KR102472997B1 - 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법 및 이에 따른 항비만용 조성물 - Google Patents
사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법 및 이에 따른 항비만용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법 및 이에 따른 항비만용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 다른 돌외잎은 돌외잎 내 사포닌(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 현저히 증대되어, 비만을 예방, 개선 또는 치료하는 효능이 매우 뛰어나, 경쟁력 있는 식품 및 의약품 등의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 다른 돌외잎은 돌외잎 내 사포닌(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 현저히 증대되어, 비만을 예방, 개선 또는 치료하는 효능이 매우 뛰어나, 경쟁력 있는 식품 및 의약품 등의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법 및 이에 따른 항비만용 조성물에 관한 것이다.
비만은 체내에 지방조직이 과다하게 축적된 상태를 의미한다. 비만인 경우 산화적 스트레스가 증가하며, 이는 심혈관계질환, 제2형 당뇨병, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석, 고중성지방혈증, 고혈압 등의 비만 합병증의 발생을 가속화시킨다.
현재 비만을 치료하기 위한 다양한 방법이 제공되고 있으며, 소비자들의 건강에 대한 관심이 높아져 비만 개선용 식품에 대한 수요와 관심이 꾸준히 증가하고 있다. 일반적으로 비만의 치료법에는 식이요법, 운동요법, 약물요법, 수술요법, 잘못된 식습관과 생활습관을 교정해 주는 행동수정요법 등이 있다. 비만을 치료하는 대표적인 약물인 제니칼(성분: Orlistat, 지방흡수저해제)은 췌장 리파아제(라이페이스, lipase) 저해제이다. 그러나 제니칼은 복부팽만, 가스 생성, 지방변증 등의 부작용을 초래하므로 천연물로부터 만든 부작용이 없는 비만 치료제의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 항비만 효능이 뛰어난 천연물을 개발하기 위하여 꾸준히 노력한 결과, 돌외잎 내 사포닌의 함량을 증대시키는 방법 및 상기 방법에 따른 돌외잎이 비만을 개선 또는 치료하는 효능이 뛰어남을 구체적으로 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3 등의 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 방법에 따라 제조된 돌외잎을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기한 방법에 따라 제조된 돌외잎을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (1) 돌외의 재배 과정에서 메틸자스모네이트(methyl jasmonate)를 공급한 후 수확하는 단계; 및 (2) 상기 수확한 돌외의 잎을 덖음처리하는 단계;를 포함하는, 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 방법에 따라 제조된 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 방법에 따라 제조된 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 돌외잎은 돌외잎 내 사포닌(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 현저히 증대되어, 비만을 예방, 개선 또는 치료하는 효능이 매우 뛰어나, 경쟁력 있는 식품 및 의약품 등의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 메틸자스모네이트(methyl jasmonate; MeJA)의 처리 방법을 간단하게 나타내는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 돌외잎 추출물의 고지방식이 유도 비만 동물모델에서의 AMPK 단백질 발현을 나타내는 (A) 웨스턴블랏 결과 및 (B, C) 이에 따른 단백질 정량분석 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 돌외잎 추출물의 고지방식이 유도 비만 동물모델에서의 AMPK 단백질 발현을 나타내는 (A) 웨스턴블랏 결과 및 (B, C) 이에 따른 단백질 정량분석 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 (1) 돌외의 재배 과정에서 메틸자스모네이트(methyl jasmonate)를 공급한 후 수확하는 단계; 및 (2) 상기 수확한 돌외의 잎을 덖음처리하는 단계;를 포함하는, 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법에 관한 것이다.
(1) 메틸자스모네이트를 공급하는 단계
본 발명에 따른 돌외잎의 제조방법은 먼저, 돌외의 재배 과정에서 메틸자스모네이트(methyl jasmonate; 이하 'MeJA'라고도 함)를 공급한 후 수확한다. 본 발명은 돌외의 재배 과정에서 메틸자스모네이트를 공급한 돌외잎에서 지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3 등의 저분자 사포닌의 함량이 증대된다는 사실에 기초한다.
상기 메틸자스모네이트는 재배수에 10 내지 500 μM, 바람직하게는 10 내지 200 μM, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 μM, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 μM의 농도로 첨가하여 공급될 수 있다.
상기 메틸자스모네이트의 농도가 상기 하한치 미만인 경우에는 메틸자스모네이트의 첨가에 의한 효과가 미미하여 돌외 내에 저분자 사포닌의 함량 증대 효과가 크지 않은 문제가 있고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 돌외의 생육저하 및 수확량 저하를 초래할 우려가 있다.
또한, 상기 메틸자스모네이트 함유 재배수는 한번 공급할 때에 50 내지 500 mL/㎡, 바람직하게는 100 내지 300 mL/㎡씩 공급될 수 있다.
상기 메틸자스모네이트는 돌외를 수확하기 17일 내지 4일 전 중에서 선택되는 어느 하나의 날부터 수확 4일 전까지 매일 1일 1회씩, 총 1 내지 14회 공급할 수 있다. 즉, 돌외를 수확하기 17일 전부터 매일 1일 1회씩, 1 내지 14회를 공급할 수 있다. 바람직하게는, 상기 메틸자스모네이트는 돌외를 수확하기 전에 상기와 같은 방식으로, 돌외를 수확하기 10일 내지 4일 전 중에서 선택되는 어느 하나의 날부터 수확 4일 전까지 매일 1일 1회씩 총 1 내지 7회, 더욱 바람직하게는 돌외를 수확하기 4일 전에 1회 공급하는 것이 저분자 사포닌의 함량 증대 및 수확량 확보 면에서 유리하다(도 1).
또한, 상기 메틸자스모네이트의 공급방법은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 관주 살포 방법 또는 엽면 살포 방법에 의하여 공급될 수 있고, 바람직하게는 엽면 살포 방법으로 공급될 수 있다.
