CN110267596B - 测定血管周水指数的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了血管炎症的新的功能性生物标记物及其用于预测全因死亡率或心脏死亡率的用途。本发明还提供了根据患者全因死亡率或心脏死亡率的风险来分层患者的方法，所述方法是使用从血管的计算机断层成像扫描采集的数据来确定血管炎症和疾病的结构性和功能性生物标记物的特定组合。

Description

测定血管周水指数的方法
技术领域
本发明涉及新的心血管风险的生物标记物，以及用于预测全因死亡率和心脏事件(包括心脏死亡率)的方法。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis)是渐进性过程，其中由于白细胞的侵入并累积而导致动脉壁增厚。这种炎症过程产生血管壁内的斑块，其包含活的白细胞、死细胞碎片和脂肪沉积物，包括胆固醇和甘油三酯。
稳定的动脉粥样硬化斑块——其倾向于无症状——通常在胞外基质和平滑肌细胞中富集，而不稳定的斑块通常在巨噬细胞和泡沫细胞中富集，将病变与动脉腔分开的胞外基质(也称为纤维帽)通常薄弱且易于破裂。纤维帽的破裂最终导致腔中的凝块形成，并且这样的凝块能够阻塞动脉或脱离、移动到循环中并最终阻塞更小的下游血管，导致血栓栓塞。慢性扩张的斑块通常没有症状，直到血管阻塞(狭窄)严重到足以使下游组织的血管供应不足。
动脉粥样硬化可在数十年中没有症状，因为在所有斑块位置动脉变大并且血流没有立即受到影响。实际上，斑块破裂也是没有症状的，除非它们引起足够的狭窄或封闭动脉，其阻止血液流向不同的器官，从而引起症状。通常，所述疾病只有当患者经历其他心血管疾病如中风或心脏病发作时才被诊断出来。具有症状的动脉粥样硬化通常与四十几岁的男性和五十几岁到六十几岁的女性相关。亚临床上，所述疾病在儿童时期开始出现，并且明显的征象可在青春期时开始发展。尽管冠状动脉疾病在男性中比在女性中更为普遍，脑动脉的动脉粥样硬化和中风同等地影响两种性别。
动脉粥样硬化可导致负责将含氧血液带到心脏的冠状动脉狭窄，这可产生例如心绞痛的胸痛、气短、发汗、恶心、眩晕或头晕、呼吸困难或心悸的症状。心律失常还可能会由心脏缺血引起。导致向大脑和颈部供血的冠状动脉狭窄的动脉粥样硬化可产生例如以下症状：感觉虚弱、不能清醒思考、说话困难、变得眩晕、行走或站直困难、视觉模糊、脸、手臂和腿麻木、严重头痛和丧失意识。这些症状还可存在于中风中，中风由通向大脑的动脉明显狭窄或封闭而引起，导致大脑缺血和脑细胞死亡。向腿、手臂和骨盆供血的外周动脉也可受到影响。症状可包括受影响的肢体内麻木以及疼痛。斑块形成还可发生于向肾脏供血的肾动脉中。斑块出现和累积导致肾脏血流减少和慢性肾病，如同在全部其他区域一样，这也通常是没有症状的，直到晚期。
血管炎症是动脉粥样硬化形成的关键特征，并且通过引发斑块破裂——导致急性冠状动脉综合征——在动脉粥样硬化斑块稳定性中发挥关键作用(参见Ross R.N Engl JMed 1999；340：115-26，和Major AS etal.Circulation2011；124：2809-11)。重要的是，多于50％的急性冠状动脉综合征是由高度发炎的但是在解剖学上不显著的动脉粥样硬化斑块引起的(Fishbein MC etal.，Circulation 1996；94：2662-6)，所述动脉粥样硬化斑块不能通过任何现有的临床诊断试验来识别。
早期，血管炎症的非侵入式诊断已被称赞为心血管诊断学的“圣杯(holygrail)”，并且可有助于改进一级预防和二级预防的风险分层。然而，目前用于诊断血管炎症和心血管风险预测的现有技术方法未达到最佳且具有若干局限。循环的炎症标记物(例如CRP、TNF-α)在血管风险预测中价值有限，因为它们不是特异性针对心血管系统的并且与局部血管炎症的相关性差(参见Weintraub et al.，Eur Heart J 2000；21:958-60；Lee Ret al.，Current medicinal chemistry 2012；19:2504-20；和Margaritis M et al.，Circulation 2013；127:2209-21)。
在心血管成像领域，已长期确立了通过CT测量的Agatston冠状动脉钙化评分的预测值。然而，冠状动脉钙化代表了不可逆过程，其不会响应于适当的医学疗法(例如抑制素类)而发生变化(Alexopoulos N et al.Journal of the American College ofCardiology 2013；61:1956-61)。实际上，与具有高风险特征的斑块(例如薄帽纤维动脉瘤和大坏死核心)相比，钙化斑块被认为更稳定且更不可能破裂(Huang H etal.Circulation 2001；103:1051-6)。高风险斑块特征(如微钙化、大坏死核心)的检测或对CT血管造影的正向重构全部被证明可预测未来心脏事件(Hecht HS et al.，JACCCardiovasc Imaging 2015；8:1336-9；和Saremi F et al.AJR Am J Roentgenol 2015；204:W249-60)，但是所述方法的可靠性受到观察者的专业技能和CT设置和参数(包括空间分辨率)的影响(Maurovich-Horvat P et al.，Nat Rev Cardiol 2014；11:390-402；和Fleg JL et al.，JACC Cardiovasc Imaging 2012；5:941-55)。
较新的侵入式方法，例如光学相干断层成像术(OCT)和血管内超声(IVUS)，在检测高风险斑块中更成功，但是为侵入式的、昂贵的、具有小却显著的过程中并发症的风险(Bezerra HG et al.，JACC Cardiovasc Interv 2009；2:1035-46；和McDaniel MC etal.，JACC Cardiovasc Interv 2011；4:1155-67)，因此不适于低风险个体的一级预防和广泛筛选。与单独的CT相比，使用18F-FDG的正电子发射断层成像术(PET)是昂贵的，与显著更高水平的辐射暴露相关，不易获得，且受到会产生显著的背景噪音的放射性示踪剂的心肌吸收的限制(Joshi NV et al.Lancet 2014；383:705-13；and Rogers IS et al.CurrCardiol Rep 2011；13:138-44)。甚至引入较新的放射性示踪剂(例如18F-NaF)虽然颇有前景，但仍存在许多传统PET成像的限制，包括但不限于显著的辐射暴露、有限的可利用性以及在一级甚至二级预防中没有经证明的价值(Joshi NV et al.，Lancet 2014；383:705-13)。
血管周围脂肪组织(PVAT)围绕(冠状)动脉，并且可能参与动脉粥样硬化斑块形成的局部刺激。可使用许多技术来定量PVAT，包括例如超声心动描记术、计算机断层成像术(CT)和磁共振成像(MRI)。PVAT的量与代谢综合征的一些参数(包括腰围增加、高甘油三酯血症和高血糖症)，以及与冠状动脉粥样硬化相关联。长久以来，已知PVAT分泌促炎症蛋白并且诱导动脉壁炎症。对血管壁中动脉粥样硬化形成的病理学的长期以来的理解是，它是从外部被刺激的，并且表明PVAT在此过程中起关键作用。
最近明确的是，血管炎症和氧化应激具有影响PVAT的生物学的能力，因为血管壁释放能够对邻近的PVAT施加旁分泌效应的介质(mediator)(参见，例如Margaritis etal.，Circulation 2013；127(22):2209-21)。这一观察与经典理论相悖，根据所述经典理论，PVAT将旁分泌信号递送到血管壁。现在，人们认识到PVAT生物学是由从其围绕的血管接收的信号塑造，并且PVAT的表征可提供关于所述血管生物学和健康的有用信息。
