 이 관측은 고전적인 이론-이에 따르면, PVAT가 주변분비 신호(paracrine signal)를 혈관벽으로 보낸다-과 대조적이었다. PVAT의 생물학이 PVAT가 둘러싸는 혈관으로부터 수신되는 신호에 의해 형성되고, PVAT의 특징화가 이 혈관의 생물학 및 건강에 관련한 유용한 정보를 제공할 수 있다는 것이 이제 이해된다.
국제특허공보 WO 제2016/024128호에서, 본 명세서에서 혈관주변 조직의 지방 감쇠 지수(fat attenuation index of perivascular tissue, FAIPVAT)로 또한 공지되고 지칭되는, 혈관주변 조직의 정량화된 방사선밀도 (quantified radiodensity of perivascular tissue, QRPVAT)는 관상동맥 질병 (coronary artery disease, CAD)의 존재 및 관상동맥 칼슘(coronary calcium)의 존재와 관계없이 근위부 RCA(proximal RCA)에서의 섬유성 플라크의 부피와 양의 상관관계에 있다(positively associated)는 것이 증명되었다. 동일한 연구의 일환으로서, 본 발명의 발명자들은 FAIPVAT가 급성 MI를 앓는 환자에서 책임 병변(culprit lesion)의 국소적 파열에 응하여 역동적인 방식으로 변화하고, 비-책임 병변으로부터 책임 병변을 구별할 수 있다는 것을 또한 제시했다. 이러한 관측은, FAIPVAT가 혈관 염증 및 심혈관 위험에 대한 다이나믹 바이오마커(dynamic biomarker)로 기능할 수 있다는 본 발명자들의 가설을 지지하였고, 관상동맥 칼슘과 같은 전통적인 바이오마커의 진단 정보 및 예후 정보(prognostic information)를 넘어서는 정보를 제안한다.
그러나, 혈관벽의 구조적 및 비-가역적 변화 보다는, 혈관 염증을 기술할 기능성 바이오마커의 식별 및 발달, 및 혈관 염증의 비-침습성 검출을 돕고, 심각한 심장병 사건을 앓을 위험에 처한 환자의 계층화를 가능하게 하는 진단 도구에 대한 시급한 필요성이 여전히 존재한다.
제1측면에 따르면, 본 발명은 혈관의 혈관주변 물 지수(perivascular water index, PVWi)의 측정방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 스캔(computer tomography scan)으로부터 수집된 데이터를 이용하여, 상기 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리인 혈관주변 공간 내의 물의 감쇠 주변의 감쇠창(attenuation window) 내에서 물의 복셀의 전체 부피를 측정하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)에서 측정된 물의 복셀(voxel)의 전체 부피를 전체 혈관주변 부피로 나눔으로써 상기 물의 복셀의 전체 부피를 상기 혈관의 크기에 대해 교정하는 단계를 포함한다.
제2측면에 따르면, 본 발명은 혈관 염증에 대한 기능성 바이오마커(functional biomarker)로서의 본 발명의 제1측면의 방법에 따라 정의된 혈관주변 물 지수(PVWi)의 용도에 관한 것이다. 이 측면에 따르면, 혈관주변 물 지수(PVWi)는 단독으로 이용되거나 또는 하나 이상의 다른 바이오마커와 결합되어 이용되서, 환자의 모든-원인 사망 위험 또는 심장병 사망 위험을 예측할 수 있다. 특히, 혈관주변 물 지수(PVWi)는 칼슘 지수, 섬유성 플라크 지수, 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수, 체적 혈관주변 특징화 지수, 심외막 지방 조직의 전체 부피 및 지방 감쇠 지수 중 하나 이상과 결합하여 이용되서 환자의 모든-원인 사망 위험 및 심장병 사망 위험을 예측할 수 있다.
제3측면에 따르면, 본 발명은 환자가 심혈관 사건을 앓을 위험의 예측방법을 제공하며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 (computer tomography, CT) 스캔으로부터 수집되는 데이터를 이용하여 하기를 측정하는 단계로서:
(i) 칼슘 지수 (Calcium-i); 및/또는
(ii) 섬유성 플라크 지수 (FPi);
및 하기 중 적어도 하나
(iii) 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수(FAIPVAT); 및/또는
(iv) 혈관주변 물 지수 (PVWi);
를 측정하고,
하기 중 어느 하나를 추가로 측정하는 것이 가능한 단계:
(v) 체적 혈관주변 특징화 지수 (VPCI);
(vi) 전체 심외막 지방조직 부피 (EpAT-vol); 및
(vii) 심외막 지방조직의 지방 감쇠 지수(fat attenuation index, FAI) (FAIEpAT);
; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 측정된 각각의 값을 소정의 컷-오프 값(cut-off value)과 비교하거나 또는 각 변수의 절대값을 이용하여 상기 환자의 심혈관 사건을 앓을 위험을 나타내는 결과값(output value)을 생성하는 단계.
본 발명의 제3측면의 방법의 바람직한 양태에서, FAIPVAT 및 PVWi 모두는 상기 방법의 단계 (a)에서 측정된다.
한 양태에서, 본 발명의 제3측면에 따른 방법은 환자의 (vi) 심외막 지방조직의 전체 부피의 지방 감쇠 지수 (EpAT-vol), (vii) 심외막 지방조직 (FAIEpAT), (viii) 나이 및 (ix) 성별 중 하나 이상을 측정하는 단계를 더 포함한다.
어떤 양태에서, 본 발명의 제3측면에 따른 방법은 대동맥류(aortic aneurysm) 및/또는 경동맥 플라크(carotid plaque)의 비-침습성 모니터링(non-invasive monitoring)에 이용될 수 있다.
본 발명은 다음의 도면을 참조하여 기술된다.
도 1은 혈관주변 지방조직 (perivascular adipose tissue, PVAT) 지수의 정의를 제공한다. (A) 관상동맥 CT 혈관조영 이미지가 3차원으로 재구성되었다. 우관상 동맥이 추적되었고(tracking), 이의 코스(course)의 근위부 10-50mm가 굴곡 다면 재구성 이미지(curved multiplanar reconstruction image) 상에서 선택되었다. 혈관의 내벽 및 외벽은 수동으로 최적화되었고(manually optimized), 혈관주변 영역 [바깥 혈관벽(outer vessel wall)에 최대 20mm 원위(distal)임]이 각 조직 감쇠에 기초하여 분석되었다. -15 내지 +15의 하운스필드 유닛 범위가 혈관주변의 물(perivascular water)의 검출에 이용되는 반면에, -190 내지 -30의 범위는 지방조직의 검출에 적용된다. (B) 이어서, 혈관주변 영역은 1mm 두께의 20개의 동심 원통형 층(concentric cylindrical layer)으로 분할된 다음에, 소정의 범위 내 지방 조직의 평균 감쇠로 정의된 지방 감쇠 지수 (FAI)는 각 층에서 계산되었고 혈관벽으로부터의 거리에 대해서 플로팅(plotting)되었다. PVAT는 혈관벽의 직경과 동일한 반경 거리(radial distance) 내 AT로 정의된 반면에, 가장 원위층(most distal layer)에서의 AT는 비-PVAT로 정의되었다. 이어서, 체적 혈관주변 특징화 지수(volumetric perivascular characterization index, VPCI)는 FAIPVAT에서 FAI비 -PVAT로의 퍼센트 변화(percent change)로 정의되었다. 섬유성 플라크 지수 (FPi, 혈관의 전체 부피로 나눈 섬유성 플라크 부피)의 삼분위(tertile)에 의한 추가의 분석은 혈관주변 영역 내 지방 조직의 FAI 및 섬유성 플라크 부하(fibrous plaque burden) 사이의 양의 상관관계(positive association)를 드러냈다. 혈관주변 물 지수 (PVWi)는 전체 혈관주변 부피로 나눈 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리 (예, 혈관의 직경과 동일한 반경 거리)인 혈관주변 공간 내 물의 감쇠 (-15 내지 +15 HU) 주변의 감쇠창 내 물의 복셀의 전체 부피로 정의되었다.
도 2는 혈관주변 지방 감쇠 지수 (FAIPVAT), 혈관주변 물 지수 (PVWi), 섬유성 플라크 지수 (FPi) 및 관상동맥 석회화 사이의 상관관계를 나타낸다. FAIPVAT는 혈관주변 물과 강한 상관관계에 있는데(strongly correlated), 이는 FAIPVAT의 변화가 지방친화성 상(lipophilic phase)에서 더 큰 수성상(greater aqueous phase)으로의 이동(shift)을 반영한다는 가설을 지지한다(A). 반면에, FAIPVAT, 기능성 바이오마커, 및 FPi, 구조적인 벽 바이오마커(structural wall biomarker) 사이에서는 약한 상관관계(weak correlation)만이 존재하였는데, 이는 두 지수가 상이한 국소적인 생물학 (local biology)을 반영한다는 것을 지지한다(B). 마찬가지로, FAIPVAT 및 관상동맥 칼슘 (RCA 칼슘 지수 및 전체 애것스톤 점수) 사이에서 발견되는 상관관계는 존재하지 않았다(C, D). 취합하면, 이러한 발견은 FAIPVAT가 해부학적 플라크 부담(anatomical plaque burden) 보다는 상이한 생물학(different biology)을 기술하고, 이는 전적으로 국소적인 칼슘 부하(local calcium load) 또는 애것스톤 점수와 관계없다는 것을 제시한다.
도 3은 PVWi를 모든-원인 사망률, 심장병 사망률 및 비-심장병 사망률의 예측변수(predictor)로 나타낸다. 수신자 작동 특성 곡선 분석(Receiver operating characteristic curve analysis)은 심장병 사망률의 예측에 대해서 57.7%의 민감도 및 63.3%의 특이도와 함께 0.10의 컷-오프를 식별하였다(A). 단변량 Cox 회귀 분석(univariate Cox regression analysis) 뿐만 아니라, 로그-랭크 검정(log-rank test)에 의한 KM 곡선의 비교는 높은 PVWi 값 (≥0.10)이 모든-원인 사망률 (B) 및 심장병 사망률 (C)의 유의하게 더 큰 위험(significantly higher risk)과 관련 있다는 것을 나타냈으나, 비-심장병 사망률에 대해서는 그렇지 않았다 (p=NS). AUC: 곡선하 면적(area under the curve); CI: 신뢰구간(confidence interval); HR: 위험비(hazard ratio); PVWi: 혈관주변 물 지수; ROC: 수신자 작동 특성 곡선.
도 4는 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률에 대한 FAIPVAT 및 VPCI의 예측값을 나타낸다. 먼저, 본 발명의 신규한 영상화 지수의 예측값이 연구 집단(study population)의 각각의 FAIPVAT 및 VPCI 값에 따라 이들을 삼분위(tertile)로 분할함으로써 분석되었다. 고 FAIPVAT 그룹(high FAIPVAT group) 내 개체는 이들의 죽음의 위험의 거의 두 배의 증가를 가졌고 (A), 최저의 삼분위의 증가와 비교하여 거의 네 배 더 높은 심장병 사망의 위험을 가졌다 (B). 현저하게, 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)의 시각적 평가(visual assessment)는 중-삼분위 그룹 및 저-삼분위 그룹에 대해서도 비슷한 추세를 보였는데, 이는 특정한 컷-오프(사망의 위험이 이 컷-오프를 초과하여 유의하게 증가한다)의 존재를 시사한다. 사실, ROC 곡선 분석은 65.4%의 민감도 및 71.9%의 특이도로 심장병 죽음을 예측할 수 있는 -70.1 HU의 최적의 컷-오프를 보였다 (C). 비슷한 접근법을 따라서, 심장병 사망률의 예측 변수로서 VPCI에 대한 14.5%의 최적의 컷-오프가 식별되었다 (D). 흥미롭게도, 높은 VPCI 값 (≥14.5%)은 심장병-관련 사망의 더 높은 위험과 관련 있었으나 (F), 모든-원인 사망률에서는 그렇지 않았다 (E). AUC: 곡선하 면적; CI: 신뢰구간; FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; HR: 위험비; ROC: 수신자 작동 특성 곡선, VPCI: 체적 혈관주변 특징화 지수.
도 5는 모든-원인 사망률, 심장병 사망률 및 비-심장병 사망률에 대한 높은 FAIPVAT (≥-70.1 HU)의 예측값을 나타낸다. 단변량 Cox 회귀 분석에서, 높은 FAIPVAT는 모든-원인 사망의 위험의 두 배의 증가 (A) 및 저 FAIPVAT 그룹에 비해서 5배 보다 큰 심장병 죽음의 위험의 증가 (B)와 연관되었다. 더 중요하게는, FAIPVAT는 다변량 cox-회귀(multivariable cox-regression)에서 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 모두의 예측상태로 남아있다 [패널 C, 이 패널에서 HR: cox 회귀로부터 위험비 (FAIPVAT <-70.1HU vs ≥-70 HU에 대한). * 나이, 성별, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 직접 흡연자 상태 (active smoker status), 투약 (항혈소판제 및 스타틴), 관상동맥 질병의 존재, 칼슘 지수, 애것스톤 점수 (≥400 vs <400) 및 CT 스캐너의 유형에 대해 조정됨]. 흥미롭게도, FAIPVAT의 예측값은 비-심장병 사망률 보다는 심장병 사망률에 특이적인 것으로 보이며, 이는 새로운 바이오마커가 심장병-특이적 생물학을 기술하는 것과 이 새로운 바이오마커가 심장병 위험 계층화에 이용된 전통적인 위험 인자 및 바이오마커의 정보를 넘어서는 추가 정보를 제공하는 것을 시사한다. CAD: 관상동맥 질병; FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; HU: 하운스필드 유닛.