한편, 상기 돌외에 메틸자스모네이트를 공급한 후에는, 돌외의 수확 3일 전부터 수분 공급을 중단하여 수분 스트레스를 가할 수 있다. 본 발명자들은 수분 스트레스를 받은 돌외잎의 저분자 사포닌 함량이 소폭 증가하는 것을 구체적인 실험을 통해 확인하였다.
(2) 덖음처리하는 단계
이후, 상기에서 수확한 돌외의 잎을 덖음처리한다.
상기 덖음처리는 상기 돌외의 잎을 60 내지 90 ℃, 바람직하게는 70 내지 80 ℃에서 돌외잎의 수분함유량이 5 내지 7%가 될 때까지 열풍건조한 후에 수행하는 것이 사포닌, 특히 저분자 사포닌의 함량 증대 면에서 바람직하다.
또한, 상기 덖음처리는 160 내지 220 ℃, 바람직하게는 160 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게는 180 내지 200 ℃에서 5분 내지 120분, 바람직하게는 10분 내지 100분, 더욱 바람직하게는 20분 내지 50분 동안 수행되는 것일 수 있다.
상기 온도범위 및 시간범위에서 덖음처리를 할 때에 돌외잎에 함유된 저분자 사포닌의 함량이 현저히 증대될 수 있어 유리하다.
상기한 방법으로 제조되는 본 발명의 돌외잎은 상기 방법을 적용하지 않고 제조한 돌외잎에 비하여 지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3 중에서 선택된 2종 이상의 저분자 사포닌의 함량이 현저히 증대된다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 돌외잎의 지페노사이드 L 함량은 934.9 내지 1,070.2 중량% 증가되고, 지페노사이드 LI 함량은 552.8 내지 635.8 중량% 증가되며, 진세노사이드 Rg3는 63.8 내지 141.8 중량% 증가된다.
상기한 본 발명에 따른 돌외잎은 기존의 돌외잎에 비해 AMPK 인산화 능력 및 효소 활성화 능력이 매우 증가되어, 항비만 효능이 매우 우수하다.
구체적으로, 본 발명에 따른 돌외잎은 AMPK의 하부 타겟 단백질이며 지방산 생합성의 핵심효소인 ACC(acetyl-CoA carboxylase)의 인산화를 훨씬 증가시킬 수 있어서, 이 결과 ACC의 효소 활성을 저하시키는 능력도 훨씬 강하게 나타내게 된다. 따라서, 상기 저분자 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎은 저분자 사포닌의 함량을 증대시키지 않은 기존의 돌외잎에 비해 체지방 합성 억제 능력, 지방산의 베타산화 촉진 능력, 콜레스테롤 생합성 억제 능력, 고지혈증 치료 및 개선 효과, 비만의 치료 및 개선 효과가 있다.
결과적으로, 기존의 돌외잎에 비해 본 발명의 방법을 이용하여 제조한 돌외잎이 비만 개선 또는 치료 효과가 훨씬 우수하다고 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 돌외잎을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 오랫동안 사용되어 안전성이 입증된 천연물 중에서 항비만 효과를 가지는 조성물을 얻고자 노력하였고, 상기 방법과 같이 재배 과정에서 메틸자스모네이트를 공급한 후 수확한 돌외의 잎을 덖음처리하는 경우 지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3 등의 함량이 현저히 증대되어 뛰어난 항비만 효과를 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
일 구체예에서, 본 발명은 상기의 방법에 따라 제조된 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "돌외잎"은 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 형태일 수 있다.
상기 돌외잎의 원물 또는 분쇄물은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 돌외잎의 추출물은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 추출 방법을 통해서 얻을 수 있다. 예를 들어, 추출용매로는 정제수; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 부틸알코올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올; 글리세린, 부틸렌글라이콜, 프로필렌글라이콜 등의 다가 알코올; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 벤젠, 헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 탄화수소계 용매; 또는 이들은 혼합 용매를 이용할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "유효성분으로 함유하는"이란 상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 1일 투여량은, 10 내지 1,000 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 500 mg/kg일 수 있고, 더욱 바람직하게는 20 내지 300 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50 내지 200 mg/kg일 수 있고, 가장 바람직하게는 50 내지 100 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 투여량의 상기 하한치 미만인 경우에는 비만의 개선 또는 치료 효과가 원하는 정도로 나타나지 않을 수 있고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 투여량이 증가하는 만큼 비만의 치료 효과가 증가하지 않거나 독성이 있을 수 있어 바람직하지 않다. 한편, 동물 실험 결과, 본 발명의 돌외잎의 투여량이 상기 범위인 경우에는 유의적인 효과가 나타나면서도 세포독성 등의 부작용이 나타나지 않았다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 돌외의 재배 과정에서 MeJA를 공급하고 수확한 다음, 상기 수확한 돌외잎을 덖음처리하는 경우 상승효과에 의해 돌외잎 내 사포닌(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 현저히 증대됨을 구체적으로 확인하였다(표 8 참조). 이는, 본 발명에 따라 제조된 돌외잎이 비만에 대한 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 이용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 용어 "예방"이란, 상기 비만을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 것을 의미한다.
본 발명의 용어 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 비만을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어 "개선"이란, 본 발명의 돌외잎을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 비만의 정도를 적어도 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 돌외잎 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
상기 식품 조성물에서 상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 함량은 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.002 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 10 중량%일 수 있다.
그러나 비만의 예방 및 개선을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취하는 경우에는 식품 조성물에 포함되는 돌외잎의 함량이 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에, 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 건강기능식품에서, 돌외잎에 관한 것과 비만에 대한 효과는 전술한 바와 같다. 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 비만 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "건강기능식품"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 비만 예방 또는 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강기능식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 첨가량은, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 50 중량%, 0.5 내지 50 중량%의 범위에서 첨가하면 된다.