在WO2016/024128中，证明了血管周组织的定量(QRPVAT)——其在本文中还称为和指代血管周组织的脂肪衰减指数(FAIPVAT)，与冠状动脉疾病(CAD)的存在和近端RCA中纤维斑块的体积正相关，独立于冠状动脉钙的存在。作为同一研究的一部分，本发明人还证实，在患有急性MI的患者中，FAIPVAT响应于罪犯病变(culprit lesion)局部破裂而以动态方式变化，并且能够区分罪犯病变和非罪犯病变。这些观察结果支持了本发明人的以下假设：FAIPVAT能够作为血管炎症和心血管风险的动态生物标记物发挥作用，并且提供了超过传统的生物标记物(例如冠状动脉钙)的诊断和预后信息。
然而，仍迫切需要鉴定和开发描述血管炎症、而非血管壁中结构和不可逆变化的功能性生物标记物，以及辅助血管炎症的非侵入式检测并使得能够对具有严重心脏病事件风险的患者进行分层的诊断工具。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了测定血管的血管周水指数(PVWi)的方法，包括：(i)使用从沿着血管长度的计算机断层成像扫描采集的数据，以测定衰减窗口内水体素(voxel)的总体积，所述衰减窗口围绕着与血管外壁具有预定距离的血管周空间内的水衰减，和(ii)用步骤(i)中测定的水体素的总体积除以总血管周体积，来校准血管尺寸的水体素的总体积。
根据第二方面，本发明涉及如本发明第一方面的方法所定义的血管周水指数(PVWi)用作血管炎症的功能性生物标记物的用途。根据这一方面，PVWi可单独使用，或与一种或多种其他生物标记物结合使用，以预测患者中全因或心脏死亡的风险。具体而言，PVWi可与钙指数、纤维斑块指数、血管周脂肪组织的脂肪衰减指数、体积血管周表征指数、脂肪组织的脂肪衰减指数和总体积中的一种或多种结合使用，以预测患者中全因或心脏死亡的风险。
根据第三方面，本发明提供了预测患有心血管事件的患者的风险，所述方法包括：
(a)使用从沿着血管长度的计算机断层成像扫描采集的数据，以测定：
(i)钙指数(Calcium-i)；和/或
(ii)纤维斑块指数(FPi)；
以及以下指数中至少一种：
(iii)血管周脂肪组织的脂肪衰减指数(FAIPVAT)；和/或
(iv)血管周水指数(PVWi)；以及
可能添加以下的任一种：
(v)体积血管周表征指数(VPCI)；
(vi)总心外膜脂肪组织体积(EpAT-vol)；
(vii)心外膜脂肪组织的脂肪衰减指数(FAI)(FAIEpAT)；
(b)将(a)中测定的每个数值与预定的临界值进行比较，或使用各变量的绝对值来产生输出值，其指示患者患有心血管事件的风险。
在本发明第三方面的方法的一个优选实施方案中，FAIPVAT和PVWi均在所述方法的步骤(a)中测定。
在一个实施方案中，根据本发明第三方面的方法还包括测定：(vi)心外膜脂肪组织总体积(EpAT-vol)的脂肪衰减指数，(vii)心外膜脂肪组织(FAIEpAT)，(viii)患者年龄和(ix)患者性别中的一种或多种。
在某些实施方案中，根据本发明第三方面的方法可用于非侵入式监测主动脉瘤和/或颈动脉斑块。
附图说明
本发明通过引用以下附图来描述，其中：
图1提供了血管周脂肪组织(PVAT)指数的定义。(A)在三维上重构冠状动脉CT血管造影图像。追踪右冠状动脉，并且在曲线多维重构图像上选择其路线的近端10-50mm。手动优化血管的内壁和外壁，并且基于各组织衰减分析血管周区域(距离外血管壁最远达20mm)。Hounsfield单位范围-15至+15用于检测血管周的水，而范围-190至-30用于检测脂肪组织。(B)血管周区域之后被分成1mm厚的20个同心圆柱层，然后计算各层中的脂肪衰减指数(FAI)——其被定义为预定义范围内脂肪组织的平均衰减，并相对于与血管壁的距离作图。PVAT被定义为等于血管直径的径向距离内的AT，而最远端层中的AT被定义为非PVAT。体积血管周表征指数(VPCI)之后被定义为从FAIPVAT到FAI非PVAT的百分比变化。通过纤维斑块指数(FPi，纤维斑块体积除以血管的总体积)的三分位组进行的进一步分析揭示出，血管周区域中脂肪组织的纤维斑块载荷和FAI之间的正相关性。血管周水指数(PVWi)被定义为衰减窗口内水体素的总体积除以总血管周体积，所述衰减窗口围绕着与血管外壁具有预定距离(例如等于血管直径的径向距离)的血管周空间内的水衰减(-15至+15HU)。
图2表示血管周脂肪衰减指数(FAIPVAT)、血管周水指数(PVWi)、纤维斑块指数(FPi)和冠状动脉钙化之间的相关性。FAIPVAT与血管周的水是强相关的，支持了以下假设：FAIPVAT的变化反映出从亲脂到更大水相的迁移(A)。另一方面，功能性生物标记物FAIPVAT和结构壁生物标记物FPi之间仅具有弱相关性，表明这两个指数反映了不同的局部生物学(B)。类似地，未发现FAIPVAT和冠状动脉钙(RCA钙指数和总Agatston评分)之间的相关性(C,D)。总之，这些发现表明，FAIPVAT描述了与解剖学斑块载荷不同的生物学，并且它完全独立于局部钙载荷或Agatston评分。
图3表示PVWi作为全因、心脏和非心脏死亡的预测因子。受试者工作特征曲线分析鉴定出对于预测心脏死亡而言，临界值为0.10，灵敏度57.7％，特异性63.3％(A)。通过对数秩检验(log-rank test)以及单变量Cox回归分析的KM曲线比较表明，高PVWi值(≥0.10)与全因(B)和心脏死亡(C)的显著更高的风险相关，但是与非心脏死亡不相关(p＝NS)。AUC：曲线下面积；CI：置信区间；HR：风险比；PVWi：血管周水指数；ROC：受试者工作特征曲线。
图4表示全因和心脏死亡的FAIPVAT和VPCI的预测值。本发明人首先通过根据研究群体各自的FAIPVAT和VPCI值将研究群体分成三分位组，研究本发明人的新成像指数的预测值。与最低三分位组中的那些相比，高FAIPVAT组中的个体的死亡风险几乎增加二倍(A)，心脏死亡的风险几乎高四倍(B)。值得注意的是，Kaplan-Meier曲线的目测评估揭示出中三分位组和低三分位组的类似趋势，表明存在某一临界值，在该临界值上死亡风险显著增加。实际上，ROC曲线分析揭示出最佳临界值为-70.1HU，以能够以65.4％灵敏度和71.9％特异性预测心脏死亡(C)。通过遵循类似的方法，鉴定出VPCI的最佳临界值为14.5％，其作为心脏死亡的预测因子(D)。值得注意的是，高VPCI值(≥14.5％)与心脏相关死亡的更高风险有关(F)，但是与全因死亡无关(E)。AUC：曲线下面积；CI：置信区间；FAIPVAT：血管周脂肪组织的脂肪衰减指数；HR：风险比；ROC：受试者工作特征曲线；VPCI：体积血管周表征指数。
图5表示全因、心脏和非心脏死亡的高FAIPVAT(≥-70.1HU)的预测值。在单变量Cox回归分析中，与低FAIPVAT组相比，高FAIPVAT与全因死亡风险的两倍增加(A)和心脏死亡风险的5倍以上增加(B)有关。更重要的是，在多变量cox回归中，仍预测全因死亡率和心脏死亡率(组C，其中HR：来自cox回归的风险比(FAIPVAT<-70.1HU vs≥-70HU))。*针对年龄、性别、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、主动吸烟者状态、药物(抗血小板类和抑制素类)、冠状动脉疾病的存在、钙指数、Agatston评分(≥400vs<400)和CT扫描仪的类型。值得注意的是，FAIPVAT的预测值似乎特异性针对心脏死亡，而不是非心脏死亡，表明所述新的生物标记物描述了心脏特异性生物学，并且提供了超过用于心脏风险分层的传统风险因子和生物标记物的额外信息。CAD：冠状动脉疾病；FAIPVAT：血管周脂肪组织的脂肪衰减指数；HU：Hounsfield单位。