도 6은 OxScore에 기초한 사망률 및 심장병 위험-계층화를 나타낸다. 신규한 예측 모델은 다변량 Cox 회귀 분석에서 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 강하고 독립적인 예측 변수로 제시된 4개의 영상화 지수에 기초하여 제작되었다 (A). 관상동맥 염증에 대한 신규한 마커인 FAIPVAT, 소프트 플라크에 대한 바이오마커인 섬유성 플라크 지수, 근위부 우관상 동맥에서의 국소적인 칼슘 침착(calcium deposition)의 영상화 지수인 칼슘 지수 및 마지막으로, 심외막/내장 지방증의 확립된 지수인 심외막 지방조직 (EpAT) 부피가 존재했다. 로지스틱 회귀 모델에 기초하여, 모든-원인/심장병 사망의 개별적인 확률(individual probability)이 계산되었고, 연구 집단은 다음과 같은 위험 그룹으로 후속적으로 재분류되었다(reclassified): 모든-원인 사망률에 대해서: OxScore고: ≥10%, OxScore중: 5-10%, OxScore저: <5% (B) 및 심장병 사망률에 대해서: OxScore고 : ≥3% 대(versus) OxScore저: <3% (D). 모든-원인 사망률에 대한 OxScore고 그룹 내 환자는 추적 관찰(follow-up) 동안에 OxScore저 그룹에 비해서 거의 8배 더 높은 죽음의 위험을 가졌고 (C), 반면에 심장병-특이적 사망률에 대한 고-위험 그룹에서의 죽음의 위험은 저위험 그룹에 비해서 심장병으로 인한 죽음의 확률이 22배 보다 더 컸다 (E). FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; FPi: 섬유성 플라크 지수; HR: 위험비; HU: 하운스필드 유닛.
도 7은 OxScore를 전통적인 위험 인자 및 심장병 CT 측정치에 대해 비교한다. 나이, 성별, 전통적인 심혈관 위험인자 및 심장병 CT 스캔의 표준 해석 (standard interpretation) (새로운 또는 이전에 공지된 관상동맥 질병 또는 높은 애것스톤 점수 ≥ 400의 존재)을 넘어서, OxScore의 예측값을 검토하기 위해, 두 상이한 모델이 다음과 같이 제작되었다. 모델 1은 나이, 성별, 고혈압 (hypertension, HTN), 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 직접 흡연자 상태, 관상동맥 질병 (CAD)의 존재, 애것스톤 관상동맥 칼슘 점수 (CCS)를 포함하였고, 반면에 모델 2는 OxScore 변수를 모델 1에 추가함으로써 만들어졌다. 흥미롭게도, OxScore 변수의 모델로의 추가는 모든-원인 사망률 및 심장병 특이적 사망률 모두에 대한 예측값을 유의하게 개선시켰다 (모든-원인 사망률에 대해서 Δ[AUC]=0.031, P<0.05 및 심장병 사망률에 대해서 Δ[AUC]=0.10, P<0.01) (A, C). 더욱이, OxScore의 추가는 표준 모델에 비해서 위험 분류(risk classification)를 개선시켰으며, 이는 모든-원인 사망률에 대한 7.6%의 NRI 지수 및 심장병 사망률에 대한 11.3%의 NRI 지수에 의해 제시된다 (B, D). 유의하게, OxScore는 대개 비-사건(non-event)의 재분류를 개선하는 것으로 나타났는데, 이는 이미 존재하는 전통적인 심혈관 위험 인자를 지니는 개체 중에서 고-위험 개체를 식별하는 것에 있어서, 이 신규한 위험 점수 체계에 대한 잠재적 가치를 시사한다. AUC: 곡선하 면적; CAD: 관상동맥 질병; CT: 컴퓨팅 단층촬영(computed tomography); FPi: 섬유성 플라크 지수; NRI: 순 재분류 개선(net reclassification improvement). NS: 유의하지 않음(non significant).
도 8은 PVWi (혈관주변 물 지수)가 상이한 혈관 주변에서 어떻게 계산되는지를 나타낸다. PVWi는 우관상 동맥 (RCA) (A), 좌전 하행동맥 (LAD) (B), 좌회선 동맥 (LCx) (C), 대동맥 (D) 및 총 경동맥(common carotid artery) (E) 각각을 따라 계산되었다.
도 9는 5.56의 평균 및 1.45의 표준편차와 함께 1.23 내지 11.52에 이르는 점수를 야기하는, 심장병 사망률에 대해 조정된 Cox 회귀 모델에서 (adjusted Cox regression model) 추정된 FAIPVAT, FPi 및 Calcium-i에 대한 베타 계수(beta coefficient)의 추가에 의한 신규한 위험 점수 (심장병 위험 점수 또는 CaRi 점수)의 생성을 나타낸다 (A). 나이, 성별, 위험 인자 및 관상동맥 질병의 존재에 대한 다변량 조정(multivariable adjustment)후에, CaRi 점수는 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 모두의 강하고 독립적인 예측변수로 식별되었다 (모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 각각에 대한 1 유닛 증분(unit increment) 당 adj. HR[95%CI]: 1.46 [1.28-1.65] 및 2.71 [1.99-3.69], 모든-원인 및 심장병 사망률 모두에 대해서 P<0.001). 사실, CaRi 점수 및 모든-원인/심장병 사망률 사이에는, 더 높은 CaRi 값이 더 높은 사망의 위험에 대응하는 단계적인 관계(graded relationship)가 존재했다(B, C). (Calcium-i: 칼슘 지수; CI: 신뢰구간; FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; FPi: 섬유성 플라크 지수; HR: 위험비; HU: 하운스필드 유닛).
도 1은 혈관주변 지방조직 (perivascular adipose tissue, PVAT) 지수의 정의를 제공한다. (A) 관상동맥 CT 혈관조영 이미지가 3차원으로 재구성되었다. 우관상 동맥이 추적되었고(tracking), 이의 코스(course)의 근위부 10-50mm가 굴곡 다면 재구성 이미지(curved multiplanar reconstruction image) 상에서 선택되었다. 혈관의 내벽 및 외벽은 수동으로 최적화되었고(manually optimized), 혈관주변 영역 [바깥 혈관벽(outer vessel wall)에 최대 20mm 원위(distal)임]이 각 조직 감쇠에 기초하여 분석되었다. -15 내지 +15의 하운스필드 유닛 범위가 혈관주변의 물(perivascular water)의 검출에 이용되는 반면에, -190 내지 -30의 범위는 지방조직의 검출에 적용된다. (B) 이어서, 혈관주변 영역은 1mm 두께의 20개의 동심 원통형 층(concentric cylindrical layer)으로 분할된 다음에, 소정의 범위 내 지방 조직의 평균 감쇠로 정의된 지방 감쇠 지수 (FAI)는 각 층에서 계산되었고 혈관벽으로부터의 거리에 대해서 플로팅(plotting)되었다. PVAT는 혈관벽의 직경과 동일한 반경 거리(radial distance) 내 AT로 정의된 반면에, 가장 원위층(most distal layer)에서의 AT는 비-PVAT로 정의되었다. 이어서, 체적 혈관주변 특징화 지수(volumetric perivascular characterization index, VPCI)는 FAIPVAT에서 FAI비 -PVAT로의 퍼센트 변화(percent change)로 정의되었다. 섬유성 플라크 지수 (FPi, 혈관의 전체 부피로 나눈 섬유성 플라크 부피)의 삼분위(tertile)에 의한 추가의 분석은 혈관주변 영역 내 지방 조직의 FAI 및 섬유성 플라크 부하(fibrous plaque burden) 사이의 양의 상관관계(positive association)를 드러냈다. 혈관주변 물 지수 (PVWi)는 전체 혈관주변 부피로 나눈 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리 (예, 혈관의 직경과 동일한 반경 거리)인 혈관주변 공간 내 물의 감쇠 (-15 내지 +15 HU) 주변의 감쇠창 내 물의 복셀의 전체 부피로 정의되었다.
도 2는 혈관주변 지방 감쇠 지수 (FAIPVAT), 혈관주변 물 지수 (PVWi), 섬유성 플라크 지수 (FPi) 및 관상동맥 석회화 사이의 상관관계를 나타낸다. FAIPVAT는 혈관주변 물과 강한 상관관계에 있는데(strongly correlated), 이는 FAIPVAT의 변화가 지방친화성 상(lipophilic phase)에서 더 큰 수성상(greater aqueous phase)으로의 이동(shift)을 반영한다는 가설을 지지한다(A). 반면에, FAIPVAT, 기능성 바이오마커, 및 FPi, 구조적인 벽 바이오마커(structural wall biomarker) 사이에서는 약한 상관관계(weak correlation)만이 존재하였는데, 이는 두 지수가 상이한 국소적인 생물학 (local biology)을 반영한다는 것을 지지한다(B). 마찬가지로, FAIPVAT 및 관상동맥 칼슘 (RCA 칼슘 지수 및 전체 애것스톤 점수) 사이에서 발견되는 상관관계는 존재하지 않았다(C, D). 취합하면, 이러한 발견은 FAIPVAT가 해부학적 플라크 부담(anatomical plaque burden) 보다는 상이한 생물학(different biology)을 기술하고, 이는 전적으로 국소적인 칼슘 부하(local calcium load) 또는 애것스톤 점수와 관계없다는 것을 제시한다.
도 3은 PVWi를 모든-원인 사망률, 심장병 사망률 및 비-심장병 사망률의 예측변수(predictor)로 나타낸다. 수신자 작동 특성 곡선 분석(Receiver operating characteristic curve analysis)은 심장병 사망률의 예측에 대해서 57.7%의 민감도 및 63.3%의 특이도와 함께 0.10의 컷-오프를 식별하였다(A). 단변량 Cox 회귀 분석(univariate Cox regression analysis) 뿐만 아니라, 로그-랭크 검정(log-rank test)에 의한 KM 곡선의 비교는 높은 PVWi 값 (≥0.10)이 모든-원인 사망률 (B) 및 심장병 사망률 (C)의 유의하게 더 큰 위험(significantly higher risk)과 관련 있다는 것을 나타냈으나, 비-심장병 사망률에 대해서는 그렇지 않았다 (p=NS). AUC: 곡선하 면적(area under the curve); CI: 신뢰구간(confidence interval); HR: 위험비(hazard ratio); PVWi: 혈관주변 물 지수; ROC: 수신자 작동 특성 곡선.
도 4는 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률에 대한 FAIPVAT 및 VPCI의 예측값을 나타낸다. 먼저, 본 발명의 신규한 영상화 지수의 예측값이 연구 집단(study population)의 각각의 FAIPVAT 및 VPCI 값에 따라 이들을 삼분위(tertile)로 분할함으로써 분석되었다. 고 FAIPVAT 그룹(high FAIPVAT group) 내 개체는 이들의 죽음의 위험의 거의 두 배의 증가를 가졌고 (A), 최저의 삼분위의 증가와 비교하여 거의 네 배 더 높은 심장병 사망의 위험을 가졌다 (B). 현저하게, 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)의 시각적 평가(visual assessment)는 중-삼분위 그룹 및 저-삼분위 그룹에 대해서도 비슷한 추세를 보였는데, 이는 특정한 컷-오프(사망의 위험이 이 컷-오프를 초과하여 유의하게 증가한다)의 존재를 시사한다. 사실, ROC 곡선 분석은 65.4%의 민감도 및 71.9%의 특이도로 심장병 죽음을 예측할 수 있는 -70.1 HU의 최적의 컷-오프를 보였다 (C). 비슷한 접근법을 따라서, 심장병 사망률의 예측 변수로서 VPCI에 대한 14.5%의 최적의 컷-오프가 식별되었다 (D). 흥미롭게도, 높은 VPCI 값 (≥14.5%)은 심장병-관련 사망의 더 높은 위험과 관련 있었으나 (F), 모든-원인 사망률에서는 그렇지 않았다 (E). AUC: 곡선하 면적; CI: 신뢰구간; FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; HR: 위험비; ROC: 수신자 작동 특성 곡선, VPCI: 체적 혈관주변 특징화 지수.