또한, 본 발명은 상기의 방법에 따라 제조된 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물에서, 돌외잎에 관한 것과 비만에 대한 효과는 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물의 1일 투여량은, 5 내지 500 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 250 mg/kg일 수 있고, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15 내지 150 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15 내지 100 mg/kg일 수 있고, 가장 바람직하게는 15 내지 50 mg/kg일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 돌외잎에 관한 것과 비만에 대한 효과는 전술한 바와 같다.
상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 하는 조성물은 비만의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물 및 인간 등 어느 개체에나 적용할 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 개선 또는 치료 방법에 있어서, 성인의 경우, 상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 하는 조성물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001-10 g/㎏의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 본 발명의 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 하는 조성물의 1일 투여량은, 5내지 500 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 250 mg/kg일 수 있고, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15 내지 150 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15 내지 100 mg/kg일 수 있고, 가장 바람직하게는 15 내지 50 mg/kg일 수 있다.
본 발명의 치료방법에서 상기 돌외잎, 이의 분쇄물 또는 이의 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하겠으나, 다음 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1: 돌외잎의 제조
1-1. 돌외의 재배
한국의 경남 진주산 돌외를 입수하고, 2019년 4월 1일에 삽목한 후, 5월 15일까지 온실에서 재배하였다. 2019년 5월 15일에, 상기 재배한 돌외 유묘를 비닐하우스에 식재한 후, 75% 차광 조건에서 1일 2회 점적관수하며 재배하였으며, 2019년 7월 15일에 수확하였다. 수확 4일 전, 메틸자스모네이트(MeJA)를 50 μM 농도로 첨가한 재배수 250 mL/㎡를 1회 엽면살포하였다. 수확 3일 전부터는 수분 공급을 중단하여 수분 스트레스를 가하였다.
1-2. 덖음처리
상기 재배 및 수확한 돌외의 잎을 70 ℃에서 돌외잎의 수분함유량이 7%가 될 때까지 열풍건조하였다.
상기 열풍건조한 돌외잎을 190 ℃에서 30분 동안 덖음처리하여 본 발명의 돌외잎을 제조하였다.
<시험예>
<실험방법>
시료(추출물)의 제조
하기 시험예에서 사용하기 위하여, 하기와 같이 시료를 제조하였다.
먼저, 실시예에서 제조한 각각의 돌외잎을 곱게 분쇄한 후, 상기 돌외잎 분쇄물에 50% 에탄올 수용액 20배량(v/v)을 가한 다음, 80 ℃에서 6시간 동안 추출하였다. 상기 추출물을 감압농축한 후 121 ℃에서 4시간 동안 열처리한 뒤 동결건조하여 돌외잎 추출물 시료를 제조하였다.
유효성분의 함량 분석 방법
식약처에서 권장하는 HPLC 분석법으로 상기에서 제조한 시료의 유효성분(저분자 사포닌) 함량을 분석하였다. 상기 유효성분에 대한 HPLC 분석 조건(450 nm에서 분석)을 아래에 나타내었다. 표준물질로는 Gypenoside L, Gypenoside LI, Ginsenoside Rg3를 사용하였다.
HPLC 분석 조건 :
기기; Agilent 1260 Infinity, 검출기; DAD 204 nm, 컬럼 : Agilent ZORBAX Eclipse C18(250x4.6㎜, 5㎛ particle size), 유속 : 1.0 mL/min, 용매 : A - H2O / B - ACN(acetonitrile), 용매농도구배 : B 40% (0-35 분) / 50% (35-40분) / 100% (40-50분) / 40% (50-60 분)
예비시험예 1: MeJA 공급횟수 및 농도에 따른 돌외 수확량의 변화
MeJA 공급횟수 및 농도에 따른 돌외 수확량의 변화를 측정하여 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 1-1의 방법을 적용하되, MeJA 공급횟수 및 처리 농도(10 μM 및 50 μM)를 달리하여 돌외를 재배한 후, 돌외 수확량을 측정하였다.
| 구분 | 상대 수확량(백분율 %) | 감소율(%) |
| 무처리군 | 100 | - |
| MeJA 1회 공급 | 79.5 | -20.5 |
| MeJA 7회 공급 | 77.4 | -22.6 |
| MeJA 14회 공급 | 64.6 | -35.4 |
| 구분 | 상대 수확량(백분율 %) | 감소율(%) |
| 무처리군 | 100 | - |
| MeJA 1회 공급 | 64.6 | -35.4 |
| MeJA 7회 공급 | 60.5 | -39.5 |
| MeJA 14회 공급 | 53.8 | -46.2 |
상기 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 돌외의 재배 과정에서 MeJA를 공급하는 경우에는 공급횟수 및 농도에 비례하여 수확량이 감소하는 것을 확인하였다.
예비시험예 2: MeJA 공급횟수 및 농도에 따른 유효물질 함량의 변화
MeJA 공급횟수 및 농도에 따른 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량을 측정하여 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다. MeJA는 도 1에 나타낸 방법에 따라 처리하였다. 구체적으로, 실시예 1-1의 방법을 적용하되, MeJA 공급횟수 및 처리 농도(10 μM 및 50 μM)를 달리하여 돌외를 재배하고, 상기 실험방법에 따라 돌외잎 추출물을 제조한 후 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량을 측정하였다.
| 구분 | 지페노사이드 L | 지페노사이드 LI | 진세노사이드 Rg3 | |||
| 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | |
| 무처리군 | 2.25 | - | 2.05 | - | 2.95 | - |
| MeJA 1회 공급 | 3.95 | 75.6 | 3.50 | 70.7 | 3.00 | 1.7 |
| MeJA 7회 공급 | 2.90 | 28.9 | 2.80 | 36.6 | 4.05 | 37.3 |
| MeJA 14회 공급 | 1.90 | -15.6 | 2.45 | 19.5 | 8.80 | 198.3 |
| 구분 | 지페노사이드 L | 지페노사이드 LI | 진세노사이드 Rg3 | |||
| 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | |
| 무처리군 | 2.25 | - | 2.05 | - | 2.95 | - |
| MeJA 1회 공급 | 3.70 | 64.4 | 3.45 | 68.3 | 5.15 | 74.6 |
| MeJA 7회 공급 | 3.15 | 40.0 | 2.90 | 41.5 | 3.40 | 15.3 |
| MeJA 14회 공급 | 0.15 | -93.3 | 0.80 | -61.0 | 1.90 | -35.6 |
상기 표 3 및 4를 살펴보면, 돌외의 재배 과정에서 MeJA를 공급하는 경우에는 MeJA의 공급횟수 및 농도에 따라 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 달라지는 것을 확인할 수 있다.
