KR102480718B1 - 도파민 유발 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식혜를 포함하는 도파민 유발 이상운동증을 예방 또는 치료하며 도파만 효능제(구제적으로 레보도파. 도파민 수용제 자극제 및 도파민 분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상)와 병용투여 하여 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 조성물은 도파민 효능제에 의해 증가된 도파민 수용체, ERK, FosB의 수준을 정상군에 근접하게 감소시켜 도파민 효능제의 파킨슨병 치료효과에 영향을 주지 않는 동시에 비정상 불수의 운동을 경감 내지 치료에 효과적이어서 도파민 약물 요법에 의하여 발생하는 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 또는 도파민 효능제와 병용투여 하여 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 조성물로 로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 도파민 유발 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 식혜를 포함하는 도파민 유발 이상운동증을 예방 또는 치료하며 레보도파와 병용투여 하여 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 만성적이고 진행성을 나타내는 퇴행성 뇌질환으로서, 중뇌의 흑질(substantia nigra) 부위의 도파민 세포 사멸로 인한 수의 운동(voluntary movements) 저하를 보이는 것을 특징으로 한다.
대표적 파킨슨병 치료법으로 도파민 대체 요법이 있으며 그 중 도파민 전구체인 레보도파(levodopa), 도파민 수용체 자극제 및/또는 도파민 분해효소 억제제의 투여는 파킨슨병 치료에 가장 효과적이고 가장 일반적으로 사용되고 있다.
그러나 도파민 약물 요법은 흑질 부위의 도파민 세포 사멸을 촉진할 수 있으며, 다수의 환자는 장기간 도파민 약물 요법으로 발생하는 이상운동증(불수의 운동, involuntary movements)과 같은 부작용을 호소한다.
특히 도파민 유발 이상운동증은 도파민 요법을 처리한 파킨슨병 환자의 90%에서 나타나는 증상으로 이를 억제 또는 치료를 위한 효과적인 요법이 필요한 상황이다.
또한. 파킨슨 치료 약물의 장기적 사용 기간에 의한 또는 실제 세포의 필요농도보다 더 여분의 세포적 용량에 의한 도파민 수용체의 과감작으로 인해 발생하는 정상적 도파민 수용체의 손상을 예방하여 파킨슨 약물 내성 발현 또는 반응성 감소를 방지하여 파킨슨 치료 약물의 유효 치료 기간을 지속시킬 수 있는 방법도 요구되고 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 도파민 효능제, 구제적으로 레보도파, 도파민 수용체 억제제 및/또는 도파민 분해효소 억제제에 의해 과도하게 증가된 도파민 수용체, ERK 인산화, FosB 수준을 감소시켜 도파민 효능제에 의한 이상운동증을 경감 내지 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이며, 이에 따라 도파민 효능제와 병용투여 하여 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 조성물 및 파킨스병 치료제의 유효 치료 지속 시간을 연장할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은
식혜를 유효성분으로 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서,
상기 식혜는 엿기름을 우린 물, 엿기름 우린 물에 찹쌀 내지 맵쌀 밥을 식힌 것, 이들의 농축물, 건조물 및 동결 건조물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서,
상기 이상운동증은 도파민으로 유발된 것임을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서,
상기 조성물은 도파민 수용체 발현량 감소, ERK 인산화 수준 감소 또는 FosB 발현량 감소 효과를 특징으로 한다.
상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은.
식혜를 유효성분으로 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 식혜를 유효성분으로 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 개선용 사료조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 기술적 과제를 달성하기 위하여,
상술한 조성물; 및
레보도파. 도파민 수용제 자극제 및 도파민 분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을
포함하는 이상운동증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 도파민 효능제, 구제적으로 레보도파. 도파민 수용제 자극제 및 도파민 분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상에 의해 증가된 도파민 수용체, ERK, FosB의 수준을 정상군에 근접하게 감소시켜 의 파킨슨병 치료효과에 영향을 주지 않는 동시에 비정상 불수의 운동을 경감 내지 치료에 효과적이어서 도파민 약물 요법에 의하여 발생하는 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 또는 도파민 효능제와 병용 투여하여 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 조성물로 로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에 의하면, 또한. 파킨슨 치료 약물의 장기적 사용 기간에 의한 또는 실제 세포의 필요농도보다 더 여분의 세포적 용량에 의한 도파민 수용체의 과감작으로 인해 발생하는 정상적 도파민 수용체의 손상을 예방하여 파킨슨 약물 내성 발현 또는 반응성 감소를 방지하여 파킨슨 치료 약물의 유효 치료 기간을 지속시킬 수 있다.