도 5는 모든-원인 사망률, 심장병 사망률 및 비-심장병 사망률에 대한 높은 FAIPVAT (≥-70.1 HU)의 예측값을 나타낸다. 단변량 Cox 회귀 분석에서, 높은 FAIPVAT는 모든-원인 사망의 위험의 두 배의 증가 (A) 및 저 FAIPVAT 그룹에 비해서 5배 보다 큰 심장병 죽음의 위험의 증가 (B)와 연관되었다. 더 중요하게는, FAIPVAT는 다변량 cox-회귀(multivariable cox-regression)에서 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 모두의 예측상태로 남아있다 [패널 C, 이 패널에서 HR: cox 회귀로부터 위험비 (FAIPVAT <-70.1HU vs ≥-70 HU에 대한). * 나이, 성별, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 직접 흡연자 상태 (active smoker status), 투약 (항혈소판제 및 스타틴), 관상동맥 질병의 존재, 칼슘 지수, 애것스톤 점수 (≥400 vs <400) 및 CT 스캐너의 유형에 대해 조정됨]. 흥미롭게도, FAIPVAT의 예측값은 비-심장병 사망률 보다는 심장병 사망률에 특이적인 것으로 보이며, 이는 새로운 바이오마커가 심장병-특이적 생물학을 기술하는 것과 이 새로운 바이오마커가 심장병 위험 계층화에 이용된 전통적인 위험 인자 및 바이오마커의 정보를 넘어서는 추가 정보를 제공하는 것을 시사한다. CAD: 관상동맥 질병; FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; HU: 하운스필드 유닛.
도 6은 OxScore에 기초한 사망률 및 심장병 위험-계층화를 나타낸다. 신규한 예측 모델은 다변량 Cox 회귀 분석에서 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 강하고 독립적인 예측 변수로 제시된 4개의 영상화 지수에 기초하여 제작되었다 (A). 관상동맥 염증에 대한 신규한 마커인 FAIPVAT, 소프트 플라크에 대한 바이오마커인 섬유성 플라크 지수, 근위부 우관상 동맥에서의 국소적인 칼슘 침착(calcium deposition)의 영상화 지수인 칼슘 지수 및 마지막으로, 심외막/내장 지방증의 확립된 지수인 심외막 지방조직 (EpAT) 부피가 존재했다. 로지스틱 회귀 모델에 기초하여, 모든-원인/심장병 사망의 개별적인 확률(individual probability)이 계산되었고, 연구 집단은 다음과 같은 위험 그룹으로 후속적으로 재분류되었다(reclassified): 모든-원인 사망률에 대해서: OxScore고: ≥10%, OxScore중: 5-10%, OxScore저: <5% (B) 및 심장병 사망률에 대해서: OxScore고 : ≥3% 대(versus) OxScore저: <3% (D). 모든-원인 사망률에 대한 OxScore고 그룹 내 환자는 추적 관찰(follow-up) 동안에 OxScore저 그룹에 비해서 거의 8배 더 높은 죽음의 위험을 가졌고 (C), 반면에 심장병-특이적 사망률에 대한 고-위험 그룹에서의 죽음의 위험은 저위험 그룹에 비해서 심장병으로 인한 죽음의 확률이 22배 보다 더 컸다 (E). FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; FPi: 섬유성 플라크 지수; HR: 위험비; HU: 하운스필드 유닛.
도 7은 OxScore를 전통적인 위험 인자 및 심장병 CT 측정치에 대해 비교한다. 나이, 성별, 전통적인 심혈관 위험인자 및 심장병 CT 스캔의 표준 해석 (standard interpretation) (새로운 또는 이전에 공지된 관상동맥 질병 또는 높은 애것스톤 점수 ≥ 400의 존재)을 넘어서, OxScore의 예측값을 검토하기 위해, 두 상이한 모델이 다음과 같이 제작되었다. 모델 1은 나이, 성별, 고혈압 (hypertension, HTN), 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 직접 흡연자 상태, 관상동맥 질병 (CAD)의 존재, 애것스톤 관상동맥 칼슘 점수 (CCS)를 포함하였고, 반면에 모델 2는 OxScore 변수를 모델 1에 추가함으로써 만들어졌다. 흥미롭게도, OxScore 변수의 모델로의 추가는 모든-원인 사망률 및 심장병 특이적 사망률 모두에 대한 예측값을 유의하게 개선시켰다 (모든-원인 사망률에 대해서 Δ[AUC]=0.031, P<0.05 및 심장병 사망률에 대해서 Δ[AUC]=0.10, P<0.01) (A, C). 더욱이, OxScore의 추가는 표준 모델에 비해서 위험 분류(risk classification)를 개선시켰으며, 이는 모든-원인 사망률에 대한 7.6%의 NRI 지수 및 심장병 사망률에 대한 11.3%의 NRI 지수에 의해 제시된다 (B, D). 유의하게, OxScore는 대개 비-사건(non-event)의 재분류를 개선하는 것으로 나타났는데, 이는 이미 존재하는 전통적인 심혈관 위험 인자를 지니는 개체 중에서 고-위험 개체를 식별하는 것에 있어서, 이 신규한 위험 점수 체계에 대한 잠재적 가치를 시사한다. AUC: 곡선하 면적; CAD: 관상동맥 질병; CT: 컴퓨팅 단층촬영(computed tomography); FPi: 섬유성 플라크 지수; NRI: 순 재분류 개선(net reclassification improvement). NS: 유의하지 않음(non significant).
도 8은 PVWi (혈관주변 물 지수)가 상이한 혈관 주변에서 어떻게 계산되는지를 나타낸다. PVWi는 우관상 동맥 (RCA) (A), 좌전 하행동맥 (LAD) (B), 좌회선 동맥 (LCx) (C), 대동맥 (D) 및 총 경동맥(common carotid artery) (E) 각각을 따라 계산되었다.
도 9는 5.56의 평균 및 1.45의 표준편차와 함께 1.23 내지 11.52에 이르는 점수를 야기하는, 심장병 사망률에 대해 조정된 Cox 회귀 모델에서 (adjusted Cox regression model) 추정된 FAIPVAT, FPi 및 Calcium-i에 대한 베타 계수(beta coefficient)의 추가에 의한 신규한 위험 점수 (심장병 위험 점수 또는 CaRi 점수)의 생성을 나타낸다 (A). 나이, 성별, 위험 인자 및 관상동맥 질병의 존재에 대한 다변량 조정(multivariable adjustment)후에, CaRi 점수는 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 모두의 강하고 독립적인 예측변수로 식별되었다 (모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 각각에 대한 1 유닛 증분(unit increment) 당 adj. HR[95%CI]: 1.46 [1.28-1.65] 및 2.71 [1.99-3.69], 모든-원인 및 심장병 사망률 모두에 대해서 P<0.001). 사실, CaRi 점수 및 모든-원인/심장병 사망률 사이에는, 더 높은 CaRi 값이 더 높은 사망의 위험에 대응하는 단계적인 관계(graded relationship)가 존재했다(B, C). (Calcium-i: 칼슘 지수; CI: 신뢰구간; FAIPVAT: 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수; FPi: 섬유성 플라크 지수; HR: 위험비; HU: 하운스필드 유닛).
본 발명의 발명자들은 단독으로 또는 다른 공지된 혈관 염증에 대한 구조적 및/또는 기능성 바이오마커와 결합하여 이용되어 높은 정확도로 관상동맥 사건 발생의 위험을 예측하는 혈관 염증에 대한 새로운 기능성 바이오마커를 개발했다.
혈관 염증에 대한 새로운 기능성 바이오마커는 본 발명의 발명자들에 의해서 식별된 신규한 지수(index)로, 본 명세서에서 "혈관주변 물 지수 (perivascular water index, PVWi)"로 지칭된다. PVWi는 염증이 발생한 혈관(inflamed vessel) 주변의 물 함량에 대응하는 물의 감쇠 위 및 아래의 창(window) 내 복셀의 부피로 정의된다. 이 바이오마커는 이 자체로 또는 아래에서 상술되는 다른 기능성 또는 구조적 바이오마커와 결합하여 혈관 염증의 검출 및/또는 관상동맥 사건 발생 위험의 예측에 이용될 수 있다.
그러므로, 제1측면에 따라, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 혈관의 혈관주변 물 지수(perivascular water index, PVWi)의 측정방법을 제공한다:
(i) 상기 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 스캔(computer tomography scan)으로부터 수집된 데이터를 이용하여 상기 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리인 혈관주변 공간 내 물의 감쇠 주변의 감쇠창(attenuation window) 내 물의 복셀의 전체 부피를 측정하는 단계; 및
(ii) 상기 단계 (i)에서 측정된 물의 복셀의 전체 부피를 전체 혈관주변 부피로 나눔으로써 상기 물의 복셀의 전체 부피를 상기 혈관의 부피에 대해 교정하는 단계.
전체 혈관주변 부피는 혈관 치수(vessel dimension)를 나타내는 혈관 벽으로부터 떨어져 있는 반경 거리 내 복셀의 전체 부피로서 정의된다. 예를 들어, 거리는 혈관의 직경, 또는 혈관의 치수를 기술하는 임의의 다른 측면일 수 있다 [(혈관 직경)/2 또는 (혈관 직경) x 3, 또는 혈관의 치수의 임의의 다른 세분(subdivision) 또는 배수(multiple)와 같은].
본원에서 이용되는, 용어 "컴퓨터 단층촬영 스캔(computer tomography scan)"은 스캔된 혈관주변 영역의 특정 영역의 단층촬영 이미지를 생성하기 위해 컴퓨터-처리된 x-레이 (computer-processed x-ray)를 이용하여 생성되는 스캔을 의미한다. 용어 "컴퓨팅 단층촬영 스캔(computed tomography scan)"은 용어 CT 스캔 및 CAT 스캔과 동의어이다. 바람직하게는, 혈관의 CT 스캔, 또는 이의 섹션은 통상적인 방법 및 시판중인 기구를 이용하여 수행된다.
본원에서 이용되는, 용어 "혈관주변"은 혈관을 둘러싸는 공간을 의미한다. 용어 "혈관주변 조직"은 혈관을 둘러싸는 조직을 의미하고, 혈관주변 지방조직 (perivascular adipose tissue, PVAT)을 포함할 수 있다. 용어 "혈관주변 조직" 및 "혈관주변 공간"은 본원에서 상호 교환적으로 이용될 수 있다.
용어 "방사선 밀도(radiodensity)"는 용어 "감쇠"와 동의어이고, 용어 "감쇠"가 바람직하나, 두 용어는 상호 교환적으로 이용될 수 있다.
하운스필드 유닛 (Hounsfield unit, HU)으로 측정되는 감쇠는 X-레이가 물질을 통과하는 것의 상대적인 불능(relative inability)의 척도(measure)이다. 감쇳값의 측정은, 조직 유형이 이들의 상이한 방사선-비투과성(radio-opacity)을 기반으로 CT 상에서 구별되도록 한다. 지방은 그렇게 방사선 밀집(radiodense)이 아니며, 이는 통상적으로 -190 내지 -30 HU로 측정되는 반면에, 근육, 혈액 및 뼈는 각각 +10 내지 +40, +30 내지 +45, 및 +700 내지 +3000 HU으로 측정된다.
본 발명의 문맥에서, "평균"값은 중심값(central value) 또는 대푯값(typical value)을 의미하는 것으로 이해되고, 당해 분야에서 널리 공지 및 인식된 식을 이용하여 측정된 값의 샘플로부터 계산될 수 있다. 바람직하게는, 평균은 감쇳값(annutation value)의 표본(sample)의 산술평균 (arithmetic mean)으로 계산되나, 이는 수집된 감쇳값의 세트(set)의 기하평균(geometric mean), 조화평균(harmonic mean), 중앙값(median) 또는 최빈값(mode)으로도 또한 계산될 수 있다. 평균값은 동심성 조직층(concentric tissue layer) 내 모든 복셀로부터 수집된 데이타에 대한 참조 또는 동심성 조직층 내 복셀의 선택된 집단, 예를 들어, 물-함유 복셀 또는 지방 조직-함유 복셀에 대한 참조에 의해 계산될 수 있다.
용어 "복셀(voxel)"은 당해 분야에서 이의 보통의 의미를 가지며, 추상적인 3차원 공간을 구성하는 각각의 부피의 이산 요소(discrete element)의 배열(array)을 나타내는 단어 "부피" 및 "요소(element)"의 축약형이다.
용어 "혈관 염증"은 당해 분야에서 이의 보통의 의미를 가지며, 혈관벽 및 특히, 동맥벽(arterial wall) 내 경화성 플라크(sclerotic plaque)의 빌드-업(build-up), 백혈구에 의한 혈관 침윤(vascular infiltration)에 의해 특징화되는 진행성 염증 질환(progressive inflammatory condition)을 의미한다. 혈관 염증은 죽상동맥 경화증 및 혈관 질병의 개시 및 진행을 위한 핵심적인 과정이다.
구절 "혈관 염증과 관련된 질환"은 혈관 염증이 관상동맥 질병, 대동맥 및 다른 혈관 동맥류, 경동맥 플라크(carotid plaque), 말초 동맥 질병과 같은 발병 기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질병을 포함한다.
본 발명의 이 측면의 바람직한 양태에서, 물의 감쇠 주변의 감쇠창은 -30 내지 +30 하운스필드 유닛 (HU)이고, 더욱 바람직하게는 -15 내지 +15 HU이다.