구체적으로, 지페노사이드 L 및 지페노사이드 LI의 경우에는 MeJA의 농도에 상관없이 MeJA를 1회 공급하는 경우에 돌외잎 내 함량이 가장 높았으며, MeJA의 공급횟수가 증가함에 따라 돌외잎 내 함량이 감소하였다. 한편, 진세노사이드 Rg3의 경우, MeJA 농도가 10 μM일 때에는 MeJA의 공급횟수가 증가함에 따라 돌외잎 내 함량이 현저히 증가하였으며, MeJA 농도가 50 μM일 때에는 MeJA의 공급횟수가 증가함에 따라 돌외잎내 함량이 감소하였다.
이러한 결과로부터, 돌외의 재배 과정에서 MeJA의 공급횟수가 1 내지 7회, 바람직하게는 1회인 것이 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량 증대 및 수확량 확보 면에서 유리한 것을 확인할 수 있다.
예비시험예 3: MeJA 농도에 따른 유효물질 함량의 변화
실시예 1-1의 방법을 적용하되, MeJA 처리 농도(0 μM, 50 μM, 100 μM, 200 μM, 500 μM)를 달리하여 돌외를 재배한 후, 상기 실험방법에 따라 돌외잎 추출물을 제조한 후 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량을 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.
| 구분 | 지페노사이드 L | 지페노사이드 LI | 진세노사이드 Rg3 | |||
| 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | |
| 무처리군 | 2.25 | - | 2.05 | - | 2.95 | - |
| MeJA 50 μM | 3.90 | 73.3 | 3.70 | 80.5 | 3.20 | 8.5 |
| MeJA 100 μM | 4.10 | 82.2 | 3.75 | 83.0 | 2.90 | -1.7 |
| MeJA 200 μM | 4.70 | 108.9 | 3.85 | 87.8 | 0.90 | -69.5 |
| MeJA 500 μM | 4.10 | 82.2 | 3.50 | 70.7 | 0.80 | -72.9 |
상기 표 5를 살펴보면, 돌외의 재배 과정에서 농도가 100 μM 이상인 MeJA를 처리하는 경우에는 대조군(무처리군)에 비해 유효물질의 함량은 증가되었으나, 농도가 증가함에 따른 유효물질 함량의 증가량이 크지 않았다.
이러한 결과로부터, 돌외잎 내 유효물질 함량 증대 및 수확량 확보 면에서는 돌외 재배 과정에서 100 μM 이하인 MeJA를 처리하는 것이 유리하다는 것을 알 수 있다.
예비시험예 4: 돌외잎의 건조방법에 따른 유효물질 함량의 변화
돌외의 재배 과정에서 MeJA를 공급하지 않은 돌외잎의 건조방법에 따른 유효물질 함량의 변화를 확인하고자 하였다.
이를 위하여, 돌외잎의 제조 과정에서, 돌외잎의 건조방법(동결건조, 열풍건조, 덖음처리 및 열풍건조 후 덖음처리)을 달리하여 처리한 후, 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량을 측정하여 하기 표 6에 나타내었다. 이때, 열풍건조는 70 ℃에서 돌외잎의 수분함유량이 7%가 될 때까지, 덖음처리는 190 ℃에서 30분 동안 수행하였다.
| 구분 | 지페노사이드 L | 지페노사이드 LI | 진세노사이드 Rg3 | |||
| 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | |
| 동결건조 | 2.40 | - | 2.35 | - | 2.70 | - |
| 열풍건조 | 2.50 | 4.2 | 2.35 | - | 2.80 | 3.7 |
| 덖음처리 | 2.80 | 16.7 | 2.60 | 10.6 | 3.05 | 13.0 |
| 열풍건조 후 덖음처리 | 11.30 | 370.8 | 9.20 | 291.5 | 2.90 | 7.4 |
상기 표 6을 살펴보면, 돌외의 수확 후 돌외잎을 열풍건조한 후 덖음처리하면 돌외잎을 동결건조, 열풍건조, 덖음처리하는 각각의 경우에 비해 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 현저히 증가하는 것을 구체적으로 확인할 수 있다.
예비시험예 5: 덖음처리 온도에 따른 유효물질 함량의 변화
실시예 1의 돌외잎의 제조 과정에서, 덖음처리 온도를 달리하여 처리한 후, 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량을 측정하여 하기 표 7에 나타내었다. 이때, 상기 덖음처리는 70 ℃에서 돌외잎의 수분함유량이 7%가 될 때까지 열풍건조를 한 후에 수행하였다.
| 구분(덖음처리 온도) | 지페노사이드 L | 지페노사이드 LI | 진세노사이드 Rg3 | |||
| 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | 함량(mg/g) | 증감율(%) | |
| 동결건조 | 2.40 | - | 2.35 | - | 2.70 | - |
| 160 ℃ | 6.50 | 170.8 | 5.15 | 119.1 | 2.75 | 1.9 |
| 185 ℃ | 10.20 | 325.0 | 8.50 | 261.7 | 2.90 | 7.4 |
| 190 ℃ | 11.30 | 370.8 | 9.20 | 291.5 | 2.95 | 9.3 |
| 200 ℃ | 8.60 | 258.3 | 7.50 | 219.1 | 3.00 | 11.1 |
| 220 ℃ | 7.80 | 225.0 | 6.70 | 185.1 | 3.20 | 18.5 |
상기 표 7을 살펴보면, 돌외잎을 160 내지 220 ℃에서 덖음처리하는 경우 동결건조한 경우에 비해 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량이 현저히 증대되는 것을 확인하였다. 특히 180 내지 200 ℃에서 덖음처리하는 경우에 유효물질의 함량이 더욱 증대된 것을 확인할 수 있다.
