CN117769746A - 用于检测微钙化活性的系统和方法 - Google Patents

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CN117769746A CN202280050777.1A CN202280050777A CN117769746A CN 117769746 A CN117769746 A CN 117769746A CN 202280050777 A CN202280050777 A CN 202280050777A CN 117769746 A CN117769746 A CN 117769746A
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巴里·约瑟夫·多伊尔
拉克兰·詹姆斯·凯尔西
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Navel Medical Ltd
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Abstract

预测包括动脉或静脉的血管中的微钙化活性的系统和方法，包括以下步骤：(a)测量患者数据，该患者数据包括以下一项或更多项：血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征：与血管重塑相关并影响血管中血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；以及(b)根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。

Description

用于检测微钙化活性的系统和方法
技术领域
本发明总体上涉及估计/预测血管组织中的18F-NaF摄取的领域，并且尤其涉及在不使用18F-NaF PET成像模式的情况下估计/预测血管组织中的18F-NaF摄取，并且将在下文中参考该应用进行描述。然而，应当理解，本发明不限于该特定的应用领域。
背景技术
本说明书中对背景技术的任何讨论绝不应被视为承认该背景技术是现有技术，也不应被视为承认该背景技术在澳大利亚或世界范围内广为人知或构成本领域公知常识的一部分。
本说明书中引用的所有参考文献，包括任何专利或专利申请，均通过引用并入本说明书。不承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论陈述了其作者的主张，并且申请人保留质疑所引用的文件的准确性和相关性的权利。可以清楚地理解，尽管本文参考了许多现有技术出版物，但这种参考并不构成承认这些文件中的任何一个在澳大利亚或任何其他国家构成本领域公知常识的一部分。
本讨论具体涉及导致冠心病的冠状动脉中的微钙化活性的成像和分析，然而，本文的公开内容很容易地应用于患者全身的脉管系统，不限于冠状动脉，尤其包括至少患者的颈动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉或血管系统中的任何动脉或静脉。
冠心病(CHD)是导致全球死亡的主要原因。2015年，冠心病影响了1.1亿人，导致890万人死亡。它占所有死亡人数的16％，是全球最常见的死亡原因。冠心病也是澳大利亚的单一的主要的死亡原因(占所有死亡人数的12％；每27分钟1人)。
2016年，美国心脏协会(HCA)报告称，美国20岁以上的人群中有1550万人患有冠心病。据报道，随着年龄的增长，女性和男性的患病率都在增加。
大约25-30％因冠心病心脏病发作入院的患者将在3年内死亡或至少再次入院，并出现进一步的临床事件，这构成了巨大的健康负担。尽管常规使用了几种已证实的风险降低策略，包括住院患者冠状动脉造影和血管重建(revascularization)、他汀类药物(statins)、双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy)、β-受体阻滞剂(β-blockers)、ACE-抑制剂肽(ACE-inhibitors)和生活方式建议，但仍会发生复发事件。正在评估新的预防性疗法，例如针对与斑块破裂相关的炎症过程，但是成本高并且可能有不利的副作用。众所周知，改善风险分层的需求尚未得到满足，以便使这些疗法更好地针对那些更有可能受益的人群。
当患者被怀疑患有冠心病时，治疗的心脏病专家通常会进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。PCI包括通过手腕或腹股沟将导管插入心脏。在x射线成像下注射造影剂将突出血流并揭示动脉的任何狭窄。该过程的这一部分被称为冠状动脉造影，并且可以被记录下来用于以后的分析。接下来，心脏病专家将引导另一个导管到堵塞物，并用球囊打开堵塞物，或者将支架放入堵塞的区域。PCI手术有助于缓解冠心病的症状，并减少心脏病发作后或发作期间对心脏的损害。2017年全球PCI市场为100亿美元，预计到2023年将超过150亿美元。
在冠状动脉造影期间以及在血管成形术(球囊治疗)或支架植入之前，可以获得关于由于堵塞而沿着病变动脉的压力差的重要信息，这些信息可以告知是否植入支架的决定。这被称为血流储备分数(FFR)，测量冠状动脉狭窄(狭窄，通常是由于动脉粥样硬化)的压力差，以确定狭窄阻碍向心肌供氧(心肌缺血)的可能性。FFR已成为评估冠状动脉疾病(CAD)生理意义的护理标准。当FFR用于指导经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时，临床结果得到改善，使用的支架减少，成本降低。
然而，即使在FFR使用最频繁的国家，FFR在PCI手术中的使用也低于10％，诊断病例也少得多；因此，尽管有这些优势，临床摄取仍然非常低。这是由于与实用性、时间和成本相关的因素的组合。使用计算流体动力学(CFD)从冠状动脉造影(CAG)中计算“虚拟”FFR(vFFR)，提供了生理引导PCI的优点，而没有限制侵入性技术的缺点。
基于来自冠状动脉CT造影(图像)的冠状动脉解剖的三维(3D)重建，可以使用CFD建模来计算vFFR。最近，FDA批准了从计算模型推导出的FFR的临床应用。确定vFFR的优化方法(如3D-QCA衍生的vFFR)可以在约4分钟或接近实时的时间内提供结果。虽然早期的结果很有希望，但是vFFR计算的准确性受到模型表示冠状动脉和病变几何形状(成像和重建)以及基于个体患者的生理参数(边界条件调整)的准确性的限制。可靠的vFFR工具的最后一个主要障碍是应用患者特定的(patient-specific)调整策略来表示充血性流量或心肌阻力。
使用更好的成像系统可以建立支架植入的优化的治疗计划，特别是对心脏事件风险较高的、具有共病病症(comorbid conditions)的患者。最近的网络Meta分析清楚地表明血管内超声(IVUS)和/或光学相干断层扫描(OCT)相对于冠状动脉造影指导(Buccheri etal.2017)的优越性。特别是，因为血管造影在评估血管尺寸和斑块负荷、病变钙和偏心率、支架扩张、地理丢失(geographic miss)和并发症方面存在已知的局限性，所以现在使用IVUS和OCT来回答常规PCI期间出现的问题。OCT的使用正在迅速取代旧技术，如IVUS，因为高10倍的图像分辨率和更快的图像采集时间，例如，在日本，OCT用于所有PCI的大约80％。因此，专家认为OCT分析将是一个关键工具，迫切需要自动化图像分析。
使用OCT优于任何其他成像方式的一个主要优势是能够测量薄帽纤维动脉粥样硬化(thin-cap fibroatheroma)(TCFA)，它是将斑块的坏死的核心与动脉的管腔分开的纤维组织的边缘。TFCA的破裂意味着坏死的核心的内容物泄漏到血液中，导致下游堵塞。最危险的TCFA厚度小于65um，这只能使用OCT测量。TCFA厚度是一种风险的度量，但冠状动脉疾病的不可预测性是由于不稳定斑块与稳定斑块的行为，目前没有评估斑块稳定性的可用的方法。
除了TCFA，许多其他斑块稳定性的生物标志物也可以在OCT上可视化和量化。目前临床关注的特征有：
(1)脂质区(lipid region)；
(2)表面钙(superficial calcium)；
(3)深钙(deep calcium)；
(4)无斑块壁(plaque free wal)；
(5)血栓(thrombus)；
(6)巨噬细胞(macrophages)；
(7)微通道(microchannels)；
(8)胆固醇晶体(cholesterol crystals)；当然还有
(9)薄帽纤维动脉粥样硬化。
这些中的每一个都会增加斑块破裂导致心脏病发作和潜在的死亡的风险。尽管意识到这些特征的重要性，但目前它们必须在每个OCT图像上进行手动注释和量化(其中每个动脉段通常约有500个)。这不仅非常耗时，还会引入用户可变性。
除了斑块稳定性的基于图像的生物标志物，越来越多的证据表明，生物力学方面对斑块评估至关重要。从生物力学的角度来看，通常考虑两种力：剪切应力和结构应力。
剪切应力是流动的血液施加在血管(即动脉或静脉)壁内侧和斑块上的摩擦力。计算流体动力学(CFD)是用于计算作用在患者动脉或静脉内壁上的剪切应力的主要方法。正常生理功能需要一定水平的剪切应力，低剪切应力是斑块进展和未来临床事件的一个公认的预测因子。目前没有商业工具可以用于为临床医生提供可用的血管剪切应力信息。
由于血压而施加在血管和斑块上的结构应力也具有重要的临床价值。当结构应力超过组织的结构强度时，斑块将破裂。多年来，这一直是主要研究工作的焦点，并且已经取得了重大进展。然而，与剪切应力一样，目前临床医生没有商业工具可以提供这些重要的数据。
目前没有方法可以用于半自动或自动分析管腔以外的OCT图像数据或计算使斑块不稳定并导致危及生命的斑块破裂(心脏病发作)的重要生物力学力。此外，临床医生仍然需要血管内成像和软件PCI治疗前计划工具，以全面选择最佳的支架尺寸、长度和位置，以最小化对动脉的任何进一步损伤。
通过正电子发射断层扫描(PET)检测到的18F-氟化钠(18F-NaF)的摄取与高危斑块冠状动脉特征和未来临床事件相关(Joshi et al.,2014,18F-fluoride positronemission tomography for identification of ruptured and high-risk coronaryatherosclerotic plaques:a prospective clinical trial.Lancet,383,705-13；Lee etal.,2017,Clinical Relevance of(18)F-Sodium Fluoride Positron-EmissionTomography in Noninvasive Identification of High-Risk Plaque in Patients withCoronary Artery Disease.Circ Cardiovasc Imaging,10)。18F-NaF摄取的区域表明动脉壁中的微钙化活性，并且这些区域在将来发展成大钙化。最近，已经表明18F-NaF PET提供了对致命性或非致命性心肌梗死的强有力的独立预测(Kwiecinski et al.,2020,Coronary18F-Sodium Fluoride Uptake Predicts Outcomes in Patients With CoronaryArtery Disease.JAm Coll Cardiol,75,3061-74)。在Kwiecinski等人的研究中，他们将18F-NaF摄取转化为称为冠状动脉微钙化活性(CMA)的一种可比较的测量，CMA基于血管中18F-NaF PET活性的体积和强度代表血管中的整体疾病活性。因此，检测、可视化和量化18F-NaF摄取作为未来不良事件的早期指标具有重要的临床意义。然而，这种成像技术价格昂贵，只能在专业中心获得，并且需要大量的专业技术来分析图像。此外，患者暴露于额外的辐射，并且一些患者对成像放射性示踪剂不耐受。
18F-NaF示踪剂与其他血源性颗粒一起通过血流运输，并于早期和活跃的血管钙化结合(Irkle et al.,2015,Identifying active vascular microc alcification by 18F-sodium fluoride positron emission tomography.Nature Communications,6,7495)。因此，它受到血液动力学(运输到斑块部位)和冠状动脉中斑块分布的影响。随着微钙化活性的发生，正在增殖/活跃的冠状动脉斑块被认为是氟化钠的优先结合位点；由细胞死亡和炎症引发(Chen and Dilsizian,2013,Targeted PET/CT Imaging of Vulnerabl eAtherosclerotic Plaques:Microcalcification with Sodium Fluoride andInflammation with Fluorodeoxyglucose.Current Cardiology Reports,15,364)。