본 발명의 이 측면의 바람직한 양태에서, 단계(i)에 나타낸 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리는 다음 3개의 거리 중 어느 하나 일 수 있다:
1. 기저 혈관(underlying vessel)의 직경 또는 반경과 동일한 거리.
2. 기저 혈관의 치수를 나타내는 거리 [예, 혈관의 반경 또는 직경의 임의의 세분(subdivision) 또는 배수(multiple)].
3. 기저 혈관의 직경(예, 5mm)과 동일하지 않거나 또는 이와 관련되지 않은 표준 소정 거리(standard predetermined distance).
바람직하게는, 혈관은 대동맥과 같은 관상동맥 혈관이다. 바람직한 양태에서, 데이터는 우관상 동맥, 좌전 하행동맥, 좌회선 동맥, 대동맥, 경동맥 또는 대퇴동맥의 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집된다. 더욱 바람직하게는, 데이터는 우관상 동맥의 기점(origin)에 1cm 떨어져서 시작하는, 4cm 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집된다.
혼선을 피하기 위해, 본 발명의 방법은 살아있는 신체를 스캐닝함으로써 생체내 획득된 CT 스캔 데이터를 활용하나, 청구된 방법은 살아있는 인간 또는 동물의 신체에 대해서 실시되지 않는다.
PVWi는 혈관 염증에 대한 기능성 바이오마커로서 유용성을 가지며, 특히, 환자에서 심장병 사망 위험의 예측에 이용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 제2측면은 혈관 염증에 대한 기능성 바이오마커로서 본 발명의 제1측면의 방법에 따라 정의된, 혈관주변 물 지수 (PVWi)의 이용에 관한 것이다.
PVWi는 단독으로 이용될 수 있거나, 또는 추가의 기능성 및/또는 구조적 바이오마커와 결합하여 이용될 수 있다. 바람직하게는, 구조적 바이오마커는 칼슘 지수 (Calcium-i), 섬유성 플라크 지수 (FPi) 또는 전체 심외막 지방조직 부피 (EpAT-vol) 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는, 혈관 염증에 대한 추가의 기능성 바이오마커는 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수 (FAIPVAT), 체적 혈관주변 특징화 지수 (VPCI) 및 심외막 지방조직 지방 감쇠 지수 (FAIEpAT) 중 하나 이상을 포함한다.
VPCI는 정량된 혈관주변 지방조직의 감쇠 (또는 방사선 밀도) (FAIPVAT) 및 정량된 비-혈관주변 지방조직의 감쇠 (또는 방사선 밀도) (FAInPVAT) 사이의 차이로 정의된다. 비-혈관주변 지방조직 (nPVAT)은 혈관의 외벽으로부터 2cm 이상 떨어져서 위치되는 지방 조직으로 정의된다.
VPCI 및 FAI 지수는 본 발명의 발명자들의 이전의 특허 공보 WO 제2016/024128호에서 정의되고 상술되며, 이 문헌의 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함된다. 이 공보에서, FAI는 QR 지수로 지칭된다 (그러나, 두 용어는 동의어이다).
용어 "섬유성 플라크 지수 (fibrous plaque index, FPI)" 및 "(섬유성) 플라크"는 동의어이고, 본원에서 상호 교환적으로 이용된다. 섬유성 플라크 지수는 각 혈관 분절(vascular segment)의 전체 부피로 나눈, 혈관 분절의 벽 내 섬유성 조직(예, 65 내지 260 HU)에 대응하는 모든 복셀의 전체 부피로 정의된다.
칼슘 지수 (Calcium-i)는 당해 분야에서 동맥의 "칼슘 부피", "(관상동맥) 석회화"로 또한 공지되어 있고, 이러한 동의어는 본원에서 상호 교환적으로 이용될 수 있다. 칼슘-지수(Calcium-index)는 각 관상동맥 분절의 전체 부피로 나눈, 혈관 분절의 벽 내 국소적인 칼슘(>465 HU)에 대응하는 모든 복셀의 전체 부피로 정의된다.
심외막 지방조직 부피 (EpAT-vol)는 심외막 지방조직에 대응하는 모든 복셀(-190 내지 -30 HU의 미리-특정된 역치 내)의 전체 부피를 의미한다. 심외막 지방조직은 심근(myocardium) 및 심막(pericardium) 사이에 위치된 임의의 지방 조직으로 정의된다. 대안적으로는, EpAT-vol은 신체 크기, 예를 들어, 체표면적(body surface area)의 차이에 대해서 지수화(indexed)될 수 있다.
심외막 지방조직 지방 감쇠 지수 (FAIEpAT)는 EpAT에 대응하는 모든 복셀(-190 내지 -30 HU의 미리-특정된 역치 내)의 평균적인 감쇠를 의미한다.
용어 "환자" 및 "피험자"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 이용된다. 이러한 용어는 인간, 비-인간 영장목, 개(canine), 고양이(feline), 설치류(rodent) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 동물 (예, 포유동물)을 의미할 수 있다. 바람직하게는, 환자 또는 피험자는 인간이다. 환자는 혈관 염증과 관련된 질환을 앓는 것으로 진단되었거나 또는 혈관 염증, 특히 관상동맥 혈관에 영향을 끼치는 혈관 염증과 관련된 질환을 앓는 것으로 의심되거나 또는 이를 앓을 위험에 처한 개체일 수 있다.
본 발명의 제3측면은 심장병 죽음을 포함하는 심장병 사건을 예측하는 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 발명자들에 의해 개발된 신규한 점수 체계에 기초하며, 본원에서 "옥스포드 통합 관상동맥 CT 점수 (Oxford integrated coronary CT Score, OxScore)"로 지칭된다.
OxScore는 혈관 염증이 염증이 발생한 혈관 주변의 조직의 수성상을 증가시키는 관측에 기초하며, 이는 이 혈관 주변의 조직의 전반적인 감쇠의 이동과 이 수성상의 부피의 측정치를 결합함으로써(combining) 식별된다. 이 접근법이 혈관벽 및 심외막/내장 비만의 구조에 대한 정보와 결합된 경우에, 본 발명의 발명자들은 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 예측에 있어서, 임의의 다른 영상화 바이오마커 보다 뛰어난 것으로 밝혀진 신규한 점수를 생성하였다. 이는 임의의 또는 심장병-특이적 원인으로 인한 사망률을 예측하는 새로운 위험 점수를 나타낸다. 상기 방법은 혈관 염증 및 취약형 죽상경화 플라크(vulnerable atherosclerotic plaque)를 혈관 및 혈관주변 조직의 감쇠 (또는 방사선 밀도)의 체적 및 양적 변화를 통해 추적하는 컴퓨팅 단층촬영 (CT) 바이오마커의 결합에 기초한다. OxScore는 심장병 사건 및 심장병 사망률을 강하게, 임의의 이러한 지수 단독 보다 유의하게 더 강하게 예측하는 통합된 점수(unified score)를 제공한다.
독특하게도, OxScore는 관상동맥 질병이 혈관벽 (관상동맥 플라크의 위치) 및 주변 조직 (변화가 염증 상태 및 플라크의 위험을 반영함) 모두에서의 변화의 정량화에 의해 평가되는 유일한 방법이다. 이전에 기술된 다른 비슷한 접근법은 존재하지 않으며, 본 발명의 이 측면의 방법이 최초로 혈관주변 조직 감쇠 및 체적 특징의 변화를 모니터링하여 혈관 염증 및 심혈관 위험을 정량한다.
따라서, 본 발명의 제3측면은 환자가 심혈관 사건을 앓을 위험을 예측하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
(a) 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 (computer tomography, CT) 스캔으로부터 수집되는 데이터를 이용하여 하기를 측정하는 단계로서:
(i) 칼슘 지수 (Calcium-i); 및/또는
(ii) 섬유성 플라크 지수 (FPi);
및 하기 중 적어도 하나
(iii) 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수(FAIPVAT); 및/또는
(iv) 혈관주변 물 지수 (PVWi);
를 측정하고,
하기 중 어느 하나를 추가로 측정하는 것이 가능한 단계:
(v) 체적 혈관주변 특징화 지수 (VPCI)
(vi) 전체 심외막 지방조직 부피 (EpAT-vol);
(vii) 심외막 지방조직의 지방 감쇠 지수 (fat attenuation index, FAI) (FAIEpAT);
; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 측정된 각각의 값을 소정의 컷-오프 값(cut-off value)과 비교하거나 또는 각 변수의 절대값을 이용하여 상기 환자가 심혈관 사건을 앓을 위험을 나타내는 결과값(output value)을 생성하는 단계.
한 양태에서, FAIPVAT가 상기 단계 (a)에서 측정된다. 다른 양태에서, PVWi는 상기 단계 (a)에서 측정된다. 바람직한 양태에서, FAIPVAT 및 PVWi 모두가 상기 방법의 단계(a)에서 측정된다. 추가 양태에서, FAIEpAT가 상기 단계 (a)에서 측정된다. 다른 양태에서, FAIPVAT 및 FAIEpAT 또는 PVWi 및 FAIEpAT가 상기 단계 (a)에서 측정된다. 추가 양태에서, FAIPVAT, PVWi 및 FAIEpAT 모두가 상기 단계 (a)에서 측정된다.
지수 FAIPVAT, PVWi, VPCI, Calcium-i 및 FPi, FAIEpAT , EpAT-vol은 본 명세서에서 상기에 정의되었다.
바람직하게는, 데이터는 우관상 동맥, 좌전 하행동맥, 좌회선 동맥, 대동맥, 경동맥 또는 대퇴동맥의 길이를 따라 CT 스캔으로부터 수집되었다.
바람직한 양태에서, 데이터는 우관상 동맥의 기점(origin)에 1cm 떨어져서 시작하는, 4cm 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집된다.
바람직한 양태에서, 데이터는 대동맥의 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집된다.
바람직하게는, 각각의 단계 (i) 내지 (vii)에 대한 컷-오프 포인트가 ROC 곡선으로부터 유래된다. 이 ROC 곡선에 기초하여, 최적의 컷-오프 포인트가 선택되며, 목적하는 끝점(endpoint), 예를 들어, 심장병 사망률 (예를 들어, 도 3, 4를 참고)의 예측에 최적인 민감도 및 특이도를 산출한다.
한 양태에서, 본 발명의 제3측면에 따른 방법은 관상동맥 칼슘 (비-조영 CT 스캔 상에서 측정됨, 예, 애것스톤 점수), 고혈압, 고지혈증/고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 관상동맥 질병의 존재, 흡연, 심장병 등의 가족력과 같은 다른 확증된 심혈관 위험 인자 뿐만 아니라, 환자의 나이 및/또는 성별을 더 포함한다.
한 양태에서, 심장병 사건의 위험에 대응하거나 또는 이를 나타내는 결과값은 연속 일가 함수(continuous single value function)이다. 예를 들어, 각 변수에 대한 절대값이 계산된 계수와 함께 하나의 일가 함수에 통합되어 개별화된(individualised) 위험 예측/확률을 산출할 수 있다.
대안적인 양태에서, 관심 있는 종속 변수/성과로서 심장병 사망률 또는 모든-원인 사망률과 함께 Cox 또는 로지스틱 회귀 모델에서 계산된 FAIPVAT, Calcium-i 및 FPi의 비표준화 베타 계수(unstandardized beta coefficient)는 결합되어 (도 9에서 제시됨) 대안적인 위험 점수 (예, 심장병 위험 점수, 또는 CaRi 점수)를 생성할 수 있다. CaRi에 기초한 사망 위험 점수의 예시가 도 9에 제시된다.
상수가 환자 코호트의 백그라운드에 기초하여 결정된 특정 코호트(cohort)에 대한 예시가 아래에 제공된다 (또한, 도 6을 참고).
모든-원인/심장병 사망률의 OxScore 확률의 계산에 이용되는 식의 예시가 아래에 제공된다.
[식 1]
OxScore = 사건의 위험 (확률) (%) = 100*10y/(1+10y)
및 y = c + a *FAIPVAT + b*FPi + d*Calcium-I + e*EpATvol
상기 식 1에서, a, b, d, e = 베타 계수이고, c = 상수인데, 독립 변수로서 FAIPVAT, FPi, Calcium-I, EpATvolume(EpATvol) 및 종속 변수로서 모든-원인, 심장병 사망률 또는 심장병 사건과 함께 로지스틱 회귀에 대해서 계산되었다. 대안적으로는, 계수가 Cox 회귀 하자드 모델(Cox regression hazard model)로부터 계산될 수 있다.
한 양태에서, PVWi 및 FAIPVAT는 동일한 모델에 포함된다.