图6表示基于OxScore的死亡率和心脏风险分层。基于四个成像指数来构建新的预测模型，所述指数被证明是多变量Cox回归分析中全因和心脏死亡的强且独立预测因子(A)。这些指数为FAIPVAT——一种新的冠状动脉炎症标记物，纤维斑块指数——软斑块的生物标记物，钙指数——近端右冠状动脉中的局部钙沉积的成像指数，以及心外膜脂肪组织(EpAT)体积——确定的心外膜/内脏肥胖的指数。基于逻辑回归模型，计算全因死亡/心脏死亡的个体概率，随后将研究群体重新分类到以下风险组：对于全因死亡率，OxScorehigh:≥10％,OxScoremid:5-10％,OxScorelow:<5％(B)；对于心脏死亡率：OxScorehigh:≥3％相对OxScorelow:<3％(D)。对于全因死亡率而言，与OxScorelow组相比，OxScorehigh组患者在随访过程中的死亡风险几乎高8倍(C)，而心脏特定死亡高风险组的患者与低风险组患者相比，死于心脏原因的可能性高22倍以上(E)。FAIPVAT:血管周脂肪组织的脂肪衰减指数；FPi：纤维斑块指数；HR：风险比；HU:Hounsfield单位。
图7比较了OxScore相对于传统风险因子和心脏CT测量。为了检验超越年龄、性别、传统心血管风险因子和心脏CT扫描的标准解释(存在新的或之前已知的冠状动脉疾病或高Agatston评分≥400)的OxScore的预测值，如下所示构建两个不同的模型。模型1包括年龄、性别、高血压(HTN)、高胆固醇血症、主动吸烟者状态、存在冠状动脉疾病(CAD)、Agatston冠状动脉钙评分(CCS)，而通过将OxScore变量添加到模型1而产生模型2。值得注意的是，将OxScore变量添加到模型显著提高了全因死亡率和心脏特定死亡率的预测值(对于全因死亡率，Δ[ΑUC]＝0.031，P<0.05；对于心脏死亡率，Δ[ΑUC]＝0.10，P<0.01)(A,C)。此外，与标准模型相比，添加OxScore改善了风险分类，如全因死亡率的NRI指数7.6％和心脏死亡率的NRI指数11.3％分别所证明的(B,D)。值得注意的是，OxScore似乎显著改善了无效事件(non-event)的重新分类，表明这种新的风险评分系统在已具有目前传统心血管风险因子的个体中鉴定高风险个体的可能价值。AUC：曲线下面积；CAD：冠状动脉疾病；CT：计算机断层成像术；FPi：纤维斑块指数；NRI：净重分类改善；NS：非显著。
图8表示如何围绕不同的血管计算PVWi(血管周水指数)。分别沿着右冠状动脉(RCA)(A)、左前降动脉(LAD)(B)、左旋动脉(LCx)(C)、主动脉(D)和颈总动脉(E)计算PVWi。
图9表示通过添加FAIPVAT、FPi和钙-i的β系数(如在心脏死亡率的校准Cox回归模型中所估计的)而产生新的风险评分(心脏风险评分或CaRi评分)，得到范围从1.23至11.52的评分，平均值为5.56，标准偏差为1.45(A)。在针对年龄、性别、风险因子和冠状动脉存在的多变量调整之后，CaRi评分被鉴定为全因死亡率和心脏死亡率的强且独立的预测因子(对于全因死亡率和心脏死亡率，每1单位增量HR[95％CI]分别为:1.46[1.28-1.65]和2.71[1.99-3.69]，二者均P<0.001)。实际上，CaRi评分和全因/心脏死亡率之间具有分级关系，更高的CaRi值对应于更高的死亡风险(B,C)。(钙-i：钙指数；CI:置信区间；FAIPVAT:血管周脂肪组织的脂肪衰减指数；FPi:纤维斑块指数；HR：风险比；HU：Hounsfield单位)。
具体实施方式
本发明人开发了血管炎症的新的功能性生物标记物，其可单独使用或与其他已知的血管炎症的结构和/或功能性生物标记物结合使用，从而以高度精确性来预测冠状动脉事件发生的风险。
血管炎症的新的功能性标记物是本发明人鉴定的新指数，其在本文中被称为“血管周水指数(PVWi)”。PVWi被定义为水衰减之上和之下的窗口内的体素体积，其对应于炎症血管周围的水含量。该生物标记物可独自用于检测血管炎症和/或预测冠状动脉事件的发生，或与其他功能性或结构性生物标记物结合使用，如下文详述。
因此，根据第一方面，本发明提供了用于测定血管的血管周水指数(PVWi)的方法，包括：
(i)使用从沿着血管长度的计算机断层成像扫描采集的数据，以测定衰减窗口内水体素的总体积，所述衰减窗口围绕着与血管外壁具有预定距离的血管周空间内的水衰减，和
(ii)用步骤(i)中测定的水体素的总体积除以总血管周体积，来校准血管体积的水体素的总体积。
总血管周体积被定义为代表血管尺寸的远离血管壁的径向距离内的体素的总体积。例如，所述距离可以是血管的直径，或描述血管尺寸的任何其他方面(例如(血管直径)/2或(血管直径)×3)，或血管尺寸的任何其他细分或倍数。
如本文使用的术语“计算机断层成像扫描”指使用计算机处理的X射线产生的扫描，以产生经扫描的血管周区域的特定区的断层图像。术语“计算机断层成像扫描”与术语CT扫描和CAT扫描同义。优选地，使用常规方法和市售仪器来进行血管或其部分的CT扫描。
如本文使用的术语“血管周”指围绕血管的空间。术语“血管周组织”指围绕血管的组织，并且可包括血管周脂肪组织(PVAT)。在本文中，术语“血管周组织”和“血管周空间”可互换使用。
术语“放射密度”与术语“衰减”同义，并且这两个术语可互换使用，尽管优选术语“衰减”。
以Hounsfield单位(HU)测量的衰减是X射线不能穿过材料的相对能力的量度。衰减值的测量允许在CT中根据组织不同的放射不透性来区分组织类型。脂肪不是非常不透射线的，它通常测量为-190至-30HU，而肌肉、血液和骨分别测量为+10至+40HU、+30至+45HU、和+700至+3000HU。
在本发明的上下文中，“平均”值应理解为意指中央值或典型值，使用本领域公知和理解的公式从测量值样本可计算平均值。优选地，计算的平均值为衰减值样本的算术平均值，计算的平均值还可以为采集的衰减值的几何平均值、调和平均值、中值或集合形式。通过参考从同心组织层内的全部体素采集的数据或通过参考同心组织层内的经选择的体素群(例如含水的体素或含脂肪组织的体素)来计算平均值。
术语“体素”具有本领域中的常用含义，是词语“体积”和“元素”的缩写，指构成理论上三维空间的离散体积元素的每个阵列。
术语“血管炎症”具有本领域中的常用含义，指渐进性炎性病症，其特征在于白细胞渗入血管，血管壁(特别是动脉壁)内累积硬化斑。血管炎症是动脉粥样硬化和血管疾病的起始和发展的关键过程。
术语“与血管炎症相关的病症”包括已知血管炎症在其发病机理中起关键作用的任何疾病，例如冠状动脉疾病、主动脉瘤和其他血管动脉瘤、颈动脉斑块、外周动脉疾病。
在本发明该方面的一个优选实施方案中，围绕水衰减的衰减窗口为-30至+30Hounsfield单位(HU)，更优选-15至+15HU。
在本发明该方面的一个优选实施方案中，步骤(i)中提及的与血管外壁的预定距离可以是以下三种距离的任一种：
1.等于下层血管的直径或半径的距离。
2.代表下层血管的尺寸的距离(例如，血管半径或直径的任意细分或倍数)。
3.与下层血管的直径不相等或不相关的标准预定距离(例如5mm)。
优选地，血管是冠状动脉血管，例如主动脉。在一个优选实施方案中，从沿着右冠状动脉、左前降动脉、左旋动脉、主动脉、颈动脉或股动脉的长度的计算机断层成像扫描采集数据。更优选地，从距右冠状动脉起点1cm远开始，沿着4cm长度的计算机断层成像扫描采集数据。