已经表明，冠状血管的血液供应取决于几何尺寸，例如血管直径/口径、血管长度和心肌质量(Zamir et al.,1992,Relation between diameter and flow in majorbranches of the arch of the aorta.J Biomech,25,1303-10；Choy and Kassab,2008,Scaling of Myocardial Mass to Flow and Morphometry of CoronaryArteries.Journal of Applied Physiology(Bethesda,Md.:1985),104,1281-1286)。冠状动脉斑块的传播通过重塑改变局部血管的直径和形状(Libby and Theroux,2005,Pathophysiology of coronary artery disease.Circulation,111,3481-8)。这种形状变化通常通过几何测量来描述，例如面积和偏心率(Hausmann et al.,1994Lume n andplaque shape in atherosclerotic coronary arteries assessed by in vi vointracoronary ultrasound.Am J Cardiol,74,857-63)，并与斑块内结构应力升高有关(Costopoulos et al.,2017Plaque Rupture in Coronary Atherosclerosis IsAssociated with Increased Plaque Structural Stress.JA CC Cardiovasc Imaging,10,1472-1483)。斑块特征还与高和低内皮壁剪切应力(WSS)相关(Koskinas et al.,2009The role of low endothelial shear stress in the conversion ofatherosclerotic lesions from stable to u nstable plaque.Curr Opin Cardiol,24,580-90.)，WSS是作用在内皮上的流体摩擦力。特定位置处的WSS值取决于许多因素，包括血液供应、血液性质(例如粘度)、血管口径和管腔形状(例如偏心率、曲率(Mye rs et al.,2001Factors Influencing Blood Flow Patterns in the Human Right CoronaryArtery.Annals of Biomedical Engineering,29,109-120))。已发现低WSS刺激动脉粥样硬化表型并促进动脉炎症，其中粘附蛋白和趋化因子的表达协同捕获从血流到血管的白细胞(Malek et al.,1999He modynamic shear stress and its role inatherosclerosis.Jama,282,2035-42；Lawrence et al.,1987Effect of flow onpolymorphonuclear leukocyt e/endothelial cell adhesion.Blood,70,1284-90；andGijsen et al.,2019,Expert recommendations on the assessment of wall shearstress in hum an coronary arteries:existing methodologies,technicalconsiderations,and clinical applications.European Heart Journal,40,3421-3433.)。此外，低WSS存在于再循环流和低近壁速度的区域，这有助于聚集靠近内皮的血源性颗粒(Gijsen et al.,2019,Expert recommendations on the assess ment of wallshear stress in human coronary arteries:existing methodolo gies,technicalconsiderations,and clinical applications.European Heart Journal,40,3421-3433.)。这些血液动力学机制和相关的内皮功能障碍有助于解释为什么斑块进展发生在低剪切应力区域(Chatzizisis et al.,2008Prediction of the Localization of High-Risk Coronary Atherosclerotic Pl aques on the Basis of Low Endothelial ShearStress.Circulation,117,993-1002；Stone et al.,2012,Prediction of Progressionof Coronary Arter y Disease and Clinical Outcomes Using Vascular Profiling ofEndothelial Shear Stress and Arterial Plaque Characteristics:The PREDICTIONStudy.Circulation；Kumar et al.,2018,Low Coronary Wall Shear Stress IsAssociated with Severe Endothelial Dysfunction in Patients with Nonobstructive Coronary Artery Disease.JACC Cardiovasc Interv,11,2072-2080；Yamamotoet al.,2017,Low Endothelial Shear Stress Predicts Evolutio n to High-RiskCoronary Plaque Phenotype in the Future.Circulation:CardiovascularInterventions,10,e005455；and Bourantas et al.,2019Impl ications of the localhemodynamic forces on the phenotype of coronary plaques.Heart,heartjnl-2018-314086)。
我们认为相同的环境有利于通过局部氟化钠示踪剂停留、渗透和结合来促进微钙化活性的检测。
临床上同时使用剪切应力和结构应力的尝试目前受到例如自动化图像分析、计算时间以及缺少模拟所需的重要边界条件数据等重大困难的限制。到目前为止，还没有提出这些问题的解决方案。此外，关于18F-NaF摄取(即，活跃的微钙化)的定量数据显示出临床前景，然而仍然存在强烈的需求来克服当前对昂贵且不可获得的18F-NaF PET硬件的需求、在核医学和图像分析中获得和解释18F-NaF数据的专业知识、过度辐射和患者对放射性示踪剂的不耐受的问题。
正是在这种背景下开发了本发明。特别地，本发明寻求克服或至少改善上述现有技术的一个或更多个缺陷，或者为消费者提供有用的或商业的选择。
发明内容
本发明的目的是克服或改善现有技术的至少一个或更多个缺点，或者提供一种有用的替代方案。
一个实施例提供了一种用于执行本文描述的方法的计算机程序产品。
一个实施例提供了一种用于携带计算机可执行代码的非暂态载体介质，当在处理器上执行该计算机可执行代码时，使得处理器执行本文描述的方法。
一个实施例提供了一种系统，该系统被配置为用于执行本文描述的方法。
本发明涉及一般应用的原理，因为它提供了一种使用解剖测量、图像测量、斑块测量和血流/血液动力学测量来测量动脉(优选冠状动脉)中微钙化活性的方法。特别地，本发明适用于脉管系统中健康和/或患病的关注的区域和病变的测量，并提供了在这些状态之间识别/量化/区分的方法。用于该方法的可能的输入和输出的列表是广泛的，微钙化预测是从该方法衍生出的/可能地预期的结果。
根据本发明，发明人提供了一种测量血管(优选冠状动脉)中微钙化活性的方法。
根据本发明的第一方面，提供了一种预测血管中的微钙化活性的方法。血管可以包括动脉或静脉。该方法可以包括以下步骤：(a)测量以下一项或更多项：血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或与血管重塑相关并影响血管中血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或影响血管中血液动力学的一种或更多种物质特性。该方法还可以包括步骤(b)：根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。
根据第一方面的特定的布置，提供了一种预测包括动脉或静脉的血管中的微钙化活性的方法，包括以下步骤：
(a)测量以下一项或更多项：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或
(ii)血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管中血液动力学的一种或更多种物质特性；以及
(b)根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。
根据本发明的第二方面，提供了一种预测血管中的微钙化活性的方法。该方法可以包括获得训练数据的步骤。训练数据可以包括：一般患者数据，该一般患者数据包括与多个患者和多个数据相关的数据；以及来自多个患者在一个或更多个解剖位置处的微钙化活性数据(μCA)。该方法还可以包括通过从输入的患者数据和微钙化活性数据计算函数来拟合多变量函数/模型的步骤，以估计或预测以与输入的训练数据集[ATr，BTr，CTr，DTr，...]相同的方式获得的新数据[anew，bnew，cnew，dnew...]的μCA，所述函数为：
μCApredicition＝f(anew，bnew，Cnew，dnew...)
该方法还可以包括通过评估先前拟合的函数来评估多变量模型的步骤，以获得一组新函数输入的微钙化活性的一组估计值(μCAEst)。该方法还可以包括使用误差函数Ef计算误差估计的步骤，通过将微钙化活性的一组估计值(μCAEst)与微钙化活性数据的一组已知的/相应的值(μCATe)进行比较，该微钙化活性数据是来自为相同患者收集的并用于产生函数输入的相应的一组数据，其中：
Error＝Ef(μCAEst，μCATe)
该方法还可以包括检查误差估计以评估模型的适用性的步骤。
根据第二方面的特定的布置，提供了一种预测血管中的微钙化活性的方法，包括以下步骤：
获得训练数据，该训练数据包括：
(i)一般患者数据，该一般患者数据包括与多个患者和多个数据相关的数据；以及
(ii)来自多个患者在一个或更多个解剖位置处的微钙化活性数据(μCA)；
通过从输入的患者数据和微钙化活性数据计算函数来拟合多变量函数/模型，以估计或预测以与输入的训练数据集[ATr，BTr，CTr，DTr，...]相同的方式获得的新数据[anew，bnew，Cnew，dnew...]的μCA，所述函数为：
μCApredicition＝f(anew，bnew，cnew，dnew...)；
通过评估先前拟合的函数来评估多变量模型，以获得一组新函数输入的微钙化活性的一组估计值(μCAEsT)；
通过将微钙化活性的一组估计值(μCAEst)与微钙化活性数据的一组已知的/相应的值(μCATe)进行比较，使用误差函数Ef计算误差估计值，该微钙化活性数据来自为相同患者收集的并用于产生函数输入的一组相应的数据，其中：
Error＝Ef(μCAEst，μCATe)；以及
检查误差估计以评估模型的适用性。
根据本发明的第三方面，提供了一种预测血管中的微钙化活性的方法。该方法可以包括接收与以下一项或更多项相关的训练数据的步骤：血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或与血管重塑相关并影响血管血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性。该方法还可以包括基于训练数据值确定一个或更多个训练特征的步骤。该方法还可以包括确定与一个或更多个训练特征相关的一个或更多个训练标签的步骤。该方法还可以包括使用计算机建立预测模型的步骤，用于确定血管中的微钙化活性。建立预测模型可以包括将一个或更多个训练特征以及与一个或更多个训练特征相关的一个或更多个训练标签输入到机器学习算法的步骤。建立预测模型还可以包括从机器学习算法确定预测模型的步骤，该预测模型用于接收与血管相关的新数据；以及基于新数据确定预测标签。
根据第三方面的特定的布置，提供了一种用于预测血管中的微钙化活性的方法，包括：
接收与以下一项或更多项相关的训练数据：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或
(ii)血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；基于训练数据值确定一个或更多个训练特征；确定与一个或更多个训练特征相关的一个或更多个训练标签；使用计算机建立预测模型，用于确定血管中的微钙化活性，其中建立预测模型包括：
将一个或更多个训练特征和与一个或更多个训练特征相关的一个或更多个训练标签输入到机器学习算法；以及
从机器学习算法确定预测模型，该预测模型用于接收与血管相关的新数据，并基于该新数据确定预测标签。
根据本发明的第四方面，提供了一种测量血管中的微钙化活性的计算机实施的方法。该计算机实现的方法可以包括以下步骤：(a)测量一项或更多项：血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或与血管重塑相关并影响血管血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性。该计算机实施的方法还可以包括步骤(b)：使用训练的机器学习模型，根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。
根据第四方面的特定的布置，提供了一种测量血管中的微钙化活性的计算机实施的方法，包括以下步骤：
(a)测量以下一项或更多项：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或
(ii)血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；以及
(b)使用训练的机器学习模型，根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。
第一机器学习模型可以包括第一训练的回归模型。
血管可以是冠状动脉、颈动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉或静脉中的一种或更多种。
根据本发明的第五方面，提供用于预测患者血管组织中18F-NaF摄取的信息的方法。该方法可以包括以下步骤：对患者图像数据使用图像处理装置，测量血管生物标记，该血管生物标记表示与心血管疾病进展相关的血管组织中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量。该方法还可以包括使用处理器根据测量计算血管中的微钙化活性的步骤。