대안적인 양태에서, PVWi, FAIPVAT, VPCI, FPi, Calcium-i, EpATvolume(EpATvol), FAIEpAT, 나이 및 성별이 동일한 모델에 모두 포함된다. OxScore에 기초한 사망 위험의 예시가 아래에 제공된다:
[식 2]
OxScore = 사건의 위험 (확률) (%) = 100*10y/(1+10y)
위 식에서,
y = c + a *FAIPVAT + b*FPi + d*Calcium-I + e*EpATvol + f*FAIEpAT + g*PVWi + h*VPCI + k*나이 + l*성별
상기 식 2에서, a, b, d, e, f, g, h, k, l = 베타 계수이고, c = 상수인데, 독립 변수로서 FAIPVAT, FPi, Calcium-I, EpATvolume(EpATvol), FAIEpAT, PVWi, VPCI, 나이 및 성별 (범주형(categorical), 예, 1=남성, 0=여성) 및 종속 변수로서 모든-원인, 심장병 사망률 또는 심장병 사건과 함께 로지스틱 회귀에 대해서 계산되었다. 대안적으로는, 계수가 Cox 회귀 하자드 모델로부터 계산될 수 있다.
대안적인 양태에서, 심장병 사건의 위험에 대응하거나 또는 이를 나타내는 결과값은 심혈관 사건을 앓을 저위험, 중위험, 및 고위험에 대응하는 세 개의 불연속적인 브래킷(discrete bracket) 중 하나에 포함되는 값이다(도 6을 참고).
바람직하게는, 환자는 혈관 염증 또는 혈관 염증과 관련된 것으로 알려진 질환을 갖는 것으로 이미 진단된 환자이다.
OxScore 및 이것이 기초로 하는 개별적인 지수는 심장병 죽음 및 심장병 사건의 예측에 유용해서, 본 발명의 방법은 환자의 심장병 사망의 위험에 따라 이들의 계층화에 이용될 수 있다.
OxScore 방법은 보조 도구(adjunctive tool)로서 통상적인 임상 CT 혈관 조영상 (angiogram)에 이용되어 심장병 사건 및 사망의 고위험에 처한 환자를 식별할 수 있는데, 사람의 스캔의 전통적인 해석에 따라 외관상 건강(apparently healthy)하고, 저-위험인 이들에 민감하고 특이적인 스크리닝 도구를 포함한다. OxScore 방법은 일차 예방 (아직 심장병으로 진단되지 않은 건강한 집단) 및 이차 예방 (관상동맥 질병으로 진단된 환자) 모두에서 유용성을 가져서, 전통적인 위험 인자를 넘어서서 개체의 위험 상태를 식별하고, 약리학적 치료 결정(pharmacological treatment decision)을 가이드하며, 적합한 의학적 치료에 대한 반응을 모니터링한다. 이를 위해, OxScore는 개체의 위험 상태의 빠르고, 비-침습성인 추정을 제공하는 전용 소프트웨어를 이용하여 자동으로 측정될 수 있고, 임상적 의사 결정을 가이드할 수 있다.
따라서, 환자는 혈관 염증과 관련된 질환을 앓는 것으로 진단되었거나, 또는 혈관 염증, 특히 관상동맥 혈관에 영향을 끼치는 혈관 염증과 관련된 질환을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이의 위험에 처해있는 개체일 수 있다. 대안적으로는, 환자는 혈관 염증과 관련된 질환을 앓는 것으로 진단되었거나/되었고, 혈관 염증과 관련된 질환을 앓을 위험에 처해진 것으로 알려진 건강한 개체일 수 있다.
관상동맥 질병에 대한 진단 방법으로서 관상동맥 CT 혈관조영의 인기에도 불구하고, 관상동맥 칼슘 점수(coronary calcium score, CCS)는 여전히 임상 시험에서 역할이 확증된, 유일한 CT에 기초한 심혈관 위험 계층화의 방법이다. 그러나, CCS는 단지 구조적 바이오마커이고, 혈관의 염증 상태에 따라 변화하지 않는 관상동맥 플라크 (석회화)의 한 성분만을 식별하며, 뒤따르는 적합한 의학적 관리를 개선하지 않는다. CCS는 주로 노화를 반영하고, 이는 심지어 비-심장병 사건을 예측한다 (즉, 이는 심장병 사건에 민감하나, 이에 특이적인 것은 아니다). 더욱 중요하게는, 통상적인 일상적인 CT 혈관조영에서, 관상동맥 염증의 준임상적 변화(subclinical change)를 추적하는 능력으로 기술된 방법은 존재하지 않는다.
OxScore 방법은 혈관 염증에 대한 "기능성" 바이오마커 (PVWi, VPCI, FAIPVAT 및 FAIEpAT)를 구조적 혈관 질병 (Calcium-i 및 FPi) 및 내장 지방증 (EpAT-vol)의 지수와 결합하여, 통상적인 임상적인 CT 혈관 조영의 진단값(diagnostic value) 및 예후값(prognostic value) 모두를 유의하게 향상시키는 통합 점수 체계를 생성한다.
중요하게는, 본 발명의 방법은 비-침습성이고, 통상적인 CT 이미지의 분석에 기초한다; 이는 임의의 추가 이미지 획득(acquisition)을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 이 측면의 방법의 어떤 양태는 대동맥류 및/또는 경동맥 플라크의 비침습성 모니터링에 이용될 수 있다. 그러나, EpAT 부피 및 FAI는 다른 혈관에 적용될 수 없다.
OxScore 방법은 환자에서 혈관 염증과 관련된 질환의 치료 방법에 활용될 수 있다.
본 발명의 이 측면에 따르면, 환자에서 혈관 염증과 관련된 질환의 치료 방법은 상기 기술된 본 발명의 제3측면에 따른 방법을 수행하는 것을 포함하고, 상기 방법의 성과가 환자가 심장병 사건을 앓을 위험에 처해 있다는 것을 나타내는 경우에, 적절한 치료 및/또는 외과적 수술을 이 환자에게 시행하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 다음의 비-제한적인 실시예를 참조하여 더 기술된다.
[
실시예
]
방법
환자
이 전향적 연구(prospective study)에서, 에를랑겐 대학 병원[Erlangen University Hospital (독일, 에를랑겐 소재)]에서 수행된 임상적으로 징후가 있는 CTA에 따라서 1993명의 피험자의 코호트를 2005년 내지 2009년에 전향적으로(prospectively) 모집했다. 총 1872명의 피험자가 분석 가능한(analysable) CTA 스캔을 가졌고, 이 연구에 포함되었다. 대다수의 스캔은 관상동맥 질병(coronary artery disease, CAD)을 제외하고 수행되었다 (91.7%). 대부분의 환자는 비전형적인 증상(atypical symptoms)으로 나타났고 (85.3%), 절반 미만이 흉통의 병력을 가졌다 (43.4%). 소수의 스캔 (3.8%)을 이전에 공지된 CAD를 앓는 환자에서 수행하여, 가능한 질병 진행 (3.7%) 또는 혈관 이식편(vascular graft)의 개방성(patency)의 상태(0.1%)를 평가했다. 기초선 CT 스캔(baseline CT scan)을 따라서, 코호트의 단지 작은 비율만이 폐쇄성 CAD (obstructive CAD)로 진단되었다 (21.6%). 연구된 집단의 환자 인구통계학 (patient demographics) 및 임상적 특성이 표 1에 요약된다.
[표 1. 연구 집단의
코호트
인구통계학 및 임상적 특성]
연구 설계
이 연구는 2005 내지 2009에 CTA를 겪었던 피험자의 전향적 코호트 연구(prospective cohort study)이다. 기초선 스캔(baseline scan) 후에, 추적관찰은 77.0±14.2개월의 평균 간격(범위: 51-109 개월)으로 수행하였다. 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 일차 끝점(primary endpoint)에서 데이터를 수집하였다. 이어서, 모든-원인 사망률 및 심장병-특이적 사망률의 유의하고 독립적인 예측변수(predictor)를 단일 모델(single model)로 통합해서 심혈관 위험 계층화의 신규한 CTA에 기초한 방법을 생성하였다.
정의: 심장병 사망률 및 비-심장병 사망률을 "2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials" (Hicks et al., 2015)에 따라서, 또한 Academic Research Consortium (Cutlip et al., 2007)의 권고를 고려하여 정의했다. 심장병 죽음은 근접한 심장병 원인으로 인한 임의의 죽음으로 정의되었다 [예, 심근경색증(myocardial infarction), 저-박출 심부전(low-output heart failure), 치사 부정맥(fatal arrhythmia)]. 급성 심장사(sudden cardiac death)의 기준을 충족시키는 죽음도 또한 이 그룹에 포함되었다. 악성종양(malignancy), 사고, 감염, 패혈증(sepsis), 신부전(renal failure), 자살, 또는 뇌졸증 또는 폐색전증(pulmonary embolism)과 같은 다른 비-심혈관 원인에 의해 야기된 죽음을 비롯한 이전의 정의에 의해 다뤄지지 않은 임의의 죽음이 비-심장병 죽음으로 분류되었다. 죽음의 원인에 대한 데이터가 확신을 가지고 수집되지 않을 수 있는 죽음의 하위 그룹(subgroup)은 "원인 미상의 죽음"으로 분류되었다. CAD는 CTA 상에서 보인 폐쇄성 질병의 존재 (≥50% 협착증) 또는 이전에 공지된 CAD의 병력으로 정의되었다.
CT 혈관 조영술
모든 참가자들이 관상동맥 CTA를 겪었고, 애것스톤 관상동맥 칼슘 점수의 측정을 목적으로, 대부분의 스캔에서 (75.6%), 추가의 비-조영 이미지를 획득하였다. 대다수의 스캔 (79.2%)은 이중-선원 64-슬라이스 스캐너(dual-source 64-slice scanner)에서 수행된 반면에, 나머지는 64-슬라이스 (18.1%) 또는 이중-선원 128-슬라이스 스캐너(2.7%)에서 수행되었다. 심박수를 베타-차단제의 정맥내 주입을 이용하여 최적화시켰고, 설하 글리세릴-트리니트레이트(sublingual glyceryl-trinitrate) (800ug)를 또한 투여하여 최대 관상동맥 혈관확장(vasodilatation)을 달성하였다. 6mL/sec의 유량(flow rate)으로, 95ml의 요오드계 조영제의 정맥내 주입 후에, CTA를 수행하였다 [80, 100 또는 120kV의 관 에너지(tube energy)]. 전향적 이미지 획득(Prospective image acquisition)을 심장 주기의 75%에서 ECG-동조화 (ECG-gating)에 의해 이용하였다 [필요한 경우, 우관상 동맥의 최적 영상화에 100msec 패딩(padding)이 수반됨].
CT 혈관 조영상의 분석: 재구성된 이미지를 처리 시스템 및 분석 워크스테이션(analysis workstation) (미국, 캘리포니아, 포스터 시티 소재의 TeraRecon Inc., Aquarius Workstation® V.4.4.11 및 4.4.12)으로 전달했다. 혈관 및 혈관주변 조직 구성요소를 이전에 기술되었고 검증된(validated) 감쇠 맵(Obaid et al., 2013)에 따라 특징화했다. 혈관 및 혈관주변 조직의 특징화를 위한 본 발명의 감쇠에 기초한 방법이 100 또는 120 kV의 관 전압(tube voltage)에서 수행된 CT 혈관 조영상에서 유일하게 충분히 검증(validation)되었기 때문에 (Obaid et al., 2013; Okayama et al., 2012), 80 kV에서 수행된 스캔(n=14)은 본 연구로부터 제외하였다. 추가의 배제 기준 (exclusion criteria)은 분석을 불가능하게 하는 유의한 인공물(significant artefact) [예, 블루밍 인공물(blooming artefact) 또는 계단 인공물(step artefact)]의 존재 또는 근위부 우관상 동맥 (RCA) 또는 전체 심외막 지방조직 (EpAT)에서의 관상동맥 해부학의 신뢰할 수 있는 평가를 불가능하게 하는 좋지 않은 전체 이미지 질(quality)이었다. 환자 인구통계학 및 성과에 대해서 맹검된(blinded) 네 명의 연구자가 혈관벽 혈관주변 조직 (두 명의 연구자) 및 EpAT (두 명의 연구자)의 분석에 독립적으로 작업했다. 이러한 분석에 대한 관찰자간/관찰자내 변동성(inter/intra observer variability)이 보조 표 2에 제시된다.
[표 2]
애것스톤 관상동맥 칼슘 점수: 애것스톤 관상동맥 칼슘 점수를 표준 분석 도구를 이용하여 비-조영 이미지에 대해서 계산하였다 (미국, 캘리포니아, 포스터 시티 소재의 TeraRecon Inc., Aquarius Workstation® V.4.4.11 및 4.4.12).
지방 조직 분석: 지방 조직은 -190 내지 -30 하운스필드 유닛 (HU)의 미리-특정된 창(pre-specified window) 내 감쇠가 있는 모든 복셀로서 정의된다. 심막(pericardium)의 윤곽(contour)을 폐동맥 분지(pulmonary artery bifurcation)의 수준으로부터 최미측 말단(most caudal end)에 있는 심첨부(apex of the heart)로 추적함으로써, 전체 EpAT 부피를 반-자동 방식(semi-automated manner)으로 평가했다. 복셀 감쇠 히스토그램을 플로팅하였고, FAI를 -190 내지 -30 HU의 미리-특정된 범위 내 모든 복셀의 평균 감쇠로 정의하였다 (Tamarappoo et al., 2010; Hell et al., 2016). 상이한 관 전압에서 수행된 스캔 사이의 평균 감쇠의 차이를 조정하기 위해, 이전에 기술된 바와 같이 120kV에서 수행된 스캔과 비슷해지도록 100kV에서 수행된 스캔에 대한 지방 조직 FAI를 1.11485의 전환계수(conversion factor)로 나눴다(Okayama, 2012 et al.).