为了避免疑虑，本发明的方法通过扫描活体，利用在体内获得的CT扫描数据，但是要求保护的方法并非在活的人体或动物体上实施。
PVWi具有作为血管炎症的功能性生物标记物的用途，特别地，可用于预测患者的心脏死亡风险。
因此，本发明的第二方面涉及如本发明第一方面的方法所定义的血管周水指数(PVWi)作为血管炎症的功能性生物标记物的用途。
PVWi可单独使用，或可与其他功能性和/或结构性生物标记物结合使用。优选地，结构性生物标记物包括钙指数(钙-i)、纤维斑块指数(FPi)或总心外膜脂肪组织体积(EpAT-vol)中的一种或多种。优选地，其他血管炎症的功能性生物标记物包括血管周脂肪组织的脂肪衰减指数(FAIPVAT)、体积血管周表征指数(VPCI)和心外膜脂肪组织脂肪衰减指数(FAIEpAT)中的一种或多种。
VPCI被定义为血管周脂肪组织的定量衰减(或放射密度)(FAIPVAT)和非血管周脂肪组织的定量衰减(或放射密度)(FAInPVAT)之间的差异。非血管周脂肪组织(nPVAT)被定义为位于距离血管外壁2cm或更远处的脂肪组织。
VPCI和FAI指数在本发明人较早的专利公开WO2016/024128中详细定义和描述，该专利公开的全部内容以引用的方式纳入。在该公开中，FAI被称为QR指数(但是二者为同义)。
在本文中，术语“纤维斑块指数(FPI)”和“(纤维)斑块”同义且可互换使用。纤维斑块指数被定义为对应于血管部分(例如65和260HU之间)的壁内的纤维组织的全部体素的总体积除以各血管部分的总体积。
钙指数(钙-i)在本领域中还称为“(冠状动脉)钙化”、动脉的“钙体积”，并且这些同义词在本文中可互换使用。钙指数被定义为对应于血管部分(>465HU)的壁内的局部钙的全部体素的总体积除以各冠状动脉部分的总体积。
心外膜脂肪组织体积(EpAT-vol)指对应于心外膜脂肪组织的全部体素(在预限定的阈值-190至-30HU内)的总体积。心外膜脂肪组织被定义为位于心肌和心包之间的任何脂肪组织。或者，可按照身体大小差异(例如身体表面积)将EpAT-vol编入索引。
心外膜脂肪组织脂肪衰减指数(FAIEpAT)指对应于EpAT的全部体素(在预限定的阈值-190至-30HU内)的平均衰减。
术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。这些术语可以指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类、犬、猫、啮齿动物等。优选地，患者或受试者是人。患者可以是个体，其被诊断患有与血管炎症相关的病症，或疑似患有与血管炎症相关的病症，或处于患有与血管炎症相关的病症的风险中，特别是影响冠状动脉血管的血管炎症。
本发明的第三方面涉及预测心脏病事件(包括心脏死亡)的新方法。所述方法基于本发明人开发的新评分系统，该评分系统在本文中被称为“OxScore(牛津整合冠状动脉CT评分)”。
OxScore是基于以下观察：血管炎症将增加围绕发炎血管的组织的水相，这可通过结合该水相体积的测量值与围绕血管的组织的总体衰减的变化来确定。当该方法与血管壁的结构及心外膜/内脏肥胖的信息结合时，本发明人产生了新的评分，发现该评分优于预测全因死亡率和心脏死亡率的任何其他成像生物标记物。这代表新的风险评分，其预测任何原因或心脏特定原因导致的死亡率。所述方法基于计算机断层成像术(CT)生物标记物的组合，所述生物标记物通过血管和血管周组织的衰减(或放射密度)的体积变化和质变来追踪血管炎症和易损动脉粥样硬化斑块。OxScore提供了统一的评分，其有力地预测心脏事件和心脏死亡率，并且比这些指数中单独的任一个都明显更有力。
独特的是，OxScore是通过定量血管壁中(冠状动脉斑块的位置)和周围组织中(其中的变化反映炎症状态和斑块风险)的变化来评估冠状动脉疾病的唯一方法。之前未记载其他类似的方法，并且本发明这方面的方法首次监测血管周组织衰变和体积特征的变化以定量血管炎症和心血管风险。
因此，本发明的第三方面提供了预测患者患心血管事件的风险，所述方法包括：
(a)使用从沿着血管长度的计算机断层成像(CT)扫描采集的数据以测定：
(i)钙指数(钙-i)；和/或
(ii)纤维斑块指数(FPi)
和以下的至少一种：
(iii)血管周脂肪组织的脂肪衰减指数(FAIPVAT)；和/或
(iv)血管周水指数(PVWi)；和
可能添加以下的一种或多种：
(v)体积血管周特征指数(VPCI)
(vi)总心外膜脂肪组织体积(EpAT-vol)；
(vii)心外膜脂肪组织的脂肪衰减指数(FAI)(FAIEpAT)；
(b)比较(a)中测定的每个数值与预先确定的临界值或使用每个变量的绝对值来产生输出值，该输出值指示患者患心血管事件的风险。
在一个实施方案中，在步骤(a)中测定FAIPVAT。在另一个实施方案中，在步骤(a)中测定PVWi。在一个优选实施方案中，在所述方法的步骤(a)中测定FAIPVAT和PVWi。在另一个实施方案中，在步骤(a)中测定FAIEpAT。在另一个实施方案中，在步骤(a)中测定FAIPVAT和FAIEpAT或PVWi和FAIEpAT。在另一个实施方案中，在步骤(a)中测定全部FAIPVAT、PVWi和FAIEpAT。
指数FAIPVAT、PVWi、VPCI、钙-i和FPi、FAIEpAT、EpAT-vol如上文定义。
优选地，从沿着右冠状动脉、左前降动脉、左旋动脉、主动脉、颈动脉或股动脉长度的CT扫描采集数据。
在一个优选的实施方案中，从距右冠状动脉起点1cm远开始，沿着4cm长度的计算机断层成像扫描采集数据。
在一个优选的实施方案中，从沿着主动脉长度的计算机断层成像扫描采集数据。
优选地，在(i)至(vii)中各自的临界点获自ROC曲线。基于ROC曲线，选择最佳临界点，其产生用于预测所需终点(例如心脏死亡率)的最佳灵敏度和特异性(参见，例如图3、4)。
在一个实施方案中，本发明的第三方面的方法还包括患者年龄和/或性别，以及其他确定的心血管风险因子，例如冠状动脉钙(在非对比CT扫描上测定，例如Agatston评分)、高血压、高脂血症/高胆固醇血症、糖尿病、存在冠状动脉疾病、吸烟、心脏病家族史等。
在一个实施方案中，对应于或指示心脏事件风险的输出值是连续的单一数值函数。例如，每个变量的绝对值可以和计算的系数一起被整合到单一公式中以产生个体化风险预测/概率。
在另一个实施方案中，可以合并FAIPVAT、钙-i和FPi的非标准化β系数，如以心脏死亡率或全因死亡率作为独立变量/目的结果，在Cox或逻辑回归模型中计算的(如图9所示)，以产生替代的风险评分(例如心脏风险评分或CaRi评分)。基于CaRi的死亡风险评分在图9中表示。
以下提供了特定的组群(cohort)的实例——其中基于患者组群的背景来确定常量(也参见图6)。
以下提供了用于计算全因/心脏死亡率的OxScore概率的公式的实例。
OxScore＝事件风险(概率)(％)＝100*10y/(1+10y)
和y＝c+a*FAIPVAT+b*FPi+d*钙-I+e*EpATvol
其中a、b、d、e＝β系数，c＝在逻辑回归上计算的常量，以FAIPVAT、FPi、钙-I、EpAT体积作为独立变量，以全因死亡率、心脏死亡率或心脏事件作为因变量。或者，可从Cox回归风险模型来计算系数。
在一个实施方案中，PVWi和FAIPVAT均被包含在相同模型中。
在另一个实施方案中，PVWi、FAIPVAT、VPCI、FPi、钙-i、EpAT体积、FAIEpAT、年龄和性别全部被包含在相同模型中。以下提供了基于OxScore的死亡风险的实例：
OxScore＝事件风险(概率)(％)＝100*10y/(1+10y)
其中，
y＝c+a*FAIPVAT+b*FPi+d*钙-I+e*EpATvol+f*FAIEpAT+g*PVWi+h*VPCI+k*年龄+l*性别