根据第五方面的特定的布置，提供了一种提供用于预测患者血管组织中18F-NaF摄取的信息的方法，包括：对患者图像数据使用图像处理装置，测量血管生物标记，该血管生物标记表示与心血管疾病进展相关的血管组织中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；以及使用处理器根据测量计算血管中的微钙化活性。
根据本发明的第六方面，提供了一种计算机系统，该计算机系统包括至少一个处理器；以及至少一个存储患者数据的存储设备。存储的患者数据可以涉及：血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或与血管重塑相关并影响血管血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性。所述至少一个处理器可以被配置为使用训练的机器学习模型根据测量计算血管中的微钙化活性。
根据第六方面的特定的布置，提供了一种计算机系统，包括：
至少一个处理器；
至少一个存储设备，存储以下患者数据：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量：和/或
(ii)血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；并且其中所述至少一个处理器被配置为使用训练的机器学习模型根据测量计算血管中的微钙化活性。
上述任一方面的方法可以包括测量冠状动脉、颈动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉或任何关注的血管(包括静脉)中的微钙化活性。
根据本发明的另一方面，提供了一种预测血管中的微钙化活性的方法，包括以下步骤：
获得训练数据(Tr)，所述训练数据包括：
·一般患者数据，[ATr，BTr，CTr，DTr...]，包括与多个患者和多个数据相关的数据，这些数据可以还包括在一个或更多个解剖位置处的图像数据和/或生物力学数据，以及
·来自多个患者在一个或更多个解剖位置处的微钙化活性数据(μCA)；
通过计算来自输入的患者训练数据和微钙化活性数据的函数来拟合多变量函数/模型，以估计/预测以与输入的训练数据集ATr、BTr、CTr、DTr相同的方式获得的新数据anew、bnew、cnew、dnew的μCA，所述函数为：
μCApredicition＝f(anew，bnew，cnew，dnew...)；
通过评估先前拟合的函数Ef来评估多变量模型，以获得一组新函数输入的微钙化活性的一组估计值(μCAEst)，所述一组新函数输入是不包括在训练组[ATe，BTe，CTe，DTe...]中的一组新的一般患者测试数据(Te)，其中：
μCAEst＝f(ATe，BTe，CTe，DTe...)；
通过将微钙化活性的一组估计值(Est)(μCAEst)与微钙化活性数据的一组已知的/相应的值(μCATe)进行比较，使用误差函数Ef计算误差估计值，该微钙化活性数据来自为相同患者收集的并用于产生函数输入[ATe，BTe，CTe，DTe...]的相应的一组数据，其中：
Error＝Ef(μCAEst，μCATe)；以及
检查误差估计/评估模型的适用性。如果误差估计满足一组期望的标准，例如所需的准确性、精度和对输入数据的灵敏度，其中误差较低并且结果具有统计学意义，则可以认为该模型适合使用，并用于预测微钙化活性。
根据本发明的另一方面，提供了一种存储用于测量血管(优选为冠状动脉)中微钙化活性的计算机程序指令的非暂态计算机可读介质，该计算机程序指令在由处理器执行时使处理器执行操作，包括：
(a)测量以下一项或更多项：
(i)血管组织样本中斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；
(ii)血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；
(iv)与血管重塑相关并影响血管血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；以及
(b)根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。
根据本发明的另一方面，提供了一种存储用于测量血管(优选为冠状动脉)中微钙化活性的计算机程序指令的非暂态计算机可读介质，该计算机程序指令在由处理器执行时使处理器执行操作，包括：
获得训练数据，包括：
一般患者数据，如[ATr，BTr，CTr，DTr，...]，以及
来自多个患者在一个或更多个解剖位置处的微钙化活性数据(μCA)；
通过计算来自输入的患者训练数据和微钙化活性数据的函数来拟合多变量函数/模型，以估计/预测以与输入的训练数据相同的方式获得的新数据的μCA，所述函数为：
μCApredicition＝f(anew，bnew，Cnew，dnew...)；
通过评估先前拟合的函数f来评估多变量模型，以获得一组新函数输入的微钙化活性的一组估计值(μCAEst)用于一组新函数输入，所述一组新函数输入是不包括在训练集中的一组新的一般患者测试数据，[ATe，BTe，CTe，DTe...]包括与多个患者和多个数据相关的数据，这些数据可以还包括在一个或更多个解剖位置处的图像数据和/或生物力学数据，
μCAEst＝f(ATe，BTe，CTe，DTe...)；
通过将微钙化活性的一组估计值(μCAEst)与一组已知的/相应的值(μCATe)进行比较，使用误差函数Ef计算误差估计。
Error＝Ef(μCAEst，μCATe)；以及
检查误差估计/评估模型的适用性。如果误差估计满足一组期望的标准，例如所需的准确性、精度和对输入数据的灵敏度，其中误差较低并且结果具有统计学意义，则可以认为该模型适合使用，并用于预测微钙化活性。
根据本发明的另一方面，提供了一种存储用于测量患者动脉中微钙化活性的计算机程序指令的非暂态计算机可读介质，该计算机程序指令在由处理器执行时使处理器执行操作，包括：
接收多变量函数/模型，所述多变量函数/模型包括从输入的患者数据和微钙化活性CA数据的训练的模型计算的函数，其可以估计/预测μCA；
接收与训练的模型的输入患者数据一致的患者的一般患者数据；以及
计算患者的动脉中微钙化活性的值(μCAEst)。
上述任一方面的方法还可以包括一个或更多个以下特征的任意组合。
该方法可以包括测量冠状动脉、颈动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉或任何关注的血管(包括静脉)中的微钙化活性。
患者数据和/或训练数据可以包括与临床关注的一个或更多个特征相关的生物标记数据，包括但不限于：脂质区、表面钙、深钙、无斑块壁、血栓、巨噬细胞、微通道、胆固醇晶体或与患者的一个或更多个血管相关的薄帽纤维动脉粥样硬化。
患者数据和/或训练数据可以包括一个或更多个图像数据，包括但不限于OCT、血管造影、计算机断层扫描(CT)、CT血管造影图像数据。图像数据可以参考到公共参考系或公共坐标系统。图像数据可以被转换到公共参考系中。图像数据可以提供患者的成像动脉树的完整表示。该表示可以是二维和/或三维图像表示。
该方法可以包括图像帧之间和/或解剖标志之间的图像数据的插值。
该方法可以包括在沿成像血管的任何关注位置进行结构模拟。用户可以对图像数据进行分割，以识别成像血管中的斑块和血管壁的不同区域。
该方法可以包括基于组织硬度比估计体内物质特性。组织硬度比可以基于类似于患者的心血管系统的其他区域的体内物质特性。
该方法可以包括提供血管状态的测量，包括但不限于：腔内剪切应力、斑块结构应力、斑块特征分析、微钙化活性、虚拟支架、血管壁特征分析、薄帽测量、多模式成像、血管分支、血流储备分数、快速时限(fast timeframe)，还有VR虚拟化。
可以使用正电子发射断层扫描(PET)测量血管(例如动脉，如冠状动脉，或静脉)中的微钙化活性。在这些方法中，可以将任意一组测量拟合到模型中(通过回归或机器学习技术)以获得严格的微钙化活性结果。
基于测量来自血管内光学相干断层扫描(OCT)图像的疾病的公认的几何标记物，可以测量血管斑块的存在和/或数量，特别是斑块中脂质、钙和巨噬细胞(亮点)的存在。例如，可以测量平均脂质弧度[°]、平均钙弧度[°]、平均亮点。表示疾病的额外的几何测量涉及血管直径、面积、体积、动脉壁/层厚度、弯曲度和偏心率，以及这些测量的所有组合。类似地，这些测量可以通过临床实践中典型的任何其他图像模式获得。
基于使用血管内OCT图像测量可见的健康动脉壁的量，可以测量健康组织的存在和/或数量，例如，无斑块壁(PFW)与疾病呈负相关。例如，可以测量平均无斑块壁弧度[°]。类似地，这种测量可以通过临床实践中典型的任何其他成像方式获得。
在这些方法中，可以使用计算流体动力学(CFD)模拟或其他能够通过成像技术直接估计壁剪切应力(WSS)的方法来估计异常血液动力学环境的测量，例如血源性颗粒滞留或异常WSS。例如通过测量低剪切面积(LSA)：低WSS面积[％]或高剪切面积(HSA)：高WSS面积[％]或WSS的平均值[Pa]。额外的血液动力学衍生的指标可以包括但不限于：振荡剪切指数(OSI)、相对滞留时间(RRT)、低振荡剪切(LOS)、内皮激活电位(ECAP)、速度衍生场函数(例如，涡度)、压降或前述指标的任何梯度(例如，WSS的梯度)。
可以从血管内OCT图像(周长和离心率)和冠状动脉计算机断层摄影血管造影(CCTA)中获得与血管重塑和影响血液动力学相关的几何特征的测量。例如，通过测量平均周长[mm](使用OCT)、平均偏心率(使用OCT)、动脉壁/层厚度和/或心室肌质量[g](使用CT)。
影响血液动力学的物质特性，例如％血细胞比容，可以在常规血液取样过程中测量，并可以用于调整用于CFD中的WSS的粘度模型。
这些方法可以基于一个或更多个关注的指标来评估治疗方案。
在这些方法中，用于获得这些方法的测量的成像模式可以包括以下一种或更多种：计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、超声波、静脉超声(IVUS)、光学相干断层扫描(OCT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、PET或者氟化钠PET。
这些方法可以包括多变量函数的拟合过程，例如参数或非参数回归。在拟合过程中，可以保留一部分训练数据作为验证数据。验证数据可以用于估计模型选择的预测误差。非参数回归可以包括，例如，诸如核回归和机器学习支持向量机的方法。参数拟合可以包括使用参数机器学习算法或找到目标函数(例如，“误差平方和”)的最小值的传统优化方法。对于非线性函数，适用于上述方法的一个具体的例子可以是用于多维无约束最小化的直接搜索方法，例如尼德-迈迪单纯形(Nelder-Mead simplex)方法。参数优化可以利用与生物学关系相关的常用函数形式，例如异速缩放函数。
附加的目的、优点和新颖的特征将在随后的描述中阐述，或者对于本领域技术人员来说，在研究附图和随后的几个非限制性实施例的详细描述后将变得显而易见。
附图说明
尽管任何其他形式可能属于本发明的范围，但现在将参照附图，仅通过示例的方式描述本发明的一个优选的实施例/多个优选的实施例，其中：
图1示出了用于预测斑块稳定性以提供临床决策支持软件应用的机器学习系统和方法的概述；
图2示出了本发明的方法的训练和测试过程；
图3示出了血管弯曲度的测量的图形描述；
图4示出了冠状动脉段中低于特定阈值的内皮剪切应力的区域，单位为帕斯卡；
图5示出了从OCT图像获得的弧度/角度测量的图形描述；
图6示出了冠状动脉段中低于特定阈值的内皮剪切应力的区域，单位为帕斯卡，以及该段中相应的18F-NaF TBR；
图7示出了根据本文公开的方法的微钙化训练数据和模型输出数据之间的相关性的图表；
图8示出了根据本文公开的方法的微钙化测试数据和模型输出数据之间的相关性；
图9示出了利用表1中的所有测量对最大TBR的优化拟合；
图10示出了利用测量的子集(上图)对最大TBR的优化拟合；这五个测量对模型近似值的平均相对贡献(下图)；
图11示出了利用从血管内OCT图像获得的分类测量的子集(上图)对最大TBR的优化拟合；OCT测量对模型近似值的平均相对贡献(下图)；
图12示出了神经网络的过拟合模型的示例，该神经网络包括具有s型(sigmoid)隐藏神经元和线性输出神经元的两层前馈网络；以及
图13示出了说明可以实现系统100的实施例的示例计算机系统。
具体实施方式
应注意，在以下描述中，不同实施例中的相似或相同的参考数字表示相同或相似的特征。
本发明基于以下发现，即可以通过回归或机器学习技术将任意一组测量拟合到模型中，以获得通常使用NaF PET测量的严格的微钙化活性结果。本文公开的系统和方法描述了通过使用来自患者成像数据的人工智能建模方法，将氟化钠(NaF)摄取与和斑块解剖结构、血液动力学环境等相关的特征相关联的意想不到的实现，该人工智能建模方法是对患者图像数据利用直接人工智能来识别和重建解剖结构，然后用于提取衍生数据以与回归模型一起使用来确定患者动脉中的微钙化活性。
尽管确定微钙化活性具有巨大的临床前景，但从目前NaF-PET的方法中获得测量是昂贵的，需要额外的时间来准备和获得，导致复杂的图像，并且不是广泛可用的。因此，它不太可能用于常规临床应用。本文公开的系统和方法描述了一种用于创建人工智能和回归模型的框架，该框架被配置为能够以一种以前没有考虑或实施的方式从不涉及NaF-PET的数据中确定关于微钙化活性的信息。本文公开的系统和方法描述了获得NaF-PET的技术难题的解决方案，该解决方案解决了识别最有心脏病发作风险的人和最受益于干预的人的长期问题。
因此，本发明涉及一项一般应用的原则，它提供了一种无需进行NaF PET成像即可测量血管(例如冠状动脉)中微钙化活性的方法。
本发明的特征将在本说明书的以下部分中更全面地描述，这些部分阐述了本发明的非限制性方面、实施例和示例。该描述是为了举例说明本发明的目的。以下描述不应被理解为对如上所述的本发明的概括总结或公开的限制。
一般的