관상동맥벽 분석: 관심 있는 혈관 분절(vascular segment)을 3-차원 굴곡 다면 재구성 이미지(3-dimensional curved multiplanar reconstruction image) 상에서 식별했다. 본 연구의 목적으로, 분석을 RCA의 근위부 10-50 mm로 통제했다. 이 방법의 이점은 우리의 이전의 연구에서 기술되었다 [Antonopoulos et al., 심사중(in review)]. 요컨대, RCA의 근위부 10mm가 이들의 대동맥으로의 근접으로 인해 제외되는 반면에, 이 분절내 큰 분지(large branch)의 부재가 PVAT 및 비-혈관주변 지방조직 (비-PVAT) 구획의 분명한 해부학상의 구분 (anatomical separation)을 허용한다. 내벽 경계 및 외벽 경계 뿐만 아니라 내강(lumen)도 또한 추가의 수동 최적화와 함께 자동 방식으로 추적했고, 검증된 (validated) HU 역치를 혈관벽 구성요소의 특징화에 적용하였다 (섬유성 플라크에 대해서 65 내지 260 HU 및 석회화에 대해서 >465 HU) (Obaid et al., 2013). 섬유성 플라크 지수 (FPi) 및 칼슘-지수 (Calcium-i)는 섬유성 플라크 또는 관상동맥 칼슘의 전체 부피를 각각의 혈관 분절의 부피로 나눔으로써 정의되었다.
혈관주변 조직 분석: 근위부 RCA에서 관심 있는 분절[즉, RCA 심문(RCA ostium)으로부터 1cm 떨어져서 시작하는 RCA의 근위부 4cm]의 추적 후에, 혈관주변 영역은 각각 1mm 두께의, 20개의 동심 원통형 층(concentric cylindrical layer)으로 분할되었다. 우리의 이전의 연구(Antonopoulos et al., 심사중)에 기초하여, PVAT는 바깥 혈관벽으로부터 뻗은 각 혈관의 직경과 동일한 반경 거리 내에 위치된 지방 조직으로 정의되었다. 이는 혈관벽으로부터 2cm 떨어져 있는 지방 조직에 비해서 혈관에 가까운 상이한 지방 조직 표현형[지방세포가 작을수록, 지방생성 유전자(adipogenic gene)의 발현이 낮아지고, 지방친화성 상은 작아지며/수성상은 커짐]을 입증한 혈관주변 영역으로부터의 지방 조직 생검(biopsy)으로부터 유래된 PVAT의 생물학적 정의에 기초한다. 게다가, PVAT의 평균 감쇠는 내강 감쇠(lumen attenuation)와 관계없는 것으로 나타났고 (Antonopoulos et al., 심사중), 따라서 부분 용적 효과(partial volume effect)를 회피한다 (Hell et al., 2016). 복셀 감쇠 히스토그램을 플로팅하였고, 이 부피 내 지방 조직으로 특징화된 모든 복셀의 평균 감쇠를 FAIPVAT로 정의했다. 다음으로는, 각 FAI 지수를 각각의 20개의 동심 원통형 층 내 지방 조직에 대해서 계산했고, 바깥 혈관벽으로부터의 반경 거리에 대해 플로팅하였다. 반면에, FAI비 - PVAT는 가장 원위의 원통형 층(혈관벽으로부터 2cm 떨어져 있음) 내 지방 조직의 FAI값으로 정의되었다. PVAT 및 비-PVAT 사이의 지방 조직 감쇠의 변화를 기술하기 위해, 체적 혈관주변 특징화 지수 (VPCI)를 고안하였고, FAIPVAT로부터 FAI비 - PVAT [VPCI=100x(FAIPVAT-FAI비-PVAT)/|FAIPVAT|]로의 % 변화로 정의하였다 (도 1). 우리의 이전의 연구(Antonopoulos et al, 심사중)에서, 표준 플라크 분석 방법론을 이용하여 정의된 "소프트 죽상경화 플라크"(Obaid et al., 2013)의 존재와 VPCI가 상관관계에 있다는 것이 밝혀졌다.
혈관 염증이 지방 세포의 분화를 악화시키고, 균형(balance)을 지방친화성 상 보다 큰 수성상으로 이동시킨다는 우리의 작업 가설(working hypothesis)에 기초하여, 혈관주변 영역 내 수성상의 부피가 -15 내지 +15 HU의 감쇠창을 적용함으로써 추적되었다. 이어서, 이 범위 내 모든 복셀의 전체 부피를 전체 혈관주변 부피로 나눠서 혈관주변 물 지수 (PVWi)를 정의했다.
통계적 분석
모든 연속변수를 정규분포(normal distribution)에 대해서 콜모고로프-스미르노프 검정(Kolmogorov-Smirnov test)을 이용하여 테스트했다. 일원 ANOVA 또는 크루스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test)이 3개 이상의 그룹 사이의 비교에 이용되는 반면에, 두 독립 그룹(independent group) 사이의 평균값은 적절한 비대응 스튜던트 t-검정 (Student's t-test) 또는 맨-휘트니 U 검정(Mann-whitney U test)에 의해 비교했다. 연속변수 사이의 상관관계(Correlation)는 적절한 피어슨 r 계수 (Pearson's r coefficient) 또는 스피어만 rho 계수(Spearman's rho coefficient)로 평가하였다.
모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 일차 끝점에 대한 관심 있는 변수의 예측값을 단변량 Cox 회귀 분석에서 먼저 테스트했고, 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)을 생성했으며 로그-랭크 검정 (log-rank test)에 의해 비교했다. 수신자 작동 곡선(receiver operating curve, ROC) 분석에 기초하여, 적합한 컷-오프를 PVWi, FAIPVAT 및 VPCI에 대해서 식별한 다음에 나이, 성별, 전통적인 위험 인자, 임상적으로 의미있는 투약(clinically relavant medication), 이미지 획득 파라미터, CAD의 존재 및 애것스톤 점수에 맞게 조정하는 다변량 cox 회귀 모델에서 영상화 바이오마커를 테스트했다. 모든-원인/심장병 사망률의 독립적인 예측변수로 밝혀진 표준 관상동맥 CTA로부터 유래된 영상화 바이오마커를 선택하여 심혈관 위험 계층화를 위한 신규한 예측 모델을 생성하였다. 이변량 로지스틱 회귀(bivariate logistic regression)에 기초하여, 개별적인 확률 (위험)을 각 연구 참가자에 대해서 계산했고, 연구 집단을 모든-원인 또는 심장병 사망률에 대한 각 위험에 따라 계층화했다. 이어서, 본 발명의 바이오마커 ("OxScore")의 세트의 추가의 예측값을 나이, 성별, 심혈관 위험 인자, CAD 및 애것스톤 점수(≥400 vs <400)로 구성된 표준 모델 (모델 1) 에 대해서 비교했다. 모델 1의 예측값을 모델 2 (모델 1 + OxScore 변수)에 대해서 심장병 사망률 및 모든-원인 사망률에 대한 각 수신자 작동 특성 (ROC) 곡선 모두의 C-통계 (곡선하 면적) 및 왈드 카이-제곱 검정 (Wald Chi-square test)에 의해 비교했다. 연구 집단의 위험 재계층화 (Risk restratification)를 순 재계층화 개선 지수(Net Reclassification Improvement index)에 의해 정량화했다.
결과
환자 및 성과
CTA를 겪은 1993명의 피험자 중에서 121개의 스캔을 제외하여 (107개의 스캔은 좋지 않은 이미지 질 또는 인공물의 존재로 인해 제외, 14개의 스캔은 80kV에서 수행되어 제외) 분석에 적합한 1872명을 남겼다. 기초선 스캔 후에, 평균 77±14.2개월 동안[51 내지 109개월의 범위] 피험자를 추적 관찰했다. 추적관찰 동안에, 114명이 사망했다 (26명이 심장병으로 확인되었고 (1.4%), 72명이 비-심장병으로 확인되었으며(3.8%), 16명이 원인 미상의 죽음으로 확인되었다 (0.9%)).
방법의 검증 (validation)
우리의 이전의 발견에 따라, 이 연구에서 FAIPVAT 및 PVWi 사이의 강한 상관관계가 관측되었다 (도 2A). FAIPVAT는 FPi와 단지 약한 상관관계에 있었으나 (r=0.179, P<0.001., 도 2B), FAIPVAT 및 RCA Calcium-i (P=0.18, 도 2C) 또는 전체 애것스톤 점수 (P=0.869, 도 2D) 사이의 유의한 상관관계는 존재하지 않았다. 이러한 발견은 FAIPVAT가 해부학적인 플라크 부담과는 별개인 상이한 (간접적으로 관계되었으나) 생물학을 기술하고, 관상동맥 석회화의 존재와 전적으로 관계없다는 것을 확인하였다. 그러나, PVWi 및 FAIPVAT는 비슷한 생물학을 기술하기 때문에, 이들은 동일한 다변량 모델(multivariable model)에 포함되지 않았다.
사망률의 예측
PVWi의 예측값을 심장병 사망률의 예측에 대한 57.7%의 민감도 및 63.3%의 특이도와 함께 0.10의 컷-오프를 식별한 ROC 분석에서 먼저 테스트했다 (도 3A). 단변량 Cox 회귀 분석 뿐만 아니라 로그-랭크 검정에 의한 KM 곡선의 비교도 또한 높은 PVWi 값 (≥0.10)이 모든-원인 사망률 (도 3B) 및 심장병 사망률 (도 3C)의 유의하게 더 높은 위험과 관련 있으나, 비-심장병 사망률에서는 그렇지 않은 것 (p=NS, 도 3D)을 나타냈다.
다음으로는, FAIPVAT 및 VPCI의 예측값을 단변량 Cox 회귀 하자드 모델에서 테스트했다. FAIPVAT의 가장 높은 삼분위(the highest tertile)에 속하는 개체는 저 삼분위(low tertile)에 속하는 이들에 비해서, 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률 모두의 유의하게 더 높은 위험을 가졌다 (도 4A-4B). 심장병 사망률에 대한 ROC 곡선 분석에서, -70.1 HU의 컷-오프가 심장병 죽음의 예측변수로서 FAIPVAT에 최적인 민감도 및 특이도를 산출하는 값으로 정의되었다 (각각 65.4% 및 71.9%) (도 4C). 비슷한 접근법에 따라서, 14.5%의 최적의 컷-오프를 심장병 사망률의 예측변수로서 VPCI에 대해 식별하였다 (도 4D). 흥미롭게도, 높은 VPCI 값 (≥14.5%)이 심장병-관련 사망의 더 높은 위험과 관련 있었으나, 모든-원인 사망에 대해서는 그렇지 않았다 (도 4E-4F).
단변량 Cox-회귀 분석 (표 3)에서, 높은 FAIPVAT 값 (≥ -70.1 HU) 및 FAIEpAT 모두가 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 유의한 예측변수인 것으로 밝혀졌으나, 비-심장병 죽음에 대해서는 그렇지 않았는데, 더 높은 모든-원인 사망 위험 또는 심장병-특이적 사망 위험에 연관된 두 데포(depot) 모두 에서의 더 높은 지방 조직 감쇠를 수반했다 (도 5A-5B). 또한, 높은 VPCI 값 (≥ 14.5%)은 심장병 죽음의 위험의 2배의 증가와 관련 있었으나, 모든-원인 사망률 또는 비-심장병 사망률과는 그렇지 않았다. 섬유성 플라크 부담 (FPi에 의해 측정됨)은 모든-원인 사망 및 심장병 사망의 유의한 예측변수였으나, 비-심장병 사망률에서는 그렇지 않았다. 심외막 비만 (EpAT-vol에 의해 측정됨) 및 관상동맥 석회화 (Calcium-iRCA)는 또한 모든 세 끝점의 유의한 예측변수인 것으로 밝혀졌다.
[표 3. 모든-원인, 심장병 및 비-심장병 사망률의 예측에 대한
단변량
Cox 회귀]
16명의 원인 미상의 죽음의 생존 분석(Survival analysis)은 관상동맥 석회화 및 EpAT 부피를 사망률의 유의한 예측변수로 식별했다 (calcium-i에 대해서 HR [95%]: 3.45 [1.28-9.28], p=0.014, 애것스톤 점수에 대해서 4.24 [1.51-11.93], p=0.006, 및 EpAT 부피 (cm3)에 대해서 1.008 [1.001-1.015], p=0.018). 높은 FAIPVAT 값과 더 높은 사망률에 대한 유의하지 않은 경향 (non-significant trend)이 존재했다 (HR [95% CI]: 1.98 [0.70-5.57], p=0.198). 원인 미상의 죽음의 예측변수로서 VPCI (HR [95% CI]: 1.10 [0.40-3.04], p=0.861), FPi (HR [95%]: 0.99 [0.91-1.07], p=0.74) 또는 FAIEpAT (HR [95%CI]: 1.02 [0.94-1.11], P=0.63)에 대해 밝혀진 유의한 예측값은 존재하지 않았다.