도 1은 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 로타로드 시험을 통한 수동운동능력을 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 앞발 사용 횟수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 총AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 4는 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 Axial AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 5는 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 Limb AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 6은 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 Orolingual AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 7은 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의도파민 수용체 발현량 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 ERK 인산화 수준 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 FosB 발현량 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 앞발 사용 횟수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 총AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 4는 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 Axial AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 5는 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 Limb AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 6은 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 Orolingual AIM 점수를 나타낸 그래프이다.
도 7은 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의도파민 수용체 발현량 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 ERK 인산화 수준 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 FosB 발현량 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 식혜를 포함하는 이상운동증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 식혜는 엿기름을 우린 물, 엿기름 우린 물에 찹쌀 내지 맵쌀 밥을 식힌 것, 이들의 농축물, 건조물, 동결 건조물을 포함하며, 상기 엿기름의 제조 방법, 종류, 식혜의 제조 방법은 본 발명이 속하는 기술에 널리 알려진 것이라면 특별한 제한 없이 사용이 가능하다.
본 발명에서 용어, "이상운동증"은 수의적인 움직임이 감소되고 불수의적인 움직임, 예컨대 틱이나 무도증 등이 나타나는 증상으로, 구체적으로는 도파민 수용체의 자극을 증가시키는 약물 등에 의하여 나타나는 이상운동증을 의미할 수 있다. 또한, 이러한 이상운동증은 상기 파킨슨병의 도파민 효능제의 부작용으로 종종 나타나나, 유일한 원인은 아니며, 이러한 이상운동증의 특징은 운동 장애, 예를 들어 느리고 비협동적인 불수의 운동의 출현, 떨림, 경직 및 보행 장애를 포함하다.
상기 용어 "도파민 효능제"는 도파민 수용체 자극을 증가시키는 임의의 작용제를 의미한다. 예를 들면 도파민 효능제는 레보도파. 도파민 수용제 자극제 및 도파민 분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 구제척으로 레보도파, 레보도파 데카르복실라제, 모노아민 옥시다제 B, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드 일 수 있다.
본 발명에서 도파민 유발 이상운동증은 구체적으로 파킨슨병에 대한 레보도파. 도파민 수용제 자극제 및 도파민 분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 같은 도파민 효능제 투여로 인한 이상운동증 일수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "레보도파(levodopa)"는 항파킨슨계의 성질을 가진 도파민의 아미노산 전구체이다. 레보도파는 혈액 순환 장벽을 통과할 수 있으며, 도파 디카르복실라아제에 의해 도파민으로 변환될 수 있다. 상기 레보도파는 L-3,4-디하이드로시페닐알라닌 roxyphenylalanine [L-3,4- dihydroxyphenylalanine]의 IUPAC 명을 가진다. 이로 인해 레보도파는 파킨슨병 환자에게 투여시 뇌 내의 혈관에 들어가 도파민으로 변환되고 도파민 수용체를 자극하여 파킨슨병에서 보이는 내생적 도파민의 고갈을 막는 방법을 통해 파킨슨 병을 치료하는 효과를 갖는다.
구체적으로, 레보도파로 치료받은 파킨슨병 환자는 종종 감소된 파킨슨병 증상을 갖지만, 이들은 서 있거나 심지어 앉아 있는 것을 유지하기가 점점 더 곤란해지는 것을 경험한다. 지속적인 레보도파의 사용 후에는 환자의 대부분에서 이러한 이상운동증이 발병한다. 이상운동증은 레보도파를 이용한 치료 주기 동안 어느 시점에든 나타날 수 있다.