本领域的技术人员将会认识到，除了具体描述的那些之外，本文描述的发明易于进行变化和修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、配方和化合物，以及这些步骤或特征的任意两个或更多个的任意或所有的组合。
本文中引用的每个文件、参考文献、专利申请或专利都通过引用整体明确地并入本文，这意味着读者应该将其视为本文的一部分来阅读和考虑。本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不再重复，这仅仅是为了简洁。
本文提及的任何产品的任何制造商的说明、描述、产品规格和产品表或通过引用并入本文的任何文件均通过引用并入本文，并可以用于本发明的实践。
本发明的范围不受本文描述的任何具体实施例的限制。这些实施例仅仅是为了举例说明的目的。功能等同的产品、配方和方法显然在本文所述的本发明的范围内。
本文描述的发明可以包括一个或更多个值的范围(例如，剂量、浓度等)。值的范围将被理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值，以及与该范围相邻的值，其导致与紧邻限定该范围边界的值的结果相同或基本上相同。因此，除非有相反的说明，否则说明书和权利要求书中列出的数值参数是近似值，可以根据本发明寻求获得的所需的特性而变化。
应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示例性和解释性的，并不限制所要求保护的发明。
在本申请中，除非另有具体说明，单数的使用包括复数。
本文中使用的冠词“一个(a)”和“一个(an)”指一个或一个以上(即至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一个元素”指的是一个元素或一个以上的元素。
在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及诸如“包括(includes)”和“被包括(included)”的其他形式的使用不是限制性的。此外，除非另有具体说明，诸如“元素”或“组件”的术语包括包含一个单元的元素和组件，以及包含一个以上子单元的元素和组件。
如说明书和权利要求书中所使用的，在涉及一个或更多个元素的列表时，短语“至少一个”应被理解为表示从元素列表中的任何一个或更多个元素中选择的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中元素的任意组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的元素列表中具体标识的元素之外，元素可以可选地存在，无论是否与具体标识的那些元素相关。因此，作为非限制性示例，“A和B中的至少一个”(或者等效地，“A或B中的至少一个”，或者等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指至少一个，可选地包括一个以上的A，不存在B(并且可选地包括除B之外的元素)；在另一个实施例中，至少一个，任选地包括一个以上的B，不存在A(并且任选地包括除A之外的元素)；在又一个实施方案中，至少一个，任选地包括一个以上的A，和至少一个，任选地包括一个以上的B(和任选地包括其它元素)等。
本文中使用的术语“大约(about)”指与参考量相差30％，优选地相差20％，更优选地相差10％的量，表示指示值并在指示值的实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值的10％内(以较大者为准)。单词“大约”的使用来限定一个数字仅仅是明确表示该数字不应被解释为精确值。平均变量的所有值和变量所表示的值，以及当用于表示代表一周的时间间隔时，“大约3周”是指17至25天，大约2至4周是指10至40天。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”之类的变体将被理解为暗示包括所陈述的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还要注意，在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包括(comprises)”、“包括(comprised)”、“包括(comprising)”等术语可以具有美国专利法赋予它的含义；例如，它们可以指“包括(includes)”、“包括(includes)”、“包括(including)”等；并且诸如“基本上由......组成(consisting essentially of)”和“基本上由......组成(consists essentially of)”的术语具有美国专利法赋予它们的含义，例如，它们允许没有明确列举的元素，但是排除在现有技术中发现的或影响本发明的基本或新颖特征的元素。
就本说明书而言，在按顺序描述方法步骤的情况下，该顺序不一定意味着这些步骤将按该顺序的时间顺序执行，除非没有解释该顺序的其他逻辑方式。
此外，当本发明的特征或方面以马库什(Markush)组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到，本发明也是以马库什(Markush)组的任何单个成员或成员子组的形式进行描述的。
术语“患者”和“受试者”可以互换使用，包括哺乳动物和非哺乳动物，包括灵长类动物、家畜、伴侣动物、实验室试验动物、捕获的野生动物、鸟类(包括蛋)、爬行动物和鱼类。因此，该术语至少指猴、人、猪、牛、绵羊、山羊、马、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔、猫、狗、鸡、火鸡、鸭、其他家禽、青蛙和蜥蜴。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指该术语适用的失调、疾病或疾病的预防、这种疾病或失调的一种或更多种病症的预防或减轻。它包括治疗性治疗、预防性治疗和降低受试者发展为失调或其他风险因素的风险的应用。治疗不需要完全治愈失调，并且包括减轻症状、潜在风险因素或延缓失调进展的实施方案。
本文所用的选定的术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到，并适用于全文。除非另有定义，本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文概述的各种方法或过程可编码为可在一个或更多个处理器上执行的软件，所述处理器采用各种操作系统或平台中的任何一种。此外，这种软件可以使用多种合适的编程语言和/或编程或脚本工具中的任何一种来编写，并且也可以被编译为在框架或虚拟机上执行的可执行的机器语言代码或中间代码。
在这方面，各种发明概念可以体现为编码有一个或更多个程序的计算机可读存储介质(或多个计算机可读存储介质)(例如，计算机存储器、一个或更多个软盘、光盘、磁盘、闪存、现场可编程门阵列或其他半导体设备中的电路配置，或其他非暂态介质或有形计算机存储介质)，当在一个或更多个计算机或其他处理器上执行时，所述程序执行实现上述本发明各种实施例的方法。一个或更多个计算机可读介质可以是可传输的，使得存储在其上的一个或更多个程序可以被加载到一个或更多个不同的计算机或其他处理器上，以实现如上所述的本发明的各个方面。
本文使用的术语“程序”或“软件”在一般意义上是指可以用于对计算机或其他处理器进行编程的任何类型的计算机代码或计算机可执行指令集以实现上述实施例的各个方面。此外，应当理解，根据一个方面，当执行本发明的方法时，一个或更多个计算机程序不需要驻留在单个计算机或处理器上，而是可以以模块化的方式分布在多个不同的计算机或处理器中，以实现本发明的各个方面。
计算机可执行指令可以是由一个或更多个计算机或其他设备执行的多种形式，例如程序模块。通常，程序模块包括例程、程序、对象、组件、数据结构等。它们执行特定的任务或实现特定的抽象数据类型。通常，程序模块的功能可以根据需要在各种实施例中进行组合或分布。
此外，数据结构可以以任何合适的形式存储在计算机可读介质中。为了简化说明，数据结构可以被示为具有通过数据结构中的位置相关的字段。这种关系同样可以通过用计算机可读介质中传达字段之间关系的位置分配字段的存储来实现。然而，可以使用任何合适的机制来建立数据结构的字段中的信息之间的关系，包括通过使用指针、标签或在数据元素之间建立关系的其他机制。
此外，各种发明概念可以体现为一种或更多种方法，其中已提供了一个示例。作为该方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因此，可以构建以不同于所示的顺序执行动作的实施例，这可以包括同时执行一些动作，即使在说明性实施例中被示为顺序动作。
描述的实施例
应注意，在以下描述中，不同实施例中的相似或相同的参考数字表示相同或相似的特征。
本文公开了用于预测血管斑块稳定性，特别是冠状动脉斑块稳定性的方法，以及用于预测斑块稳定性的自动计算机实现的系统和方法，以提供配置为如图1中概述所示的计算机实现的系统100的临床决策支持软件应用，该系统100通过分析血管内图像和生物力学计算机模型使用患者特定的精确医疗方法来提供关于斑块稳定性的综合数据。这创建了独特的患者特定的数据，使临床医生能够评估斑块破裂的风险并定制治疗计划，从而个性化医疗保健。图1示出了总体框架，下面将更清楚地描述。
本文公开的系统100特别地配置为能够对血管内患者图像数据(例如，OCT)进行快速分割和注释，并与计算剪切应力和结构应力的计算机模型相链接，以返回以其他方式无法获得的数据，该数据已被证明可预测临床事件(Stone等人，2016)。事实上，哈佛医学院的彼得·斯通(Peter Stone)教授一直倡导使用生物力学数据来预测冠状动脉事件，他指出：“最近变得很清楚的是，仅基于解剖学的斑块风险表征是必要的，但不足以预测那些可能不稳定并导致新的临床事件的高危斑块”。“如果有可能在导管室中以常规和高效的方式计算斑块应力，那么该信息将对识别大多数高危斑块和通知管理决策非常有用”。本文公开的方法和计算机实现的系统为这种迫切的临床需求提供了解决方案。
本文公开的系统100是一种用户友好的、半自动化的软件工具，用于二维和三维OCT数据的血管和斑块特征评估，能够从商用PCT成像系统创建患者特定的三维解剖模型。重要的是，系统100可以与任何现有的光学相干断层成像系统一起使用。
血管内OCT103使用近红外光来创建冠状动脉内部的图像。该技术提供了非常高分辨率的图像(10-15微米像素大小)，使心脏病专家能够看到的动脉的内部细节比使用血管内超声(IVUS；100-150微米像素大小)高10倍(血管内超声是第二最好的技术)，比最先进的CT图像好高达35倍(>350微米像素大小)。OCT还可以让心脏病专家清楚地看到动脉内的斑块，以测量脂肪和血栓的积聚，并在放置支架前后进行精确测量。
OCT分析：系统100被配置为使用户能够快速分析斑块特征，并创建用于成像动脉管腔的二维分析111的像素完美分割(即标记)工具，并且还例如通过机器学习(ML)管腔轮廓分割例程分割动脉，以使用户工作流程自动化。基于最先进的机器学习工具(使用胶囊的深度学习)的边缘检测算法自动获得动脉轮廓和动脉大小、形状和位置数据。当前的工具是耗时的和手动的(例如，一片一片地，>1000片/患者)。因此，与包括自动管腔轮廓分割的斑块评估的当前工具相比，系统100可以节省大量时间。观测到的系统100的典型性能表明，平均动脉分割与当前最先进的机器学习模型相当，但是处理图像明显更快，因此100创建了与由人工操作者获得的分割难以区分的分割，并且利用实时或近实时处理是可再现的。
目前临床关注的特征包括：脂质区、表面钙、深钙、无斑块壁、血栓、巨噬细胞、微通道、胆固醇晶体和薄帽纤维动脉粥样硬化。这些都会增加斑块破裂或糜烂的风险，导致心脏病发作和潜在的死亡。这些生物标志物中的每一个在系统100内都是可用的，每个数据点的位置以三维形式存储，以便在不同三维工作空间之间的三维配准和信息映射期间使用。在相关的时间和地点可以包括附加的特征。
一旦完成OCT图像分析，用户可以将二维图像数据转换成三维用于附加的分析121。这将OCT数据转换成三维重建。
软件映射：在大多数临床情况下，OCT图像数据将与另一种模式(例如CT105和/或血管造影107)一起采集。系统100适于将高分辨率OCT103与较低分辨率血管造影(angio)107或计算机断层摄影(CT)或CT血管造影(CTA)105合并。CT数据105或血管造影造影107容易转换115成动脉树的三维模型，提供与成像动脉树中的动脉的中心线相关的数据。来自不同成像模式的图像数据可以被变换到公共参考系或坐标系统中，使得OCT数据103、CT/A数据105和血管造影数据107的组合提供了包括从CT/A数据获得的左心室肌肉质量的成像动脉树的完整表示。一旦获得单独的数据集，系统100被配置为将来自不同调查的数据一起记录在相同的x-y-z工作空间中，使得所有不同模式的数据在定性和定量上彼此相关。一旦OCT数据103与血管数据107或CT数据105合并，生物力学模拟就成为可能。结果是在OCT区域中具有精致细节的三维几何图形和新颖的三维定量病理学数据，这是任何现有商业软件都无法获得的。
如果由于某种原因，只有一种特定模式的数据可用，用户通常仍然可以执行系统100中的许多功能，但会在可用的分析方法中遇到一些限制，例如，如果只有OCT数据103是可用的，则主要的限制是由于缺乏来自CT/A或血管数据的三维中心线数据，剪切应力的计算将是不可靠的。
由系统100执行的软件映射过程被配置为在解剖标志之间自动插入OCT图像帧的位置。这些标志(例如，血管分支点)可以从其他医学成像方法(例如，CT/A或血管数据)获得。此外，可以利用CT数据集来获得左心室肌肉质量，用于改善CFD模拟的边界条件。
生物力学模拟-结构应力：在沿成像血管的任何位置，都可以进行结构模拟。这些模拟直接在二维OCT图像上执行，其中图像由分析员/用户使用系统100内可用的半自动化工具分割，以识别斑块和血管壁的不同区域。由于不可能精确地知道体内物质特性，系统100使用基于组织硬度比的策略，类似于心血管系统的其他区域。这是一种临床可翻译的方法，并且是系统100所独有的。