其中a、b、d、e、f、g、h、k、l＝β系数，c＝在逻辑回归上计算的常量，以FAIPVAT、FPi、钙-I、EpAT体积、FAIEpAT、PVWi、VPCI、年龄和性别(按类别，例如1＝男性，0＝女性)作为独立变量，以全因死亡率、心脏死亡率或心脏事件作为因变量。或者，可从Cox回归风险模型来计算系数。
在另一个实施方案中，对应于或指示心脏事件风险的输出值是落入对应于患心血管事件的低、中和高风险的三个非连续类别之一内的数值(参见图6)。
优选地，所述患者已被诊断为患有血管炎症，或已知与血管炎症相关的病症。
OxScore和其所基于的单独的指数适用于预测心脏死亡和心脏事件，因此本发明的方法可用于根据患者心脏死亡的风险对其进行分层。
OxScore方法可用作常规临床CT血管造影中的辅助工具，以鉴定处于心脏事件和死亡的高风险的患者，包括在根据其扫描的传统解释明显为健康和低风险的人群中灵敏且特异性的筛选工具。OxScore方法在一级预防(尚未诊断出心脏病的健康人群)和二级预防(患有冠状动脉疾病的患者)中用于鉴定传统风险因子以外的个体风险状况，用于指导药物治疗决策，用于监测对适当的药物治疗的反应。为了实现该目的，可使用专用软件自动测量OxScore，提供对个体风险状况的快速、非侵入式评估并指导临床决策的做出。
因此，患者可以是已被诊断为患有与血管炎症相关的病症的个体，或疑似患有与血管炎症相关的病症的个体，或处于患与血管炎症相关的病症的风险的个体，特别是影响冠状动脉血管的血管炎症。或者，患者可以是尚未被诊断为患有与血管炎症相关的病症的健康个体，和/或不知晓其处于患与血管炎症相关的病症的风险的健康个体。
尽管冠状动脉CT血管造影作为用于冠状动脉疾病的诊断方法已经普及，冠状动脉钙评分(CCS)仍然是唯一的基于CT的心血管风险分层方法，其在临床实践中的作用已确立。然而，CCS仅为结构性生物标记物，并且仅鉴定冠状动脉斑块的一种组分(钙化)，其不随血管的炎症状况而改变并且不改善随后的适当医学管理。CCS主要反映老化，并且其甚至预测非心脏事件(即对于心脏事件而言，其是灵敏但不是特异性的)。更重要的是，尚未记载能够在常规的每日CT血管造影上追踪冠状动脉炎症的亚临床变化的方法。
OxScore方法结合了血管炎症的“功能性”生物标记物(PVWi、VPCI、FAIPVAT和FAIEpAT)与结构性血管疾病(钙-i和FPi)和内脏肥胖(EpAT-vol)的指数，以产生整合的评分系统，其显著增加了常规临床CT血管造影术的诊断和预后价值。
重要的是，本发明的方法是非侵入式的，并且基于对常规CT图像的分析；它不需要任何额外的图像获取。
本发明此方面的方法的某些实施方案可用于非侵入式监测主动脉瘤和/或颈动脉斑块。然而，EpAT体积和FAI无法用于其他血管。
OxScore方法可用于治疗患者中与血管炎症相关的病症的方法。
根据本发明的此方面，治疗患者中与血管炎症相关的病症的方法包括进行如上文所述的本发明第三方面的方法，以及，如果所述方法的结果表明患者处于患有心脏事件的风险，则给予所述患者适当的疗法和/或手术干预。
通过参考以下非限制性实施例来进一步描述本发明。
实施例
方法
患者
在本前瞻性研究中，在2005年至2009年之间前瞻性地招募1993名受试者组群，之后在埃尔朗根大学医院(德国埃尔朗根)进行临床指征CTA。共有1872名受试者具有可分析的CTA扫描，并且被包含在本研究中。所进行的扫描中的绝大多数是为了排除冠状动脉疾病(CAD)(91.7％)。大多数患者表现出非典型症状(85.3％)，少于一半具有胸痛病史(43.4％)。在之前已知患有CAD的患者中进行少数扫描(3.8％)以评估可能的疾病进展(3.7％)或血管移植的通畅状态(0.1％)。在基线CT扫描之后，所述组群中仅一小部分被诊断为患有阻塞性CAD(21.6％)。被研究的群体的患者人口统计数据和临床特征总结于表1中。
表1.研究群体的群组人口统计数据和临床特征
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(DS)CT:(双源)计算机断层成像术；数值表示为平均值±SD，除非另外说明；最大偏差：*9.2％,**13.9％,┼24.4％
研究设计
这是针对受试者的前瞻性组群研究，所述受试者从2005年至2009年经历了CTA。在基线扫描之后，以77.0±14.2月的平均间隔(范围：51-109月)进行随访。在全因死亡率和心脏死亡率的主要终点收集数据。然后将全因死亡率和心脏特定死亡率的显著且独立的预测因子整合到单一模型中，以产生新的基于CTA的心血管风险分层方法。
定义：根据“用于临床试验中的心血管终点事件的2014ACC/AHA关键数据元素和定义”(Hicks et al.，2015)，还考虑学术研究联合会的推荐(Cutlip et al.，2007)，来定义心脏死亡率和非心脏死亡率。心脏死亡被定义为因最接近的心脏原因(例如心肌梗死、低排出量心力衰竭、致死性心律失常)导致的任何死亡。满足突发性心脏死亡的标准的死亡也被包含在该组中。未被之前定义覆盖的任何死亡，例如由恶性肿瘤、事故、感染、脓毒症、肾衰竭、自杀或其他非心血管原因(例如中风或肺栓塞)引起的死亡，被归类为非心脏死亡。其中无法确定地收集关于死亡原因的数据的死亡分组被归类为“未知原因死亡”。CAD被定义为在CTA上可见的阻塞性疾病的存在(≥50％狭窄)或之前已知的CAD病史。
CT血管造影术
全部患者经历了冠状动脉CTA，并且在大多数扫描中(75.6％)，为了测量Agatston冠状动脉钙评分，获取另外的非对比图像(non-contrast image)。在双源64层扫描仪中进行绝大多数扫描(79.2％)，而其余在64层(18.1％)或双源128层扫描仪(2.7％)中进行。使用静脉内注射β-阻滞剂来优化心率，并且还给予舌下硝酸甘油(800μg)以实现最大的冠状动脉血管舒张。以6mL/sec的流率静脉内注射95ml碘基造影剂之后，进行CTA(管能量为80、100或120kV)。通过在75％心动周期下的ECG门控(如果需要，右冠状动脉的最佳成像具有100msec填充(padding))使用前瞻性图像采集。
CT血管造影术分析：将重构的图像转移到处理系统和分析工作站(AquariusV.4.4.11和4.4.12,TeraRecon Inc.,Foster City,CA,USA)。根据之前的描述和证实的衰减图来表征血管和血管周组织成分(Obaid et al.，2013)。因为本发明人用于表征血管和血管周组织的基于衰减的方法仅在100或120kV的管电压下进行的CT血管造影中被充分证实(Obaid et al.，2013；Okayama et al.,2012)，所以将在80kV进行的扫描(n＝14)从本发明人的研究中排除。其他排除标准为，存在使分析不可能进行的显著人为现象(例如blooming或步骤人为现象)，或总体图像质量差，其妨碍近端右冠状动脉(RCA)或总心外膜脂肪组织(EpAT)中冠状动脉解剖学的可靠评估。不知晓患者人口统计数据和结果的四名研究者独立工作，以分析血管壁血管周组织(两名研究者)和EpAT(两名研究者)。这些分析的观察者间/观察者内差异示于补充的表2。
Agatston冠状动脉钙评分：使用标准分析工具，在非对比图像上计算Agatston冠状动脉钙评分(AquariusV.4.4.11和4.4.12,TeraRecon Inc.,FosterCity,CA,USA)。