본 발명에 용어. "도파민 수용체 자극제" 또는 "도파민 분해효소 억제제"는 직접적으로 도파민으로 변형되지는 않으나 도파민을 대신하여 수용체를 자극하거나 도파민 분해 효소를 억제하여 실질적으로 도파민이 증가하는 효과를 나타내는 것으로서 이들 역시 레보도파를 투여할 때와 유사한 이상운동증을 보일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 양태는 레보도파, 도파민 수용체 자극제, 도파민 분해효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 병용치료에 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
식혜는 레보도파, 도파민 수용체 자극제, 도파민 분해효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 병용하여 사용됨으로써 더욱 효과적인 도파민 유발 이상운동증의 예방 또는 치료, 보다 구체적으로 도파민 효능제 투여로 인한 파킨슨병의 이상운동증의 예방 또는 치료를 가지고 올 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 6-OHDA로 파킨슨병을 유도한 마우스에 레보도파를 투여한 결과, 파킨슨병에 의해 나타나는 증상인 운동장애를 치료하는 것을 확인하였다.
상기 도파민 효능제 유발 이상운동증은 파킨슨병을 치료하기 위해 도파민 효능제를 장기간 사용한 환자에게서 나타나는 증상 중 하나로, 예를 들어레보도파를 4 내지 6년간 복용한 사람의 40%, 9 내지 15년 복용한 사람의 90%가 상기 이상운동증을 경험한 것으로 나타났으며, 이와 같은 레보도파와 같은 도파민 효능제 유발 이상운동증은 발생하는 기전이 명확하게 알려져 있지 않으나, 최근 파킨슨병의 동물실험모델에서 NMDA (N - methyl-D-aspartate) 길항체가 레보도파에 의해 유발된 이상운동증을 경감시킨다는 보고가 있었고, 사람을 대상으로 한 연구에서도 NMDA 길항체인 덱스트로메트로판(dextromethorphan)과 그것의 대사물인 덱스트로판 (dextrophan)이 레보도파에 의해 유발된 운동 합병증을 완화 시킨다는 보고가 있었다 (Papa SM et al., 1996; Verhagen ML et al., 1996).
본 발명의 조성물은 도파민 수용체 발현량을 감소시키고, ERK 인산화 수준과 FosB 발현량을 감소시키는 것일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 6-OHDA에 의해 파킨슨병이 유도된 마우스에 레보도파를 투여한 후 식혜를 투여하여 도파민 수용체 발현량을 측정한 결과, 레보도파 만을 투여한 실험군 대비 레보도파 투여 후 식혜를 투여한 실험군에서 도파민 수용체의 발현량이 정상군에 근접하게 감소한 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 6-OHDA에 의해 파킨슨병이 유도된 마우스에 레보도파를 투여한 후 식혜를 투여하여 ERK의 인산화 수준을 측정한 결과, 레보도파 만을 투여한 실험군 대비 레보도파 투여 후 식혜를 투여한 실험군에서 ERK의 인산화 수준이 정상군에 근접하게 감소한 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 6-OHDA에 의해 파킨슨병이 유도된 마우스에 레보도파를 투여한 후 식혜를 투여하여 FosB 발현량을 측정한 결과, 레보도파 만을 투여한 실험군 대비 레보도파 투여 후 식혜를 투여한 실험군에서 FosB 발현량이 정상군에 근접하게 감소한 것을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 식혜를 포함하는 조성물의 투여로 레보도파 유발 이상운동증의 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 본 발명에 따른 식혜를 포함하는 조성물의 투여로 상기 도파민 내지 도파민 효능제 유발 이상운동증의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약학 조성물"이란, 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각의 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 점안투여하기 적합한 형태, 예를 들어, 점안제, 크림제, 연고제, 겔제 또는 로션제로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 식혜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01 내지 80%, 구체적으로 0.01 내지 70%, 더욱 구체적으로 0.01 내지 60 중량%로 포함할 수 있으나, 이상운동증 예방 또는 치료 효과를 나타내는 한, 이에 제한되지 않는다.
상기 본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 레보도파 유발 이상운동증 예방 또는 치료용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트,칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물,메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 상엽 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여할 수 있으며, 약학 조성물의 유효성분은 투여받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/g/일 내지 100mg/g/일, 보다 구체적으로는 5mg/g/일 내지 50mg/g/일이 될 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 식혜를 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 식혜를 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "식혜" 및 "이상운동증" 은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 사료 조성물은 사료학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 식혜를 포함하는 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다. 상기 식품 조성물에는 이상운동증 치료 효과에 방해가 되지 않는 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 식품보조첨가제는 각 제형의 식품 조성물을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들어 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 그 종류가 제한되는 것은 아니다.