나이, 성별, 전통적인 위험 인자, CAD의 존재, 기초선에서 임상적으로 의미있는 투약, CT 스캐너 유형 및 애것스톤 점수 (≥400 vs <400)에 대한 다변량 조정(Multivariable adjustment)은 FAIPVAT를 심장병 사망률에 의해 주로 유래되었으나, 비-심장병 사망률에 의해서는 그렇지 않은 모든-원인 사망률의 강한 독립 예측변수로 식별하였다 (표 3, 도 5C). 사실, FAIPVAT≥-70.1 HU는 낮은 FAIPVAT 그룹에 속하는 개체에 비해서, 모든-원인 사망률에 대한 조정된 위험의 거의 2배의 증가 및 평균 6.4년 동안의 심장병 사망에 대한 위험의 5배 이상의 증가와 연관 있었다. 명백히, 이러한 효과는 EpAT 데포(depot)의 전체 부피 또는 평균 방사선 밀도와 관계가 없었다. 섬유성 플라크 부담 및 혈관 석회화 (근위부 RCA에서 각각 FPi 및 calcium-i로 측정됨)가 또한 모든-원인 사망률의 강하고 독립적인 예측변수로 식별된 반면에, 심외막 지방증(epicardial adiposity)에 대한 마커인 EpAT 부피는 사망률의 유의한 예측변수였다.
[표 4. 모든-원인, 심장병 및 비-심장병 사망률의 예측에 대한 다변량 Cox 회귀]
다음에 대해 조정된 모델: 나이, 성별, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 직접 흡연자 상태, 기초선에서의 투약 (항혈소판제, 스타틴), 관상동맥 질병의 존재, 사용된 CT 스캐너, 애것스톤 CCS 점수 (≥400 vs <400); CTA: 컴퓨팅 단층촬영 혈관조영; CCS: 관상동맥 칼슘 점수, CI: 신뢰구간, FAI: 지방 감쇠 지수, HR: 위험비, CI: 신뢰구간; HU: 하운스필드 유닛, PVAT: 혈관주변 지방조직; EpAT: 심외막 지방조직; FPi: 섬유성 플라크 지수; VPCI: 체적 혈관주변 특징화 지수.
OxScore
다음으로는, 사망률의 독립 예측변수인 것으로 밝혀진 4개의 영상화 바이오마커 모두를 결합하여 통상적인 임상적 CTA에서 계산을 용이하게 할 신규한 심장병 CTA 위험 점수, "OxScore"를 생성했다 (도 3A). 모델에 포함된 4개의 바이오마커 (즉, FAIPVAT, FPi, Calcium-I 및 EpAT-vol)는 심장병 및 관상동맥 생리학의 상이한 측면을 기술하고, 통상적인 조영 CTA 이미지 상에서 반-자동화 기법을 이용해 계산될 수 있다. FPi 및 calcium-i가 섬유성 또는 석회화된/혼합된 플라크의 존재를 기술함으로써 국소적인 구조적 질병 (local structural disease)을 반영하는 반면에, FAIPVAT는 혈관 염증에 대한 신규한 마커이다. 마지막으로, EpAT-부피는 해로운 심대사 사건(adverse cardiometabolic event)의 잘-확증된 위험 인자인, 심외막 지방증에 대한 마커이다.
이러한 4개 지표의 결합된 모델 (OxScore)로의 결합은 모든-원인 사망 및 심장병-특이적 사망에 대한 개별화된 위험 점수를 생성했다 (도 6). 제안된 모델에 기초한 연구 집단의 계층화는 저-위험 그룹 (OxScore저)에 비해서 거의 8배 더 높은 모든-원인 사망률의 위험을 수반하는 고-위험 하위 그룹(high-risk subgroup) (OxScore고)을 식별했다. 마찬가지로, 신규한 모델의 적용은 저-위험 하위 그룹의 1680명의 연구 참가자에 비해서, 추적검사 동안에 심장병 죽음의 유의하게 더 높은 위험이 있는 192명의 연구 참가자의 그룹을 식별했다 (도 6B-6E).
전통적인 심장병 CT 지수에 대한
OxScore의
비교
다음으로는, 새로운 OxScore 모델의 예측값을 폐쇄성 CAD 및 높은 관상동맥 칼슘의 존재(≥400 대 <400의 애것스톤 점수에 의해 입증됨)를 포함하는 전통적인 위험 인자 및 심장병 CT 지수에 대해 비교했다. 두 예측 모델을 다음과 같이 제작했다: 모델 1: 나이, 성별, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 현재 흡연자 상태, CAD 및 애것스톤 점수 (≥400 대 <400), 모델 2: 모델 1 + OxScore 변수 (FAIPVAT , FPi, Calcium-I, EpAT 부피). 두 모델 모두가 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 유의한 예측변수였으며, ROC 곡선 분석에서 입증되었다 (도 7A, 도 C). 그러나, OxScore의 표준 모델로의 추가는 모든-원인 사망률에 대해서 전반적인 모델의 예측력(predictive power)을 유의하게 (Δ[AUC]=0.031, P<0.05) 개선했고(도 7A), 주로 비-사건의 분류(classification)을 개선함으로써 연구 집단의 7.6%의 순 재계층화(NRI=7.6%)를 야기했다 (도 7B). 심장병 사망률에 대한 비슷한 접근법에 따라, OxScore의 포함은 더욱 더 명확한, 모델의 예측값의 유의한 개선 (Δ[AUC]=0.10, P<0.01)을 야기하는 동안에 심장병 위험 분류 역시 개선했다 (NRI=11.3%).
다른 혈관에서의 혈관주변 지수의 검증 (validation)
마지막으로는, 혈관주변 물 지수와 같은 혈관주변 지수가 근위부 RCA 외의 혈관을 따라 측정될 수 있는지에 대한 여부를 분석했다. 도 8은 PVWi가 상이한 혈관 주변에서 어떻게 계산되었는지를 입증한다. 더욱 구체적으로, PVWi는 우관상 동맥 (RCA) (도 8A), 좌전 하행동맥 (LAD) (도 8B), 좌회선 동맥 (LCx) (도 8C), 대동맥 (도 8D) 및 총 경동맥 (도 8E)을 따라서 각각 계산되었다.
토의
이 연구에서, 본 발명의 발명자들은 주변-관상동맥 지방 조직의 CT 감쇠(FAIPVAT)의 공간적 변화를 분석함으로써 관상동맥 염증을 검출하는 신규한 영상화 바이오마커가 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 강력한 예측 변수임을 입증한다. 혈관 염증의 이전에 검증된 바이오마커로서, 혈관벽의 비가역적인 구조적 변화에 의해 유래되는 칼슘 또는 섬유성 플라크 지수의 한계를 극복함으로써 새로운 지수는 현재의 최신 기술을 유의하게 향상시킨다. 전체 EpAT 부피 뿐만 아니라 관상동맥의 동일한 분절로부터 유래된 많은 구조적 바이오마커 (Calcium-I, FPi)와 FAIPVAT를 결합시킴으로써, 본 발명의 발명자들은 새로운 통합 CTA 위험 점수인, 통상적인 CTA에 기초하여 일차예방 및 이차예방 모두에서 피험자의 재-계층화를 가능하게 하는 OxScore를 고안했는데, 이는 죽상경화 플라크 또는 석회화의 단순한 존재(simple presence)로부터 위험 예측을 분리하였다. 이 새로운 재-계층화는 통상적인 CTA 영상화에서 전향적(prospectively) 및 후향적으로(retrospectively) 적용될 수 있고, CTA가 유의한 해부학적 관상동맥 질병을 드러내지 않으나, 미래의 관상동맥 사건의 위험이 여전히 높은 것으로 남아있는 유의한 비율의 피험자에게 더 적극적인 예방 전략의 표적화된 전개를 가이드할 수 있다.
초기에, 혈관 염증의 비-침습성 진단 (플라크 형성을 선행할 뿐만 아니라 플라크 파열을 또한 초래하는 초기의 생물학적 과정)이 CAD 진단학의 "성배"로 여겨졌고, 일차예방 및 이차예방에서 위험 계층화의 개선을 도울 수 있었다. 그러나, 혈관 염증 및 심혈관 위험 예측의 진단에 대한 현재의 최신 방법은 최적이 아니고 몇몇 한계점을 갖는다. 순환 염증성 바이오마커(Circulating inflammatory biomarker) (예, CRP, TNF-α)는 심혈관계에 특이적이지 않고, 국소적 혈관 염증과의 좋지 못한 상관관계를 가지기 때문에, 이들은 심혈관 위험 예측의 제한적인 가치를 가진다 (Weintraub et al., 2000; Lee et al., 2012; Margaritis et al., 2013). 심혈관 영상화 분야에서, CT에 의해 측정된 애것스톤 관상동맥 칼슘 점수의 예측값은 오랫동안 확립되어 왔다 (Greenland et al., 2004). 그러나, 관상동맥 석회화(coronary calcification)는 적합한 의학 요법(예, 스타틴)에 반응하여 변하지 않는 비가역적인 과정을 대표한다 (Alexopoulos et al., 2013). 사실, 석회화된 플라크는 얇은-캡 섬유죽종(thin-cap fibroatheroma) 및 큰 괴사성 코어(necrotic core)와 같은 고위험 특징(high-risk feature)이 있는 플라크에 비해서 더 안정하고 파열할 가능성이 적은 것으로 고려된다 (Huang et al., 2001). CTA 상에서의 양성 재형성(positive remodelling), 큰 괴사성 코어, 또는 미세 석회화(microcalcification)와 같은 고위험 플라크 특징의 검출 모두가 미래의 심장병 사건을 예측하는 것으로 나타났으나 (Hecht et al., 2015; Saremi et al., 2015), 이 방법의 신뢰도는 관찰자의 전문 지식 및 공간 해상도 (spatial resolution)를 포함하는 CT 설정 및 파라미터에 의해 영향을 받는다 (Maurovich-Horvat et al., 2014; Maurovich-Horvat et al., 2014; Fleg et al., 2012). 광 간섭 단층촬영 (optical coherence tomography, OCT) 및 혈관 내 초음파(intravascular ultrasound, IVUS)와 같은 더 새로운 침습성 방법은 고위험 플라크의 검출에서 더 성공적이었으나, 침습성이고, 비싸며, 시술 중 합병증(in-procedure complication)의 작지만 유의한 위험을 지니고(Bezerra et al., 2009; McDaniel et al., 2011), 저위험 개체의 일차 예방 및 광범위 스크리닝에 적합하지 않다. 18F-FDG를 이용한 양전자 방출 단층촬영(Positron emission tomography, PET)은 비싸고, 단독 CT와 비교하여 유의하게 더 높은 수준의 방사능 노출과 관련 있으며, 손쉽게 이용 가능하지 않고, 유의한 백그라운드 노이즈를 야기하는 방사선 추적차(radiotracer)의 심근 흡수(myocardial uptake)에 의해 제한된다 (Rogers et al., 2011; Joshi et al., 2014). 더 새로운 방사선 추적자 (18F-NaF와 같은)의 도입조차도, 유망하긴 하나, 유의한 방사능 노출, 일차 또는 심지어 이차 예방의 제한된 유효성 및 입증되지 않은 가치를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌, 전통적인 PET 영상화의 많은 한계점을 지닌다(Joshi et al., 2014). 그러므로, 혈관벽의 구조적 및 비가역적 변화보다는, 혈관 염증을 기술할 기능성 바이오마커에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 이 바이오마커는 현재의 임상적 가이드라인하에서 이미 수행된 통상적인 테스트를 통해 수득하는 것이 용이해야 한다.
이들의 이전의 연구에서, 본 발명의 발명자들은 FAIPVAT가 관상동맥 칼슘의 존재와 관계없이, 근위부 RCA에서의 섬유성 플라크의 부피 및 CAD의 존재와 양의 상관관계에 있다는 것을 입증하였다. 동일한 연구에서, FAIPVAT가 급성 MI를 앓는 환자에서 책임 병변(culprit lesion)의 국소적 파열에 응하여 역동적인 방법으로 변화하고, 비-책임 병변으로부터 책임 병변을 구별할 수 있다는 것이 나타났다. 이러한 관측은, FAIPVAT가 혈관 염증 및 심혈관 위험에 대한 다이나믹 바이오마커(dynamic biomarker)로 작용할 수 있다는 본 발명자들의 가설을 지지하였고, 관상동맥 칼슘과 같은 전통적인 바이오마커의 진단 정보 및 예후 정보(prognostic information)를 넘어서는 이들 정보를 제공한다.