脂肪组织分析：脂肪组织被定义为在-190至-30Hounsfield单位(HU)的预定窗口内具有衰减的全部体素。通过从肺动脉分叉水平到最末端的心脏顶端追踪心包轮廓，以半自动化方式来评估总EpAT体积。绘制体素衰减直方图，并且FAI被定义为-190至-30HU的预定范围内的全部体素的平均衰减(Tamarappoo et al.,2010；Hell et al.,2016)。为了在不同管电压下进行的扫描之间的平均衰减的差异进行调节，将用于在100kV下进行的扫描的脂肪组织FAI除以换算因子1.11485，从而可以与在120kV进行的扫描进行比较，如之前所描述(Okayama,2012et al.)。
冠状动脉壁分析：在三维曲线多维重构图像上鉴定目的血管部分。对于本发明人的研究，分析局限于RCA近端10-50mm。此方法的益处已经记载于本发明人之前的工作(Antonopoulos et al.,在综述中)。简言之，这部分中大分支的缺乏使PVAT和非血管周脂肪组织(非PVAT)区室之间存在明显的解剖结构分离，而RCA的近端10mm因靠近主动脉而被排除。以自动化方式以及额外的手动优化来追踪腔(lumen)以及内壁和外壁边界，并且应用经验证的HU阈值来表征血管壁组分(对于纤维斑块，65至260HU；对于钙化，>465HU)(Obaidet al.，2013)。通过纤维斑块或冠状动脉钙的总体积除以各血管部分的体积，来定义纤维斑块指数(FPi)和钙指数(钙-i)。
血管周组织分析：追踪近端RCA(即从距RCA口1cm远开始，RCA的近端4cm)中的目的部分之后，将血管周区域分成20个同心圆柱层，每个厚度1mm。基于本发明人之前的工作(Antonopoulos et al.，在综述中)，本发明人将PVAT定义为，位于等于从外血管壁延伸出的各血管的直径的径向距离内的脂肪组织。这是基于来自血管周区域的脂肪组织活检的PVAT的生物学定义，其证明了与距离血管壁2cm的脂肪组织相比，靠近血管的不同的脂肪组织表型(具有更小的脂肪细胞、更低的成脂基因表达，以及更少的亲脂相/更多的水相)。此外，已证明PVAT的平均衰减独立于腔衰减(Antonopoulos et al.，在综述中)，因此避免了部分体积效应(Hell et al.，2016)。绘制体素衰减直方图，并且将表征为该体积内的脂肪组织的全部体素的平均衰减定义为FAIPVAT。接下来，计算20个同心圆柱层的每层中的脂肪组织各自的FAI指数，并相对于从外血管壁的径向距离作图。另一方面，将FAI非PVAT定义为最远圆柱层(距离血管壁2cm远)中的脂肪组织的FAI值。为了描述PVAT和非PVAT之间脂肪组织衰减的变化，建立体积血管周表征指数(VPCI)并定义为从FAIPVAT到FAI非PVAT的％变化[VPCI＝100x(FAIPVAT-FAI非PVAT)/|FAIPVAT|](图1)。在本发明人之前的工作(Antonopoulos etal.，在综述中)中，本发明人发现VPCI与通过使用标准斑块分析方法(Obaid et al.，2013)而定义的“软动脉粥样硬化斑块”的存在相关联。
基于本发明人的研究假设，即血管炎症损害脂肪细胞分化并使平衡向更多水相而非亲脂相移动，本发明人随后通过应用-15至+15HU的衰减窗口，追踪了血管周区域中水相的体积。然后，将该范围内的全部体素的总体积除以总血管周体积，以定义血管周水指数(PVWi)。
统计分析
使用Kolmogorov-Smirnov检验，检验全部连续变量的正态分布。通过不成对学生t检验或Mann-whitney U检验(如果适合)，比较两个独立组之间的平均值，单因子ANOVA或Kruskal-Wallis检验用于三组或更多组之间的比较。如果适合，使用Pearson氏r系数或Spearman氏rho系数来评估连续变量之间的相关性。
首先，在单变量Cox回归分析中检验全因死亡率和心脏死亡率的主要终点的目的变量的预测值，产生Kaplan-Meier曲线并通过对数秩检验来比较。基于受试者工作曲线(ROC)分析，鉴定PVWi、FAIPVAT和VPCI的适当的临界值，然后在多变量Cox回归模型中检验成像生物标记物，针对年龄、性别、传统风险因子、临床相关药物、图像采集参数、CAD的存在和Agatston评分进行调节。选择来自标准冠状动脉CTA的成像生物标记物(发现其为全因/心脏死亡率的独立预测因子)，以产生新的用于心血管风险分层的预测模型。基于双变量逻辑分析，计算每个研究参与者的个体概率(风险)，并且根据全因死亡率或心脏死亡率各自的风险对研究群体进行分层。然后针对由年龄、性别、心血管风险因子、CAD和Agatston评分(≥400vs<400)组成的标准模型(模型1)，比较本发明人的生物标记物组(“OxScore”)的其他预测值。通过Wald Chi卡方检验以及心脏死亡率和全因死亡率各自的受试者工作特征(ROC)曲线的C统计量(曲线下面积)，比较模型1与模型2(模型1+OxScore变量)的预测值。通过净重分类改善指数来定量研究群体的风险再分层。
结果
患者和结果
在经历CTA的1993名受试者中，排除121个扫描(其中107个是由于图像质量差或存在人为现象，14个扫描在80kV下进行)，剩下的1872名适合分析。在基线扫描之后，对受试者进行随访的平均时间为77±14.2个月(范围从51到109个月)。随访期间，有114例死亡(26例确认为心脏死亡(1.4％)，72例确认为非心脏死亡(3.8％)，16例未知原因死亡(0.9％))。
方法验证
根据本发明人之前的发现，在本研究中本发明人观察到FAIPVAT和PVWi之间的强关联性(图2A)。FAIPVAT仅与FPi弱关联(r＝0.179,P<0.001,图2B)，但是FAIPVAT和RCA钙-i(P＝0.18，图2C)或总Agatston评分(P＝0.869，图2D)之间均无显著关联性。这些发现确认，FAIPVAT描述了不同的(尽管间接相关)生物学，不同于解剖斑块载荷，并且完全独立于冠状动脉钙化的存在。然而，由于PVWi和FAIPVAT描述了类似的生物学，它们未被包含于相同的多变量模型中。
死亡率预测
首先在ROC分析中检验PVWi的预测值，所述分析鉴定的临界值为0.10，灵敏度57.7％，特异性63.3％，用于预测心脏死亡率(图3A)。通过对数秩检验以及单变量Cox回归分析的KM曲线比较表明，高PVWi值(≥0.10)与全因死亡率(图3B)和心脏死亡率(图3C)的显著更高风险有关，但是与非心脏死亡率无关(p＝NS，图3D)。
接下来，在单变量Cox回归风险模型中检验FAIPVAT和VPCI的预测值。与低三分位组中的那些相比，FAIPVAT最高三分位组中的个体的全因死亡率和心脏死亡率的风险显著更高(图4A-B)。在心脏死亡率的ROC曲线分析中，对于作为心脏死亡预测因子的FAIPVAT而言，临界值-70.1HU被鉴定为产生最佳灵敏度和特异性的值(分别为65.4％和71.9％)(图4C)。采用类似的方法之后，对于作为心脏死亡率预测因子的VPCI，鉴定了最佳临界值14.5％(图4D)。值得注意的是，高VPCI值(≥14.5％)与心脏相关死亡率的高风险有关，但是与全因死亡率无关(图4E-F)。
在单变量Cox回归分析(表3)中，发现高FAIPVAT值(≥-70.1HU)和FAIEpAT是全因死亡率和心脏死亡率的显著预测因子，但不是非心脏死亡的显著预测因子，在两个贮存库(depot)中更高的脂肪组织衰减与更高的全因死亡率或心脏特定死亡率风险有关(图5A-B)。高VPCI值(≥14.5％)还与心脏死亡风险的两倍增加有关，但是与全因死亡率或非心脏死亡率无关。纤维斑块载荷(通过FPi测量)是全因和心脏死亡的显著预测因子，但不是非心脏死亡率的显著预测因子。还发现心外膜肥胖(通过EpAT-vol测量)和冠状动脉钙化(钙-iRCA)是全部三种终点的显著预测因子。
表3.用于预测全因死亡率、心脏死亡率和非心脏死亡率的单变量Cox回归
EpAT:心外膜脂肪组织；CCS:Agatston冠状动脉钙评分；CI:置信区间；FAI:脂肪衰减指数；FPi:纤维斑块指数；HR:风险比；HU:Hounsfield单位；PVAT:血管周脂肪组织；PVWi:血管周水指数；VPCI:体积血管周表征指数
16例未知原因死亡的存活分析鉴定冠状动脉钙化和EpAT体积为死亡率的显著预测因子(HR[95％]:3.45[1.28-9.28],对于钙-i，p＝0.014,4.24[1.51-11.93],对于Agatston评分，p＝0.006，1.008[1.001-1.015],对于EpAT体积(以cm3为单位)，p＝0.018)。随着高FAIPVAT值，死亡率更高的趋势不显著(HR[95％CI]:1.98[0.70-5.57],p＝0.198)。对于VPCI(HR[95％CI]:1.10[0.40-3.04],p＝0.861)、FPi(HR[95％]:0.99[0.91-1.07],p＝0.74)或FAIEpAT(HR[95％CI]:1.02[0.94-1.11],P＝0.63)作为未知原因死亡预测因子，未发现其显著预测值。
针对年龄、性别、传统风险因子、CAD的存在、基线处临床相关药物、CT扫描仪类型和Agatston评分(≥400vs<400)的多变量调节鉴定FAIPVAT为全因死亡率(主要由心脏死亡率而不是非心脏死亡率推动)的强独立预测因子(表3，图5C)。实际上，与低FAIPVAT组的个体相比，FAIPVAT≥-70.1HU与全因死亡的经调整风险的几乎两倍增加有关，并且与心脏死亡风险的5倍以上增加有关，超过平均6.4年。值得注意的是，这些影响独立于EpAT贮存库的平均放射密度或总体积。EpAT体积(心外膜肥胖的标记物)是死亡率的显著预测因子，而纤维斑块载荷和血管钙化(在近端RCA中分别测量为FPi和钙-i)还被鉴定为全因死亡率的强的且独立预测因子。
表4.用于预测全因死亡率、心脏死亡率和非心脏死亡率的多变量Cox回归
针对以下调整模型：年龄、性别、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、主动吸烟者状态、基线处药物(抗血小板类和抑制素类)、冠状动脉疾病的存在、使用的CT扫描仪、AgatstonCCS评分(≥400vs<400)；CTA：计算机断层成像血管造影；CCS：冠状动脉钙评分；CI：置信区间；FAI：脂肪衰减指数；HR：风险比；CI：置信区间；HU：Hounsfield单位；PVAT：血管周脂肪组织；EpAT：心外膜脂肪组织；FPi：纤维斑块指数；VPCI:体积血管周表征指数。
OxScore
接下来，将被发现为死亡率独立预测因子的全部四种成像生物标记物组合以产生新的心脏CTA风险评分“OxScore”，其易于在常规临床CTA中计算(图3A)。模型中包含的四种生物标记物(即FAIPVAT、FPi、钙-I和EpAT-vol)描述了心脏和冠状动脉生理学的不同方面，并且可使用半自动技术在常规对比CTA图像上计算。FAIPVAT是血管炎症的新标记物，而FPi和钙-i通过描述纤维或钙化/混合斑块的存在而反映局部结构性疾病。最后，EpAT体积是心外膜肥胖的标记物，一种完善确立的有害心脏代谢事件的风险因子。
将这四种指数组合成组合模型(OxScore)，产生了全因死亡和心脏特定死亡的个体化风险评分(图6)。基于提议的模型的研究群体分层鉴定了高风险分组(OxScore高)，其与低风险组(OxScore低)相比全因死亡率高8倍。类似地，新模型的应用鉴定了192名研究参与者的组，其与1680名研究参与者的低风险分组相比在随访中心脏死亡的风险显著更高(图6B-E)。
OxScore相对传统心脏CT指数的比较
接下来，将新OxScore模型的预测值与传统风险因子和心脏CT指数(包括高冠状动脉钙(通过Agatston评分≥400vs<400来证明)和阻塞性CAD的存在)进行比较。如下构建两个预测模型：模型1：年龄、性别、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、当前吸烟者状态、CAD和Agatston评分(≥400vs<400)；模型2：模型1+OxScore变量(FAIPVAT、FPi、钙-I、EpAT体积)。这两个模型都是全因死亡率和心脏死亡率的显著预测因子，如在ROC曲线分析中证明的(图7A、C)。然而，将OxScore添加到标准模型中显著提高了总体模型对全因死亡率的预测能力(Δ[ΑUC]＝0.031,P<0.05)(图7A)，并产生了研究群体7.6％的净重分类(NRI＝7.6％)，这主要通过改善非事件的分类(图7B)。通过遵循类似的心脏死亡率的方法，包含OxScore产生了模型预测值的甚至更明显的显著改善(Δ[ΑUC]＝0.10,P<0.01)，同时还改善了心脏风险分类(NRI＝11.3％)。
在其他血管中血管周指数的验证
最后，本发明人研究了是否可沿着近端RCA以外的血管来测量血管周指数，例如血管周水指数。图8证明了如何在不同血管周围计算PVWi。更具体而言，分别沿着右冠状动脉(RCA)(图8A)、左前降动脉(LAD)(图8B)、左旋动脉(LCx)(图8C)、主动脉(图8D)和颈总动脉(图8E)计算PVWi。
讨论
在本研究中，本发明人证明了一种新的成像生物标记物——其通过分析冠状动脉周脂肪组织的CT衰减(FAIPVAT)的空间变化来检测冠状动脉炎症，是有效的全因死亡率和心脏死亡率的预测因子。作为之前证实的血管炎症的生物标记物，新指数通过克服钙或纤维斑块指数的局限明显推动了现有技术的现状，所述钙或纤维斑块指数由血管壁的不可逆结构变化驱动。通过组合FAIPVAT与来自冠状动脉的相同部分的许多结构性生物标记物(钙-I、FPi)以及总EpAT体积，本发明人创建了新的整合CTA风险评分——OxScore，其使得能够基于常规CTA在一级预防和二级预防中对受试者进行重新分层，将风险预测与动脉粥样硬化斑块或钙化的简单存在分开。这种新的重新分层可前瞻性地和回顾性地应用于常规CTA成像，并且可指导将更积极的预防性策略靶向部署到显著比例的受试者，在这些受试者中CTA并未揭示出显著的解剖学冠状动脉疾病，但是未来冠状动脉事件的风险仍然很高。
早期，血管炎症(先于斑块形成，但是还导致斑块破裂的早期生物过程)的非侵入式诊断已被称赞为CAD诊断学的“圣杯”，并且可有助于改进一级预防和二级预防的风险分层。然而，目前用于诊断血管炎症和心血管风险预测的现有技术方法未达到最佳且具有若干局限。循环的炎症标记物(例如CRP、TNF-α)在心血管风险预测中价值有限，因为它们不是特异性针对心血管系统的并且与局部血管炎症的相关性差(Weintraub et al.,2000；Leeet al.,2012；Margaritis et al.,2013)。在心血管成像领域，已长期确立了通过CT测量的Agatston冠状动脉钙化评分的预测值(Greenland et al.,2004)。然而，冠状动脉钙化代表了不可逆过程，其不会响应于适当的医学疗法(例如抑制素类)而变化(Alexopoulos N etal.2013)。实际上，与具有高风险特征的斑块(例如薄帽纤维动脉瘤和大坏死核心)相比，钙化斑块被认为更稳定且更不可能破裂(Huang H et al.2001)。高风险斑块特征(如微钙化、大坏死核心)的检测或对CTA的正向重构全部被证明可预测未来心脏事件(Hecht et al.,2015；Saremi et al.2015)，但是所述方法的可靠性受到观察者的专业技能和CT设置和参数(包括空间分辨率)的影响(Maurovich-Horvat et al.,2014；Maurovich-Horvat etal.,2014；Fleg et al.,2012)。较新的侵入式方法，例如光学相干断层成像术(OCT)和血管内超声(IVUS)，在检测高风险斑块中更成功，但是为侵入式的、昂贵、具有小却显著的过程中并发症的风险(Bezerra et al.,2009；McDaniel et al.,2011)，因此不适于低风险个体的一级预防和广泛筛选。与单独的CT相比，使用18F-FDG的正电子发射断层成像术(PET)昂贵，与显著更高水平的辐射暴露相关，不易利用且受到产生显著的背景噪音的放射性示踪剂的心肌吸收的限制(Rogers et al.,2011；Joshi et al.,2014)。引入较新的放射性示踪剂(例如18F-NaF)虽然颇有前景，但仍存在许多传统PET成像的限制，包括但不限于显著的辐射暴露、有限的可利用性以及在一级或甚至二级预防中没有已证明的价值(Joshi et al.,2014)。因此，仍需要功能性生物标记物，其描述血管炎症，而非描述血管壁中的结构和不可逆变化。该生物标记物应当易于通过已经在目前的临床指导下进行的常规试验获得。
在本发明人之前的研究中，本发明人已经证明FAIPVAT与CAD的存在和近端RCA中纤维斑块的体积正相关，独立于冠状动脉钙的存在。在相同的研究中，已证明在患有急性MI的患者中，FAIPVAT响应于罪犯病变的局部破裂而以动态方式变化，并且能够区分罪犯病变和非罪犯病变。这些观察结果支持了本发明人的以下假设：FAIPVAT能够作为血管炎症和心血管风险的动态生物标记物发挥作用，并且提供了超过传统的生物标记物(例如冠状动脉钙)的诊断和预后信息。
在本研究中，本发明人在经历冠状动脉CTA和平均随访时间6.4年的中-低风险个体的大前瞻性群组中研究了FAIPVAT以及其他血管/血管周成像生物标记物的预测值。发现高FAIPVAT是全因死亡率和心脏死亡率的显著且独立的预测因子，但不是非心脏死亡率的显著且独立的预测因子，独立于年龄、性别、传统心血管风险因子、CAD和冠状动脉钙的存在。FAIPVAT的预测值似乎是由心脏死亡率驱动，而不是非心脏死亡率。这与内在的生物学一致，如果认为FAIPVAT受到局部炎症的影响，而非全身性炎症的影响。
更重要的是，本研究首次描述了冠状动脉周围脂肪组织质量的预测值，其特征在于非侵入式CTA。之前的研究描述了CT上内脏和皮下脂肪组织贮存库的较低衰减与独立于脂肪体积的有害心脏代谢作用有关(Rosenquist et al.,2013)，而最近将在相同贮存库中降低的衰减与传统心血管风险因子的衰退相关联(Lee et al.,2016)。类似地，EpAT中的较低衰减与高风险斑块特征相关(Lu et al.,2016)。在这方面，本发明人的发现是根本性的，因为他们证明了PVAT衰减的相反的、“矛盾”的趋势。然而，这些观察结果与本发明人之前关于血管壁和PVAT之间的相互作用以及血管炎症对PVAT质量的影响的研究相符。综合起来，这些研究表明，局部而非全身性因子影响PVAT质量，并且与其他脂肪贮存库相反，PVAT质量能够作为下方的冠状动脉中炎症的“传感器”而发挥作用，因此是有害心脏事件的特异性预测因子。
显然，FAIPVAT描述了与FPi和钙-i不同的血管生物学。后两种生物标记物反映了血管壁的结构变化(即分别为纤维斑块和血管钙化)，而FAIPVAT是血管炎症的动态标记物。实际上，使用多变量cox回归模型，本发明人证明，甚至在针对可能的混杂因素(例如，年龄、性别、心外膜脂肪体积、心血管风险因子和临床相关药物)进行调整之后，FAIPVAT仍是全因死亡率和心脏死亡率的有力预测因子，其独立于FPi和钙-i。相反，在针对年龄进行调整之后，钙-i或Agatston评分(目前针对风险分层推荐的CTA生物标记物)的预测值在多变量模型中显著降低或消除，表明血管钙化至少部分代替老化。
如之前所讨论，目前用于心血管风险预测的评分系统通常无法在中低风险、无症状个体的群体内检测心脏事件的“易感受试者”。超过一半破裂斑块来自之前无症状且非阻塞性(<50％狭窄)的病变(Fishbein et al.,1996)。在CT血管造影图上经常见到类似的病变，但是目前没有可用的方法来鉴定哪些患者处于高风险，因此需要更积极的医疗干预。快速、可靠、易于使用和方便获得的检测该患者组的方法在目前医学背景下具有重要价值。在目前的研究中，本申请的作者将本发明人对FAIPVAT的预测值的观察结果与血管周和血管组织的其他指数组合成新的评分——OxScore。所提议的评分方法考虑了血管疾病(钙-i、FPi)、肥胖症(EpAT体积)的传统结构性生物标记物，并将它们与冠状动脉和血管周组织炎症的新的功能性指数(FAIPVAT)组合以产生用于心血管风险分层的有力工具。总体上，OxScore不仅是未来死亡率的独立预测因子，更重要的是在CTA扫描的传统解释上改善了风险分层，所述CTA扫描的传统解释包括Agatston评分和/或阻塞性CAD的存在。
结论
本发明人通过冠状动脉周围脂肪组织的CT衰减的定量，证明了用于检测冠状动脉炎症的新的成像生物标记物。所述新的生物标记物——血管周脂肪衰减指数(FAIPVAT)预测全因死亡率和心脏死亡率，其独立于传统风险因子CAD和冠状动脉钙化的存在。本发明人现在提出新的基于CT的风险评分——OxScore，其显著改善了经历常规CTA的中-低风险个体的心脏风险分层。基于目前的发现及其简易性，所述方法甚至可以回顾性地应用于已有扫描并且对在CT血管造影之后已被免除非阻塞性疾病的群体进行重新分层。该方法可能改变临床实践，确立冠状动脉CTA作为一级预防和二级预防中有力的预后工具。
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Claims (9)

1.一种用于测定血管的血管周水指数的方法，所述血管周指围绕血管的空间,所述方法包括:
(i)使用从沿血管长度的计算机断层成像扫描采集的数据,以测定衰减窗口内水体素的总体积，所述衰减窗口围绕着与血管外壁具有预定距离的血管周空间内的水衰减，和
(ii)通过用步骤(i)中测定的水体素的总体积除以总血管周体积,来获得血管周水指数，其中所述总血管周体积被定义为代表血管尺寸的远离血管壁的径向距离内体素的总体积。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述围绕水衰减的衰减窗口为-30至+30Hounsfield单位(HU)。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述围绕水衰减的衰减窗口为-15至+15Hounsfield单位(HU)。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法,其中血管周空间距血管外壁的预定距离为不等于下方血管的半径或直径的标准预定距离。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述预定距离为代表下方血管的尺寸的距离。
6.根据权利要求5所述的方法，所述代表下方血管的尺寸的距离等于下方血管的半径或直径的距离。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述数据是从沿着右冠状动脉、左前降动脉、左旋动脉、主动脉、颈动脉或股动脉的长度的计算机断层成像扫描采集的。
8.根据权利要求6所述的方法,其中所述数据是从距右冠状动脉起点1cm处开始,沿着4cm长度的计算机断层成像扫描采集的。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述数据是从沿着主动脉的长度的计算机断层成像扫描采集的。
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