微钙化评估因子：冠状动脉血管中微钙化的存在是未来临床事件的预测因子。使用PET/CT上的放射性示踪剂18F-NaF氟化物(NaF)的摄取对这种微钙化活性进行成像和量化。然而，NaF-PET/CT成像是昂贵的，不是广泛可用的，需要大量的技术专业知识来分析图像，并且还给患者带来更多的辐射。本文公开了一种预测血管壁和斑块对NaF摄入的新公式，从而预测微钙化活性。令人惊讶地是，该公式与NaF的体内摄取显著相关。
本文公开的系统和方法通过基于详细的OCT、生物力学建模及其动脉的微钙化活性，为患者及其医生提供临床事件机会的预测评估，实现了医疗保健的定制。这将使更好的预防方法能够在被确定为高危的患者中进行测试，并有助于降低低风险患者的治疗，从而摆脱目前医院使用的“一刀切”的方法。该系统能够对OCT数据进行快速定性和无与伦比的定量离线分析，并提供通过其他商业手段无法获得的生物力学和微钙化活性数据，从而为心脏病专家提供了一套新的患者特定的工具。
优点
本文公开的计算机实现的系统100被配置为提供与OCT扫描设备集成的普通OCT图像分析工具的明显益处和优点，甚至提供优于第三方可用OCT软件分析工具的明显优点，并且被配置为提供从解剖到功能的血管状态的相关测量，包括：
腔内剪切应力(ESS)，即作用于血管最内层的摩擦生物力学力，是斑块发展、进展和临床事件的已知的预测因子。存在几种用于从血管和基于CT的三维重建中计算ESS的研究工具(添加或不添加OCT或IVUS)，但是大多数都很麻烦，需要计算流体动力学方面的专业知识，并且计算时间很长(例如，在典型的工作站上需要1-2天)。系统100利用混合方法来计算在临床可用的时限内返回数据的ESS。
斑块结构应力(PSS)是作用在斑块上的单位面积的力。当PSS超过斑块上限强度时，斑块破裂发生，PSS还对与斑块重塑、炎症、糜烂、细胞增殖相关的细胞活性以及与斑块进展和稳定性相关的其他活性产生影响。体内斑块破裂数据显示，在超过80％的情况下，最大PSS的位置与破裂部位一致。尽管有关于PSS重要性的数据，但它仍然是一个研究工具，并没有内置到任何旨在进行斑块分析的商业软件中。这在一定程度上是由于缺乏对患者特定的物质特性的知识。系统100通过使用静态确定性原理来规避这一点，静态确定性原理已经在其他心血管疾病中广泛使用，例如动脉瘤(Joldes等人，2017年)，但尚未在冠状动脉疾病中使用。
斑块特征分析是OCT真正脱颖而出的地方。优于其他模式的分辨率意味着它可以识别和量化低至细胞水平的斑块壁的特征(例如，巨噬细胞的存在)。系统100内置了用于快速提取这些特征的复杂工具。
斑块壁中的微钙化活性正在成为未来临床事件的强有力的非侵入性指标。这种活性通过正电子发射断层扫描(PET)图像上放射性示踪剂18F-氟化钠(NaF)的摄取来测量。然而，PET成像是昂贵的、不容易获得的、难以解释的，并且还会给患者带来更多的辐射。本文公开了一种用于动脉段内NaF的摄取的预测的新方法，从而预测未来临床事件的潜在可能性，而不需要PET成像。
虚拟支架在系统100的平台中是可能的。由于OCT提供了无与伦比的图像分辨率，支架规划本质上更加精确。通过确定精确的血管尺寸，精确的支架选择是可能的。然后，通过在系统100中选择合适的三维支架几何形状，可以将支架虚拟地放置在血管中的期望的位置，之后可以进行流动模拟。这允许在手术前获得支架性能的数据。
血管壁特征分析类似于斑块分析，并且无与伦比的图像分辨率意味着可以快速识别和量化血管壁。系统100已经开发了基于深度学习(人工智能，AI)分割管腔的自动化工具，目前优于最先进的技术。
薄帽测量。同样，图像分辨率是关键因素。当厚度小于65微米时，薄帽在临床上是危险的。由于分辨率，OCT是能够测量这种风险生物标志物的唯一的方式。
多模式成像。系统100被配置为处理临床医生可用的任何图像数据。CT和血管造影图像，即使用vFFR，也不能提供关于斑块进展、糜烂和破裂的准确信息。理想情况涉及成像模式(例如，CCTA和OCT)的组合，然而，如果临床医生想要使用单个成像模式(例如，CCTA或血管)执行简化的分析，这对于系统100是可能的。
血管分支包括在系统100的分析中。这提供了动脉段内流动的真实信息，并说明了沿血管的分支流动。
血流储备分数(FFR)是狭窄上游和下游压力的比率。如果压力差大于某个阈值(例如30％)，将考虑干预。仅使用图像数据的血流储备分数是当前心脏病学的“热门话题”，因为它能够测量血流储备分数，而不需要任何充血性血流(血流被迫增加)的诱导或压力测量线的存在；这是限制标准的FFR的摄取的两个主要因素。此外，基于图像的FFR还有其他主要益处。FFRCT(即心流公司(Heartflow))只需要CT，因此完全是非侵入性的，但计算时间要长得多(通过心流公司，需要几个小时的周转时间)。大多数患者将在常规护理期间接受血管造影(侵入性成像)，基于血管造影的FFR更快、更便宜(即虚拟心脏(VIRTUheart)和CAAS)。
基于OCT数据和血管造影数据(或如果血管造影数据不可用，则仅基于OCT)的组合的FFR也是可能的。
快速时限。系统100被设计为在临床时间范围内工作，并且旨在成为“按钮”。已经验证了系统100中使用的方法，使得使用我们的高效模拟策略(即，几分钟的CPU时间)产生的数据可以与长得多的模拟(即，几天的CPU时间)产生的数据相比。
虚拟现实(VR)可视化。系统100的输出也是与VR兼容的，以提供问题和结果数据的沉浸式视图。
发明的方面
在本发明的第一方面，提供了一种测量动脉(优选冠状动脉)中微钙化活性的方法，包括以下步骤：
(a)测量以下一项或更多项：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；
(ii)血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；
(iv)与血管重塑相关并影响血管中血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；以及
(b)根据步骤(a)中的测量，计算血管中的微钙化活性。
在本发明的一个实施例中，使用正电子发射断层扫描(PET)测量血管，例如动脉(如冠状动脉)或静脉中的微钙化活性。
根据本发明，可以将任意一组测量拟合到模型中(通过回归或机器学习技术)，以获得通常使用NaF PET测量的严格的微钙化活性结果。
在本发明的一个实施例中，基于测量来自血管内光学相干断层扫描(OCT)图像的疾病的公认的几何标记物可以测量血管斑块的存在和/或数量，特别是斑块中脂质、钙和巨噬细胞(亮点)的存在。例如，可以测量平均脂质弧度[°]、平均钙弧度[°]、平均亮点。表示疾病的额外的几何测量涉及血管直径、面积、体积、动脉壁/层厚度、弯曲度和偏心率，以及这些测量的所有组合。类似地，这些测量可以通过临床实践中典型的任何其他图像模式获得。
在本发明的另一个实施例中，基于使用血管内OCT图像测量可见的健康动脉壁的量可以测量健康组织的存在和/或数量；例如，无斑块壁(PFW)与疾病呈负相关。例如，可以测量平均无斑块壁弧度[°]。类似地，这种测量可以通过临床实践中典型的任何其他成像方式获得。
在本发明的另一个实施例中，通常使用计算流体动力学(CFD)模拟或其他能够通过成像技术(如MRI)直接估计壁剪切应力(WSS)的方法来估计异常血液动力学环境的测量，例如血源性颗粒滞留或异常WSS。例如通过测量低剪切面积(LSA)：低WSS面积[％]或高剪切面积(HSA)：高WSS面积[％]或WSS的平均值[Pa]。额外的血液动力学衍生的指标可以包括但不限于：振荡剪切指数(OSI)、相对滞留时间(RRT)、低振荡剪切(LOS)、内皮激活电位(ECAP)、速度衍生场函数(例如，涡度)、压降或前述指标的任何梯度(例如，WSS的梯度)。
在本发明的另一个实施例中，可以从血管内OCT图像(周长和离心率)和冠状动脉计算机断层摄影血管造影术(CCTA)中获得与血管重塑和影响血液动力学相关的几何特征的测量。例如，通过测量平均周长[mm](使用OCT)、平均偏心率(使用OCT)、动脉壁/层厚度和/或心室肌质量[g](使用CT)。
在本发明的另一个实施例中，影响血液动力学的物质特性，例如％血细胞比容，可以在常规血液取样过程中测量，并可以用于调整用于计算流体动力学中的WSS的粘度模型。测量/估计％血细胞比容的其他方法也适用于此。
在本发明的一个优选的实施例中，通过该方法的步骤(b)确定的微钙化活性使得能够基于一种或更多种关注的指标评估治疗方案。
在本发明的一种形式中，用于获得该方法的测量的成像模式包括：计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)、超声波、静脉超声(IVUS)、光学相干断层扫描(OCT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、PET和NaF PET。优选地使用NaF PET获得测量。
对于从单个或多个来源(例如，冠状动脉成像模式)获得的属于类别(i)至(v)中任一类别的一组给定的测量，可以获得估计微钙化活性的函数。目前，已经使用明确定义的公式来描述任意数量的分类测量对微钙化活性(使用18F-NaF PET测量)的贡献，使用标准的优化(误差最小化)方法进行拟合。
这些公式在以下P1至P6形式的P(微钙化活性(μCA)预测)的示例函数中描述，使用分类测量(A1，..，En)作为参数，小写字母描述使用拟合方法(例如，通过迭代优化方法)确定的系数。也可以在拟合期间确定偏移值(常数)。下标n是每个类别(A-E)中函数参数的最高系数或测量指标。注意，关于本文档中函数参数的先前/其他描述/呈现(即，一般患者数据)，本文的函数参数被分类。这样做是为了描述不同的函数形式如何聚合相关的测量，以最小化参数函数中的拟合系数的数量。如果没有这样的数据存在或被排除，则可以忽略给定类别的测量和系数来实现/拟合这些方程。为简洁起见，本文写的等式将中间/重复的参数/术语/类别描述为“...”：
P1(A1，...，En)＝a1(A1)α1+...+an(An)αn+...+ (1)
e1(E1)ε1+...+en(En)εn+常数
P2(A1，...，En)＝a(Aα1×...×Aαn)+...+ (2)
1 n
e(Eε2×...×Eεn)+常数
1 n
P3(A1，...，En)＝a(A1×...×A2)α+...+ (3)
e(E1×...×En)ε+Constant
P4(A1，...，En)＝k(A1×...×An)α×...× (4)
(E1×...×En)ε+常数
P5(A1，...，En)＝(a1A1+...+anAn)α×...× (5)
(e1E1+...+enEn)ε+常数
P6(A1，...，En)＝(a1A1+...+anAn+b1B1+...+bnBn)ω+ (6)
c(C1×...×Cn)γ+
k(D1×...×Dn)δ×(E1×...×En)ε
+常数
·形式P1假设所有的测量对函数的贡献都是独立的(唯一的系数)。
·形式P2示出了给定的类别的测量，该给定的类别给定了相同的比例缩放系数，并乘以唯一的指数。
·形式P3通过对给定的类别的测量使用相同的指数来简化形式P2。
·形式P4和形式P5提供了分类乘法的形式的示例，然而，这些形式可能会加重测量误差，并对具有零值(或极端值)的测量敏感。
·形式P6举例说明了可以使用不同类别的分组的形式。来自类别A和类别B类的测量可能密切相关，并共享唯一的指数，而模拟结果(类别C)被认为是唯一的。
可以使用或生成数学表达式的其他有限的组合，以进一步优化如下所述的方法。然而，所有这些函数最多包括每个测量的单个指数系数，以简化拟合过程。这些方程(特别P1)利用了幂律公式，该公式已经被用于描述整个生物学中的异速缩放关系-包括冠状动脉血液供应。简单的幂律关系出现在流体动力学中，在(生理相关的)管内流动的纳维叶-斯托克斯(Navier-Stokes)方程的解析解中，诸如流量、压力和摩擦/WSS等量取决于半径。
优化的(参数)拟合：为了确定标量方程中的系数，例如P(如上)，可以按照尼德-迈迪单纯形算法最小化误差平方和：一种用于多维无约束最小化的直接搜索方法：
其中，是测量的NaF摄取数据的向量，/>是包含估计值的向量。对于每个样本，使用P的标量方程来计算该估计值。对于算法的第一次迭代，P中的系数是猜测的(或者设置为任意的随机值)。每次迭代后，系数被更新，直到找到最小值，算法终止。当误差变化小于规定的容差时，就会出现这种情况。为了帮助算法找到最优系数集，输入数据(P的参数)通过它们的平均值进行归一化。
在提供具体的示例之前，下面将更广泛地解释方法/框架的主要方面。其核心是预测模型的训练和测试。在此之后，该模型可能被认为是适合使用的。
如图2所示，过程200大致包括以下步骤：
步骤1：获得201训练数据，包括：
·一般患者数据203，例如包括与多个患者和多个数据相关的数据[ATr，BTr，CTr，DTr...]，这些数据还可以包括在一个或更多个解剖位置处的图像数据和/或生物力学数据，以及
·来自多个患者在一个或更多个解剖位置处的微钙化活性数据205(μCA)。
步骤2：拟合207多变量函数/模型，其包括根据输入的患者数据和微钙化活性数据计算函数，该函数可以以与输入的训练数据相同的方式估计/预测获得的新数据的μCA，所述函数为：
μCApredicition＝f(anew，bnew，cnew，dnew...)
步骤3：通过评估先前拟合的函数f来评估209多变量模型，以获得一组新的函数输入的微钙化活性的一组估计值(μCAEst)，该新的函数输入是不包括在训练组[ATe，BTe，CTe，DTe...]中的一组新的一般患者测试数据。
μCAEst＝f(ATe，BTe，CTe，DTe...)
步骤4：使用误差函数Ef将微钙化活性的一组估计值(μCAEst)与的一组已知的/相应的值(μCATe)进行比较，计算211误差估计：
Error＝Ef(μCAEst，μCATe)
步骤5：检查误差估计/评估模型213的适用性。如果误差估计满足一组期望的标准，例如所需的准确性、精度和对输入数据的灵敏度，那么可以认为模型适合使用，并用于预测微钙化活性。
当误差较低且结果具有统计学意义时，将获得微钙化活性的估计值。在误差不低和/或结果在统计上不显著的情况下，需要通过添加进一步的训练数据来进行进一步的训练。
以下信息提供了图2中列出的训练和测试过程的每个方面的背景信息。
步骤1(i)——一般患者数据203[A，B，C，D...]
一般患者数据来自多个患者和多个数据类型，并且包括在一个或更多个解剖位置处的图像数据和/或生物力学数据。
优选地，一般患者数据包括与微钙化活性的估计相关的患者数据：包括可能影响使用18F-氟化钠(18F-NaF)正电子发射断层扫描(PET)检测/测量的微钙化活性的信息。
对于每个数据集中用于拟合或分类数据的收集的数据集的数量没有限制。例如，所有测量本质上都可以是几何的，或者都不是。然而，它们应该合理地对应于预期与动脉粥样硬化过程相关联的指标/测量，并因此与微钙化活性相关联，并且也可以从临床实践和/或通过使用常用图像处理手段的医学成像模式的图像处理来获得，从而允许该方法易于应用。
在一种特定的布置中，几何测量对应于易于发生钙化过程的特定血管中的基于图像的直径测量(血管通畅/健康的标准测量)，极端直径与不健康的血管系统相关，并且血管尺寸也预计会影响可以用于18F-NaF示踪剂运输到结合位点的表面积。几何测量通过对患者图像数据的图像处理来获得，包括计算机断层扫描、光学相干断层扫描、血管内超声、x射线血管造影、磁共振图像或PET成像中的一种或更多种。
除了几何形状的直接解剖学测量外，血管健康或疾病负担(如冠状动脉钙化评分)的测量以及已被证明支持心血管疾病进展的患者特定的测量也是相关的。例如，这些测量包括基于图像的(即计算机断层扫描、光学相干断层扫描、血管内超声、x射线血管造影、磁共振图像或PET成像测量)和非基于图像的测量，例如患者病史或血液样本数据。其他相关的测量是生物力学测量，例如血压、血流速率或局部血液动力学特征以及组织应力的测量。这些类型的指标预计在18F-NaF示踪剂运输到结合位点中发挥作用，并且已经广泛地与心血管疾病进展相关。
在用于模型拟合过程之前，所收集的数据可以可选地经历转换/缩放，以消除和改善拟合算法的性能。
步骤1(ii)——微钙化活性数据205(μCA)
从患者的心脏或其他血管区域的PET扫描中以一个或更多个测量尺度获得的18F-NaF PET图像数据。该数据应该是针对多个患者收集的，并且是多变量函数/模型(图2中的步骤207)拟合中的因变量。
根据测量PET数据的标准方法，记录的18F-NaF PET数据，作为每个样品区域/位置的标准化摄取值的评估。优选地，通过测量/评估参考位置的标准化摄取值，该值优选地针对血池活性进行调整(正常化)。该方面的示例是从右心房的关注区域中取平均值。在此过程中，PET测量过程随后在患者之间标准化，并提供组织与背景比(TBR)的测量。在冠状动脉中，18F-NaF PET经常被报道为TBR或其他类似的摄取测量，参见例如，冠状动脉微钙化活性(CMA)(Kwiecinski,J.et al.J Am Coll Cardiol.2020；75(24):3061-74)。
此外，测量尺度是指从医学图像中采集18F-NaF PET数据的方法。该数据可以作为患者的血管系统的区域内的最大值。或者，可以沿着患者的血管对每个离散长度间隔/关注区域进行采样。该示例可以是沿着血管中心线每5cm采样数据，或者在分叉之间采样数据，或者在每第n个图像上采样数据，或者采样每个血管或预先确定的解剖段/切片的数据的最大值。还可以通过相对于连续变量，例如空间维度(例如，医学图像堆栈中的轴向距离或沿冠状动脉中心线的距离)测量数据，将数据映射为连续函数。以这种方式获得数据允许在拟合步骤(例如，在特定区域/区间中取函数的最大值或平均值)之前以特定的方式(非预先确定的/数据收集期间)评估连续函数。此外，任何采样数据点(例如，空间维度)的局部性可以被认为是多变量函数拟合中的自变量。这允许拟合的多变量函数评估使用18F-NaF PET测量的微钙化活性的空间相关性。在该过程中，如果也从医学成像中获得，一般患者数据受益于类似的空间离散化。
为了改善测量的空间/解剖定位，PET图像优选地和(具有患者特定的解剖的次级/更清晰的表示的)另一图像源(例如(改善血管的外观的)对比度增强的计算机断层扫描)配准，以改善与每个18F-NaF PET样本相关的空间数据的记录。也可以使用运动校正算法，例如弹性运动校正，来更好地呈现PET图像数据以辅助该过程。
在用于模型拟合过程之前，所收集的数据可以可选地经历转换/缩放，以消除和改善拟合算法的性能。
步骤2——拟合207多变量函数/模型
如本领域技术人员所理解的，可以使用用于拟合多变量函数的任何方法来执行拟合过程207，例如，参数或非参数回归。本说明书中的示例包括尼德-迈迪单纯形方法，然而，如本领域技术人员将容易理解的，在期望相同或相似系数的情况下，替代的优化方法是可用的并且也是合适的。然而，在所有情况下，不管机器学习方法是否用于拟合过程207，都需要训练和测试数据。由于预测方程(图2中的函数f)的形式不具有预先确定的形式，而是根据从拟合的数据中导出的信息来确定/构建，因此非参数回归是有利的。然而，正因为如此，它比参数回归需要更多的数据。如图2所示，它要求在拟合过程中将一些训练数据201保留为验证数据215。虽然大多数训练数据201可以用于拟合模型，但是该验证集(或子集)215用于估计模型选择的预测误差。非参数回归的类别包括，例如，诸如核回归和机器学习支持向量机等方法。另一方面，在参数拟合中，函数的形式是假设的/预先确定的，并且使用一种方法来学习/确定函数的系数。这可以使用参数机器学习算法或传统的优化方法来完成，该方法找到目标函数(例如，“误差平方和”)的最小值。对于非线性函数，这种适用于方法200的特定的示例是用于多维无约束最小化的直接搜索方法，例如尼德-迈迪单纯形方法。当执行参数优化(即对于方程1-6)时，拟合的函数的形式可能受益于利用已用于描述整个生物学中的关系的常用函数形式，例如异速缩放函数。
步骤3——评估209多变量模型
如图2所示，模型的评估209是测试模型的准确性和适用性的关键。优选地，针对一组测试数据(一般患者数据：模型输入/参数；ATe，BTe，CTe，DTe...)以与训练数据相同的方式收集。该数据应该优选地从来自多个位置的大量患者中获得，并且数据量应足够大，以确保拟合的模型不会出现简单的误差，例如外推期间的灵敏度(对于训练数据范围之外的数据获得的非物理值)。测试集215不应包含在训练201期间使用的任何一般患者数据203。此外，对于同一组患者，还应该获得微钙化活性数据205(μCATe)，以便可以量化拟合模型的误差。
步骤4——计算211误差估计
已经为测试数据生成了微钙化活性的一组估计/预测(μCAEst)，可以将它们与真实的微钙化活性值(μCATe)进行比较。这些组数据的每组之间的差异提供了误差分布。如果误差呈正态分布，μCAEst和μCATe的线性相关是评估模型性能的一种非常简单的方法。误差分布也可以简单地用于评估模型的准确性(理想情况下以零为中心)和精度(理想情况下方差/范围/分布很小)。可以从误差分布中生成其他有用的信息，例如调查误差和预测值或拟合值之间的关系：用于评估模型对输入/输出的灵敏度。
模型的输出也可以转换成离散/名义分类，这提供了可以测试误差估计的其他方式(例如，灵敏度和特异性)。在二元分类的情况下，这将通过测量真阳性、假阳性、真阴性和假阴性来完成。这需要一个临界值来对升高的微钙化活性进行分类。这可以针对一组对照患者(无疑似心血管疾病)和/或阈值组织与背景比(例如，高于统一值，相对背景值)来建立。
步骤4(a)——检查213误差估计以评估模型的适用性
如果误差估计满足一组期望的标准，例如所需的准确性、精度和对输入数据的灵敏度，则认为模型适合使用，并用于预测微钙化活性。
优选的实施例
为了更好地理解本发明的本质，以下给出了本发明的特定的实施例的说明。一个具有参数模型生成的纯粹地基于图像的示例是冠状血管系统。本文中，一般患者数据从血管内光学相干断层扫描(OCT)成像和冠状动脉计算机断层扫描血管造影(CCTA)成像数据获得。微钙化活性数据是从18F-NaF PET成像获得的，随后是与(对比度增强的)CCTA成像数据的配准步骤(对准图像空间和其中的对象)。一般患者数据和微钙化活性测量在冠状脉管系统的不同区域中采样：由常用的冠状动脉段图描述的主要冠状动脉段。在数据收集阶段之后，对模型(参数)进行拟合和测试。所有方法和结果详见下表A。
在本示例中，所有训练和测试数据都是在同一阶段收集的。
在使用该系统从冠状动脉CT血管造影(CCTA)数据确定微钙化活性的情况下，该系统接收原始CCTA图像数据，然后通过访问相关图像元数据确定这些图像数据的质量；例如，CTCA采集的切片厚度和像素大小必须高于特定阈值。如果质量控制检查通过，该系统将对CCTA数据进行分类，以用于人工智能训练数据集中。在适用的情况下，该系统还将CCTA上可识别的形态和斑块特征与来自同一患者的侵入性成像(例如，OCT)上可见的相应的特征进行比较。这是为了验证CCTA上的可识别的特征在空间上与OCT上的可识别的特征相关。质量控制之后，从人工智能导出的几何形状中提取诸如解剖度量和基于图像的像素密度的分布的数据用于回归训练模型。如果质量控制检查未通过，系统将返回错误，指出原始CCTA数据不能用于训练数据或系统的其他目的。
步骤1(i)——一般患者数据203
这些数据集被认为是模型的自变量(输入或预测因子)，并被标记为A、B、C、D等。对每个输入进行多次测量。在三个输入(即A、B和C)的情况下，每个患者将具有在多个位置获得的A、B和C中的每一个的多个测量。例如，在冠状脉管系统中，示例输入可以包括动脉弯曲度(Tort)；低剪切区域(LSA)和无斑块壁(PFW)。它们将在脉管系统内的每个冠状动脉血管段中被测量，该脉管系统跨越由(并且为所有三种成像模式所共有)所有三种成像模式成像的空间域。
弯曲度(Tort)：从CCTA测量的血管管腔中心线301(图3)的弯曲度。病变血管往往有更多的弯曲度。血管的中心线通常从壁边界距离场构建，或者通过使用射线投射来计算壁距离，并且可以使用多种中心线算法来可靠地构建。在该过程之前，必须定义血管边界，本文是通过图像分割来完成的：在该过程中，图像上的对象在亨斯菲尔德(Hounsfield)单位/像素级之间的关注的区域内被阈值化(屏蔽)，该关注区域包括目标对象(血管管腔)，不包括其他周围对象。一旦提取了中心线数据，中心线弯曲度在本文被简单地测量为沿着中心线段(即连续点之间的距离之和)的总长度LC301除以中心线的端点之间的最短距离lLS303(直线)的比值，该中心线的端点限定了关注的区域，在该关注区域中获得患者特定的测量，如图3所示。
低剪切面积(LSA)：具有低于特定阈值的壁剪切应力值的血管(段)管腔表面积的百分比(比例)(本示例中使用0.4Pa，但1Pa也通常用于描述动脉系统中的低剪切应力)。该阈值与血流近壁停滞和单核细胞壁粘连增加有关。低壁剪切应力与动脉粥样硬化的发生和发展有关。类似于中心线重建，它是使用计算流体动力学从由血管管腔边界定义的域计算的。对于当前数据集，这可以使用从CCTA图像或OCT图像分割的血管边界来执行。选择OCT图像(由于其优越的像素分辨率)，将OCT血管管腔边界配准到CCTA图像空间，给出OCT血管边界曲率，并允许OCT测量与冠状动脉段图定义的血管段具有空间对应/对准，从冠状动脉段图定义每个测量区域。下图显示了在配准到CCTA图像空间(见图4)后，在OCT衍生的几何图形表面识别的低剪切区域(帕斯卡)。
无斑块壁(PFW)：无斑块壁是在OCT图像(例如，图5的图像500)上进行的OCT测量，作为围绕管腔中心503的角度501，其中在动脉壁清晰可见且未被衰减OCT信号(其与疾病的存在相反相关)的斑块特征阻碍的区域中，血管内膜505和介质507是健康的。角度测量方法还允许将PFW映射到血管边界，从而也可以表示为血管段管腔表面积的百分比。图5示出了叠加在OCT图像500上的PFW弧度角501的示例。
步骤1(ii)——微钙化活性数据205
该模型(预测变量/输出)的因变量是在18F-NaF PET成像上对微钙化活性的测量，对公共图像空间中的每个血管段进行评估。使得每段还具有来自上述三个类别(弯曲度、LSA和PFW)中的每一个的相应的一般患者数据测量。
图6示出了18F-NaF PET段测量的示例图像600，其中也显示了LSA表面数据；两个数据集是为相同的解剖区域获得的。
微钙化活性被测量为每个段中组织与背景比(TBR)的最大值：段中的最大标准化摄取值通过血池活性归一化。其中，血池活性被测量为右心房中的平均标准化摄取值。在PET图像上测量TBR的关注区域包括冠状动脉壁(因为微钙化活性发生在壁中，而不是管腔中)。
步骤2——拟合多变量函数/模型
本文中，收集的数据的一半用于训练模型。假设多变量模型具有以下幂律方程的组合，通常用于表示异速关系：
μCAEst＝a(Tort)b+c(LSA)d+e(PFW)f，
其中，a、b、c、d、e和f是在模型拟合过程中确定的模型系数，并且μCAEst是微钙化活性(最大段TBR值)的模型估计的值。在该示例中，为了确定系数，平方误差(ε)的和按照尼德-迈迪单纯形算法被最小化：
ε＝Σ(μCATr-μCAEst)2
其中，μCATr是包含训练数据集中最大段TBR的所有测量的向量/阵列，并且μCAEst是优化期间给定系数集的估计向量/阵列。生成系数后，将执行相关性分析来评估模型与训练数据的拟合程度。考虑到该模型已被优化以适应该数据，预计该相关性较高。对于一阶多项式，拟合结果701如图7所示。
步骤3——评估多变量模型，计算误差估计并评估模型的适用性
在确定了模型的系数之后，对一般患者数据(不在用于拟合模型的训练数据中的数据)的剩余部分进行评估。与训练数据相比，图8对该数据的一阶多项式拟合801稍弱，但仍然显著(R2Tr＝0.71；R2Te＝0.70；p值Te＜0.0001)。
此外，从Ef＝vCAEst-μCATe获得的误差分布呈正态分布，平均值为0.099，标准差为0.24。假设μCATe的平均值为1.16，该模型倾向于以中等精度高估微钙化活性约9％。此外，在PFW值和误差值(Rho＝-0.73，p值<0.001)之间发现负相关(斯皮尔曼的Rho)，表明当前模型更倾向于低估使用PFW指标测量的健康血管段中的微钙化活性。
考虑到这一信息，该模型可能适用于具有冠状动脉系统CCTA和OCT成像的患者有用，但排除PFW和/或使用另一种指标来代替PFW，则会更有益处。
附加的目的、优点和新颖特征将在以下说明中阐述，或者在审查附图和以下几个非限制性实施例的详细描述后，将对本领域技术人员变得显而易见。
示例
在本发明的一个实例中，根据表1获得了不同的分类数据。
表1
从不同来源获得的分类测量：血管内光学相干断层扫描(OCT)、计算流体动力学模拟(CFD)、计算机断层扫描(CT)和血液测试
以下结果显示了测量的最大18F-NaF PET摄取(最大目标与背景比(TBR))和估计的微钙化活性P之间的线性回归，使用上述P1的方程(1)计算。
在图9中，表1中的所有测量用于拟合，在冠状动脉段和冠状动脉血管(即整个OCT-回撤(pullback))测量尺度上进行比较。请注意，用于获得测量的每段的尺寸各不相同，血管尺度的最大TBR是横跨血管的所有段的最大TBR。
在图9中，拟合901和903显示了模型和数据之间的强线性关系。在血管测量尺度上，拟合模型的自由度数量(23个系数)超过了用于优化/拟合模型系数的数据点的数量(20)。因此，本示例模型几乎肯定会过拟合数据：得到的模型可能无法拟合额外的数据或可靠地预测未来的观测结果。
在图10中，可以看出，通过减少所使用的分类测量的数量，同时忽略几何测量，模型在血管测量尺度上仍然表现良好，并且数据过拟合的风险较小。然而，在段测量尺度上的性能没有得到保持。在这组变量中，低WSS的归一化面积(<0.4Pa)(LSA[％])和平均无斑块壁弧度(Avg.PFW Arc[°])对微钙化活性的近似值具有最大(平均)贡献。
此外，通过仅使用OCT衍生的指标模型，可以生成在两种测量尺度(图11)下均表现良好的模型。有趣的是，当在不同的测量尺度下拟合时，得到的模型在应用于不同几何测量的权重上有所不同：周长和偏心率。优化过程依赖于初始条件，不需要能找到全局最小值。然而，模型中的变化并不意外。局部几何测量表示了段位置，并且随着斑块表型的出现而在整个冠状脉管系统中变化。近端血管段通常大于远端血管段，并且高危斑块倾向于在近端脉管系统中形成。
表2中这些几何变量与TBR和LSA测量之间的关系表明，孤立地看，周长和偏心率与TBR和LSA正相关。然而，偏心率的相关系数较弱，而周长的相关性稍强。很明显，它们的个体相关性的强度并不反映它们对多变量模型的贡献，其中所有变量之间的关系影响模型的结果。
表2
低维幂律模型相关性(线性回归)。注意，LSA不是正态分布的，通过等级相关性可以更好地抑制与低维幂律模型的关系
在表2中，有附加的、简单的LSA近似模型，其中包括影响血液供应(LVM3/4)和粘度(HCT)的因素。与单独的几何测量相比，这些模型提供了改进的微钙化活性TBR的近似值，并且与LSA的CFD测量具有竞争力。将这些简单的模型包含在之前的六参数OCT衍生的多变量模型(图11)中提高了相关系数(R2 Seg：0.71到0.72；R2 ves：0.81到0.90)，但是不超过包括将HCT和LVM3/4作为具有幂律标度系数(R2 Seg＝0.75；R2 Ves＝0.88)的独立参数。
目前，可以得出结论，在上述方程(1)中，简单的多变量函数，如P1，可以调整以提供与数据拟合良好的模型，同时依赖于分类测量的容易获得的子集。然而，其他替代方案也是可用的，包括那些在拟合之前没有定义多变量函数形式的方案。
该方法受到可用(此处仅适用于段数据)一致数据量的限制。对于当前数据集，它很好地拟合了训练数据，类似于图9至11中的函数P1，但是它未能预测测试数据。
一种特定的替代方法是执行数据驱动的拟合的机器学习方法，其中生成P的方程。具有s型隐藏神经元和线性输出神经元的两层前馈网络是一个示例实施方式。这个模型可以很好地拟合多维映射问题，只要数据是一致的，并且模型的隐藏层中有足够的神经元。该网络使用列文伯格-马夸尔特(Levenberg-Marquardt)反向传播算法和隐藏层中10个神经元的默认值来实现。然而，它也不能避免过拟合。针对不同比率的训练、验证和测试数据测试了模型的性能。在某些情况下，如图12所示(图12提供了基于人工智能的拟合的具体示例)，训练数据完美地拟合，但是很明显，模型过拟合，不能很好地处理未来的数据。
当将P1的高维模型(>3个参数)拟合到训练集和测试集时，也会出现这种问题，因此在没有进一步数据的情况下，图10和11中模型的真实预测能力是未知的。然而，已经使用低维模型(下面的表3和表4)进行了一些分析。这些模型显示了前景，但将受益于对更大的数据集的进一步审查。LSA和PFW模型显示了所有训练/测试数据集比率的一致性。当提供更高比例的数据用于训练时，所有模型都表现良好。
表3低维模型在血管尺度上的预测能力的评估
表4低维模型在段尺度上的预测能力的评估
提出的方法表明，使用18F-NaF PET检测的可测量的微钙化活性可以使用局部血液动力学环境的测量以及冠状动脉斑块的存在/不存在和相关指标来预测。无斑块壁的缺失(疾病的一般标记物)和低内皮剪切应力区域的存在都是所讨论的多变量模型的组成部分。
实施示例—硬件概述
根据一个实施例，本文描述的技术由至少一个计算设备实施。这些技术可以使用至少一个服务器计算机和/或使用诸如分组数据网络之类的网络耦接的其他计算设备的组合来全部或部分实现。计算设备可以是硬连线以执行该技术，或者可以包括诸如至少一个特定应用的集成电路(ASIC)或现场可编程门阵列(FPGA)的数字电子设备，该计算设备被持续编程以执行该技术，或者可以包括至少一个通用硬件处理器，被编程以根据固件、存储器、其他存储装置或其组合中的程序指令来执行该技术。这种计算设备也可以将定制的硬连线逻辑、ASIC或FPGA与定制的编程相结合以实现所描述的技术。计算设备可以是服务器计算机、工作站、个人计算机、便携式计算机系统、手持设备、移动计算设备、可穿戴设备、安装在身体上或可植入的设备、智能手机、智能电器、网络互联设备、诸如机器人或无人驾驶地面或空中飞行器的自主或半自主设备、任何其他结合了硬连线和/或程序逻辑以实现所描述的技术的电子设备、数据中心和/或服务器计算机和/或个人计算机的网络中的一台或多台虚拟计算机或实例。
图13是示出示例计算机系统的框图，利用该示例计算机系统可以实现上述系统100的实施例。在图13的示例中，计算机系统1300和用于在硬件、软件或硬件和软件的组合中实现所公开的技术的指令被示意性地表示为例如方框和圆圈，其详细程度与本公开所属领域的普通技术人员通常用于交流计算机架构和计算机系统实施方式的详细程度相同。
计算机系统1300包括输入/输出(I/O)子系统1302，该子系统可以包括用于通过电子信号路径在计算机系统1300的组件之间传递信息和/或指令的总线和/或其他通信机制。I/O子系统1302可以包括I/O控制器、存储器控制器和至少一个I/O端口。电子信号路径在附图中被示意性地表示为例如线、单向箭头或双向箭头。
至少一个或更多个硬件处理器1304耦接到I/O子系统1302用于处理信息和指令。硬件处理器1304可以包括例如通用微处理器或微控制器和/或专用微处理器，诸如嵌入式系统或图形处理单元(GPU)或数字信号处理器或ARM处理器。处理器1304可以包括集成算术逻辑单元(ALU),或者可以耦接到单独的ALU。一个或更多个硬件处理器1304可以被实现为用于分割、注释和以其他方式分析患者图像数据的专用图像处理装置。或者，图像处理装置的功能可以在每个硬件处理器1304之间共享。
计算机系统1300包括存储器的一个或更多个单元1306，例如主存储器，该主存储器耦接到I/O子系统1302，用于以电子数字方式存储将由处理器1304执行的数据和指令。存储器1306还用于存储患者图像数据和训练数据以供处理器1304检索。存储器1306可以包括易失性存储器，例如各种形式的随机存取存储器(RAM)或其他动态存储设备。存储器1306也可以用于在处理器1304执行指令期间存储临时变量或其他中间信息。当这样的指令存储在处理器1304可访问的非暂态计算机可读存储介质中时，可以使计算机系统1300成为被定制为执行指令中指定的操作的专用机器。
计算机系统1300还包括耦接到I/O子系统1302的非易失性存储器，例如只读存储器(ROM)1308或其他静态存储设备，用于存储处理器1304的信息和指令。ROM1308可以包括各种形式的可编程ROM(PROM)，例如可擦除PROM(EPROM)或电可擦除PROM(EEPROM)。永久存储装置1310的单元可以包括各种形式的非易失性RAM NVRAM)，例如闪存或固态存储存储器、磁盘或光盘，例如CD-ROM或DVD-ROM，并且可以耦接到I/O子系统1302用于存储信息和指令。存储装置1310是可以用于存储指令和数据的非暂态计算机可读介质的示例，当由处理器1304执行时，这些指令和数据使得执行计算机实现的方法来执行本文的技术。
存储器1306、ROM 1308或存储装置1310中的指令可以包括一组或多组指令，这些指令被组织为模块、方法、对象、功能、例程或调用。指令可以被组织为一个或更多个计算机程序、操作系统服务或包括移动应用的应用程序。指令可以包括操作系统和/或系统软件；支持多媒体、编程或其他功能的一个或更多个库；实现TCP/IP、HTTP或其他通信协议的数据协议指令或栈；文件格式处理指令，用于解析或呈现使用HTML、XML、JPEG、MPEG或PNG编码的文件；为图形用户界面(GUI)、命令行界面或文本用户界面呈现或解释命令的用户界面指令；应用软件，例如办公套件、互联网接入应用、设计和制造应用、图形应用、音频应用、软件工程应用、教育应用、游戏或各种应用。这些指令可以实现网络服务器、网络应用服务器或网络客户端。指令可以被组织为表示层、应用层和数据存储层，例如使用结构化查询语言(SQL)或不使用SQL的关系数据库系统、对象存储、图形数据库、平面文件系统或其他数据存储。
计算机系统1300可以通过I/O子系统1302耦接到至少一个输出设备1312。在一个实施例中，输出设备1312是数字计算机显示器。可以在各种实施例中使用的显示器的示例包括触摸屏显示器或发光二极管(LED)显示器或液晶显示器(LCD)或电子纸(e-paper)显示器。替代地或除了显示设备之外，计算机系统1300可以包括其他类型的输出设备1312。其他输出设备1312的示例包括打印机、票据打印机、绘图仪、投影仪、声卡或视频卡、扬声器、蜂鸣器或压电设备或其他听觉设备、灯或LED或LCD指示器、触觉设备、致动器或伺服器。
至少一个输入设备1314耦接到I/O子系统1302用于向处理器1304传送信号、数据、命令选择或手势。输入设备1314的示例包括触摸屏、麦克风、静态和视频数码相机、字母数字和其他键、键盘(keypads)、键盘(keyboards)、图形平板电脑(graphics tablets)、图像扫描仪、操纵杆、时钟、开关、按钮、拨号盘、滑块和/或各种类型的传感器，例如力传感器、运动传感器、热传感器、加速度计、陀螺仪和惯性测量单元(IMU)传感器和/或各种类型的收发器，例如无线收发器，例如蜂窝或Wi-Fi、射频(RF)或红外(IR)收发器和全球定位系统(GPS)收发器。
另一种类型的输入设备是控制设备1316，该控制设备1316可以执行光标控制或其他自动控制功能，例如在显示屏上的图形界面中导航，作为输入功能的替代或补充。控制设备1316可以是触摸板、鼠标、轨迹球或光标方向键，用于向处理器1304传送方向信息和命令选择，并用于控制显示器1312上的光标移动。输入设备可以至少在两个轴上具有两个自由度，第一轴(例如，x)和第二轴(例如，y)，这允许设备指定平面中的位置。另一种类型的输入设备是有线、无线或光学控制设备，例如操纵杆、棒(wand)、控制台、方向盘、踏板、换档机构或其他类型的控制设备。输入设备1314可以包括多个不同输入设备的组合，诸如视频摄像机和深度传感器。
在另一实施例中，计算机系统1300可以包括物联网(IoT)设备，其中省略了输出设备1312、输入设备1314和控制设备1316中的一个或更多个。或者，在这样的实施例中，输入设备1314可以包括一个或更多个照相机、运动检测器、温度计、麦克风、地震检测器、其他传感器或检测器、测量设备或编码器，并且输出设备1312可以包括专用显示器(例如单线LED或LCD显示器)、一个或更多个指示器、显示面板、仪表、阀门、螺线管、致动器或伺服器。
当计算机系统1300为移动计算设备时，输入设备1314可以包括耦接到GPS模块的全球定位系统(GPS)接收器，该GPS模块能够对多个GPS卫星进行三角测量，确定并生成地理位置或位置数据，例如用于计算机系统1300的地球物理位置的经纬度值。输出设备1312可以包括硬件、软件、固件和接口，用于生成位置报告数据包、通知、脉冲或心跳信号，或者其他重复数据传输，所述其他重复数据传输，单独或与其他特定应用的数据相结合，指定计算机系统1300的位置，指向主机1324或服务器1330。
计算机系统1300可以使用定制的硬连线逻辑、至少一个ASIC或FPGA、固件和/或程序指令或逻辑来实施本文所述的技术，当与计算机系统结合加载和使用或执行时，所述固件和/或程序指令或逻辑使计算机系统或对计算机系统编程以作为专用机器操作。根据一个实施例，本文中的技术由计算机系统1300执行，以响应于处理器1304执行包含在主存储器1306中的至少一个指令的至少一个序列。这样的指令可以从另一个存储介质(例如存储装置1310)读入主存储器1306。主存储器1306中包含的指令序列的执行使得处理器1304执行本文描述的过程步骤。在替代的实施例中，硬连线电路可以代替软件指令或者与软件指令结合使用。
本文使用的术语“存储介质”是指存储数据和/或使机器以特定方式运行的指令的任何非暂态介质。这种存储介质可以包括非易失性介质和/或易失性介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘，如存储装置1310。易失性介质包括动态存储器，例如存储器1306。存储介质的常见形式包括例如硬盘、固态驱动器、闪存驱动器、磁性数据存储介质、任何光学或物理数据存储介质、存储器芯片等。
存储介质不同于传输介质，但可以与传输介质结合使用。传输介质在存储介质之间参与传输信息。例如，传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括包含I/O子系统1302的总线的导线。传输介质也可以采用声波或光波的形式，例如在无线电波和红外数据通信期间产生的那些。
在将至少一条指令的至少一个序列传送给处理器1304以供执行时，可能涉及各种形式的介质。例如，指令最初可以由远程计算机的磁盘或固态驱动器存储。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中，并使用调制解调器通过通信链路(诸如光纤或同轴电缆或电话线)发送指令。计算机系统1300的本地的调制解调器或路由器可以接收通信链路上的数据，并将数据转换成计算机系统1300可以读取的格式。例如，诸如射频天线或红外检测器的接收器可以接收无线或光信号中携带的数据，并且适当的电路可以将数据提供给I/O子系统1302，例如将数据放在总线上。I/O子系统1302将数据传送到存储器1306，处理器1304从存储器1306中检索并执行指令。在处理器1304执行之前或之后，由存储器1306接收的指令可以可选地存储在存储装置1310上。
计算机系统1300还包括耦接到总线1302的通信接口1318。通信接口1318提供耦接到网络链路1320的双向数据通信，该网络链路1320直接或间接地连接到至少一个通信网络，例如网络1322或互联网上的公共或私有云。例如，通信接口1318可以是以太网网络接口、综合业务数字网络(ISDN)卡、电缆调制解调器、卫星调制解调器或调制解调器，以提供到相应类型的通信线路的数据通信连接，例如以太网电缆或任何种类的金属电缆或光纤线路或电话线路。网络1322广义地表示局域网(LAN)、广域网(WAN)、校园网、互联网或其任意组合。通信接口1318可以包括LAN卡以提供到兼容LAN的数据通信连接，或者根据蜂窝无线电话无线网络标准有线发送或接收蜂窝数据的蜂窝无线电话接口，或者根据卫星无线网络标准有线发送或接收数字数据的卫星无线电接口。在任何这样的实施方式中，通信接口1318在携带表示各种类型信息的数字数据流的信号路径上发送和接收电、电磁或光信号。
网络链路1320通常使用例如卫星、蜂窝、Wi-Fi或蓝牙技术，直接或通过至少一个网络向其他数据设备提供电、电磁或光数据通信。例如，网络链路1320可以通过网络1322提供到主计算机1324的连接。
此外，网络链路1320可以通过网络1322提供连接，或通过由互联网服务提供商(ISP)1326操作的互联设备和/或计算机提供与其他计算设备的连接。ISP1326通过表示为互联网1328的全世界分组数据通信网络提供数据通信服务。服务器计算机1330可以耦接到互联网1328。服务器1330广义地表示任何计算机、数据中心、虚拟机或具有或不具有管理程序的虚拟计算实例，或者执行诸如DOCKER或KUBERNETES的容器化程序系统的计算机。服务器1330可以表示使用一个以上的计算机或实例来实现的电子数字服务，并且通过传输网络服务请求、在HTTP有效载荷中具有参数的统一资源定位符(URL)字符串、API调用、应用服务调用或其他服务调用来访问和使用该电子数字服务。计算机系统1300和服务器1330可以形成分布式计算系统的元素，该分布式计算系统包括其他计算机、处理集群、服务器群或协作执行任务或执行应用或服务的其他计算机组织。服务器1330可以包括被组织为模块、方法、对象、函数、例程或调用的一组或更多组指令。指令可以被组织为一个或更多个计算机程序、操作系统服务或包括移动应用的应用。指令可以包括操作系统和/或系统软件；支持多媒体、编程或其他功能的一个或更多个库；实现TCP/IP、HTTP或其他通信协议的数据协议指令或栈；文件格式处理指令，用于解析或呈现使用HTML、XML、JPEG、MPEG或PNG编码的文件；为图形用户界面(GUI)、命令行界面或文本用户界面呈现或解释命令的用户界面指令；应用软件，例如办公套件、互联网接入应用、设计和制造应用、图形应用、音频应用、软件工程应用、教育应用、游戏或各种应用。服务器1330可以包括具有表示层、应用层和数据存储层的网络应用服务器，例如使用结构化查询语言(SQL)或不使用SQL的关系数据库系统、对象存储、图形数据库、平面文件系统或其他数据存储。
计算机系统1300可以通过网络、网络链路1320和通信接口1318发送消息并接收数据和指令，包括程序代码。在互联网示例中，服务器1330可以通过互联网1328、ISP1326、本地网络1322和通信接口1318发送应用程序的请求代码。接收的代码可在其被接收时由处理器1304执行，和/或存储在存储装置1310或其他非易失性存储装置中以供后续的执行。
本节所述的指令执行可以以正在执行的计算机程序实例的形式实现一个过程，该过程由程序代码及其当前活动组成。根据操作系统(OS)，一个过程可能由并发执行指令的多个执行线程组成。在这种情况下，计算机程序是指令的被动集合，而过程可以是这些指令的实际执行。几个过程可能与同一程序相关联；例如，打开同一个程序的几个实例通常意味着正在执行不止一个进程。可以实现多任务处理以允许多个过程共享处理器1304。尽管每个处理器1304或处理器的核心每次执行单个任务，但计算机系统1300可以被编程来实现多任务处理，以允许每个处理器在正在执行的任务之间切换，而不必等待每个任务完成。在一个实施例中，当任务执行输入/输出操作时，当任务指示它可以被切换时，或者在硬件中断时，可以执行切换。通过快速执行上下文切换以提供多个进程同时并行执行的外观，可以实现时间共享以允许交互式用户应用的快速响应。在一个实施例中，为了安全性和可靠性，操作系统可以防止独立进程之间的直接通信，提供严格协商的和控制的进程间的通信功能
术语“云计算”在本文中通常用于描述一种计算模型，该计算模型使得能够按需访问诸如计算机网络、服务器、软件应用和服务等计算资源的共享池，并且允许以最少的管理工作或服务提供商交互来快速供应和释放资源。
云计算环境(有时称为云环境或云)可以通过各种不同的方式实施，以最大限度地满足不同的需求。例如，在公共云环境中，底层计算基础架构归某个组织所有，该组织将其云服务提供给其他组织或一般的公众。相比之下，私有云环境通常仅供单个组织使用或在单个组织内部使用。社区云旨在由社区内的多个组织共享；而混合云由两种或更多种类型的云(例如私有、社区或公共)组成，它们通过数据和应用的可移植性绑定在一起。
一般来说，云计算模型使以前可能由组织自己的信息技术部门提供的一些职责能够在云环境中作为服务层交付，供消费者(根据云的公共/私有性质，在组织内部或外部)使用。根据具体的实施方式，每个云服务层提供的组件或功能的精确定义可能会有所不同，但常见的示例包括：软件即服务(SaaS)，其中，消费者使用在云基础架构上运行的软件应用，而SaaS提供商管理或控制底层的云基础架构和应用。平台即服务(PaaS)，其中，消费者可以使用由PaaS提供商支持的软件编程语言和开发工具来开发、部署和控制他们自己的应用，而PaaS提供商则管理或控制云环境的其他方面(即运行时执行环境下的一切)。基础设施即服务(IaaS)，其中，消费者可以部署和运行任意软件应用，和/或配置处理、存储、网络和其他基础计算资源，而IaaS提供商则管理或控制底层物理云基础设施(即操作系统层以下的一切)。数据库即服务(DBaaS)，其中，消费者使用运行在云基础架构上的数据库服务器或数据库管理系统，而DBaaS提供商管理或控制底层云基础架构、应用和服务器，包括一个或更多个数据库服务器。

Claims (26)

1.一种预测包括动脉或静脉的血管中的微钙化活性的方法，包括以下步骤：
(a)测量患者数据，所述患者数据包括以下一项或更多项：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；
(ii)所述血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；以及
(b)根据步骤(a)中的测量，计算所述血管中的微钙化活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述血管组织样本包括患者的血管系统。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(a)的所述测量与放射性示踪剂18F-氟化钠(NaF)相关。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(a)的所述测量来自一个或更多个患者图像源。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述一个或更多个患者图像源选自以下一个或更多个：
计算机断层扫描；
光学相干断层扫描；
血管内超声；
x射线血管造影；
磁共振成像；或者
PET成像。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，使用图像处理装置分割和注释患者图像日期来获得所述测量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述血管组织的所述测量包括以下一项或更多项：
血管管腔中心线的弯曲度；
具有低于预定阈值的壁剪切应力值的所述血管管腔表面积的百分比；或者
所述血管组织的无斑块壁。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述微钙化活性被测量为所述血管组织的每段中的组织与背景比(TBR)的最大值。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(a)的测量包括选自以下一项或更多项的生物力学测量：
血压；
血液流速或局部血液动力学特征；以及
组织压力。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述一个或更多个几何特征对应于动脉粥样硬化过程和/或微钙化活性。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述一个或更多个几何特征对应于易于钙化的血管中基于图像的直径测量。
12.一种预测血管中的微钙化活性的方法，包括以下步骤：
获取训练数据，所述训练数据包括：
(i)一般患者数据，所述一般患者数据包括与多个患者和多个数据相关的数据；以及
(ii)来自多个患者在一个或更多个解剖位置处的微钙化活性数据(μCA)；
通过从输入的患者数据和微钙化活性数据来计算函数以拟合回归模型，来估计或预测以与输入的训练数据集[ATr，BTr，CTr，DTr，…]相同的方式获得的新数据[anew，bnew，cnew，dnew…]的μCA，所述函数为：
μCApredicition＝f(anew，bnew，cnew，dnew...)；
通过评估先前拟合的函数来评估所述回归模型，以获得一组新函数输入的微钙化活性的一组估计值(μCAEst)；
通过将所述微钙化活性的一组估计值(μCAEst)与所述微钙化活性数据的一组已知的/相应的值(μCATe)进行比较，使用误差函数Ef来计算误差估计，所述微钙化活性数据的一组已知的/相应的值(μCATe)来自为相同患者收集的并用于生成函数输入的相应的一组数据，其中：
Error＝Ef(μCAEst，μCATe)；以及
检查所述误差估计以评估所述模型的适用性。
13.一种用于预测血管中的微钙化活性的方法，包括：
接收与以下一项或更多项相关的训练数据：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；
(ii)所述血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；基于训练数据值确定一个或更多个训练特征；确定与所述一个或更多个训练特征相关的一个或更多个训练标签；使用计算机建立预测模型，用于确定血管中的微钙化活性，其中，建立所述预测模型包括：
将所述一个或更多个训练特征和与所述一个或更多个训练特征相关的所述一个或更多个训练标签输入到机器学习算法或回归模型；以及
从所述机器学习算法或回归模型确定预测模型，所述预测模型用于接收与血管相关的新数据并基于所述新数据确定预测标签。
14.一种测量血管中的微钙化活性的计算机实现的方法，包括以下步骤：
(a)测量以下一项或更多项：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；
(ii)所述血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；以及
(b)使用训练的机器学习模型、回归模型或预测模型，根据步骤(a)中的所述测量，计算所述血管中的所述微钙化活性。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述第一机器学习模型包括第一训练的回归或预测模型。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述血管为冠状动脉、颈动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉或静脉中的一种或更多种。
17.一种提供用于预测患者的血管组织中18F-NAF的摄取的信息的方法，包括：
对患者图像数据使用图像处理装置，测量表示与心血管疾病进展相关的所述血管组织中的冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量的血管生物标记；以及
使用处理器，根据所述测量，计算所述血管组织中的微钙化活性。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括测量冠状动脉、颈动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉或包括静脉的任何关注的血管中的微钙化活性。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，微钙化活性的所述测量包括所述患者的脉管系统的患者图像数据的图像处理。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述患者数据包括与从以下各项中选择的临床关注的一个或更多个特征相关的生物标记数据：
脂质区；
表面钙；
深钙；
无斑块壁；
血栓；
巨噬细胞；
微通道；
胆固醇晶体；或者
与所述患者的一个或更多个血管相关的薄帽纤维动脉粥样硬化。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述患者数据包括从以下各项中选择的一个或更多个图像数据：
OCT图像数据；
血管造影图像数据；
计算机断层扫描(CT)图像数据；
CT血管造影图像数据。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括基于组织硬度比来估计体内物质特性。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括确定从包括从以下各项中选择的血管状态的一个或更多个测量值：
腔内剪切应力；
斑块结构应力；
斑块特征分析；
微钙化活性；
虚拟支架；
血管壁特征分析；
薄帽测量；
多模式成像；血管分支；
血流储备分数；
快速时限；以及
VR虚拟化。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，基于从血管内患者图像数据测量疾病的几何标记物来测量血管斑块的存在和/或数量，所述几何标记物选自以下一种或更多种：
脂质；
钙；以及
在所述血管中检测到的斑块中的巨噬细胞。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，一种以上类型的患者图像数据被用来测量预先确定的血管参数，并且将所测量的参数进行组合以预测所述血管中的微钙化活性。
26.一种计算机系统，包括：
至少一个处理器；
至少一个存储设备，所述至少一个存储设备存储与以下相关的患者数据：
(i)血管组织样本中冠状动脉斑块或疾病的可见标记物的存在和/或数量；和/或
(ii)所述血管组织样本中健康组织的存在和/或数量；和/或
(iii)定义血管中异常血液动力学环境的一个或更多个特征；和/或
(iv)与血管重塑相关并且影响血管中的血液动力学的一个或更多个几何特征，和/或
(v)影响血管血液动力学的一种或更多种物质特性；其中，所述至少一个处理器被配置为用于使用训练的机器学习模型、回归模型或预测模型，根据所述患者数据计算所述血管中的所述微钙化活性；
预测处理器，所述预测处理器用于访问所述患者数据的人工智能训练的模型并预测所述患者的血管组织中的18F-NaF摄取。
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