시험예 1: MeJA 공급 및 덖음처리의 병용에 따른 시너지 효과
실시예 1의 돌외잎의 제조 과정에서, MeJA 공급농도 및 건조방법을 달리하여 처리한 후, 돌외잎 내 유효물질(지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3)의 함량을 측정하여 하기 표 8에 나타내었다. 또한, 상기 표 8에서는, 돌외 재배 과정에서의 MeJA 처리와 수확 후 덖음처리 방법이 유효물질의 함량 증가에 미치는 상승효과를 확인하고자 colby 공식에 대입하여 예측값(E)을 구한 후, 이를 실제 측정값과 비교하였다(S.R. Colby, Calculating synergistic and antagonistic response of gerbicide combinations, 1967). colby 공식은 아래 수학식 1에 나타내었으며, 측정값이 colby 공식으로 도출된 예측값(E)을 초과하는 경우 상승 효과를 인정할 수 있다. 하기 식에서 E는 돌외 재배 과정에서의 MeJA 처리 및 덖음처리를 병용처리한 경우의 비처리 대조군 대비 효율(%), X는 돌외 재배 과정에서의 MeJA 처리한 경우의 비처리 대조군 대비 효율(%), Y는 돌외잎의 덖음처리한 경우의 비처리 대조군 대비 효율(%)을 나타낸다. 이때, 열풍건조는 70 ℃에서 돌외잎의 수분함유량이 7%가 될 때까지, 덖음처리는 190 ℃에서 30분 동안 수행하였다.
[수학식 1]
E = X + Y - (XY/100)
| 구분 | 지페노사이드 L (mg/g) |
지페노사이드 LI (mg/g) |
진세노사이드 Rg3 (mg/g) |
||||
| MeJA(μM) | 건조방법 | 예측값 | 측정값 | 예측값 | 측정값 | 예측값 | 측정값 |
| 0 | 동결건조 | - | 2.35 | - | 2.29 | - | 2.68 |
| 0 | 열풍건조 | - | 2.45 | - | 2.31 | - | 2.78 |
| 25 | - | 3.86 | - | 3.62 | - | 3.12 | |
| 50 | - | 4.08 | - | 3.57 | - | 2.78 | |
| 100 | - | 4.62 | - | 3.84 | - | 1.14 | |
| 250 | - | 4.12 | - | 3.56 | - | 0.95 | |
| 0 | 열풍건조 후 덖음처리 | - | 11.30 | - | 9.20 | - | 2.90 |
| 25 | 14.72 | 24.32 | 12.49 | 15.04 | 5.93 | 6.09 | |
| 50 | 14.92 | 25.90 | 12.44 | 14.95 | 5.60 | 6.48 | |
| 100 | 15.47 | 27.50 | 12.69 | 16.85 | 4.01 | 4.39 | |
| 250 | 14.95 | 26.80 | 12.43 | 19.05 | 2.99 | 3.15 | |
상기 표 8을 살펴보면, 돌외 재배 과정에서의 MeJA 처리와 수확 후 덖음처리의 병용방법이 유효물질의 함량 증가에 미치는 상승효과가 있음을 구체적으로 확인할 수 있다. 구체적으로, 돌외잎 내 유효물질의 측정값이 복합물 또는 병용처리의 상승효과를 예측할 수 있는 콜비식(COLBY S.R., 1967)으로 도출한 예측값에 비해 현저히 높은 것을 확인하였다.
시험예 2: 돌외잎 추출물의 항비만 효과 비교
<시료의 준비>
실시예 2: 돌외잎 추출물 준비
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, MeJA를 50 μM 농도 대신 100 μM 농도로 첨가한 재배수를 살포하여 돌외잎을 제조하였다. 상기 돌외잎을 상기 시험예의 "시료(추출물)의 제조"에 기재된 방법을 이용하여 돌외잎 추출물을 준비하였다.
비교예 1: 덖음처리 생략
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 1-2.에서 열풍건조만 처리하고 덖음처리는 생략하여 돌외잎을 제조하였다.
비교예 2: MeJA 처리 생략
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 1-1.의 MeJA 처리를 생략하여 돌외잎을 제조하였다.
<실험동물의 준비>
4주령 수컷 C57BL/6N 마우스를 23±3℃. 50±10% 상대습도 및 광주기 12시간인 환경에서 1주일 동안 순화하였다. 그 후 무작위로 나누어 아래와 같이 실험군을 구분하였다 (n=10).
실험군의 구분은 다음과 같다
(1) 정상대조군: 정상 식이섭취, 식염수 경구 투여
(2) 고지방식이군: 고지방 식이섭취, 식염수 경구 투여
(2) Orlistat 대조군: 고지방사료 섭취, Orlistat(30mg/kg BW)를 식염수에 녹여 경구 투여
(3) 실험군 1: 고지방사료 섭취, 비교예 1의 추출물(300mg/kg BW)을 식염수에 녹여 경구 투여
(4) 실험군 2: 고지방사료 섭취, 비교예 2의 추출물(300mg/kg BW)을 식염수에 녹여 경구 투여
(5) 실험군 3: 고지방사료 섭취, 실시예 2의 추출물(300mg/kg BW)을 식염수에 녹여 경구 투여
일반식이는 지방을 10 kcal% 함유한 사료를 사용했으며(Cat. No. D12450B, 제조사: Research Diets, Inc)), 고지방식이는 지방을 60 kcal% 함유한 사료를 사용하였다(Cat. No. D12452, 제조사: Research Diets, Inc). 8주의 연구기간 동안 마우스에게 식염수와 사료를 공급하였다. 식염수에 용해한 돌외잎 추출물 또는 orlistst는 매일 존데를 이용하여 위장관에 경구 투여하였다. 체중은 주 1회 측정하였고, 사료 섭취량은 실험기간 내내 모니터링 하였다.