이때, 상기 식품에 포함되는 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
음료에서는 100 ㎖를 기준으로 1 내지 30g, 바람직하게는 3 내지 20g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신 (niacin), 비오틴 (biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산 (panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연 (Zn), 철 (Fe), 칼슘 (Ca), 크롬(Cr), 마그네슘 (Mg), 망간 (Mn), 구리 (Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제 (소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제 (표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제 (부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔 (BHT) 등), 착색제 (타르색소 등), 발색제 (아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제 (아황산나트륨), 조미료 (MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료 (둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료 (바닐린, 락톤류 등), 팽창제 (명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제 (호료), 피막제, 검 기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물 (food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
본 발명의 식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 상기 약학 조성물 및 레보도파를 포함하는, 이상운동증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 상기 약학 조성물 및 레보도파를 포함하는, 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "약학 조성물"은 상기에서 설명한 바와 같으며, 구체적으로는 식혜 또는 이의 구성성분 중 어느 하나 이상의 추출물을 포함하는 조성물일 수 있다. 또한, "레보도파" 및 "이상운동증"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 6-OHDA로 파킨슨병을 유도한 마우스에서 레보도파와 식혜를 병용투여할 경우, 레보도파 만을 투여한 실험군과 비교하여 파킨슨병에 의한 운동장애 치료 효과가 감소하지 않는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에서는, 6-OHDA로 파킨슨병을 유도한 마우스에서 레보도파를 투여한 후 식혜를 투여한 경우, 레보도파 만을 투여한 실험군과 비교하여 비정상 불수의 운동의 수준이 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 식혜를 포함하는 조성물은 레보도파의 파킨슨병 치료효과를 저해하지 않는 동시에 도파민 유발 이상운동증을 감소시킬 수 있으므로, 레보도파와 병용하여 이상운동증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 나아가 부작용이 감소된 파킨슨 병 치료용 조성물로도 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 식혜 제조
본 발명의 식혜는 싹이 보리길이의 두 배쯤 자랐을 때 바싹 말려 둔 엿기름 100g을 껍질째 면보에 싸서 30~40℃의 따뜻한 물 1ℓ에 넣고 2시간 동안 유지한 다음에 면보를 분리하여 면보에서 짜낸 물과를 합하여 30분 정도 방치하여 불순물을 가라 앉힌다.
이어서 웃물만을 가만히 따라서 붓고 온도를 60∼70℃로 4시간 유지시켜 맵쌀 밥을 삭혀 제조한 다음에 맵쌀 밥은 불리하여 따로 보관하며, 맵쌀 밥을 분리한 식혜는 달여서 그 양을 1/2로 농축하였다.
이 농축한 식혜에 분리해둔 맵쌀 밥을 넣고 곱게 분쇄한 후에 동결 건조하여 분말로 하여 하기 시험에 사용하였다.
실시예
2. 식혜 투여시
레보도파의
운동 장애 치료 효능 변화 측정
레보도파의 파킨슨 병 치료효과가 식혜의 병용투여에 의해 영향을 받는지 확인하기 위해, 병용투여시의 효과 변화를 분석하였다.
6-OHDA 유발된 파킨슨병 마우스에서 발생한 운동장애에 대하여 레보도파의 치료 효능이 식혜의 병용투여에 의해 영향을 받는지 알아보기 위해, 마우스에 대하여 로타로드 시험을 통한 수동운동능력을 측정하였다.
정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군에서 각각 로타로드 기구에서 운동하는 시간을 측정하였다. 구체적으로, 로타로드 기구에서 3분간 트레이닝을 시킨 후 측정 RPM에서 운동하는 시간 (최대 3분)을 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 6-OHDA 유도군에서 정상군에 비해 운동시간이 현저히 줄어드는 것을 확인하였으며, 레보도파 투여에 의해 증가되는 것을 확인함으로서 레보도파의 파킨슨병 운동장애 치료 효능을 확인하였고, 식혜 500mg/kg을 레보도파와 함께 투여하더라도 운동장애에 대한 레보도파의 파킨슨병 치료 효과를 유지시키는 것을 확인하였다
또한, 마우스에 대하여 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군에서 각각 실린더를 이용하여 앞발 사용 횟수를 측정하였다. 구체적으로, 실린더에서 3분간 왼쪽 앞발과 왼쪽앞발로 실린더 벽면을 짚는 횟수를 측정한 다음 전체 앞발 사용 횟수에서 오른쪽 다리의 짚는 횟수의 퍼센트를 산정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 6-OHDA 유도군에서 정상군에 비해 왼쪽다리의 짚는 횟수가 현저히 줄어드는 것을 확인하였으며, 레보도파 투여에 의해 증가되는 것을 확인함으로서 레보도파의 파킨슨병 운동장애 치료 효능을 확인하였고, 식혜 500mg/kg을 레보도파와 함께 투여하더라도 운동장애에 대한 레보도파의 파킨슨병 치료 효과를 유지시키는 것을 확인하였다.
실시예
3. 식혜
의
레보도파
유발 이상운동증 치료 효과 분석
3-1.
레보도파
투여 후 식혜 투여에 따른 비정상 불수의 운동 변화 측정
6-OHDA 유발된 파킨슨병 마우스에서 식혜를 사용하여 레보도파 유도 이상운동증의 치료 여부를 알아보기 위해, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군에서 20일간 비정상 불수의 운동 (Abnormal involuntary movements, AIM)을 측정하였다. 구체적으로, 레보도파 유발 이상운동증이 발현된 시점으로부터 식혜를 투여하는 21일동안 3일 간격으로 불수의 운동을 측정하였다.
불수의 운동은 레보도파 투여 후 180분간 20분간격으로 1분씩 (모니터링 기간) 평가하였으며, 평가 기준은 3가지 하위유형으로 분류하였다: 축 (axial: 목 및 상체의 대측성 이상긴장 상태), 사지 (limb: 병변 옆쪽의 대퇴 사지의 떨림) 및 비정형성 (oroligual: 진공 턱 운동 및 혀 돌기). 각 하위유형은 0에서 4까지의 심각도 척도로 점수를 매겼다(0: 없음, 1: 가끔, 2; 자주, 3: 연속, 4: 연속적이고 외부 자극에 의해 방해되지 않음). 총 AIM 점수는 각 하위유형의 점수 합계에 해당한다.
그 결과, 도 3 내지 6에 나타낸 바와 같이, 총 AIM 점수뿐만 아니라 각 하위 유형 모두 레보도파 투여에 의해 AIM 점수가 증가되는 것을 확인하였고, 식혜 500mg/kg을 레보도파와 병용투여 시 20일 동안 AIM 점수가 현저히 저하되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 레보도파에 의해 유발되는 비정상 불수의 운동을 치료할 수 있음을 확인하였다.
3-2.
레보도파
투여 후 식혜 투여에 따른 도파민 수용체 발현량 변화
측
정
6-OHDA 유발된 파킨슨병 마우스에서 식혜를 사용하여 레보도파 유도 이상운동증의 치료 여부를 알아보기 위해, 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 도파민 수용체 1 (D1 receptor) 발현량을 측정하였다. 구체적으로, 6-OHDA를 주입한 부위와 반대 부위에서의 D1 receptor 발현량을 웨스턴 블랏법 (Western blot)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 레보도파 투여에 의해 D1 receptor의 발현이 증가되는 것을 확인하였고, 식혜 500mg/kg을 레보도파와 병용투여 시 D1 receptor 발현이 정상군 정도로 저하되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 도파민 수용체의 발현량을 감소시킴으로써 레보도파 유발 이상운동증을 치료할 수 있음을 시사한다.
3-3.
레보도파
투여 후 식혜 투여에 따른
ERK
인산화 수준 변화 측정
6-OHDA 유발된 파킨슨병 마우스에서 식혜를 사용하여 레보도파 유도 이상운동증의 치료 여부를 알아보기 위해, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK)의 인산화 정도를 측정하였다. 구체적으로, 6-OHDA를 주입한 부위와 반대 부위에서의 ERK 인산화 정도를 웨스턴 블랏법 (Western blot)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이,레보도파 투여에 의해 ERK 인산화가 증가되는 것을 확인하였고,식혜 500mg/kg을 레보도파와 병용투여 시 ERK 인산화 정도가 정상군 정도로 저하되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 ERK 인산화 수준을 감소시킴으로써 레보도파 유발 이상운동증을 치료할 수 있음을 시사한다.
3-4.
레보도파
투여 후 식혜 투여에 따른
FosB
발현량 변화 측정
6-OHDA 유발된 파킨슨병 마우스에서 식혜를 사용하여 레보도파 유도 이상운동증의 치료 여부를 알아보기위해, 정상군, 6-OHDA 유도군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여군, 6-OHDA 유도 후 레보도파 투여 및 식혜 투여군의 선조체 부위에서의 FosB의 발현량을 측정하였다. 구체적으로, 6-OHDA를 주입한 부위와 반대 부위에서의 FosB의 발현량을 웨스턴 블랏법 (Western blot)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 레보도파 투여에 의해 FosB의 발현량이 증가되는 것을 확인하였고, 식혜 500mg/kg을 레보도파와 병용투여 시 FosB의 발현이 정상군 정도로 저하되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 FosB의 발현량을 감소시킴으로써 레보도파 유발 이상운동증을 치료할 수 있음을 시사한다.
종합하면, 본 발명에 따른 조성물은 레보도파에 의해 유발되는 비정상 불수의 운동을 치료할 수 있으며, 레보도파에 의해 영향을 받는 도파민 수용체, ERK, 또는 FosB의 수준 변화를 정상군에 근접하게 개선하는 것을 확인하여, 도파민 효능제 유발 이상운동증 치료 효과를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명에 따른 조성물은 도파민 효능제, 구제적으로 레보도파. 도파민 수용제 자극제 및 도파민 분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상에 의해 증가된 도파민 수용체, ERK, FosB의 수준을 정상군에 근접하게 감소시켜 의 파킨슨병 치료효과에 영향을 주지 않는 동시에 비정상 불수의 운동을 경감 내지 치료에 효과적이어서 도파민 약물 요법에 의하여 발생하는 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 또는 도파민 효능제와 병용 투여하여 부작용이 감소된 파킨슨병 치료용 조성물로 로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에 의하면, 또한. 파킨슨 치료 약물의 장기적 사용 기간에 의한 또는 실제 세포의 필요농도보다 더 여분의 세포적 용량에 의한 도파민 수용체의 과감작으로 인해 발생하는 정상적 도파민 수용체의 손상을 예방하여 파킨슨 약물 내성 발현 또는 반응성 감소를 방지하여 파킨슨 치료 약물의 유효 치료 기간을 지속시킬 수 있다.
Claims (11)
- 식혜를 유효성분으로 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 식혜는 엿기름을 우린 물, 엿기름 우린 물에 찹쌀 내지 맵쌀 밥을 식힌 것, 이들의 농축물, 건조물 및 동결 건조물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 이상운동증은 도파민으로 유발된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 도파민 수용체 발현량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 ERK 인산화 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 FosB 발현량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 식혜를 유효성분으로 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 식혜를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 치료방법.
- 식혜를 유효성분으로 포함하는 이상운동증(dyskinesia) 예방 또는 개선용 사료조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물;및
레보도파, 레보도파 데카르복실라제, 모노아민 옥시다제 B, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 및 리수리드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 이상운동증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물; 및
레보도파, 레보도파 데카르복실라제, 모노아민 옥시다제 B, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 및 리수리드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는
부작용이 감소된 파킨슨 병 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200166178A KR102480718B1 (ko) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 도파민 유발 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200166178A KR102480718B1 (ko) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 도파민 유발 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220077347A KR20220077347A (ko) | 2022-06-09 |
| KR102480718B1 true KR102480718B1 (ko) | 2022-12-23 |
Family
ID=81985846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200166178A KR102480718B1 (ko) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 도파민 유발 이상운동증 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0134004B1 (ko) | 1994-12-23 | 1998-04-27 | 양승택 | 마치젠더(Mach Zehnder) 간섭계 및 패브리-페롯(Fabry-Perot) 간섭계의 바이어스 제어장치 |
| KR101121543B1 (ko) * | 2007-07-04 | 2012-03-06 | 학교법인 선목학원 | 벼과식물로부터 수득되는 전분 또는 식이섬유를 포함하는허혈성 질환 및 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료를 위한조성물 |
-
2020
- 2020-12-02 KR KR1020200166178A patent/KR102480718B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20220077347A (ko) | 2022-06-09 |
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