현재의 연구에서, 본 발명의 발명자들은 관상동맥 CTA를 겪는 중-저위험 개체의 큰 전향적 코호트(prospective cohort)에서 다른 혈관/혈관주변 영상화 바이오마커와 함께 FAIPVAT의 예측값 및 6.4년의 평균 추적관찰을 분석한다. 높은 FAIPVAT는 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 유의하고 독립적인 예측변수인 것으로 밝혀졌으나, 비-심장병 사망률에서는 그렇지 않았고, 나이, 성별, 전통적인 심혈관 위험 인자, CAD의 존재 및 관상동맥 칼슘과 관계없었다. FAIPVAT의 예측값은 비-심장병 사망률 보다는 심장병 사망률에 의해 유래되는 것으로 보인다. FAIPVAT가 전신성 염증 보다는 국소적인 염증에 의해 영향을 받는 것으로 여겨지는 것을 고려하면, 이는 근본적인 생물학(underlying biology)을 따른다.
더욱 중요하게는, 이 연구가 비-침습성 CTA에 의해 특징화되는 주변-관상동맥 지방 조직 질(quality)의 예측값을 최초로 기술한다. 이전의 연구들은 지방의 부피와 관계없이 CT 상에서 내장 및 피하지방 조직 데포의 더 낮은 감쇠가 해로운 심대사 효과(adverse cardiometabolic effect)와 관련 있다는 것을 기술한 반면(Rosenquist et al., 2013), 현재는 동일한 데포의 감소하는 감쇠는 전통적인 심혈관 위험 인자의 저하(deterioration)와 더 관련 있다(Lee et al., 2016). 마찬가지로, EpAT의 더 낮은 감쇠는 고-위험 플라크 특징과 관련되었다 (Lu et al., 2016). 이 점에서, 본 발명의 발명자들의 발견이 PVAT 감쇠에 대한 반대의 "역설적인(paradoxical)" 경향을 입증하였기 때문에, 이는 근본적이다. 그러나, 이러한 관측은 혈관벽 및 PVAT 사이의 상호작용 및 PVAT 질에 대한 혈관 염증의 효과에 대해서 본 발명의 발명자들의 이전의 연구와 일치한다. 취합하면, 이러한 발견은 전신성 인자 보다는 국소적 인자가 PVAT 질에 영향을 끼치고, 다른 지방 데포에 반해서 PVAT 질은 기저 관상동맥 내 염증의 "센서"로 기능할 수 있어서, 해로운 심장병 사건의 특이적인 예측변수로 기능할 수 있다는 것을 시사한다.
FAIPVAT가 FPi 및 Calcium-i 보다 상이한 혈관 생물학(different vascular biology)을 기술한다는 것은 분명하다. 후자의 두 바이오마커가 혈관벽의 구조적 변화를 반영하는 (즉, 섬유성 플라크 및 혈관 석회화 각각) 반면에, FAIPVAT는 혈관 염증에 대한 다이나믹 마커이다. 사실, 다변량 cox 회귀 모델을 이용하여, 심지어 나이, 성별, 심외막 지방 부피, 심혈관 위험 인자 및 임상적으로 의미있는 투약과 같은 잠재적인 교란 변수에 대한 조정 후에도, FAIPVAT가 FPi 및 calcium-i와 관계없이 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률의 강한 예측변수라는 것이 입증되었다. 반면에, calcium-i 또는 애것스톤 점수의 예측값 (위험 계층화에 권고되는 현재의 CTA 바이오마커)은 나이에 대한 조정 후에 다변량 모델에서 유의하게 감소되거나 제거되는데, 이는 혈관 석회화가 적어도 부분적으로 노화의 대리(surrogate)라는 것을 시사한다.
이전에 기술된, 심혈관 위험 예측에 대한 현재의 점수 체계는 중-저 위험 무증상 개체의 집단 내에서 심장병 사건에 "취약한 피험자"의 검출을 종종 실패한다. 파열된 플라크의 절반 이상이 이전에 무증상 및 비-폐쇄성(<50% 협착)이었던 병변으로부터 유래된다 (Fishbein et al., 1996). 비슷한 병변이 CT 혈관 조영상에서 빈번히 보였으나, 어떤 환자가 고-위험에 처해있으므로 더 공격적인 의학적 개입을 필요로한다는 것을 식별하는 이용 가능한 방법은 현재 존재하지 않는다. 이 그룹의 환자를 검출할 빠르고, 신뢰할 수 있으며, 사용하기 용이하며, 쉽게 이용 가능한 방법은 임상적 환경(clinical setting)에서 귀중할 것이다. 현재의 연구에서, 본 발명의 저자는 FAIPVAT의 예측값에 대한 우리의 관측을 혈관주변 및 혈관 조직의 다른 지수와 함께 신규한 점수, OxScore로 결합하였다. 제안된 점수부여 방법(scoring method)은 혈관 질병(Calcium-i, FPi), 지방증 (EpAT 부피)에 대한 전통적인 구조적 바이오마커를 고려하고, 이들을 관상동맥 및 혈관주변 조직 염증의 신규한 기능성 지수(FAIPVAT)와 결합하여 심혈관 위험 계층화를 위한 강력한 도구를 생성한다. 종합적으로, OxScore는 단지 미래의 사망률의 독립적인 예측변수가 아니라, 더욱 중요하게는 애것스톤 점수 및/또는 폐쇄성 CAD의 존재를 포함하는 CTA 스캔의 전통적인 해석을 넘어서서 위험 계층화를 개선했다.
결론
본 발명의 발명자들은 주변-관상동맥 지방 조직의 CT 감쇠의 정량화를 통한 관상동맥 염증의 검출을 위한 새로운 영상화 바이오마커를 입증했다. 새로운 바이오마커, 혈관주변 지방 감쇠 지수 (FAIPVAT)는 모든-원인 사망률 및 심장병 사망률을 전통적인 위험 인자, 관상동맥 석회화 및 CAD의 존재와 관계없이 예측한다. 이제, 본 발명의 발명자들은 통상적인 CTA를 겪는 저-위험 내지 중-위험 개체의 심장병 위험 계층화를 유의하게 개선하는 신규한 CT에 기초한 위험 점수, OxScore를 제안한다. 현재의 발견 및 이의 단순성(simplicity)에 기초하여, 본 발명의 방법은 심지어 기존의 스캔에 후향적으로 적용될 수 있고, 비-폐쇄성 질환의 CT 혈관 조영상에 따라 퇴원된 집단을 재-계층화할 수 있다. 이 방법은 임상 시험을 바꾸는 잠재력을 가지며, 일차예방 및 이차예방 모두에서 관상동맥 CTA를 강력한 예후적 도구로서 입증한다.
[참고문헌]
Claims (26)
- 하기의 단계를 포함하는, 혈관의 혈관주변 물 지수(perivascular water index, PVWi)의 측정방법:
(i) 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 스캔(computer tomography scan)으로부터 수집된 데이터를 이용하여, 상기 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리인 혈관주변 공간 내의 물의 감쇠 주변의 감쇠창(attenuation window) 내에서 물의 복셀(voxel)의 전체 부피를 측정하는 단계; 및
(ii) 상기 단계 (i)에서 측정된 물의 복셀의 전체 부피를 전체 혈관주변 부피로 나눔으로써 상기 물의 복셀의 전체 부피를 상기 혈관의 부피에 대해 교정하는 단계.
- 제1항에 있어서,
상기 물의 감쇠 주변의 감쇠창은 -30 내지 +30 하운스필드 유닛(Hounsfield unit, HU)인 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 제2항에 있어서,
상기 물의 감쇠 주변의 감쇠창은 -15 내지 +15 HU인 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리는 기저 혈관(underlying vessel)의 직경 또는 반경과 동일하지 않거나 이에 관련되지 않은 표준거리(standard distance)인 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혈관의 외벽으로부터의 소정 거리는 기저 혈관의 반경 또는 직경과 동일한 거리 또는 상기 기저 혈관의 치수(dimension)를 나타내는 거리인 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 데이터는 우관상 동맥(right coronary artery), 좌전 하행동맥(left anterior descending artery), 좌회선 동맥(left circumflex artery), 대동맥(aorta), 경동맥(carotid artery) 또는 대퇴동맥(femoral artery)의 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔(computerised tomography scan)으로부터 수집되는 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 제6항에 있어서,
상기 데이터는 우관상 동맥의 기점(origin)에 1cm 떨어져서 시작하는, 4cm 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집되는 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 데이터는 대동맥의 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집되는 것인, 혈관주변 물 지수의 측정방법.
- 혈관 염증에 대한 기능성 바이오마커(functional biomarker)로서 혈관주변 물 지수 (PVWi)를 사용하여 환자의 모든-원인 사망 위험(all-cause mortality risk) 또는 심장병 사망 위험(cardiac mortality risk)에 대한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 PVWi는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 정의되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 혈관주변 물 지수(PVWi)는 혈관 염증에 대한 추가의 기능성 또는 구조적 바이오마커와 결합(combination)하여 이용되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제10항에 있어서,
i) 상기 혈관 염증에 대한 구조적 바이오마커(structural biomarker)는 칼슘 지수(calcium index) 및 섬유성 플라크 지수(fibrous plaque index) 중 하나 이상을 포함하고; 및 ii) 상기 혈관 염증에 대한 추가의 기능성 바이오마커는 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수 (fat attenuation index of perivascular adipose tissue, FAIPVAT), 심외막 지방조직의 지방 감쇠 지수 (fat attenuation index of epicardial adipose tissue, FAIEpAT) 및 체적 혈관주변 특징화 지수(volumetric perivascular characterisation index, VPCI) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 환자가 심혈관 사건을 앓을 위험 또는 사망할 위험에 대한 정보를 제공하는 방법:
(a) 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 (computer tomography, CT) 스캔으로부터 수집되는 데이터를 이용하여 하기를 측정하는 단계:
하기 중 하나 이상
(i) 칼슘 지수 (Calcium-i); 및
(ii) 섬유성 플라크 지수 (FPi);
및 하기 중 적어도 하나
(iii) 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수(FAIPVAT);
(iv) 혈관주변 물 지수 (PVWi); 및
(v) 심외막 지방조직의 지방 감쇠 지수 (FAIEpAT)
; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 측정된 각각의 값을 소정의 컷-오프 값(cut-off value)에 비교하거나 또는 각 변수의 절대값을 이용하여 상기 환자가 심혈관 사건을 앓을 위험을 나타내는 결과값(output value)을 생성하는 단계.
- 제12항에 있어서,
상기 혈관주변 지방조직의 지방 감쇠 지수(FAIPVAT) 및 혈관주변 물 지수 (PVWi) 모두는 상기 단계 (a)에서 측정되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 데이터는 우관상 동맥, 좌전 하행동맥, 좌회선 동맥, 대동맥, 경동맥 또는 대퇴동맥의 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제14항에 있어서,
상기 데이터는 우관상 동맥의 기점(origin)에 1cm 떨어져서 시작하는, 4cm 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 데이터는 대동맥의 길이를 따라 전산화 단층촬영 스캔으로부터 수집되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 단계 (a)는 혈관의 길이를 따라 컴퓨터 단층촬영 스캔으로부터 수집된 상기 데이터를 이용하여 (x) 체적 혈관주변 특징화 지수 (VPCI)를 측정하는 단계를 더 포함하는데, 상기 (x)의 값은 제12항에 기재된 상기 단계(b)에 포함되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
(vi) 심외막 지방조직 부피 (epicardial adipose tissue volume, EpAT-vol) 및 (vii) 심외막 지방조직의 지방 감쇠 지수 (FAIEpAT) 중 하나 이상을 측정하는 단계를 더 포함하는데, 상기 (vi) 및 (vii) 중 하나 이상의 값은 제12항에 기재된 상기 단계 (b)에 포함되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 환자의 (viii) 나이 및 (ix) 성별 중 하나 이상을 측정하는 단계를 더 포함하는데, 상기 (viii) 및 (ix) 중 하나 이상의 값은 제12항에 기재된 상기 단계 (b)에 포함되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제18항에 있어서,
상기 (i) 내지 (vii)의 각각에 대한 계수는 Cox 하자드(Cox hazard) 또는 로지스틱 회귀(logistic regression) 모델로부터 유래되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제18항에 있어서,
상기 (i) 내지 (vii)의 각각에 대한 컷-오프 포인트(cut-off point)는 수신자 작동 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선으로부터 유래되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 결과값은 심장병 사건, 심장병 죽음 또는 모든-원인 사망의 저위험, 중위험 및 고위험에 대응하는 세 개의 불연속적인 브래킷(discrete bracket) 중 하나에 속하는 값 또는 연속 일가 함수(continuous single value function)인 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 방법은 상기 환자의 모든-원인 사망 또는 심장병 사망의 위험에 따라 이들을 계층화(stratifying)하는데 이용되는 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 환자는 혈관 염증으로 진단되었거나, 또는 혈관 염증과 관련 있는 것으로 공지된 질환으로 진단된 적이 있는 환자인 것인, 정보를 제공하는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 방법은 대동맥류(aortic aneurysm) 및 경동맥 플라크(carotid plaque) 중 하나 이상의 비-침습성 모니터링(non-invasive monitoring)에 사용되고, 상기 방법은 EpAT 부피 또는 심외막 지방조직의 지방 감쇠 지수(FAIEpAT)를 측정하는 단계를 포함하지 않는 것인, 정보를 제공하는 방법. - 삭제
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