시험예 2-1: 체중 및 사료섭취량의 측정
체중은 시험물질 투여 전에 측정하였고 그 후 7일 간격으로 측정하였다. 사료 섭취량은 매일 측정하였다. 식이효율은 체중 증가량(g/day)을 사료섭취량(g/day)으로 나누어 산출하여 하기 표 9에 나타내었다.
하기 표 9에서, 모든 결과값은 평균±표준오차로 표시하였다. Student's t-test를 사용하여 일반식이와 고지방식이 섭취군의 차이를 비교하였다. ANOVA(analysis of variance)를 실시한 후 다중범위검정(Duncan's multiple comparison test)을 이용하여 고지방식이, orlistat, 실험군 1, 실험군 2, 실험군 3의 유의성을 P<0.05 수준에서 검정하였다.
| 구분 | 투여 전 체중(g) |
연구 종료 후 체중(g) | 체중 증가량 (g/8 weeks) |
사료 섭취량 (g/day) |
식이효율 |
| 정상 대조군(CD) |
21.7±0.17 | 29.9±0.25 | 8.5±0.24 | 2.79±0.05 | 0.055±0.0015 |
| 고지방 식이(HFD) |
21.1±0.11 | 45.4±0.29***, a | 24.2±0.35***, a | 2.34±0.03***, a | 0.185±0.0040***, a |
| Orlistat (양성대조군) |
21.5±0.12 | 41.6±0.44b | 20.1±0.44b | 2.19±0.04b | 0.164±0.0036b |
| 실험군 1 (비교예 1) |
21.6±0.17 | 44.1±0.23b | 22.5±0.27c | 2.19±0.04b | 0.183±0.0049a |
| 실험군 2 (비교예 2) |
21.6±0.14 | 42.1±0.32c | 20.5±0.38d | 2.07±0.04c | 0.177±0.0057c |
| 실험군 3 (실시예 2) |
21.6±0.17 | 37.2±0.34d | 15.6±0.37e | 2.09±0.04c | 0.133±0.0051d |
Food eciency ratio = weight gain/food intake. Data are expressed as the mean±SE (n = 10). *** P < 0.001 significantly dierent from the control diet (CD) group. Different letters indicate significant dierences among the HFD, Orlistat, Experimental group 1, 2, and 3 at P < 0.05.
상기 표 9를 살펴보면, 고지방식이를 투여한 경우 체중의 증가가 관찰되었으며, 고지방식이와 돌외잎 추출물을 함께 투여하는 것은 체중 감소에 도움이 되는 것으로 나타났다. 8주 동안의 투여기간 동안 식이효율은 고지방식이 처리구에서 가장 높았으며, 돌외잎 추출물 투여군에서는 유효물질의 함량이 높을수록 식이효율이 낮아지는 것으로 확인되었다. 특히, 돌외를 재배할 때 MeJA를 처리하고 수확 후 열풍건조 및 덖음처리한 실시예 2의 추출물을 투여한 실험군 3의 경우 식이효율이 양성대조군인 orlistat보다 감소하였다.
따라서 돌외잎 추출물을 고지방식이와 함께 투여했을 때에는 고지방식이만 했을 때보다 모두 체중 증가량 감소를 유도했으며, 실시예 2의 돌외잎 추출물 투여군(실험군 3)은 orlistat 처리군보다 체중 증가 억제효과가 우수한 것을 확인하였다.
시험예 2-2: 혈중 포도당(glucose), 지질 농도 및 알라닌아미노전달효소(ALT)와 아스파트산아미노산전달효소(AST) 활성 비교
실험동물 희생일에 후대 정맥에서 채혈한 혈액을 4℃에서 20분 동안 3,000rpm으로 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 혈청을 분리한 후 혈청 내 글루코스, 중성지질, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 및 AST와 SLT 활성은 혈액화학자동분석기(KoneLab 20XT, Thermo Fisher Scientific)로 분석하여 측정하여 하기 표 10에 나타내었다.
| 구분 | 정상대조군 (CD) |
고지방식이 (HFD) |
Orlistat 양성대조군 |
실험군 1 (비교예 1) |
실험군 2 (비교예 2) |
실험군 3 (실시예 2) |
| 포도당 (mg/dL) |
101.8±9.86 | 165.2±17.34***, a | 135.9±16.96b | 146.2±20.67b | 136.2±17.73bc | 107.2±14.37c |
| 중성지질 (mg/dL) |
35.9±5.03 | 126.3±8.4***, a | 58.6±4.39b | 52.3±5.97b | 48.6±1.87c | 40.7±2.97d |
| 총 콜레스테롤 (mg/dL) |
93.8±12.41 | 126.9±10.98**, a | 137.8±14.09a | 125.4±16.68a | 102.4±12.79b | 96.0±12.17c |
| LDL-C (mg/dL) |
26.7±4.08 | 37.3±2.65**, a | 29.4±1.60b | 28.3±2.23b | 23.7±3.26c | 22.8±4.00c |
| HDL-C (mg/dL) |
65.8±11.10 | 87.9±15.09* | 90.4±13.01 | 77.2±10.51 | 79.9±8.56 | 84.4±8.68 |
| ALT (U/L) |
74.6±5.90 | 287.6±104.83***, a | 91.1±36.65b | 127.7±30.98b | 99.5±28.78c | 95.5±46.14c |
| AST (U/L) |
154.0±36.31 | 252.4±35.14**, a | 161.4±17.21c | 182.5±56.60b | 176.1±33.10bc | 161.8±31.83c |
Data are expressed as the mean±SE (n = 10). * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 significantly dierent from the CD group. Different letters indicate significant differences among the HFD, Orlistat, Experimental group 1, 2, and 3 at P < 0.05.
상기 표 10을 살펴보면, 고지방식이 섭취군에서는 혈중 글루코스 농도가 증가하였으며, 중성지질과 콜레스테롤 등 혈중 지질 농도도 증가하였다. 한편, 돌외잎 추출물을 고지방식이와 함께 섭취했을 때 혈중 포도당 함량과 지질농도의 증가를 억제하였으며 특히 MeJA 처리를 통해 유효성분의 생합성 경로를 조절하고 수확 후 처리를 통해 유효물질의 함량이 증가된 실시예 2의 돌외잎 추출물 투여군(실험군 3)은 양성대조군인 orlistat 섭취군보다 혈중 포도당 농도, 중성지질, 총 콜레스테롤 농도 증가를 억제하는데 효과적이었으며, 저밀도지단백 콜레스테롤이 증가하는 것을 억제하고 비만으로 인하여 ALT와 AST가 상승하는 것을 억제하는 효과가 우수한 것이 확인되었다.
시험예 2-3: 지방조직 무게 측정
실험동물 희생일에 후대 정맥에서 혈액을 채혈한 후 빠르게 지방조직을 절제하여 무게를 측정한 후 하기 표 11에 나타내었다.
| 부고환 지방 (Epididymal Fat) (g) |
후복막 지방 (Retroperitoceal Fat) (g) |
장간막 지방 (Mesenteric Fat) (g) |
서혜부 지방 (Inguinal Fat) (g) | |
| 정상대조군 | 0.94±0.18 | 0.59±0.06 | 0.69±0.05 | 0.33±0.01 |
| 고지방식이 | 2.26±0.26***, a | 1.57±0.08***, a | 1.84±.06***, a | 0.58±0.04***, a |
| Orlistat 양성대조군 | 2.6±0.20a | 1.29±0.13b | 1.15±0.09b | 0.36±0.01b |
| 실험군 1 (비교예 1) |
2.47±0.18a | 1.28±.14b | 1.18±0.03b | 0.35±0.03bc |
| 실험군 2 (비교예 2) |
2.13±0.21b | 1.08±0.11c | 1.03±0.13bc | 0.32±0.02c |
| 실험군 3 (실시예 2) |
1.92±0.19c | 0.89±0.10d | 0.98±0.03c | 0.32±0.03c |
Data are expressed as the mean±SE (n = 10). *** P < 0.001 significantly dierent from the CD group. Different letters indicate significant differences among the HFD, Orlistat, Experimental group 1, 2, and 3 at P < 0.05.
상기 표 11을 살펴보면, 고지방식이 섭취군에서는 부과환, 후복막, 장간막 및 서혜부의 지방이 모두 일반식이 섭취군보다 크게 증가하였다.
한편, 돌외잎 추출물과 고지방식이를 함께 섭취했을 때에는 대체로 지방 조직의 증가를 억제하는 경향이 있었으나, 돌외의 재배방법에 따라 고지방식이 섭취로 인한 지방 조직의 증가를 억제하는 정도는 크게 다르게 나타났다. 구체적으로, 실시예 2의 추출물을 투여한 실험군 3은 다른 실험군들에 비해 고지방식이 섭취로 인한 지방의 축적을 현저히 억제하는 것으로 확인되었다. 특히 후복막지방 및 장간막 지방의 축적을 효과적으로 억제하여 내장지방의 축적을 억제하는 것으로 확인되었다.
시험예 2-4: 부고환 지방조직에서의 단백질 발현
부고환 지방조직 샘플을 5 mM의 protease inhibitor가 함유된 ice-cold lysis 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 100 mM NaF, 10 mM sodium pyrophosphate, and 1% Triton X-100)에서 polytron tissue homogenizer로 균질화한 후 4℃에서 40분 동안 가용화시켰다. 이후, 14,800ㅧg으로 10분 동안 원심분리하여 불용성 물질을 제거한 후, 상등액을 수집하여 웨스턴 블롯에 사용하였다.
상기 상등액(용해물)의 단백질 함량은 BCA 단백질 분석키트(Thermo Scientific)를 사용하여 측정하였다. p-AMPKα (T172) (Cat No. 2535), AMPKα (Cat No. 2532) 및 β-actin (Cat No. 3700)에 대한 항체는 Cell Signal Technology (Beverly)에서 구입하여 사용하였으며, Anti-rabbit IgG HRP-linked antibody (Cat No. 7074)와 anti-mouse IgG HRP-linked antibody (7076) 또한 Cell Signal Technology에서 구입하여 사용하였다. Blot은 LuminataTM Forte Western HRP Substrate (Cat No. WBLUF0500, Millipore)로 검출하였으며(도 2의 (A)), 상대 단백질 존재량은 ImageQuantTM LAS 500 imaging system (GE Healthcare Bio-Sciences AB)로 분석하였다. 그리고, 단백질 발현량을 β-actin의 수준으로 표준화하여 도 2에 나타내었다(도 2의 (B)(C)).
그 결과, 도 2에서 나타난 바와 같이 고지방식이 섭취로 인하여 AMPK 단백질 발현이 다르게 나타났다. 고지방식이 섭취를 통해 비만으로 유도된 마우스모델에서는 AMPK 단백질 발현이 현저히 감소되었다. AMPK 단백질 발현은 돌외잎 추출물 또는 orlistat 처리에 의한 영향을 받지 않았으나, 인산화된 AMPK(p-AMPK)는 고지방식이 섭취군에서는 현저히 감소되었고 돌외잎 추출물 또는 orlistat 처리에 의하여 발현 정도가 증가되었다(도 2). 서로 다른 처리를 통해 생산된 돌외잎 추출물은 유효성분인 Gypenoside L의 함량에 따라 용량 의존적으로 p-AMPK/AMPK 비율이 증가하는 경향을 보였다.
본 발명을 통하여 돌외는 재배할 때 특정 농도의 MeJA 처리에 의하여 유효성분의 생합성 경로가 조절되어 Gypenoside L의 함량이 증가될 수 있고, 수확 후 특정 온도의 가열처리에 의하여 Gypenoside L의 함량이 더욱 증가될 수 있음을 확인하였다. 본 발명에서 개발된 돌외의 재배 및 수확 후 가공 방법을 적용하여 제조한 돌외잎의 추출물은 Gypenoside L의 함량이 현저히 증대된 것이 확인되었으며, 이렇게 생산된 돌외잎 추출물은 고지방식이와 함께 투여했을 때 동물모델에서 항비만 효과가 확인되었다. 더욱 구체적으로, 본 발명에서 개발된 방법으로 제조한 돌외잎 추출물은 고지방식이 섭취로 인하여 비만으로 유도된 동물모델에서 체내 AMPK 인산화를 유도하여 항비만 효과를 나타냈으며, 그 결과 고지방식이로 인하여 증가된 혈중 포도당 및 지질의 농도가 감소되고 체중 증가 및 지방조직의 축적이 현저히 억제되었다.
하기에 본 발명의 돌외잎을 함유하는 조성물의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제조예>
제조예 1: 식품 조성물 - 커피
돌외잎을 하기 표 12의 성분 및 함량으로 포함하는 커피를 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
핸드드립용 분쇄기(0.7~1.0mm)로 원두(콜롬비아 수프리모, 이월로스터즈)를 분쇄하여, 비커에 분쇄된 원두 500g을 넣고 90 내지 100℃ 온도의 물을 부은 후 5분간 정치하였다. 교반기(Overhead stirrer)로 10분간 교반한 후 여과지(filter paper 5A)를 이용하여 진공 여과하여 원두 추출액을 제조하였다.
| 배합성분 | 제조예 1 |
| 실시예 2의 돌외잎 추출물 | 1000 mg |
| 우유 | 40.0 중량% |
| 원두추출액(고형분 함량) | 26.1 중량% |
| 유크림 | 5.72 중량% |
| 백설탕 | 5.60 중량% |
| 탈지분유 | 0.85 중량% |
| 탄산수소나트륨(탄산칼륨) | 0.12 중량% |
| 카제인나트륨 | 0.10 중량% |
| 자당지방산에스테르 | 0.08 중량% |
| 정제수 | 잔량 |
제조예 2: 건강기능식품의 제조
돌외잎을 하기 표 13의 성분 및 함량으로 포함하는 건강기능식품 조성물을 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
하기 표의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 방법에 따라 혼합한 다음, 적절한 제형으로 제조할 수 있다.
| 배합성분 | 제조예2 |
| 실시예 1의 돌외잎 분말 | 1000 mg |
| 비타민 A 아세테이트 | 70 ㎍ |
| 비타민 E | 1.0 mg |
| 비타민 B1 | 0.13 mg |
| 비타민 B2 | 0.15 mg |
| 비타민 B6 | 0.5 mg |
| 비타민 B12 | 0.2 mg |
| 비타민 C | 10 mg |
| 비오틴 | 10 ㎍ |
| 니코틴산아미드 | 1.7 mg |
| 엽산 | 50 ㎍ |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5 mg |
| 황산제1철 | 1.75 mg |
| 산화아연 | 0.82 mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3 mg |
| 제1인산칼륨 | 15 mg |
| 제2인산칼륨 | 55 mg |
| 구연산칼륨 | 90 mg |
| 탄산칼슘 | 100 mg |
| 염화마그네슘 | 24.8 mg |
제조예 3: 약학 조성물
제조예 3-1. 산제의 제조
실시예 1의 돌외잎 분말 50 mg, 결정셀룰로오즈 2 g을 혼합한 후 통상의 산제 제조방법에 따라서 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 3-2. 정제의 제조
실시예 1의 돌외잎 분말 50 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 5 mg을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 3-3. 캡슐제의 제조
실시예 1의 돌외잎 분말 30 mg, 유청단백질 100 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 6 mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 3-4. 주사제의 제조
통상의 주사제 제조방법에 따라 활성성분을 주사용 증류수에 용해하고 pH를 약 7.5로 조절한 다음 실시예 1의 돌외잎의 추출물 100 mg, 주사용 증류수, pH 조절제를 혼합하여 2 mL 용량의 앰플에 충진하고 멸균시켜서 주사제를 제조하였다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (12)
- (1) 돌외의 재배 과정에서 메틸자스모네이트(methyl jasmonate)를 공급한 후 수확하는 단계; 및
(2) 상기 수확한 돌외의 잎을 60 내지 90 ℃에서 열풍건조한 후에 덖음처리하는 단계;를 포함하는, 지페노사이드 L, 지페노사이드 LI 및 진세노사이드 Rg3 중에서 선택된 2종 이상의 저분자 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법으로서,
상기 메틸자스모네이트는 10 내지 100 μM의 농도로 공급하되, 돌외를 수확하기 4일 전에 1회 공급되고,
상기 돌외의 수확 3일 전부터는 수분 공급을 중단하여 수분 스트레스를 가하는 것을 특징으로 하는, 저분자 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 메틸자스모네이트는 엽면 살포 방법으로 공급되는 것을 특징으로 하는 저분자 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 덖음처리는 160 내지 220 ℃에서 5분 내지 120분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 저분자 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 돌외잎은 상기 방법을 적용하지 않고 제조한 돌외잎에 비하여 지페노사이드 L 함량은 934.9 내지 1,070.2 중량% 증가되고, 지페노사이드 LI 함량은 552.8 내지 635.8 중량% 증가되며, 진세노사이드 Rg3는 63.8 내지 141.8 중량% 증가된 것을 특징으로 하는 저분자 사포닌의 함량이 증대된 돌외잎의 제조방법. - 삭제
- 삭제
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |