KR102465111B1 - 백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 4-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 - Google Patents

백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 4-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 림프종, 백혈병 및 고형 종양을 치료하는데 유용한 새로운 4-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물에 관한 것이다.
Figure 112020090405688-pct00255

Description

백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 4-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
본 발명은 백혈병, 림프종 및 고형 종양을 치료하는데 사용가능한 새로운 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
B-세포 만성 림프성 백혈병 (CLL)은 질환 진행이 매우 이질적이고 병인이 불명확한 림프증식성 악성 질환이다. CLL은 서구에서 가장 일반적인 성인 백혈병이지만, 새로운 치료 전략에 대한 막대한 노력에도 불구하고 여전히 치유불가능한 것으로 간주된다. CLL은 말초혈 및 림프 장기에 축적된 기능부전의 성숙한 B-림프구의 단일클론 증식을 특징으로 하며, 이는 장기 비대증, 면역계 기능 저하, 빈혈 및 기타 등의 임상 합병증을 유발한다. 이 질환은 백혈병 세포와 이의 미세환경 간의 상호작용을 조율하고 세포 이동을 조절하는 세포 신호전달 경로 및 세포자살 경로에 결함이 발생한 결과로서 발생하는 것으로 생각된다. 백혈병 세포가 림프 장기의 증식 센터로 이동 (소위 회귀)하는 것은, 백혈병 세포가 이의 당면 환경 (미세환경)과 상호작용할 수 있게 하므로, 질환 발병의 주요 과정이다. 이러한 상호작용이 종양 세포의 비-통제성 증식을 유발하고, 질환의 임상적인 진행의 원인이 된다. 방어적 종양 미세환경은 또한 백혈병 세포가 생존 및 진화하는데 일조하며, 테라피에 대한 종양 내성 발현에 기여한다.
현재, CLL 환자에 대한 치유적 치료 전략은 없는 실정이며, 전형적으로는 임상 증상이 드러나는 질환의 공격적인 형태로 진행되었을 때 치료한다. 표준 치료법은 화학요법과 면역요법을 조합한 것으로 (예, FCR; 플루다라빈 (fludarabine)+사이클로포스파미드 (cyclophosphamide) 및 리툭시맵 (rituximab), 이는 B-림프구의 표면 수용체에 대한 단일클론 항체임), 최근에는 생존-촉진성 (pro-survival) B 세포 수용체 (BCR) 또는 항-세포자살성 B-세포 림프종 2 (BCL2) 신호전달을 타겟팅하는 새로운 저해제들이, 다양한 환자 하위군들을 대상으로 여러 단계의 임상 실험 중에 있거나 또는 이미 허가되어 있다. 새로운 치료 옵션이 테라피에 대한 환자의 반응을 현저하게 강화하였음에도 불구하고, 질환의 재발 및/또는 내성 발생을 예방하기 위한 추가적인 개선은 필요하다. 이는, 치료받은 환자에서 부작용과 부담을 줄이면서도 질환을 더욱 효과적으로 타겟팅할 수 있고 질환의 최종적인 근치를 달성하기 위해 현행 치료 전략과 조합 작동할 수 있는, 새로운 치료학적 물질에 대한 실제적인 수요를 형성하게 되었다.
CLL 테라피에 사용되는 약물들은, 질환 발병 기전이 비슷하고 파괴된 신호전달 경로가 공통적이라는 점에서, 기타 백혈병 및 림프종 타입들에서도 흔히 사용된다. 미세환경 상호작용, 세포 부착 및 세포 이동 기전에 대한 타겟팅은, 진행 및 전파가 대개 동일한 전체 기전 및 세포 신호전달 경로 활성에 의존하는 고형 종양과 같은 다른 암 타입들에도 성공적으로 적용될 수 있다.
CLL 뿐 아니라 다른 백혈병 및 림프종, 그리고 기타 암 타입을 치료하는데 유용할 수 있으며 실질적이고 용이한 공정으로 제조할 수 있는, 새롭고 보다 효과적인 화합물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은, CLL에 주로 집중하여, WO 2014/023271에 기술된 저해제 PF670462인 CLL 치료 용도로 제안된 화합물과 구조적으로 매우 가까운, CLL 뿐 아니라 기타 암 타입 (문헌에 추가적으로 명시됨)을 치료하는데 사용하기 위한 새로운 헤테로사이클릭 화합물을 제공한다.
WO 2014/023271은 CLL을 치료하기 위한 카세인 키나제 I (CK1) 저해제의 용도를 기술한다. 특히, D4476, PF670462, IC261 및 PF4800567이 검증되었으며, 청구되고 있다.
PF670462의 구조식은
Figure 112020090405688-pct00001
이다.
본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112020090405688-pct00002
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴, C4-C8 사이클로알킬, S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C10 헤테로아릴 또는 S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C7 사이클로헤테로알킬이고, 여기서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), CN, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
- 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, 바람직하게는, C1-C6 알킬,
- 선형 또는 분지형 C1-C10 알케닐, 바람직하게는, C1-C6 알케닐,
- 선택적으로, 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환된, C3-C8 사이클로알킬, 바람직하게는, C4-C7 사이클로알킬,
- 선택적으로, 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환된, C3-C8 사이클로알케닐,
- 선택적으로, 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환된, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬,
- C6-C14 아릴,
- C6-C14-아릴-C1-C4-알킬,
- S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C10 헤테로아릴,
- 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬,
여기서, 열거된 치환기들 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, HO-C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-C1-C4 알킬, O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), CF3, CF3-(C1-C4 알킬)-, C2F5, OCF3, CF3O-(C1-C4 알킬)-, OC2F5, 아미노 (NH2), NO2, N3, C1-C4 알킬아미노, di(C1-C4 알킬)아미노, (C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴)아미노, di(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴)아미노, NH2-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-NH-C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬)2-N-C1-C4-알킬, =O, =S, CN, =N-OH, =N-O(C1-C4 알킬), -COOH, HOOC-(C1-C4 알킬)-, -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, NH2CO-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-CONH-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-CO-(C1-C4 알킬)-, -COO(C1-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-COO(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-O-CO-(C1-C4 알킬)-, NH2S(O)2-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-S(O)2NH(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-S(O)2-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)NH-S(O)2-(C1-C4 알킬)-, -CO(C1-C4 알킬), -CO(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), (C1-C4 알킬)-S(O)2-, (C1-C4 알킬)-S(O)-, (C1-C4 알킬)-S(O)2-NH-, (C1-C4 알킬)-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-O-CO-, (C1-C4 알킬)-NH-CO-, (C1-C4 알킬)2N-CO-, (C1-C4 알킬)-NH-(SO)2-, (C1-C4 알킬)2N-(SO)2-, (C1-C4 알킬)-CO-NH-, (C1-C4 알킬)-CO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-OCO-NH-, (C1-C4 알킬)-OCO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-CO-NH-CO-, (C1-C4 알킬)-CO-N(C1-C4 알킬)-CO-, NH2-CO-NH-, (C1-C4 알킬)-NH-CO-NH-, (C1-C4 알킬)2N-CO-NH-, NH2-CO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-NH-CO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-CO-N(C1-C4 알킬)-, NH2-S(O)2-NH-, (C1-C4 알킬)-NH-S(O)2-NH-, (C1-C4 알킬)2N-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-NH-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-CO-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-SO2-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-SO2-NH-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-NH-SO2-로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, 할로겐, CF3, C2F5, CN, C1-C4 알킬로부터 선택되되, 알킬은 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C4 알킬), NH(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), N(C1-C4 알킬)2, N(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴)2, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), OCF3, OC2F5, COO(C1-C4 알킬), CONH(C1-C4 알킬), CON(C1-C4 알킬), CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, CF3, C2F5, CN, C1-C4 알킬로부터 선택되되, 이는 선택적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 H, C1-C2 알킬, 할로겐으로부터 선택되고; 바람직하게는, R5는 H이고;
R6는 H, C1-C2 알킬, 할로겐으로부터 선택되고; 바람직하게는, R6는 H이고;
R7은 H, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), CF3, C2F5, CN, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬로부터 선택되되, 알킬은 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, R7은 H이다.
식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어 염산과의 부가 염 형태 또는 유리 염기 형태일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다.
알킬은 분지형 또는 선형의 포화 하이드로카르빌이다.
알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 분지형 또는 선형의 하이드로카르빌이다.
사이클로알킬은 하나 이상의 지방족 사이클을 포함하는 포화된 하이드로카르빌이다.
사이클로알케닐은 하나 이상의 지방족 사이클과 사이클에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 하이드로카르빌이다.
아릴은 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 하이드로카르빌이다.
헤테로아릴은 O, S, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 헤테로하이드로카르빌이다.
헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬은, 사이클에 O, S, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유한, 하나 이상의 지방족 사이클을 포함하는 헤테로하이드로카르빌이다.
따라서, 사이클릭 구조는 하나 이상의 사이클을 포함할 수 있으며, 사이클은 C1-C3 링커에 의해 연결되거나 또는 접합될 수 있다.
바람직한 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 치환기(들)는 바람직하게는, 아릴 고리의 메타 및/또는 파라 위치에 존재한다. 바람직하게는, 치환기는 할로겐 원자이다. 더 바람직하게는, R1은 할로겐 원자로 치환된 페닐이다. 보다 더 바람직하게, R1은 할로겐 1 또는 2개로 치환되되 이중 하나가 불소인, 페닐이다. 가장 바람직하게는, R1은, 선택적으로 메타 위치에서 불소 또는 염소에 의해 추가적으로 치환된, p-플루오로-페닐이다.
바람직한 구현예에서, R1은, 이종원자 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개를 포함하는, 선택적으로 치환된, C4-C6 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 치환기는 할로겐 원자이다. 더 바람직하게는, R1은 할로겐 원자로 치환된 피리딘이다. 보다 더 바람직하게는, R1은 하나 이상이 불소인 할로겐 1 또는 2개로 치환된 피리딜이다. 가장 바람직하게는, R1은, 선택적으로 불소 또는 염소에 의해 추가적으로 치환된, 5-플루오로피리딘-2-일이다.
바람직한 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다
- 선택적으로, 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬, 바람직하게는, C4-C7 사이클로알킬;
- 선택적으로, 1-2개의 탄소 원자가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8-사이클로알킬-C1-C2-알킬;
- 선택적으로, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C6-C14-아릴;
- 선택적으로, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C6-C14-아릴-C1-C2-알킬;
- 선택적으로, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되되, 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 C3-C10-헤테로아릴;
- 선택적으로, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되되, 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자를 1, 2 또는 3개 포함하는 C3-C10-헤테로아릴-C1-C2-알킬;
- 선택적으로, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C1-C6 알킬.
바람직한 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
- 헤테로아릴이 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 하나를 포함하고, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C6-헤테로아릴-메틸;
- 헤테로아릴이 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자, 바람직하게는 N을 1, 2 또는 3개 포함하고, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C6-헤테로아릴;
- 사이클로헥실 고리가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸;
- 사이클로펜틸 고리가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로펜틸 또는 사이클로펜틸메틸;
- 사이클로부틸 고리가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로부틸 또는 사이클로부틸메틸;
- 할로겐, OH, O(C1-C3 알킬), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5에 의해 치환된, C1-C6 알킬;
- 선택적으로, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 벤질;
- 1-2개의 탄소 원자, 바람직하게는, 하나의 탄소 원자가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고; 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C5-C6 사이클로알킬;
- 1-2개의 탄소 원자, 바람직하게는, 하나의 탄소 원자가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고; 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C5-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬.
바람직한 구현예에서, R1은 p-플루오로-페닐 또는 m-클로로-p-플루오로-페닐이고;
R2는 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 피페리디닐, 피페리디닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴메틸, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티오페닐메틸, 옥사졸릴, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴, 티아졸릴메틸, 이소티아졸릴, 이소티아졸릴메틸, 이속사졸릴, 이속사졸릴메틸, 트리아졸릴, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴, 이미다졸릴메틸, 피리딜, 피리딜메틸, 푸릴 또는 푸라닐메틸이고, 여기서 R2의 치환기는 선택적으로 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
바람직하게는, R3는 수소, 할로겐 (바람직하게는, 요오도), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 CF3로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R3는 H, 메틸 또는 I이다.
바람직한 구현예에서, R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 본 출원의 표 1에 열거된 화합물들에 관한 것이다.
하기 화합물들이 특히 바람직하다 (유리 염기 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산과의 염 형태):
Figure 112020090405688-pct00003
Figure 112020090405688-pct00004
Figure 112020090405688-pct00005
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Figure 112020090405688-pct00017
Figure 112020090405688-pct00018
가장 바람직하게는, 식 I의 화합물은 하기 식들로부터 선택된다:
Figure 112020090405688-pct00019
Figure 112020090405688-pct00020
Figure 112020090405688-pct00021
Figure 112020090405688-pct00022
Figure 112020090405688-pct00023
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또는 이들의 염, 다이하이드로클로라이드.
본 발명은 백혈병, 림프종 및 기타 고형 종양의 치료 방법에 사용하기 위한 식 I의 화합물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포자살의 유도를 통해 암 세포의 생존성을 감소시키고, 이의 이동을 차단하는 것으로 확인되었는데, 이는 수종의 암 타입의 발병과 연관된 주요 프로세스들 중 하나이다. 따라서, 이들 화합물은 세포 생존성 및 세포 이동을 타겟팅함으로써 암 세포에 대해 상승적으로 작용한다.
또한, 본 발명은 식 I의 하나 이상의 화합물을 개체에 투여하는, 치료가 필요한 개체에서 백혈병, 림프종 및 기타 고형 종양의 치료 방법을 포함한다. 개체는 바람직하게는 포유류이고, 더 바람직하게는 인간이다.
식 I의 화합물에 의해 치료가능한 백혈병은, 바람직하게는 림프 기원 또는 골수 기원의 백혈병이다. 특히, 백혈병은 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 의해 치료할 백혈병은 만성 림프성 백혈병이다.
식 I의 화합물에 의해 치료가능한 림프종은 바람직하게는, 비-호지킨 림프종, 예를 들어 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종, 소포성 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종이다.
식 I의 화합물에 의해 치료가능한 고형 종양은 바람직하게는, 상피 종양 또는 흑색종, 특히 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 난소암, 간세포암이다.
또한, 본 발명은 식 I의 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 보조 물질은 전형적으로 용매, 충전제, 결합제 및 기타 부형제를 포함한다.
도 1은 식 I의 화합물 (본 발명의 제조예 3)에의 노출시, PF670462 (CLL 치료제로서 제안된 구조적으로 매우 비슷한 화합물) 및 일차 CLL 세포에 대해 세포독성 효과를 가진 것으로 기술된 CLL 테라피에 사용되는 약물인 이브루티닙 (ibrutinib)과 비교해, 일차 CLL 세포의 생존성 데이터를 도시한다. 제조예 3의 화합물은 이브루티닙과 비슷한 용량-의존적인 세포독성 효과를 나타내지만, PF670462는 이러한 효과가 거의 없다.
도 2A 및 C는 일차 CLL 세포의 웨스턴 블롯팅 분석 데이터를 도시한 것으로, 제조예 3에 기술된 화합물에 노출시 세포자살 마커인 절단된 PARP의 증가가 관찰되지만, PF670462 처리시에는 그렇지 않다. 도 2B는 2A와 동일한 일차 샘플을 유세포 측정 분석한 것으로, PARP 절단 증가에 대응되는 세포 생존성 감소가 관찰된다. C-D는 다른 일차 CLL 세포 4종에 대한 동일한 데이터를 보여준다.
도 3은 실시예 II.3에 기술된 이동 분석에서의 본 발명의 화합물의 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 제조예 3에 나타낸 식 I의 화합물의 암 세포에 대한 선택적인 독성을 나타낸 것이다. 시험 화합물 (A)는 비-악성 대조군보다 현저하게 우수한 세포독성 효과를, PF670462 화합물 (B)보다 높은 세포독성 효과를 나타낸다.
I. 제조예
재료 및 방법
상업적으로 입수가능한 모든 시약들은 추가적인 정제없이 공급받은 상태 그대로 사용하였다. 반응 용매는 무수형으로 구입하였으며, 질소 하에 보관하였다. 달리 언급되지 않은 한, 반응은 오븐-건조한 유리제품에서 질소 분위기 하에 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (포어 크기 60Å, 230-400메쉬 입자 크기, 40-63μm 입자 크기)을 사용해 수행하였다. 분취용 박막 크로마토그래피에 의한 정제는 Merck 사의 플레이트 (PLC Silica gel 60 F254, 1 mm)를 사용해 수행하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피는 C18-역상 실리카 겔 (포어 크기 90Å, 230-400 메쉬 입자 크기, 40-63μm 입자 크기)을 사용해 수행하였다. NMR 스펙트럼은 지정된 중수소 용매에서 수득하였다; 화학적 쉬프트는 사용된 적절한 중수소 용매를 기준으로 백만분율 (d)로 나타낸다. 다중도는 s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (콰르텟), p (펜텟), quin (퀸텟), sept (셉텟), m (멀티플렛) 또는 (br) broad, 또는 이들의 조합으로 표시한다. 커플링 상수 값은 Hz로 표시한다.
일반 공정 A: 이미다졸을 제공하는 3원 고리화
DMF (2 mL / 알데하이드 0.3 mmol; 달리 언급되지 않은 한) 중의 해당 알데하이드 (1.2 eq.; 달리 언급되지 않은 한) 용액에 해당 아민 (2.5 eq.; 달리 언급되지 않은 한)을 첨가하고, 수득한 용액을 25℃에서 교반하여 해당 이민을 제조한다. 그런 후, 해당 이소시아노(토실)메틸)아렌 시약 (1 eq.; 달리 언급되지 않은 한) 및 K2CO3 (1.5 eq.; 달리 언급되지 않은 한*)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 (달리 언급되지 않은 한) 교반한다. 각 특정 반응에 대해 지정된 시간 경과 후 반응을 중단한다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링한다.
NH4Cl 포화 수용액 (10 mL / 알데하이드 1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 EtOAc (2 x 30 mL / 알데하이드 1 mmol)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 H2O (2 x 25 mL / 1 mmol 알데하이드)로 헹구고, MgSO4 상에서 건조, 여과한 다음 용매를 진공 증발시켜 조산물을 수득하였다. 워크업 후 수득되는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (달리 언급되지 않은 한).
* 메모: 아민을 HCl 염으로 사용하는 경우, K2CO3 4당량을 사용함.
일반 공정 B: 5- 브로모 -1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸을 이용한 스즈키 커플링
DME/H2O (2.6 + 0.4 mL / 0.1 mmol 5-브로모-1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸) 중의 탈기 처리한 5-브로모-1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (1eq.) 용액에, 해당 보로네이트/보론산 (2 eq.), K2CO3 (4eq.), 메탄설포나토(트리-t-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (0.1 eq; CAS:1445086-17-8)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 85℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다 (달리 언급되지 않은 한). 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 각 특정 반응에 대해 지정된 시간 경과 후 반응을 중단시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (달리 언급되지 않은 한).
제조예 1: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(3- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00025
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-플루오로-3-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 200분간 이민 형성, 이후 20시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트, 4:3; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (15 mg; 18%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.02 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.20 (d, J = 3.49 Hz, 1H), 3.67 (tt, J = 11.97, 3.71 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.22 - 1.04 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 163.0 (d, J = 244.13 Hz), 149.2, 143.1, 137.4 (d, J = 2.68 Hz), 136.5 (d, J = 8.29 Hz), 135.0, 131.5, 129.7 (d, J = 8.30 Hz), 126.6, 125.2, 122.2 (d, J = 2.79 Hz), 121.0, 118.0, 113.5 (d, J = 6.68 Hz), 113.3 (d, J = 8.24 Hz), 100.3, 55.5, 35.3, 34.5, 25.7, 25.7, 25.2.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -110.7 - -115.5 (m).
C22H22FN4[M+H]+ HRMS 계산치 361.1823, 실측치 361.1822.
제조예 2: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(2- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00026
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-플루오로-2-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 210분간 이민 형성, 이후 14시간 25℃ + 20시간 80℃ 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 1:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (2 mg; 2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.16 (d, J = 3.59 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.8 (d, J = 249.91 Hz), 148.2, 142.2, 135.2, 133.4, 131.3, 131.1 (d, J = 3.09 Hz), 129.5 (d, J = 8.06 Hz), 126.9, 126.4, 124.2 (d, J = 3.56 Hz), 117.5, 116.0, 115.9, 100.4, 56.2, 35.3, 34.4, 25.8, 25.7, 25.2.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -113.54.
제조예 3: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00027
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민,1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4.5시간 동안 이민 형성, 이후 23시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 3번 정제하였다(에틸 아세톤/헥산, 2:3; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1; 이후, 아세톤/다이클로로메탄, 3:10). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.35 g, 44%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 3.68 (tt, J = 12.03, 3.71 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.77 Hz), 149.1, 143.3, 137.7, 134.8, 131.6, 130.1, 128.4 (d, J = 7.85 Hz), 126.4, 124.4, 120.9, 118.1, 115.2 (d, J = 21.38 Hz), 100.5, 55.5, 35.3, 34.5, 25.8, 25.7, 25.2.
C22H22FN4[M+H]+ HRMS 계산치 361.1823, 실측치 361.1827.
제조예 4: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00028
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 2,4-다이플루오로-1-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 아세토니트릴을 DMF 대신 사용하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 75℃에서 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (14 mg, 15%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.73 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.14 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 3.87 (tt, J = 11.96, 3.71 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.23 - 1.07 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.3 (dd, J = 248.67, 11.71 Hz), 159.9 (dd, J = 252.20, 11.99 Hz), 148.9, 142.6, 135.4, 133.7, 131.9 (dd, J = 9.39, 4.97 Hz), 131.3, 126.8, 126.2, 120.5, 118.7 (dd, J = 14.60, 3.70 Hz), 117.3, 111.3 (dd, J = 21.31, 3.64 Hz), 104.1 (t, J = 25.73 Hz), 100.2, 55.7, 35.4, 34.4, 25.8, 25.7, 25.2.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -109.55 (d, J = 7.76 Hz), -111.43 (d, J = 7.45 Hz).
C22H21F2N4[M+H]+ HRMS 계산치 379.1729, 실측치 379.1727.
제조예 5: 4 -(4-(3- 클로로페닐 )-1- 사이클로헥실 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00029
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-클로로-3-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3). 수득한 물질은 다이클로로메탄 (0.3 mL)으로 3회 트리투레이션한 다음 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 15%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 3.44, 2.51 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.15- 7.05 (m, 4H), 6.03 (dd, J = 3.49, 1.85 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 5H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 148.7, 142.9, 135.8, 135.3, 132.8, 129.9, 129.8, 127.4, 125.7, 125.2, 125.1, 123.8, 119.6, 117.1, 98.6, 54.6, 33.9, 33.4, 25.1, 25.1, 24.5.
C22H22ClN4[M+H]+ HRMS 계산치 377.1528, 실측치 377.1527.
제조예 6: 4-(4-(3- 브로모페닐 )-1- 사이클로헥실 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤 로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00030
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-브로모-3-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤/메탄올, 10:10:1). 수득한 물질은 다이클로로메탄/헥산 (0.5 mL + 0.5 mL) 혼합물로 3번 트리투레이션한 다음 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6 mg, 6%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (t, J = 1.84 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 7.95, 1.27 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 148.7, 142.9, 137.1, 135.8, 135.2, 130.1, 129.9, 128.5, 128.1, 127.4, 125.1, 124.2, 121.5, 119.6, 117.1, 98.6, 54.6, 33.9, 33.4, 25.1, 25.1, 24.5.
C22H22BrN4[M+H]+ HRMS 계산치 423.1004, 실측치 423.1002.
제조예 7: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(2,4- 다이클로로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00031
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (42 mg; 0.289 mmol) 용액에 사이클로헥산아민 (0.067 mL; 0.600 mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 25℃에서 210분간 교반하였다. 그런 후, 2,4-다이클로로-1-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (81 mg; 0.240 mmol), Cs2CO3 (117 mg; 0,360 mmol) 및 붕소 트리플루오라이드 다이에틸 에테레이트 (0.088 mL; 0.720 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물은 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음 70℃에서 다시 7시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 1:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:4). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (2 mg, 2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.96 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.33, 2.13 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.99 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 3.94 (tt, J = 11.92, 3.68 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 5H), 1.24 - 1.09 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 147.5, 141.5, 135.2, 134.9, 134.6, 133.0, 130.9, 130.2, 129.9, 127.2, 127.0, 120.8, 117.4, 100.4, 56.6, 35.3, 34.3, 25.7, 25.7, 25.1.
제조예 8: 4-(1- 사이클로헥실 -4-페닐-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00032
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-((이소시아노(페닐)메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 20분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 10:6). 수득한 물질은 다이클로로메탄/헥산 (0.25 mL + 0.25 mL)의 혼합물로 3회 트리투레이션한 다음 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7 mg, 9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.72 (tt, J = 11.95, 3.69 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.21 - 1.04 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 148.9, 143.4, 134.2, 130.3, 128.6, 127.8, 126.9, 126.7, 124.9, 120.8, 118.2, 100.4, 56.3, 35.2, 34.4, 25.7, 25.6, 25.1.
C22H23N4[M+H]+ HRMS 계산치 343.1917, 실측치 343.1920.
제조예 9: 4-(4-(4- 클로로페닐 )-1- 사이클로헥실 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00033
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-클로로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 20분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 10:6). 수득한 물질은 다이클로로메탄/헥산 (0.25 mL + 0.25 mL)의 혼합물로 3회 트리투레이션한 다음 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (38 mg, 42%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 10.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 3.49, 1.96 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 11.80, 3.89 Hz, 1H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 150.3, 144.3, 137.6, 136.1, 135.1, 132.0, 131.9, 128.8, 128.4, 127.6, 125.9, 121.1, 118.5, 100.3, 55.9, 35.4, 34.8, 26.4, 26.3, 25.8.
C22H22ClN4 [M+H]+ HRMS 계산치 377.1528, 실측치 377.1526.
제조예 10: 4-(4-(4- 브로모페닐 )-1- 사이클로헥실 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00034
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-브로모-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 30분간 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3; 이후, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:4). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (11 mg, 11%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.05 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 3.67 (tt, J = 12.00, 3.73 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.21 - 1.02 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 149.1, 143.3, 137.3, 135.0, 132.8, 131.5, 131.4, 128.2, 126.6, 125.0, 120.8, 120.8, 118.0, 100.5, 55.6, 35.2, 34.5, 25.7, 25.7, 25.2.
C22H22BrN4[M+H]+ HRMS 계산치 423.1004, 실측치 423.1002.
제조예 11: tert -부틸-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020090405688-pct00035
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 10:6). 수득한 물질은 다이클로로메탄/헥산 (0.15 mL + 0.3 mL) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 11%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (tt, J = 11.67, 4.38 Hz, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.53 Hz), 154.5, 149.0, 143.4, 137.8, 134.7, 131.0, 129.5 (d, J = 3.25 Hz), 128.4 (d, J = 8.02 Hz), 126.8, 124.4, 120.8, 118.0, 115.4 (d, J = 21.40 Hz), 100.3, 80.3, 54.0, 43.1, 34.0, 33.4, 28.5.
C26H29FN5O2[M+H]+ HRMS 계산치 462.2300, 실측치 462.2302.
제조예 12: 4-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)에틸)모르폴린
Figure 112020090405688-pct00036
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-모르폴리노에탄-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (메탄올/아세톤, 1:20). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (54 mg, 57%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.16 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.41 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.65 Hz), 149.3, 143.1, 138.6, 138.4, 131.5, 130.4 (d, J = 3.17 Hz), 128.3 (d, J = 7.97 Hz), 126.5, 124.7, 120.6, 117.8, 115.2 (d, J = 21.44 Hz), 100.6, 66.8, 58.9, 53.6, 42.9.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.77.
C22H23FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 392.1881, 실측치 392.1883.
제조예 13: 4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00037
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-모르폴리노에탄-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 220분간 이민 형성, 이후 15시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 9:1; 이후, 다이클로로메탄/메탄올, 8:1). 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 23%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.05 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 3H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 2.12 - 1.78 (m, 4H).
C21H20FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 363.1616, 실측치 363.1619.
제조예 14: 4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00038
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-메틸피페리딘-4-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 315분간 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1; 이후, 다이클로로메탄/메탄올, 12:1). 수득한 물질은 역상 HPLC에 의해 정제하였다 (아세토니트릴/H2O, 농도 구배 60% -> 95% 아세토니트릴). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 11%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 10.90 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 3.59, 1.86 Hz, 1H), 3.68 (tt, J = 11.96, 4.21 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.27 Hz), 150.3, 144.3, 138.2, 136.0, 132.7 (d, J = 3.11 Hz), 131.9, 128.7 (d, J = 7.91 Hz), 127.6, 125.4, 121.2, 118.6, 115.4 (d, J = 21.41 Hz), 100.3, 55.6, 55.6, 54.1, 46.1, 34.6, 34.0.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) -118.38.
C22H23FN5[M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1930.
제조예 15: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1- 이소펜틸 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00039
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 3-메틸부탄-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 40분간 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3; 이후, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:4). 산물을 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 31%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.08 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.09 (d, J = 4.93 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 3H), 0.70 (dd, J = 17.54, 5.89 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.2 (d, J = 246.57 Hz), 149.0, 143.2, 137.6, 137.3, 131.0, 129.2 (d, J = 2.31 Hz), 128.5 (d, J = 7.96 Hz), 126.5, 124.9, 120.5, 117.9, 115.4 (d, J = 21.53 Hz), 100.7, 44.6, 39.8, 25.4, 22.2.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -114.93.
C21H22FN4[M+H]+ HRMS 계산치 349.1823, 실측치 349.1826.
제조예 16: 4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00040
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 테트라하이드로푸란-3-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 40분간 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1; 이후, 다이클로로메탄/메탄올, 12:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (11 mg, 13%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.62 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 8.44 (app t, J = 4.84, 3.67 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 17.25, 4.82 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 27.42, 3.50 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.95 Hz), 149.2, 143.3 (d, J= 5.54 Hz), 138.1, 135.1 (d, J = 9.55 Hz), 131.2 (d, J = 1.73 Hz), 129.9 (t, J = 3.60 Hz), 128.4 (dd, J = 7.88, 3.18 Hz), 126.6 (d, J = 8.09 Hz), 124.7 (d, J = 5.73 Hz), 120.8 (d, J = 12.72 Hz), 118.2 (d, J = 17.35 Hz), 115.3 (d, J = 21.51 Hz), 100.4, 73.7, 67.3, 34.9, 29.4.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.41.
C20H18FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 349.1459, 실측치 349.1455.
제조예 17: 4-(1- 사이클로부틸 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00041
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로부탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:2; 이후, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:5). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (14 mg, 18%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.17 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 4.37 (p, J = 8.42 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.88 Hz), 149.1, 143.1, 138.0, 135.2, 131.4, 129.9 (d, J = 3.14 Hz), 128.4 (d, J = 8.01 Hz), 126.4, 124.6, 120.7, 117.9, 115.3 (d, J = 21.43 Hz), 100.6, 50.2, 31.0, 15.1.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.46.
C20H18FN4[M+H]+ HRMS 계산치 333.1510, 실측치 333.1508.
제조예 18: 4-(1- 사이클로펜틸 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00042
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로펜탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3; 이후, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:4). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (18 mg, 22%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.14 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.20 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 7.08 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 246.24 Hz), 149.0, 143.3, 137.5, 134.6, 131.5, 129.6 (d, J = 2.84 Hz), 128.4 (d, J = 8.06 Hz), 126.4, 125.2, 120.9, 118.2, 115.3 (d, J = 21.45 Hz), 100.6, 57.3, 34.6, 33.9, 24.19, 24.16.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.31.
C21H20FN4[M+H]+ HRMS 계산치 347.1667, 실측치 347.1668.
제조예 19: 4 -(1- 사이클로헵틸 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00043
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헵탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 5:3; 이후, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:5). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (16 mg; 18%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.94 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.20 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 3.88 (tt, J = 10.28, 4.17 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.62 Hz), 149.3, 143.1, 137.6, 134.9, 131.7, 130.2 (d, J = 3.25 Hz), 128.3 (d, J = 7.83 Hz), 126.5, 124.2, 121.0, 118.1, 115.2 (d, J = 21.44 Hz), 100.4, 57.4, 37.2, 36.4, 27.6, 27.5, 24.8, 24.7.
C23H24FN4[M+H]+ HRMS 계산치 375.1980, 실측치 375.1984.
제조예 20: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 이소프로폭시에틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00044
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-이소프로폭시에탄-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4.5시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 1:1). 수득한 물질은 이후 다이클로로메탄 (4 mL)에 용해하고, 헥산 (1.5 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 2 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 밤새 25℃에서 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (20 mg, 23%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.07 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.73 Hz), 149.1, 143.5, 138.8, 138.3, 131.4, 130.3 (d, J = 3.03 Hz), 128.3 (d, J = 7.88 Hz), 126.2, 124.5, 120.5, 118.2, 115.2 (d, J = 21.40 Hz), 100.9, 72.5, 66.9, 46.1, 22.0.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.79.
C21H22FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 365.1772, 실측치 365.1776.
제조예 21: 2 -(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸에탄-1-아민
Figure 112020090405688-pct00045
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, N 1 ,N 1 -다이메틸에탄-1,2-다이아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4.5시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (메탄올/아세톤, 1:20; + 1% 트리에틸아민). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (58 mg, 69%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.14 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 2.38 (td, J = 6.93, 5.35 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 163.3 (d, J = 244.89 Hz), 149.8, 143.7, 140.0, 139.4, 132.2, 131.6 (d, J = 3.25 Hz), 129.6 (d, J = 8.10 Hz), 128.4, 126.3, 122.0, 118.7, 115.9 (d, J = 21.77 Hz), 100.7, 60.1, 45.3, 44.4.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.59.
C20H21FN5[M+H]+ HRMS 계산치 350.1776, 실측치 350.1779.
제조예 22: 4-(1- 벤질 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00046
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 벤질아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 23시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3). 수득한 물질은 이후 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해하고, 헥산 (2 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 1 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 25℃에서 밤새 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.92 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.86 (d, J = 4.93 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.07 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.42 Hz, 1H),4.86 (d, J = 15.29 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.90 Hz), 149.0, 143.2, 138.9, 138.2, 136.1, 131.2, 130.3 (d, J = 3.04 Hz), 129.0, 128.3 (d, J = 8.01 Hz), 128.2, 127.2, 126.2, 125.1, 120.5, 118.1, 115.2 (d, J = 21.44 Hz), 100.8, 49.5.
C23H18FN4[M+H]+ HRMS 계산치 369.1510, 실측치 369.1512.
제조예 23: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(푸란-3- 일메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00047
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 푸란-3-일메탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 23시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:3). 수득한 물질은 이후 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해하고, 헥산 (2 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 1 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 25℃에서 밤새 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 27%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.66 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 3.33, 1.85 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 3.25, 0.81 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.59 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.54 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.14 Hz), 148.8, 148.5, 143.3, 143.2, 138.6, 137.9, 131.0, 130.0 (d, J = 2.70 Hz), 128.4 (d, J = 8.06 Hz), 126.3, 124.7, 120.5, 118.2, 115.3 (d, J = 21.56 Hz), 110.7, 109.4, 100.9, 42.4.
C21H16FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 359.1303, 실측치 359.1306.
제조예 24: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(3- 메톡시프로필 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00048
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 3-메톡시프로판-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 13시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:4). 수득한 물질은 이후 다이클로로메탄 (2 mL)에 용해하고, 헥산 (2 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 0.5 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 25℃에서 밤새 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.06 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.17 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.79 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.82 Hz), 149.1, 143.4, 138.7, 138.2, 131.4, 130.2 (d, J = 3.20 Hz), 128.3 (d, J = 7.85 Hz), 126.3, 124.6, 120.4, 117.9, 115.2 (d, J = 21.39 Hz), 100.8, 68.4, 58.7, 42.7, 30.8.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.66.
C20H20FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 351.1616, 실측치 351.1619.
제조예 25: 4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00049
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2M 메탄아민 / 테트라하이드로푸란 용액, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 13시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 농도 구배 3:4 -> 1:2). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (42 mg; 60%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.03 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.49 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.75 Hz), 149.1, 143.4, 138.8, 138.6, 131.1, 130.4 (d, J = 3.17 Hz), 128.4 (d, J = 8.07 Hz), 126.1, 125.5, 120.2, 117.9, 115.3 (d, J = 21.40 Hz), 100.9, 32.7.
C17H14FN4[M+H]+ HRMS 계산치 293.1197, 실측치 293.1199.
제조예 26: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸아제티딘 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00050
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 24시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 12:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.13 (d, J = 3.49 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.11, 7.51 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.13, 7.64 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.41 (tt, J = 7.42, 5.51 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.32 Hz), 150.3, 144.2, 138.74, 138.72, 132.6 (d, J = 3.17 Hz), 131.7, 128.8 (d, J = 7.94 Hz), 127.6, 125.6, 120.9, 118.4, 115.4 (d, J = 21.30 Hz), 100.4, 60.0, 49.4, 45.9, 31.9.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) -118.23.
C21H21FN5[M+H]+ HRMS 계산치 362.1776, 실측치 362.1779.
제조예 27: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00051
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 24시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 7:6). 수득한 물질은 이후 다이클로로메탄 (2 mL)에 용해하고, 헥산 (1 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 1 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 25℃에서 밤새 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 40%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.71, 4.92 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 6.00, 3.42 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.65 Hz), 149.2, 143.3, 138.8 (d, J = 17.46 Hz), 138.3 (d, J = 15.23 Hz), 131.5, 130.4 (d, J = 3.13 Hz), 128.4 (d, J = 7.83 Hz), 126.3, 124.9 (d, J = 22.09 Hz), 120.6, 118.2 (d, J = 26.88 Hz), 115.2 (d, J = 21.43 Hz), 100.8 (d, J = 6.25 Hz), 68.4 (d, J = 3.89 Hz), 49.4, 49.2, 28.8 (d, J = 7.25 Hz), 25.7 (d, J = 2.52 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.85.
C21H20FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 363.1616, 실측치 363.1620.
제조예 28: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(trans-4- 메톡시사이클로헥실 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00052
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, trans-4-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 15시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 4:5). 수득한 물질은 이후 다이클로로메탄 (2 mL)에 용해하고, 헥산 (1.5 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 1.5 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 25℃에서 밤새 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (29 mg, 31%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.39 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.06 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.16 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 3.76 (tt, J = 11.89, 3.73 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 247.58 Hz), 154.5, 148.8, 143.6, 136.7, 134.3, 128.6 (d, J = 8.03 Hz), 126.6, 124.7, 120.5, 118.1, 115.6 (d, J = 21.71 Hz), 100.4, 77.7, 56.2, 55.3, 32.7, 32.1, 30.8, 30.8.
C23H24FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 391.1929, 실측치 391.1932.
제조예 29: 4 -(1-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00053
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (3,3-다이메틸사이클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 15시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:4; 이후, 헥산/아세톤, 2:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (7 mg, 8%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.08 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.37 (hept, J = 8.20 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.71 Hz), 149.1, 143.3, 138.4, 137.3, 131.6, 130.3 (d, J = 3.17 Hz), 128.3 (d, J = 8.01 Hz), 126.2, 124.7, 120.6, 118.1, 115.2 (d, J = 21.37 Hz), 100.8, 52.0, 39.0, 31.7, 31.1, 29.0, 28.5.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.80.
C23H24FN4[M+H]+ HRMS 계산치 375.1980, 실측치 375.1984.
제조예 30: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메틸알릴 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00054
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-메틸프로프-2-en-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 15분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 8:5; 이후, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:4). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (23 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.98 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.15 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.60 Hz), 149.3, 142.9, 140.6, 138.7, 138.4, 131.3, 130.5 (d, J = 3.17 Hz), 128.3 (d, J = 8.02 Hz), 126.3, 125.2, 120.6, 117.7, 115.2 (d, J = 21.42 Hz), 113.6, 100.7, 51.3, 19.9.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.83.
C20H18FN4[M+H]+ HRMS 계산치 333.1510, 실측치 333.1513.
제조예 31: cis-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-올
Figure 112020090405688-pct00055
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, cis-4-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4시간 동안 이민 형성, 이후 19시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤; 이후, 다이클로로메탄/메탄올, 15:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (15 mg, 17%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 8.31 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.97 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.13 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 2.94 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 12.12, 3.67 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 163.2 (d, J = 244.81 Hz), 149.8, 143.7, 138.8, 136.6, 132.4, 131.6 (d, J = 3.24 Hz), 129.6 (d, J = 8.02 Hz), 128.3, 126.1, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.62 Hz), 100.5, 64.9, 56.3, 32.59, 32.56, 29.3, 28.8.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.74.
C22H22FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 377.1772, 실측치 377.1775.
제조예 32: trans-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-올
Figure 112020090405688-pct00056
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, trans-4-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4시간 동안 이민 형성, 이후 19시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤). 수득한 물질은 이후 메탄올 (3 mL)에 용해하고, 다이클로로메탄 (3 mL)을 첨가한 다음 잔류 부피가 0.5 mL이 되도록 용매를 증발시키고, 용액을 25℃에서 밤새 세워 두었다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 31%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.75 (tt, J = 11.60, 4.16 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 11.01, 4.04 Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 5H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 163.2 (d, J = 244.83 Hz), 149.8, 143.7, 138.9, 136.6, 132.3, 131.6 (d, J = 3.20 Hz), 129.6 (d, J = 7.85 Hz), 128.4, 126.2, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.76 Hz), 100.4, 69.8, 56.1, 35.08, 35.86, 33.3, 32.9.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.68.
C22H22FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 377.1772, 실측치 377.1774.
제조예 33: 메틸 cis-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112020090405688-pct00057
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 메틸 cis-4-아미노사이클로헥산-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 1시간 15분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤/헥산, 5:4; 이후, 에틸 아세테이트/아세톤, 10:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (14 mg, 14%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 8.31 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 11.61, 4.14 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.60 (tt, J = 5.21, 2.68 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 176.3, 163.2 (d, J = 244.78 Hz), 149.8, 143.7, 138.9, 136.7, 132.4, 131.6 (d, J = 3.19 Hz), 129.6 (d, J = 8.02 Hz), 128.4, 126.0, 122.4, 118.9, 115.9 (d, J = 21.58 Hz), 100.5, 56.4, 52.2, 39.0, 31.9, 31.4, 27.41, 27.38.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.69.
C24H24FN4O2[M+H]+ HRMS 계산치 419.1878, 실측치 419.1880.
제조예 34: 메틸 trans-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112020090405688-pct00058
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 메틸 trans-4-아미노사이클로헥산-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 1시간 15분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤/헥산, 5:4; 이후, 에틸 아세테이트/아세톤, 10:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (9 mg, 9%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 8.40 - 8.31 (m, 2H), 7.44 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.14 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.82 (tt, J = 12.20, 3.63 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 12.29, 3.43 Hz, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 176.9, 164.6 (d, J = 246.14 Hz), 149.8, 143.8, 136.4, 131.1, 129.9 (d, J = 8.19 Hz), 128.7, 126.5, 122.2, 118.8, 116.2 (d, J = 22.06 Hz), 100.3, 56.6, 52.2, 42.9, 34.1, 33.7, 29.13, 29.11.
C24H24FN4O2[M+H]+ HRMS 계산치 419.1878, 실측치 419.1880.
제조예 35: 4 -(1-(4,4- 다이플루오로사이클로헥실 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00059
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 3번 정제하였다 (아세톤/헥산, 2:3; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1; 이후, 아세톤/헥산, 1:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (12 mg, 13%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.66 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.46 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.21 - 1.976 (m, 7H), 1.73 - 1.51 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.8 (d, J = 245.99 Hz), 149.1, 143.2, 138.4, 134.6, 131.3, 130.1 (d, J = 3.20 Hz), 128.2 (d, J = 7.91 Hz), 126.5, 124.2, 121.5 (dd, J = 243.78, 239.80 Hz), 120.7, 117.8, 115.1 (d, J = 21.39 Hz), 100.1, 52.9, 32.8 (td, J = 25.17, 8.90 Hz), 30.5 (d, J = 10.32 Hz), 29.9 (d, J = 10.29 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -94.72 (d, J = 240.75 Hz), -102.52 (d, J = 240.25 Hz), -115.62.
C22H20F3N4[M+H]+ HRMS 계산치 397.1635, 실측치 397.1634.
제조예 36: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(trans-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00060
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, trans-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤/헥산, 2:3; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1). 산물을 옅은 녹색 왁스로서 수득하였다 (4 mg, 4%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.18 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 11.84, 3.44 Hz, 1H),2.20 - 1.95 (m, 7H), 1.77 (pd, J = 12.89, 3.61 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 246.17 Hz), 149.0, 143.6, 138.0, 134.6, 131.2, 129.9 (d, J = 3.08 Hz), 128.4 (d, J = 8.04 Hz), 126.5, 126.1, 124.4, 120.8, 118.1, 115.2, 100.4, 54.4, 41.0 (q, J = 27.05 Hz), 32.9 (d, J = 82.21 Hz), 24.4 (d, J = 7.12 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -73.63, -115.38.
C23H21F4N4[M+H]+ HRMS 계산치 429.1697, 실측치 429.1694.
제조예 37: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(피페리딘-4-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00061
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.115 mmol) 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 NaHCO3 포화 수용액 (1.5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공 증발하였다. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 8:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (16 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 16.11, 10.58, 4.44 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.44 (td, J = 12.63, 2.74 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) 163.2 (d, J = 245.04 Hz), 149.8, 143.8, 139.0, 136.7, 132.2, 131.5 (d, J = 3.21 Hz), 129.6 (d, J = 8.11 Hz), 128.4, 126.0, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.78 Hz), 100.4, 55.1, 46.2, 46.2, 35.3, 34.9.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.59.
C21H21FN5[M+H]+ HRMS 계산치 362.1776, 실측치 362.1774.
제조예 38: 2 - 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00062
다이옥산 (3.0 mL) 중의 탈기 처리한 4-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (122 mg; 0.578 mmol) 용액에, 포타슘 아세테이트 (141 mg; 1.45 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-다이옥사보롤란) (293 mg; 1.156 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (18 mg; 0.023 mmol; CAS: 1445085-82-4)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 10:1). 산물을 회색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 75% 수율; ca. 70% 순도).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 148.7, 148.0, 139.2, 137.7, 127.1, 121.6, 100.7, 84.2, 25.1, 14.3.
C14H20BN2O2[M+H]+ HRMS 계산치 259.1615, 실측치 259.1613.
제조예 39: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-2- 메틸 -1 H -피롤로[2,3 -b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00063
화합물은, 일반 공정 B에 따라 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해 제조하였다. 반응 온도: 100℃. 반응 시간: 16시간. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (헥산/아세톤, 2:1; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 4:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 29%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.90 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.66 (tt, J = 12.03, 3.73 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.59 Hz), 149.5, 141.3, 138.2, 137.3, 134.6, 130.2 (d, J = 3.16 Hz), 130.0, 128.2 (d, J = 7.85 Hz), 124.7, 122.7, 117.9, 115.2 (d, J = 21.40 Hz), 98.0, 55.4, 35.3, 34.4, 25.8, 25.7, 25.2, 14.4.
C23H24FN4[M+H]+ HRMS 계산치 375.1980, 실측치 375.1980.
제조예 40: N -(티오펜-3- 일(토실)메틸 ) 포름아미드
Figure 112020090405688-pct00064
톨루엔/아세토니트릴 (2 + 2 mL) 중의 4-메틸벤젠설핀산 (668 mg; 4.28 mmol) 용액에, 포름아미드 (0.283 mL; 7.12 mmol), 티오펜-3-카르브알데하이드 (0.250 mL; 2.85 mmol) 및 트리메틸실릴클로라이드 (0.398 mL; 3.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 교반하였다. 헥산 (1 mL), 다이에틸에테르 (2 mL) 및 H2O (7 mL)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여, 다이에틸에테르 (1 mL) 및 헥산 (1 mL)으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (124 mg, 15%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 9.63 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.31 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 4.96, 2.99 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.04, 1.28 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.41 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
제조예 41: 3 -( 이소시아노(토실)메틸 )티오펜
Figure 112020090405688-pct00065
테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중의 차가운 (0℃) N-(티오펜-3-일(토실)메틸)포름아미드 (71 mg; 0.240 mmol) 용액에, 트리메틸아민 (0.167 mL; 1.20 mmol)을 첨가한 다음, POCl3 (0.025 mL; 0.264 mmol)를 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (0.5 mL), NH4Cl 포화 수용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 혼합물에 첨가하고, 층 분리한 다음, 수 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 헹구었다. 유기 추출물을 조합하여, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 60%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 4.84, 1.56 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 166.2, 147.5, 132.2, 131.0, 130.7, 129.0, 128.6, 128.1, 127.8, 72.7, 21.7.
제조예 42: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(티오펜-3-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00066
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 3-(이소시아노(토실)메틸)티오펜 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 140분간 이민 형성, 이후 15시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤/헥산, 2:3; 이후, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 5:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4 mg; 10%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 3.62, 1.88 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.03, 1.26 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 5.11, 1.25 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 3.66, 1.48 Hz, 1H), 3.65 (tt, J = 12.02, 3.77 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 149.1, 143.4, 135.5, 135.4, 134.6, 131.8, 126.5, 126.2, 125.0, 124.0, 121.0, 120.3, 118.3, 100.7, 55.4, 35.2, 34.5, 25.8, 25.7, 25.2.
C20H21N4S[M+H]+ HRMS 계산치 349.1481, 실측치 349.1479.
제조예 43: 3 -( 이소시아노(토실)메틸 )피리딘
Figure 112020090405688-pct00067
테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중의 3-(이소시아노메틸)피리딘 (146 mg; 1.236 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에, 헥산 (0.734 mL) 중의 2.5 M n-BuLi 용액을 점적 첨가하였다. -78℃에서 5분간 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 4-메틸벤젠설포닐 플루오라이드 (378 mg; 2.17 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 냉각 조에서 혼합물을 꺼내, 25℃에서 60분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 혼합물에 첨가하고, 층 분리한 다음, 수 상을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 헹구었다. 유기 추출물을 조합하여, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트, 1:2). 산물을 갈색 왁스로서 수득하였다 (42 mg, 9%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 8.72 (dd, J = 4.79, 1.62 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 2.34, 1.15 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 167.4, 152.5, 150.5, 148.0, 136.8, 131.9, 131.1, 131.0, 124.7, 124.5, 74.3, 21.7.
제조예 44: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(피리딘-3-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112020090405688-pct00068
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 3-(이소시아노(토실)메틸)피리딘 (30 mg; 0.110 mmol) 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 165분간 이민 형성, 이후 18시간 동안 25℃ + 2시간 동안 50℃에서 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (에틸 아세테이트/메탄올, 20:1; 이후, 에틸 아세톤/다이클로로메탄, 3:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.5 mg; 9%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.93 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.73, 1.68 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (dt, J = 7.95, 2.00 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.15 (d, J = 3.43 Hz, 1H), 3.74 (tt, J = 11.97, 3.91 Hz, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 150.3, 148.3, 147.9, 144.3, 136.5, 136.1, 133.5, 131.9, 131.6, 127.7, 126.4, 123.8, 121.1, 118.5, 100.2, 55.9, 35.4, 34.9, 26.4, 26.3, 25.8.
C21H22N5[M+H]+ HRMS 계산치 344.1870, 실측치 344.1868.
제조예 45: 4 -(4- 플루오로페닐 )-1-페닐-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00069
다이클로로메탄 (8 mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (440 mg; 2.71 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.8 mL), 페닐보론산 (496 mg; 4.07 mmol), 구리(II) 아세테이트 (74 mg; 0.407 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 산소 분위기 하에 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (500 mg, 77%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.92 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.4 (d, J = 245.97 Hz), 142.3, 137.3, 135.8, 130.2, 129.8 (d, J = 3.18 Hz), 127.9, 126.8 (d, J = 7.98 Hz), 121.6, 115.7 (d, J = 21.48 Hz), 113.7.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.15.
C15H12FN2[M+H]+ HRMS 계산치 239.0979, 실측치 239.0981.
제조예 46: 5 - 브로모 -4-(4- 플루오로페닐 )-1-페닐-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00070
다이클로로메탄 (6 mL) 중의 차가운 (0℃) 4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-이미다졸 (500 mg; 2.10 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (392 mg; 2.20 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1). 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (473 mg, 78%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.5 (d, J = 247.19 Hz), 138.6, 138.0, 135.5, 129.7, 129.6, 128.8 (d, J = 8.13 Hz), 126.8, 115.5 (d, J = 21.67 Hz), 100.8.
C15H11BrFN2[M+H]+ HRMS 계산치 317.0084, 실측치 317.0086.
제조예 47: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-페닐-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00071
다이옥산/H2O (2.1 mL + 0.3 mL) 중의 탈기 처리한 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-이미다졸 (31.0 mg; 0.098 mmol) 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (35.8 mg; 0.147 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드 (44.0 mg; 0.392 mmol), 메탄설포나토(트리-t-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (3.4 mg; 5.88 μmol; CAS:1445086-17-8)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 15시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/헥산, 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2 mg, 6%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.27 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.99 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.51 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.6 (d, J = 245.72 Hz), 149.5, 143.1, 139.8, 139.8, 137.3, 131.5, 130.8 (d, J = 3.11 Hz), 130.5, 130.2 (d, J = 8.15 Hz), 129.7, 128.0, 127.0, 126.6, 121.8, 118.9, 116.1 (d, J = 21.87 Hz), 101.0.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -116.71.
C22H16FN4[M+H]+ HRMS 계산치 355.1354, 실측치 355.1350.
제조예 48: 3 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-1-일)피리딘
Figure 112020090405688-pct00072
다이클로로메탄 (2.0 mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (96 mg; 0.592 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.20 mL), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (182 mg; 0.888 mmol), DMAP (108 mg; 0.888 mmol), 구리(II) 아세테이트 (118 mg; 0.651 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 12:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (152 mg, 81%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.16 - 8.62 (br m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.62 - 7.45 (br m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.5 (d, J = 246.29 Hz), 148.94, 148.91, 142.8, 135.7, 129.5 (d, J = 2.54 Hz), 128.8, 126.9 (d, J = 7.98 Hz), 124.9, 115.8 (d, J = 21.59 Hz), 113.5.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -114.69.
C14H11FN3[M+H]+ HRMS 계산치 240.0932, 실측치 240.0930.
제조예 49: 3 -(5- 브로모 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-1-일)피리딘
Figure 112020090405688-pct00073
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 차가운 (0℃) 3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (73 mg; 0.305 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (57 mg; 0.320 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 3:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (36 mg, 87%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.77 - 8.73 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.18, 2.52, 1.45 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.10, 4.88 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.9 (d, J = 246.19 Hz), 151.2, 148.3, 140.4, 140.3, 136.5, 134.1, 130.2 (d, J = 8.19 Hz), 130.1 (d, J = 3.20 Hz), 125.8, 116.3 (d, J = 21.90 Hz), 102.0.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -115.98.
C14H10BrFN3[M+H]+ HRMS 계산치 318.0037, 실측치 318.0036.
제조예 50: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00074
다이메톡시에탄/H2O (1.8 mL + 0.30 mL) 중의 탈기 처리한 3-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (31.0 mg; 0.097 mmol) 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (36.0 mg; 0.146 mmol), 소듐 메톡사이드 (21.0 mg; 0.388 mmol), 메탄설포나토(트리-t-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (5.50 mg; 9.70 μmol; CAS:1445086-17-8)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 6시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/다이클로로메탄, 1:1). 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.83, 1.50 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.14, 2.61, 1.50 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 3.46, 2.39 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.13, 4.70 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 6.09 (dd, J = 3.52, 1.85 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.7 (d, J = 244.01 Hz), 150.1, 149.9, 147.1, 143.9, 139.9, 139.4, 134.2, 133.5, 131.9 (d, J = 3.17 Hz), 130.6, 129.3 (d, J = 8.03 Hz), 127.5, 126.1, 124.6, 120.6, 118.7, 115.7 (d, J = 21.47 Hz), 100.6.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -117.34.
C21H15FN5[M+H]+ HRMS 계산치 356.1306, 실측치 356.1304.
제조예 51: 5 - 브로모 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00075
다이클로로메탄/테트라하이드로푸란 (3 mL + 3 mL) 중의 차가운 (0℃) 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (106 mg; 0.654 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (122 mg; 0.687 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/메탄올, 100:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (138 mg, 87%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 7.80 - 7.60 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.8 (d, J = 246.74 Hz), 136.9, 130.0 (d, J = 8.30 Hz), 128.4, 116.6 (d, J = 21.91 Hz), 112.3.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -115.57.
C9H7BrFN2[M+H]+ HRMS 계산치 240.9771, 실측치 240.9774.
제조예 52: 5 - 브로모 -4-(4- 플루오로페닐 )-1-(티오펜-3-일)-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00076
아세토니트릴 (10 mL) 중의 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (236 mg; 0.979 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (1.0 mL), 티오펜-3-일보론산 (150 mg; 1.17 mmol), DMAP (179 mg; 1.47 mmol), 구리(II) 아세테이트 (196 mg; 1.08 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 후, 추가적으로 티오펜-3-일보론산 (150 mg; 1.17 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 다시 16시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (톨루엔/아세톤, 15:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (톨루엔/아세톤, 20:1). 산물을 무색 왁스로서 수득하였다 (68 mg, 22%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.09, 3.21 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.24, 1.43 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.17, 1.44 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.5 (d, J = 247.42 Hz), 138.6, 138.2, 133.5, 128.9 (d, J = 3.40 Hz), 128.8 (d, J = 8.17 Hz), 126.7, 125.2, 121.1, 115.5 (d, J = 21.54 Hz), 100.8.
C13H9BrFN2S[M+H]+ HRMS 계산치 324.9656, 실측치 324.9654.
제조예 53: (4- 클로로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2-일)메탄올
Figure 112020090405688-pct00077
테트라하이드로푸란 (16 mL) 중의 메틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(1.11 g; 5.28 mmol)의 차가운 용액 (-65℃)에, 1 M LiAlH4 용액/ 테트라하이드로푸란 (6.86 mL; 6.86 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -65℃에서 90분간 교반한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 및 H2O (50 + 50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/메탄올; 33:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.850 g, 88%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.06 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.76 (d, J = 0.82 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 150.4, 143.4, 142.8, 136.6, 121.6, 116.7, 97.1, 58.5.
C8H8ClN2O[M+H]+ HRMS 계산치 183.0320, 실측치 183.0323.
제조예 54: (4-비닐-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2-일)메탄올
Figure 112020090405688-pct00078
다이메톡시에탄/H2O (12 mL + 4.0 mL) 중의 탈기 처리한 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (840 mg; 4.60 mmol) 용액에, 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (1.05g; 7.82 mmol), 세슘 카보네이트 (5.99g; 18.4mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐) 포스핀)다이클로로팔라듐(II) (98 mg; 0.138 mmol; CAS:887919-35-9)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (메탄올/다이클로로메탄, 농도 구배 1:15 -> 1:10). 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (763 mg, 95%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 17.71, 11.13 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 17.75, 1.10 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 11.13, 1.11 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.35 Hz, 2H), 4.36 (app s, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 151.1, 143.3, 142.2, 137.1, 135.2, 119.2, 118.7, 113.1, 96.9, 58.6.
C10H11N2O[M+H]+ HRMS 계산치 175.0866, 실측치 175.0864.
제조예 55: 2 -( 하이드록시메틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4- 카르브알데하이드
Figure 112020090405688-pct00079
다이옥산/H2O (18 + 6 mL) 중의 (4-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (750 mg; 4.31 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에, 2,6-루티딘 (1.00 mL; 924 mg; 8.62 mmol), NaIO4 (3.62 g; 17.2 mmol), K2OsO4.2H2O (48 mg; 0.129 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. Na2S2O3 (2.6 g)/ H2O (100 mL) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/다이클로로메탄; 농도 구배 1:2 -> 1:0). 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (272 mg, 36%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 11.10 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.89 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.89 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 193.9, 151.9, 146.4, 143.3, 133.5, 118.7, 118.2, 98.2, 58.6.
C9H9N2O2[M+H]+ HRMS 계산치 177.0659, 실측치 177.0655.
제조예 56: (4-(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2-일)메탄올
Figure 112020090405688-pct00080
아세토니트릴 (8 mL) 중의 2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (97 mg; 0.551 mmol) 용액에 사이클로헥산아민 (0.189 mL; 163 mg; 1.65 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 후, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (159 mg; 0.551 mmol) 및 세슘 카보네이트 (269 mg; 0.827 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후, 메탄올 (6 mL) 및 추가적인 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (159 mg; 0.551 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 60℃에서 다시 8시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/메탄올, 20:1). 그 후, 수득한 물질은 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 (1 mL + 1 mL)의 뜨거운 용액으로부터 재결정화하고, 헥산/에틸 아세테이트 (0.15 mL + 0.15 mL) 용액으로 2번 헹군 다음 아세톤/클로로포름 (0.5 mL + 0.5 mL) 용액으로 세척 후 진공 건조하였다. 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 32%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.27 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.97 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.04 (app t, J = 0.90 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 0.92 Hz, 2H), 3.70 (tt, J = 11.85, 3.78 Hz, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.26 - 1.05 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.2 (d, J = 244.68 Hz), 150.2, 143.5, 143.3, 138.6, 136.6, 132.1, 131.7 (d, J = 3.18 Hz), 129.5 (d, J = 7.86 Hz), 126.0, 123.0, 119.0, 115.9 (d, J = 21.76 Hz), 97.9, 58.5, 56.9, 35.7, 35.1, 26.7, 26.6, 26.1.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.83.
C23H24FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 391.1929, 실측치 391.1932.
제조예 57: 4- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00081
테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 (4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (930 mg; 5.09 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 PBr3 (0.958 mL; 2.76 g; 10.2 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 12시간 교반하면서 25℃로 승온시켰다. 그런 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (12 mL)과 이후 소듐 메톡사이드 (2.43 g; 45.0 mmol) / 메탄올 (32 mL) 현탁액을 첨가하였으며, 제조된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 메탄올 (12 mL) 중의 소듐 메톡사이드 (270 mg; 5.09 mmol) 현탁액을 추가적으로 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (6 mL)을 첨가하고, 모든 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (568 mg, 57%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 11.16 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.37 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 144.2, 139.0, 135.2, 120.3, 116.5, 116.4, 98.3, 67.9, 58.2.
C9H10ClN2O[M+H]+ HRMS 계산치 197.0476, 실측치 197.0478.
제조예 58: 2 -( 메톡시메틸 )-4-비닐-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00082
다이옥산/H2O (12 mL + 4.0 mL) 중의 4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (548 mg; 2.79 mmol)의 탈기 처리한 용액에 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (746 mg; 5.57 mmol), 세슘 카보네이트 (3.64 g; 11.2 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀) 다이클로로팔라듐(II) (98 mg; 0.138 mmol; CAS:887919-35-9)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트). 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (290 mg, 55%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.11 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 17.67, 11.03 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 17.69, 0.94 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 11.04, 0.91 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 150.1, 142.4, 137.7, 136.9, 134.0, 119.1, 118.9, 112.7, 98.3, 68.1, 58.2.
C11H13N2O[M+H]+ HRMS 계산치 189.1022, 실측치 189.1019.
제조예 59: 2 -( 메톡시메틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4- 카르브알데하이드
Figure 112020090405688-pct00083
다이옥산/H2O (6 + 2 mL) 중의 2-(메톡시메틸)-4-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (277 mg; 1.47 mmol) 용액에, 2,6-루티딘 (0.342 mL; 315 mg; 2.94 mmol), NaIO4 (1.26 g; 5.88 mmol) 및 K2OsO4.2H2O (13.5 mg; 0.037 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. H2O (60 mL) 중의 Na2S2O3 (1.0g) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트; 1:1). 조산물 (272 mg; ca. 60% 순도)을 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.15 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 192.8 (d, J = 4.95 Hz), 150.9, 142.7, 141.2, 133.2, 118.4, 118.0, 99.6, 68.0, 58.5.
C10H11N2O2[M+H]+ HRMS 계산치 191.0815, 실측치 191.0817.
제조예 60: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-2-( 메톡시메틸 )-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00084
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 4시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤; 1:1)한 다음 분취용 TLC로 2회 정제하였다 (헥산/아세톤; 1:1; 이후, 에틸 아세테이트/톨루엔, 2:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7 mg; 3%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.05 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 3.67 (tt, J = 11.97, 3.75 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.8 (d, J = 245.41 Hz), 149.7, 143.1, 137.9, 137.6, 134.9, 131.5, 130.6 (d, J = 3.08 Hz), 128.2 (d, J = 7.81 Hz), 124.4, 121.4, 118.0, 115.1 (d, J = 21.35 Hz), 99.0, 68.0, 58.3, 55.3, 35.2, 34.6, 25.8, 25.7, 25.2.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -116.20.
C24H26FN4O [M+H]+ HRMS 계산치 405.2085, 실측치 405.2087.
제조예 61: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00085
테트라하이드로푸란 (13 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (215 mg; 0.596 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (0.268 mL; 208 mg; 1.79 mmol)을 첨가한 다음, 2.5 M n-BuLi / 헥산 용액 (0.596 mL; 1.49 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 70분간 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 요오도메탄 (127 mg; 0.894) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트). 수득한 물질은 역상 HPLC로 정제하였다 (아세토니트릴/H2O, 농도 구배 60% -> 95% 아세토니트릴; 정지상: NUCLEODUR® C18 HTec, 5 ㎛, 길이: 250 mm, 직경: 21 mm). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12.5 mg; 6%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.22 (d, J = 3.49 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1. 71 (m, 3H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.96 Hz), 148.9, 144.8, 143.3, 135.5, 132.2, 129.5, 128.3 (d, J = 7.88 Hz), 126.3, 125.0, 121.5, 118.8, 115.2 (d, J = 21.38 Hz), 100.7, 57.3, 32.3, 26.2, 26.1, 25.2.
C23H24FN4[M+H]+ HRMS 계산치 375.1980, 실측치 375.1982.
제조예 62: 1 - 사이클로헥실 -4,5- 다이요오도 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00086
DMF (30 mL) 중의 1-사이클로헥실-1H-이미다졸 (1.845 g; 12.28 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (6.079 g; 27.0 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL) 중의 Na2S2O3 (2.5 g) 용액 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 층 분리한 다음 유기 상을 H2O (3 x 100 mL)로 헹구었다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트; 3:1). 산물을 노란색 왁스로서 수득하였다 (2.36 g; 48%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.64 (s, 1H), 3.92 (tt, J = 11.90, 3.68 Hz, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 138.4, 95.7, 82.4, 60.5, 34.1, 25.7, 25.3.
C9H13I2N2[M+H]+ HRMS 계산치 402.9163, 실측치 402.9164.
제조예 63: 1 - 사이클로헥실 -4- 요오도 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00087
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 1-사이클로헥실-4,5-다이요오도-1H-이미다졸 (2.84 g; 7.06 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 3 M MeMgCl / 테트라하이드로푸란 용액 (2.59 mL; 7.77 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산; 2:3). 산물을 노란색 왁스로서 수득하였다 (1.67 g, 86%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.45 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 3.89 (tt, J = 11.77, 3.84 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 137.0, 122.9, 81.2, 57.5, 34.4, 25.4, 25.2.
C9H14IN2[M+H]+ HRMS 계산치 277.0196, 실측치 277.0198.
제조예 64: 4 -( 사이클로헥스 -1-en-1-일)-1- 사이클로헥실 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00088
1-부탄올/H2O (8.0 mL + 1.60 mL) 중의 1-사이클로헥실-4-요오도-1H-이미다졸 (980 mg; 3.55 mmol)의 탈기 처리한 용액에 포타슘 사이클로헥스-1-en-1-일트리플루오로보레이트 (689 mg; 3.66 mmol), K3PO4 (2.64 g; 12.4 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (55 mg; 0.071 mmol; CAS:1445085-82-4), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐 (73 mg, 0.178 mmo; CAS: 657408-07-6)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트). 산물을 노란색 왁스로서 수득하였다 (307 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.55 (d, J = 1.33 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 6.45 (tt, J = 3.88, 1.73 Hz, 1H), 3.86 (tt, J = 11.82, 3.85 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m,2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 143.1, 135.0, 129.5, 122.1, 111.8, 57.1, 34.5, 26.2, 25.5, 25.4, 25.4, 22.8, 22.6.
C15H23N2[M+H]+ HRMS 계산치 231.1856, 실측치 231.1855.
제조예 65: 1 ,4- 다이사이클로헥실 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00089
에탄올 (10 mL) 중의 4-(사이클로헥스-1-en-1-일)-1-사이클로헥실-1H-이미다졸 (298 mg; 1.29 mmol) 용액에 Pd(OH)2/C (60 mg; 10-20% Pd basis)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 수소 압력 (70 bar) 하에 하이드로제네이터에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트). 산물을 노란색 왁스로서 수득하였다 (194 mg, 65%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.44 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.82 (tt, J = 11.82, 3.87 Hz, 1H), 2.52 (tt, J = 11.16, 3.62 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 6H), 1.28 - 1.18 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 148.2, 134.2, 111.5, 56.9, 37.7, 34.5, 33.2, 26.6, 26.5, 25.6, 25.4.
C15H25N2[M+H]+ HRMS 계산치 233.2012, 실측치 233.2013.
제조예 66: 5 - 브로모 -1,4- 다이사이클로헥실 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00090
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1,4-다이사이클로헥실-1H-이미다졸 (194 mg; 0.835 mmol)의 차가운 용액 (-3℃)에 N-브로모숙신이미드 (156 mg; 0.877 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 -3℃에서 105분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1). 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (145 mg, 56%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 3.95 (tt, J = 11.94, 3.66 Hz, 1H), 2.63 (tt, J = 11.83, 3.81 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.25 (m, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 143.3, 134.1, 99.2, 57.0, 36.8, 33.8, 31.8, 26.7, 26.0, 25.7, 25.3.
C15H24BrN2[M+H]+ HRMS 계산치 311.1117, 실측치 311.1119.
제조예 67: 4 -(1,4- 다이사이클로헥실 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00091
다이메톡시에탄/H2O (3.0 mL + 0.43 mL) 중의 5-브로모-1,4-다이사이클로헥실-1H-이미다졸 (58.0 mg; 0.186 mmol)의 탈기 처리한 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (68.0 mg; 0.280 mmol), K3PO4 (138 mg; 0.651 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐 (3.80 mg; 0.0093 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (4.40 mg; 5.58 μmol; CAS:1445085-82-4)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 4.5시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/메탄올, 농도 구배 1:0 -> 30:1). 수득한 물질은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤/헥산, 1:1; 이후, 다이클로로메탄/메탄올, 35:1). 산물을 옅은 노란색 왁스로서 수득하였다 (4 mg; 4%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.75 (tt, J = 12.09, 3.71 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.55 (m, 16H), 1.15 - 1.06 (m, 2H).
C22H29N4 [M+H]+ HRMS 계산치 349.2387, 실측치 349.2390.
제조예 68: 1 -(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112020090405688-pct00092
아세토니트릴 (2 mL) 중의 4-(4-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (22.5 mg; 0.0623 mmol) 용액에 피리딘 (24.6 mg; 0.312 mmol)을 첨가한 다음 무수 아세트산(0.0065 mL; 7.0 mg; 0.0685 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 45분간 교반하였다. 그 후, 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/메탄올, 20:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 68%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.33 (app t, J = 4.58 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 6.03, 3.49 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.43, 4.94 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 10.83, 3.51 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (d, J = 6.76 Hz, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 171.5, 163.3 (d, J = 245.02 Hz), 149.8, 143.8 (d, J = 5.36 Hz), 139.0 (d, J = 2.63 Hz), 136.8, 132.1, 131.5 (d, J = 3.22 Hz), 129.6 (d, J = 8.04 Hz), 128.5 (d, J = 9.41 Hz), 126.0, 122.3 (d, J = 3.97 Hz), 118.9, 115.9 (d, J = 21.75 Hz), 100.4, 54.9, 46.6, 41.8, 34.8, 34.4, 34.1, 33.8, 21.1.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.50.
C23H23FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 404.1881, 실측치 404.1884.
제조예 69: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00093
아세토니트릴 (2 mL) 중의 4-(4-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (22.5 mg; 0.0623 mmol) 용액에 피리딘 (24.6 mg; 0.312 mmol)을 첨가한 다음 메탄설포닐 클로라이드 (0.0053 mL; 7.8 mg; 0.0685 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 45분간 교반하였다. 그런 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.0030 mL; 4.4 mg; 0.0384 mmol)를 추가적으로 첨가하고, 제조된 혼합물을 다시 50분간 교반하였다. 그 후, 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/다이클로로메탄, 3:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 68%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.33 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.12 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.14 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 3.90 (tt, J = 11.77, 4.42 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 244.92 Hz), 149.8, 143.8, 139.1, 136.9, 132.0, 131.4 (d, J = 3.19 Hz), 129.6 (d, J = 8.09 Hz), 128.5, 126.0, 122.4, 118.9, 115.9 (d, J = 21.79 Hz), 100.4, 54.5, 46.32, 46.29, 35.1, 34.2, 33.8.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.50.
C22H23FN5O2S[M+H]+ HRMS 계산치 440.1551, 실측치 440.1554.
제조예 70: 에틸 4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020090405688-pct00094
아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 4-(4-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20.0 mg; 0.055 mmol)의 차가운 용액 (-25℃)에 피리딘 (22 mg; 0.278 mmol)을 첨가한 다음 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (12.5 mg; 0.061 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 90분간 25℃로 승온시키면서 교반하였다. 그 후, 에탄올 (5 mL) 및 1M NaHMDS / 테트라하이드로푸란 용액 (0.066 mL; 0.066 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 1M NaHMDS / 테트라하이드로푸란 용액 (0.066 mL)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (에틸 아세테이트/아세톤, 10:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (에틸 아세테이트/아세톤, 6:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6 mg, 26%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 3.54, 2.28 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 3.52, 1.81 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 3.95 (tt, J = 11.81, 4.17 Hz, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.15 Hz), 155.6, 150.2, 144.3, 138.2, 136.1, 132.6 (d, J = 3.14 Hz), 131.7, 128.7 (d, J = 7.91 Hz), 127.6, 125.3, 121.2, 118.6, 115.4 (d, J = 21.44 Hz), 100.3, 61.7, 54.1, 43.80, 43.76, 34.3, 33.8, 15.0.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.30.
C24H25FN5O2[M+H]+ HRMS 계산치 434.1987, 실측치 434.1990.
제조예 71: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N -메틸피페리딘-1-카르복사미드
Figure 112020090405688-pct00095
아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 4-(4-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20.0 mg; 0.055 mmol)의 차가운 용액 (-25℃)에 피리딘 (22 mg; 0.278 mmol)을 첨가한 다음, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (12.5 mg; 0.061 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 90분간 25℃로 승온시키면서 교반하였다. 석출물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 진공 건조하였다. 수득한 물질을 2.0 M 메틸아민 / THF 용액 (3 mL)에 용해하고, 제조된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음 50℃에서 다시 3시간 동안 교반하였다. 그런 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤/메탄올, 10:10:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7 mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.93 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 3.49, 2.00 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 3.50, 1.55 Hz, 1H), 5.77 (app d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (tt, J = 11.80, 4.23 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.32 Hz), 158.5, 150.3, 144.3, 138.1, 136.1, 132.6 (d, J = 3.11 Hz), 131.8, 128.7 (d, J = 7.80 Hz), 127.6, 125.3, 121.2, 118.6, 115.4 (d, J = 21.52 Hz), 100.3, 54.4, 43.9, 43.9, 34.4, 34.0, 27.7.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.33.
C23H24FN6O[M+H]+ HRMS 계산치 419.1990, 실측치 419.1993.
제조예 72: tert -부틸 (cis-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112020090405688-pct00096
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, tert-부틸 (cis-4-아미노사이클로헥실)카바메이트, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 15분간 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 5:4). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (148 mg, 37%, ca. 80% 순도).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.31 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 6.98 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.75 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
C27H31FN5O2 [M+H]+ HRMS 계산치 476.2456, 실측치 476.2459.
제조예 73: cis-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민
Figure 112020090405688-pct00097
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 tert-부틸 (cis-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (600 mg, 1.262 mmol) 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 100 mL). 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 10:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (290 mg, 61%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.31 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 3.76 (tt, J = 11.66, 3.93 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 3.40 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.2 (d, J = 245.02 Hz), 149.8, 143.7, 138.7, 137.0, 132.4, 131.6 (d, J = 3.25 Hz), 129.6 (d, J = 8.09 Hz), 128.3, 126.0, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.80 Hz), 100.4, 56.1, 48.5, 32.3, 32.2, 29.1, 28.6.
C22H23FN5[M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1934.
제조예 74: N -(cis-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄설폰아미드
Figure 112020090405688-pct00098
다이클로로메탄 (20 mL) 및 THF (4.0 mL) 중의 cis-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민 (290 mg; 0.772 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (0.332 mL; 234 mg; 2.32 mmol)을 첨가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.065 mL; 97 mg; 0.849 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 후, NaHCO3 포화 수용액 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (200 mg, 57%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.90 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 3.53, 2.37 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.20 (app d, J = 7.38 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 3.51, 1.83 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 11.86, 3.80 Hz, 1H), 3.64 (tt, J = 6.24, 2.90 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.2 (d, J = 243.18 Hz), 150.2, 144.3, 137.9, 136.1, 132.7 (d, J = 3.15 Hz), 131.9, 128.7 (d, J = 7.76 Hz), 127.5, 125.3, 121.2, 118.6, 115.4 (d, J = 21.46 Hz), 100.3, 54.7, 48.4, 41.1, 31.4, 31.3, 30.4, 28.9.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.39.
C23H25FN5O2S[M+H]+ HRMS 계산치 454.1708, 실측치 454.1705.
제조예 75: N -(cis-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)아세트아미드
Figure 112020090405688-pct00099
아세토니트릴 (2 mL) 중의 cis-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민 (22.0 mg; 0.0586 mmol)의 차가운 용액 (-25℃)에 피리딘 (0.0234mL; 23.0 mg; 0.293 mmol)을 첨가한 다음, 무수 아세트산 (0.0066 mL; 7.2 mg; 0.070 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 150분간 25℃에서 교반하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/메탄올, 15:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 65%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 3.21 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 11.59, 3.83 Hz, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 172.8, 163.3 (d, J = 244.97 Hz), 149.8, 143.8, 138.8, 136.7, 132.3, 131.6 (d, J = 2.08 Hz), 129.6 (d, J = 7.78 Hz), 128.4, 126.1, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.74 Hz), 100.4, 55.9, 44.6, 30.04, 30.01, 29.95, 29.5, 22.7.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.67.
C24H25FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 418.2038, 실측치 418.2035.
제조예 76: tert -부틸 (trans-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112020090405688-pct00100
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, tert-부틸 (trans-4-아미노사이클로헥실)카바메이트, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 15분간 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 5:4). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (131 mg, 33%, ca. 80% 순도).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.33 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.83 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 6.16 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.69 (tt, J = 12.05, 3.62 Hz, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 - 0.92 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.7, 161.9 (d, J = 245.76 Hz), 149.1, 143.3, 138.1, 134.7, 131.5, 130.2 (d, J = 3.08 Hz), 128.3 (d, J = 8.00 Hz), 126.5, 124.4, 120.8, 118.0, 115.2 (d, J = 21.37 Hz), 100.4, 79.7, 54.5, 48.8, 33.6, 32.9, 32.4, 32.3, 28.5.
C27H31FN5O2[M+H]+ HRMS 계산치 476.2456, 실측치 476.2458.
제조예 77: trans-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민
Figure 112020090405688-pct00101
다이클로로메탄 (4 mL) 중의 tert-부틸 (trans-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (121 mg, 0.254 mmol) 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출한 다음 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 10:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (54 mg, 56%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.99 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.13 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.71 (tt, J = 11.28, 3.84 Hz, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 5H), 1.11 - 0.96 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.2 (d, J = 244.83 Hz), 149.8, 143.7, 138.8, 136.6, 132.4, 131.6 (d, J = 3.25 Hz), 129.6 (d, J = 8.07 Hz), 128.4, 126.1, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.74 Hz), 100.4, 56.2, 50.2, 35.2, 35.2, 34.0, 33.5.
C22H23FN5[M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1935.
제조예 78: N -(trans-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)아세트아미드
Figure 112020090405688-pct00102
아세토니트릴 (2 mL) 중의 trans-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민 (20.0 mg; 0.0533 mmol) 용액에 피리딘 (0.0215 mL; 21.0 mg; 0.266 mmol)을 첨가한 다음, 무수 아세트산 (0.0055 mL; 6.0 mg; 0.0586 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 45분간 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/메탄올, 20:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 54%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.13 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (tt, J = 11.72, 3.83 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 1H), 1.07 - 1.02 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 172.5, 163.2 (d, J = 245.06 Hz), 149.8, 143.7, 138.9, 136.7, 132.4, 131.6 (d, J = 3.19 Hz), 129.6 (d, J = 8.01 Hz), 128.4, 126.1, 122.4, 118.8, 115.9 (d, J = 21.79 Hz), 100.4, 56.0, 33.9, 33.5, 32.4, 32.3, 30.7, 22.6.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.71.
C24H25FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 418.2038, 실측치 418.2035.
제조예 79: N -(trans-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄설폰아미드
Figure 112020090405688-pct00103
아세토니트릴 (2 mL) 중의 trans-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민 (20.0 mg; 0.0533 mmol) 용액에 피리딘 (0.0215 mL; 21.0 mg; 0.266 mmol)을 첨가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.0045 mL; 6.7 mg; 0.0585 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 45분간 교반하였다. 그런 후, 추가적으로 메탄설포닐 클로라이드 (0.0030 mL; 4.4 mg; 0.0384 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 다시 50분간 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤/다이클로로메탄, 3:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6 mg, 25%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.89 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 3.50, 1.78 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 3.54, 1.71 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 11.73, 3.96 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 161.3, 150.3, 144.3, 138.1, 135.8, 132.7 (d, J = 3.16 Hz), 131.9, 128.7 (d, J = 8.02 Hz), 127.6, 125.4, 121.2, 118.6, 115.4 (d, J = 21.38 Hz), 100.3, 54.7, 52.4, 41.6, 33.9, 33.8, 33.8, 33.3.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.38.
C23H25FN5O2S[M+H]+ HRMS 계산치 454.1708, 실측치 454.1711.
제조예 80: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(3-( 트리플루오로메톡시 )프로필)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00104
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 3-(트리플루오로메톡시)프로필아민 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 1:1)한 다음 다이클로로메탄/헥산 (4:10) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 246.10 Hz), 149.1, 143.4, 139.3, 138.1, 131.1, 130.1 (d, J = 3.14 Hz), 128.4 (d, J = 7.91 Hz), 126.5, 124.5, 121.5 (q, J = 255.12 Hz), 120.4, 117.8, 115.3 (d, J = 21.46 Hz), 100.5, 63.5 (q, J = 3.26 Hz), 42.0, 30.0.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -61.05, -115.41.
C20H17F4N4O[M+H]+ HRMS 계산치 405.1333, 실측치 405.1335.
제조예 81: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(푸란-2- 일메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00105
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-아미노메틸푸란, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (15 mg, 15%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 10.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 3.24, 1.86 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 3.60, 1.78 Hz, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 5.17 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.80 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 162.4 (d, J = 243.32 Hz), 150.7, 150.3, 144.1, 143.8, 139.0, 132.5 (d, J = 3.15 Hz), 131.2, 128.9 (d, J = 7.83 Hz), 127.4, 127.3, 125.8, 120.8, 118.5, 115.5 (d, J = 21.46 Hz), 111.3, 109.4, 100.6, 42.6.
C21H16FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 359.1303, 실측치 359.1301.
제조예 82: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00106
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 3-(아미노메틸)피리딘, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (아세톤). 산물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (20 mg, 19%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.49 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.11 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.24 Hz), 149.7, 148.9, 148.6, 143.4, 139.4, 138.1, 134.7, 131.7, 130.9, 130.0 (d, J = 3.19 Hz), 128.3 (d, J = 7.89 Hz), 126.4, 124.8, 123.7, 120.4, 118.0, 115.3 (d, J = 21.57 Hz), 100.6, 47.2.
C22H17FN5[M+H]+ HRMS 계산치 370.1463, 실측치 370.1461.
제조예 83: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-4- 일메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00107
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 4-(아미노메틸)피리딘, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (아세톤, 이후 다이클로로메탄/메탄올, 10:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (23 mg, 22%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.76 (d, J = 4.95 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 16.31 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.50 Hz), 150.3, 148.8, 145.3, 143.3, 139.5, 138.4, 130.7, 130.0 (d, J = 3.48 Hz), 128.3 (d, J = 7.83 Hz), 126.4, 124.9, 121.5, 120.3, 117.9, 115.3 (d, J = 21.66 Hz), 100.6, 48.3.
C22H17FN5[M+H]+ HRMS 계산치 370.1463, 실측치 370.1466.
제조예 84: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(티오펜-2- 일메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00108
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-(아미노메틸)티오펜, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1). 수득한 고체를 헥산 (5 mL)을 사용해 트리투레이션하고, 진공 건조하였다. 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 33%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.26 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.14, 1.20 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 3H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 6.18 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.66 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.63 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.79 Hz), 149.1, 143.3, 139.0, 138.3, 137.9, 131.1, 130.3 (d, J = 3.13 Hz), 128.4 (d, J = 7.96 Hz), 127.1, 126.9, 126.3, 126.3, 124.7, 120.6, 118.1, 115.2 (d, J = 21.44 Hz), 100.8, 44.3.
C21H16FN4S[M+H]+ HRMS 계산치 375.1074, 실측치 375.1075.
제조예 85: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00109
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1). 수득한 고형물은 헥산 (5 mL)을 사용해 트리투레이션하고, 진공 건조하였다. 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 35%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.03 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 6.07 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.44 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.68 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.99 Hz), 149.0, 143.3, 139.3, 138.2, 134.9, 131.1, 130.2 (d, J = 3.30 Hz), 128.6, 128.3 (d, J = 7.97 Hz), 126.3, 124.9, 121.4, 120.5, 119.5, 117.9, 115.3 (d, J = 21.51 Hz), 100.6, 48.9.
C24H17F4N4O[M+H]+ HRMS 계산치 453.1333, 실측치 453.1335.
제조예 86: 4 -(1-(( 1 r ,4 r )-1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일)-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00110
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-아민 다이하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3 (4 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7.0 M NH3, 9/1/0.02; 이후, 아세톤/메탄올/메탄올 중의 7.0 M NH3, 9:1:0.03). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (15 mg, 14%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.74 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.17 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6 ) δ (ppm) 162.2 (d, J = 243.02 Hz), 150.0, 143.9, 139.1, 137.4, 133.7, 132.6 (d, J = 3.15 Hz), 128.5 (d, J = 7.83 Hz), 127.6, 127.5, 126.2, 122.5, 120.2, 115.4 (d, J = 21.33 Hz), 100.7, 69.6, 63.1, 55.9 (d, J = 9.88 Hz), 38.0, 37.5.
C22H21FN5[M+H]+ HRMS 계산치 374.1776, 실측치 374.1781.
제조예 87: 4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1- 펜에틸 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00111
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-페닐에틸아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:2). 수득한 고형물은 다이클로로메탄/헥산 (3 mL + 3 mL) 혼합물을 사용해 트리투레이션하고, 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (70 mg, 64%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.40 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 4H), 6.20 (d, J = 3.45 Hz, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.13 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.79 Hz), 149.2, 143.3, 138.8, 137.9, 137.2, 131.5, 130.3 (d, J = 3.21 Hz), 128.9, 128.7, 128.3 (d, J = 7.89 Hz), 127.1, 126.4, 124.6, 120.5, 117.9, 115.2 (d, J = 21.44 Hz), 100.8, 47.4, 37.6.
C24H20FN4[M+H]+ HRMS 계산치 383.1667, 실측치 383.1670.
제조예 88: 4 -(1-( 사이클로헥실메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00112
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥산메틸아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 3:2)한 다음 다이에틸 에테르/헥산 (2:7) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 28%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.66 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 3H), 1.08 - 0.96 (m, 3H), 0.77 - 0.64 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.9 (d, J = 245.69 Hz), 149.1, 143.2, 138.4, 138.3, 131.7, 130.3, 128.3 (d, J = 7.88 Hz), 126.3, 125.0, 120.6, 118.0, 115.2 (d, J = 21.44 Hz), 100.8, 52.1, 39.0, 30.5 (d, J = 7.77 Hz), 26.2, 25.6.
C23H24FN4[M+H]+ HRMS 계산치 375.1980, 실측치 375.1982.
제조예 89: ( 1 s ,3 s )-3-((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)- N , N -다이메틸사이클로부탄-1-아민
Figure 112020090405688-pct00113
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, cis-3-(아미노메틸)-N,N-다이메틸사이클로부탄-1-아민 (CAS: 1909287-66-6), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7.0 M NH3, 9:1:0.5)한 다음 다이에틸에테르/헥산 (4:7) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (75 mg, 68%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.18 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 3.50, 1.62 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.8 (d, J = 245.42 Hz), 149.4, 143.1, 138.8, 137.6, 131.6, 130.6 (d, J = 3.18 Hz), 128.3 (d, J = 7.93 Hz), 126.4, 124.6, 120.6, 117.8, 115.1 (d, J = 21.40 Hz), 100.5, 57.4, 51.5, 41.7, 32.4, 28.0.
C23H25FN5[M+H]+ HRMS 계산치 390.2089, 실측치 390.2084.
제조예 90: ( 1 s ,4 s )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸사이클로헥산-1-아민
Figure 112020090405688-pct00114
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, cis-N1,N1-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드 (CAS: 1031289-75-4), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물은 분취용 TLC에 의해 2회 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7.0 M NH3, 9/1/0.05; 이후, 아세톤/메탄올/메탄올 중의 7.0 M NH3, 9:1:0.05). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 29%).
1H NMR (701 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 12.10, 3.90 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.2 (d, J = 244.77 Hz), 149.8, 143.8, 138.9, 136.6, 132.3, 131.6 (d, J = 3.08 Hz), 129.6 (d, J = 8.05 Hz), 128.4, 126.1, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.66 Hz), 100.4, 63.5, 56.3, 41.6, 34.1, 33.7, 28.2, 28.2.
C24H27FN5[M+H]+ HRMS 계산치 404.2260, 실측치 404.2265.
제조예 91: 1 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)사이클로부탄-1-올
Figure 112020090405688-pct00115
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-(아미노메틸)사이클로부탄-1-올, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (아세톤/헥산, 4/1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (아세톤/헥산, 3:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 49%).
1H NMR (701 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm) 10.96 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.17 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 3.50, 1.78 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.13 (d, J = 14.54 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 14.54 Hz, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, 아세톤-d6) δ 162.4 (d, J = 243.60 Hz), 150.3, 144.1, 139.4, 136.9, 131.8 (d, J = 3.38 Hz), 131.3, 129.1 (d, J = 7.89 Hz), 127.6, 127.5, 121.0, 118.9, 115.5 (d, J = 21.59 Hz), 100.6, 74.3, 52.6, 34.8, 34.7, 12.2.
C21H20FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 363.1616, 실측치 363.1619.
제조예 92: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H -이미다졸-4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00116
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7.0 M NH3, 9:1:0.05). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 83%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.10 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 14.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.06 (d, J = 246.2 Hz), 148.97, 143.21, 138.24, 138.02, 137.87, 137.28, 130.97, 129.65 (d, J = 2.1 Hz), 128.54 (d, J = 8.0 Hz), 126.23, 124.80, 120.45, 118.65, 118.06, 115.30 (d, J = 21.6 Hz), 100.89, 43.75, 33.57.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.28.
C21H18FN6[M+H]+ HRMS 계산치 373.1571, 실측치 373.1575.
제조예 93: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00117
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 (CAS: 400877-05-6), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 92:8). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 75%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.36 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.12 (d, J = 246.4 Hz), 149.04, 143.17, 138.59, 138.21, 137.57, 130.88, 129.49 (d, J = 2.9 Hz), 129.40, 128.47 (d, J = 8.1 Hz), 126.54, 124.80, 120.60, 118.09, 116.32, 115.37 (d, J = 21.5 Hz), 100.67, 40.56, 39.14.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.05.
C21H18FN6[M+H]+ HRMS 계산치 373.1571, 실측치 373.1575.
제조예 94: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00118
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민 (CAS: 612511-81-6), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (83 mg; 0.287 mmol) 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 94:6). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (65 mg, 61%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.75 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 - 4.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.96 (d, J = 245.8 Hz), 149.18, 147.15, 143.05, 138.33, 138.08, 131.35, 131.12, 130.15 (d, J = 3.1 Hz), 128.42 (d, J = 7.9 Hz), 126.32, 124.93, 120.62, 118.07, 115.21 (d, J = 21.4 Hz), 104.92, 100.78, 43.43, 39.02.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.64.
C21H18FN6[M+H]+ HRMS 계산치 373.1571, 실측치 373.1569.
제조예 95: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-2- 요오도 -1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00119
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (145 mg; 0.403 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에, 1.5M n-BuLi/헥산 용액 (0.670 mL; 1.01 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 요오딘 (61 mg; 0.483) 용액을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 24℃에서 120분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 3:7). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (75 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 4.65 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.24 (d, J = 3.43 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 246.03 Hz), 148.7, 143.5, 142.7, 142.2, 132.3, 132.0, 129.7 (d, J = 3.13 Hz), 128.2 (d, J = 7.92 Hz), 126.7, 121.8, 119.0, 115.1 (dd, J = 21.40, 2.25 Hz), 100.8, 53.6, 31.9, 26.3, 26.2, 25.0.
C22H21FIN4[M+H]+ HRMS 계산치 487.0789, 실측치 487.0792.
제조예 96: 3 -( 다이메틸아미노 )-1-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온
Figure 112020090405688-pct00120
아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-(4-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg; 0.2766 mmol) 용액에 K2CO3 (114 mg; 0.830 mmol)를 첨가한 다음 3-(다이메틸아미노)프로파노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (52 mg; 0.3043 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 H2O (20 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 10%).
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.34 (d, J = 5.03 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.54, 5.47 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 4.96 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 4.59 (apparent t, J = 14.93 Hz, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.09 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 4H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.15 - 1.87 (m, 4H).
C26H30FN6O[M+H]+ HRMS 계산치 461.2460, 실측치 461.2461.
제조예 97: N -(( 1 R ,4 s )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)에텐설폰아미드
Figure 112020090405688-pct00121
다이클로로메탄 (8 mL) 중의 cis-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민 (75 mg; 0.199 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.168 mL; 1.198 mmol)을 첨가한 다음 2-(다이메틸아미노)에탄-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (50 mg; 0.239 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 4:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 43%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.87 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.49, 2.41 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 16.53, 9.92 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.31 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 3.59, 1.88 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.57 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.95 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 11.75, 3.80 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 6.97, 3.46 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.54 (tt, J = 13.64, 4.04 Hz, 1H), 1.45 (tt, J = 13.67, 3.78 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 161.3 (d, J = 242.99 Hz), 149.3, 143.3, 137.8, 136.9, 135.1, 131.7 (d, J = 3.03 Hz), 130.9, 127.7 (d, J = 7.78 Hz), 126.5, 124.4, 120.2, 117.6, 114.4 (d, J = 21.37 Hz), 99.3, 53.7, 47.4, 30.1, 30.1, 27.9.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.41.
C24H25FN5O2S[M+H]+ HRMS 계산치 466.1708, 실측치 466.1709.
제조예 98: 2 -( 다이메틸아미노 )- N -(( 1 R ,4s )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄-1-설폰아미드
Figure 112020090405688-pct00122
테트라하이드로푸란 (2 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-((1R,4s)-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에텐설폰아미드 (66 mg; 0.142 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.118 mL; 0.850 mmol)과, 후속적으로 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (58 mg; 0.709 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O (15 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 35 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (53 mg, 73%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.87 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.95 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 3.51, 1.83 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.40 (tt, J = 13.71, 3.83 Hz, 1H), 1.30 (tt, J = 14.01, 3.96 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 160.6 (d, J = 243.04 Hz), 148.8, 143.0, 136.0, 135.6, 131.2 (d, J = 2.85 Hz), 130.1, 127.4 (d, J = 7.81 Hz), 127.3, 124.2, 119.7, 117.2, 114.8 (d, J = 21.34 Hz), 98.6, 54.8, 53.3, 53.0, 49.9, 46.6, 44.8, 30.3, 28.1, 27.5.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) -116.50.
C26H32FN6O2S[M+H]+ HRMS 계산치 511.2286, 실측치 511.2289.
제조예 99: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00123
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, C-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-메틸아민 (CAS: 863548-52-1), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 94:6). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 24%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.98 (s, 1H), 8.41 (apparent s, 1H), 7.75 (apparent s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.59, 5.26 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 7.32 (apparent s, 1H), 7.00 (apparent s, 1H), 6.85 (t, J = 8.37 Hz, 2H), 6.16 (apparent s, 1H), 5.95 (apparents, 1H), 5.00 (dd, J = 29.90, 12.15 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.37 Hz), 148.9, 143.4, 139.1, 138.8, 137.8, 136.3, 130.7, 129.8 (d, J = 2.60 Hz), 128.4 (d, J = 7.95 Hz), 126.6, 124.7, 120.5, 118.1, 115.4 (d, J = 21.55 Hz), 107.0, 100.6, 40.9, 36.5.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.03.
C21H18FN6[M+H]+ HRMS 계산치 373.1571, 실측치 373.1572.
제조예 100: 3 -( 다이메틸아미노 )- N -(( 1 R ,4 s )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥실)프로판-1-설폰아미드
Figure 112020090405688-pct00124
테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 다이메틸포름아미드 (0.50 mL) 중의 cis-4-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-아민 (55 mg; 0.146 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.041 mL; 0.293 mmol)과, 후속적으로 3-(다이메틸아미노)-1-프로판설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (58 mg; 0.709 mmol; CAS: 118646-42-7)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O (10 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 21%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.32 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 3.79 (tt, J = 11.78, 3.81 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 3.34 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.53 (tt, J = 13.96, 3.98 Hz, 1H), 1.44 (tt, J = 13.24, 3.56 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 244.82 Hz), 149.8, 143.8, 138.8, 136.7, 132.3, 131.6 (d, J = 3.38 Hz), 129.6 (d, J = 8.06 Hz), 128.4, 126.1, 122.3, 118.8, 115.9 (d, J = 21.80 Hz), 100.4, 58.6, 55.7, 51.6, 48.3 (HSQC), 45.3, 31.7, 31.7, 29.6, 29.1, 22.8.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.68.
C27H34FN6O2S[M+H]+ HRMS 계산치 525.2442, 실측치 525.2442.
제조예 101: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-2- 일메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00125
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-아미노메틸 피리딘, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다 (아세톤, 100%; 이후, 에틸아세테이트/메탄올, 9:1). 산물을 오프 화이트 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 33%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.82 (s, 1H), 8.39 (ddd, J = 4.82, 1.94, 1.00 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (td, J = 7.69, 1.78 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.54, 4.82, 1.10 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.78 (dt, J = 7.74, 0.94 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 3.53, 1.85 Hz, 1H), 5.37 - 5.07 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.15 Hz), 157.5, 150.20, 150.17, 144.0, 139.9, 138.8, 137.5, 132.6 (d, J = 3.13 Hz), 131.4, 128.8 (d, J = 7.80 Hz), 127.3, 127.2, 126.1, 123.4, 121.9, 120.8, 120.8, 118.4, 115.4 (d, J = 21.41 Hz), 100.6, 100.5, 51.2.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.16.
C22H17FN5[M+H]+ HRMS 계산치 370.1463, 실측치 370.1460.
제조예 102: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00126
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, C-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸아민 (CAS: 7149-42-0), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 99:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 32%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.91 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.60, 2.02 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 3.59, 1.75 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 67.03, 14.01, 6.93 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.24 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.63 (t, J = 11.62 Hz, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.03 Hz), 150.3, 144.2, 139.5, 138.7, 132.7 (d, J = 3.09 Hz), 131.9, 128.8 (d, J = 7.91 Hz), 127.5, 127.3, 125.8, 120.9, 118.4, 115.4 (d, J = 21.48 Hz), 100.5, 100.4, 55.7, 51.5, 46.4, 37.2, 29.5 (HMBC).
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.32.
C23H25FN5[M+H]+ HRMS 계산치 390.2089, 실측치 390.2085.
제조예 103: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)옥사졸
Figure 112020090405688-pct00127
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 4-옥사졸메탄아민 하이드로클로라이드 (CAS: 1072806-60-0), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 4:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (70 mg, 68%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.88 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.03 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.13 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 3.57, 1.87 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 15.67 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.64 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.35 Hz), 152.9, 150.2 (d, J = 17.03 Hz), 144.1, 139.3, 138.7, 137.5, 137.2, 132.5 (d, J = 3.21 Hz), 131.3, 128.9 (d, J = 7.84 Hz), 127.4, 127.2, 125.8, 120.8 (d, J = 3.05 Hz), 118.5, 115.4 (d, J = 21.58 Hz), 100.5 (d, J = 7.00 Hz), 41.6.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.14.
C20H15FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 360.1255, 실측치 360.1256.
제조예 104: ( R )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00128
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (R)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (CAS: 1400744-17-3), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 4:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (60 mg, 58%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 4.81, 2.60 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.47 Hz, 1H), 4.00 (td, J = 14.98, 7.69 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 13.93, 8.02 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 14.30, 8.74, 5.24 Hz, 1H), 2.35 (dp, J = 13.62, 7.58 Hz, 1H), 1.77 (dtd, J = 13.32, 7.95, 5.50 Hz, 1H), 1.43 (dt, J = 13.28, 6.90 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.32 Hz), 150.3, 144.3, 139.1, 138.8, 132.6 (d, J = 3.13 Hz), 131.8, 128.8 (d, J = 7.80 Hz), 127.6, 127.4, 125.7, 120.9, 118.40, 118.36, 115.4 (d, J = 21.39 Hz), 100.5, 100.4, 71.4, 70.96, 67.6, 48.64, 48.59, 41.03, 40.99, 29.2 (HSQC).
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.20.
C21H20FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 363.1616, 실측치 363.1618.
제조예 105: ( S )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00129
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (CAS: 1403763-27-8), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 4:1). 산물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 78%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.39 (apparent s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.88 (apparent t, J = 8.54 Hz, 2H), 6.14 (dd, J = 9.57, 3.56 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 14.86, 7.58 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 13.82, 7.96 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.35 (dq, J = 13.78, 7.64, 6.86 Hz, 1H), 1.77 (dtd, J = 13.29, 7.95, 5.51 Hz, 1H), 1.42 (dt, J = 13.37, 6.92 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.24 Hz), 150.3, 150.1, 144.3, 139.0, 132.6, 131.8, 128.8 (d, J = 7.91 Hz), 127.6, 127.4, 120.9, 118.4, 115.4 (d, J = 21.50 Hz), 100.5, 100.4, 71.04, 70.96, 67.6, 48.6, 41.02, 40.99, 29.9.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.19.
C21H20FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 363.1616, 실측치 363.1617.
제조예 106: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00130
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 (CAS: 785760-73-8), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올, 9:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 9:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 11%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.24 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.93 Hz, 1H), 6.87 (apparent t, J = 8.51 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 245.24 Hz), 160.2, 149.6, 146.4, 143.5, 140.3, 139.2, 131.6, 131.3 (d, J = 2.88 Hz), 129.6 (d, J = 8.10 Hz), 128.0, 126.7, 122.1, 118.7, 116.0 (d, J = 21.78 Hz), 100.7, 44.0, 36.3.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -118.25.
C20H17FN7[M+H]+ HRMS 계산치 374.1524, 실측치 374.1526.
제조예 107: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00131
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, [(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]아민 다이하이드로클로라이드 (CAS: 131052-49-8), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (4 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 85:15). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (70 mg, 65%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.40 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (apparent t, J = 2.97 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.92 (dd, J = 3.51, 1.85 Hz, 1H), 5.23 - 4.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 160.7 (d, J = 242.92 Hz), 158.7, 153.3, 148.7, 142.6, 138.8, 136.6, 131.0 (d, J = 2.10 Hz), 129.4, 127.6 (d, J = 7.92 Hz), 126.9, 124.9, 119.3, 117.0, 114.9 (d, J = 21.38 Hz), 99.1, 42.3, 11.4.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) -116.28.
C20H17FN7[M+H]+ HRMS 계산치 374.1524, 실측치 374.1526.
제조예 108: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-2-메틸티아졸
Figure 112020090405688-pct00132
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, [(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아민 다이하이드로클로라이드 (CAS: 1072806-63-3), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/메탄올, 95:5). 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 36%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.98 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 3.49, 1.86 Hz, 1H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 165.9, 160.7 (d, J = 242.99 Hz), 150.7, 148.7, 142.6, 138.7, 136.8, 131.0 (d, J = 3.07 Hz), 129.6, 127.5 (d, J = 8.18 Hz), 126.9, 124.7, 119.3, 117.0, 116.2, 114.9 (d, J = 21.36 Hz), 99.0, 44.6, 18.6.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) -111.52.
C21H17FN5S[M+H]+ HRMS 계산치 390.1183, 실측치 390.1186.
제조예 109: 4 -(1-((1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00133
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, C-(1H-피라졸-3-일)-메틸아민 (CAS: 37599-58-9), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실) 메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 2번 정제하였다 (아세톤/메탄올, 95:5, 이후 아세톤/메탄올, 98:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 39%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.25 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 5.82 (apparent s, 1H), 5.25 - 5.02 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 244.97 Hz), 149.7, 148.8, 143.5, 139.8, 139.5, 131.9, 131.6 (d, J = 3.13 Hz), 130.7, 129.7 (d, J = 8.02 Hz), 128.1, 126.6, 122.0, 118.7, 115.9 (d, J = 21.80 Hz), 104.8, 100.8, 44.2.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.57.
C20H16FN6[M+H]+ HRMS 계산치 359.1415, 실측치 359.1412.
제조예 110: 4 -(1-((1 H -이미다졸-4-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00134
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1H-이미다졸-4-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (CAS: 72631-80-2), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (4 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 85:15). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 78%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.98 (br s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (t, J = 2.97 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.97 (dd, J = 3.46, 1.85 Hz, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 160.7 (d, J = 242.89 Hz), 148.8, 142.7, 138.3, 136.7, 135.5, 131.3 (d, J = 2.91 Hz), 129.8, 127.6 (d, J = 8.04 Hz), 126.9, 124.7, 119.2, 117.1, 114.8 (d, J = 21.38 Hz), 99.2, 42.2.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) -116.43.
C20H16FN6[M+H]+ HRMS 계산치 359.1415, 실측치 359.1414.
제조예 111: 2 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112020090405688-pct00135
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (CAS: 1172088-56-0), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올, 95:5)한 다음 분취용 TLC에 의해 2번 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 95:5, 이후 아세톤). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7 mg, 7%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.09 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.01 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 5.50 - 5.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 166.5, 163.5, 163.4 (d, J = 245.48 Hz), 149.7, 143.7, 140.5, 139.9, 131.1 (d, J = 3.31 Hz), 130.9, 129.6 (d, J = 8.04 Hz), 128.4, 126.4, 121.9, 118.6, 116.0 (d, J = 21.79 Hz), 100.4, 41.1, 10.3.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.12.
C20H16FN6O[M+H]+ HRMS 계산치 375.1364, 실측치 375.1367.
제조예 112: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸
Figure 112020090405688-pct00136
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메탄아민 (CAS: 1065073-45-1), 1-플루오로-4-(이소시아노 (토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/메탄올, 98:2). 산물을 오프 화이트 고형물로서 수득하였다 (65 mg, 61%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 3.47, 2.45 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.14 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 3.40, 1.79 Hz, 1H), 4.97 - 4.76 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 161.3, 160.7 (d, J = 242.93 Hz), 148.7, 142.7, 138.6, 136.9, 136.1, 135.7, 131.1 (d, J = 3.12 Hz), 129.6, 127.5 (d, J = 7.99 Hz), 127.0, 124.6, 119.3, 117.0, 114.8 (d, J = 21.37 Hz), 99.0, 40.5, 13.3.
C21H17FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 374.1412, 실측치 374.1413.
제조예 113: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00137
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (CAS: 612511-67-8), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 9:1). 산물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (170 mg, 80%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.66 Hz, 1H), 6.88 (apparent t, J = 8.84 Hz, 2H), 6.09 (dd, J = 3.55, 1.74 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.3 (d, J = 243.38 Hz), 150.2, 144.1, 144.0, 139.1, 132.5 (d, J = 2.77 Hz), 131.3, 128.8 (d, J = 7.82 Hz), 127.4, 127.2, 125.8, 124.5, 120.9, 118.6, 115.4 (d, J = 21.47 Hz), 100.6, 100.5, 41.3, 36.6.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.11.
C20H17FN7[M+H]+ HRMS 계산치 374.1524, 실측치 374.1521.
제조예 114: 2 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)모르폴린
Figure 112020090405688-pct00138
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-모르폴린-2-일메탄아민 (CAS: 116143-27-2), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실) 메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 2번 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 85:15:2). 수득한 고형물은 다이에틸 에테르 (10 mL)를 사용해 트리투레이션하고, 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (115 mg, 53%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.85 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.71, 3.49 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 21.85, 4.87 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.99 (d, J = 25.31 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.47 - 3.15 (m, 3H, overlaped with H2O), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.22 (t, J = 11.23 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 160.7 (d, J = 242.79 Hz), 148.8, 142.8, 139.0, 136.74, 136.68, 131.1, 129.8, 127.5 (d, J = 7.90 Hz), 127.22, 127.19, 124.73, 124.66, 119.4, 117.2, 117.1, 114.8 (d, J = 21.47 Hz), 99.0, 73.6, 66.0, 47.1, 44.2, 39.4 (HSQC).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) -116.4 (d, J = 15.43 Hz).
C21H21FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 378.1725, 실측치 378.1722.
제조예 115: 3 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-5-메틸이속사졸
Figure 112020090405688-pct00139
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (5-메틸이속사졸-3-일)메틸아민 (CAS: 154016-48-5), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (아세톤/헥산, 3:2)한 다음 분취용 TLC에 의해 2번 정제하였다 (아세톤/헥산, 1:1, 이후 다이클로로메탄/메탄올, 95:5). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 19%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.32 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.43 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.48 Hz, 2H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.19 - 4.87 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 171.1, 162.2 (d, J = 246.63 Hz), 159.5, 148.7, 142.9, 138.7, 138.3, 130.5, 129.5 (d, J = 3.00 Hz), 128.5 (d, J = 7.97 Hz), 126.7, 124.9, 120.7, 118.0, 115.4 (d, J = 21.48 Hz), 100.7, 100.6, 41.4, 12.4.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -114.87.
C21H17FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 374.1412, 실측치 374.1415.
제조예 116: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00140
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸아민 (CAS: 486414-86-2), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 47%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.82 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (apparent s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 6.97 (apparent t, J = 8.77 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.97 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 160.7 (d, J = 243.24 Hz), 148.7, 142.7, 138.8, 138.2, 137.1, 131.0 (d, J = 2.99 Hz), 129.6, 128.3, 127.6 (d, J = 8.05 Hz), 127.2, 126.4, 124.6, 119.3, 117.0, 114.9 (d, J = 21.33 Hz), 98.9, 38.5, 30.6.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) -116.20.
C21H18FN6[M+H]+ HRMS 계산치 373.1571, 실측치 373.1572.
제조예 117: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-( p - 톨릴 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00141
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 사이클로헥실아민 (CAS: 108-91-8), 1-((이소시아노(p-톨릴)메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (CAS: 1330529-37-7), K2CO3 (2 eq.) 및 메탄올 (3 mL)을 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 2:3). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (40 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.29 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.93 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 3.46 Hz, 1H), 3.72 (tt, J = 12.16, 3.91 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.26 - 1.04 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ (ppm) 149.7, 143.6, 139.7, 137.6, 136.4, 132.9, 132.4, 129.8, 128.1, 127.8, 125.7, 122.5, 118.9, 100.6, 56.8, 35.8, 35.1, 26.7, 26.7, 26.1, 21.1.
C23H25N4[M+H]+ HRMS 계산치 357.2074, 실측치 357.2077.
제조예 118: 5 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)옥사졸
Figure 112020090405688-pct00142
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 옥사졸-5-일-메틸아민 (CAS: 847644-09-1), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/메탄올, 95:5). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (45 mg, 44%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.17 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 5.04 (apparent q, J = 16.01 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.18 Hz), 151.6, 149.2, 146.4, 143.3, 139.1, 138.0, 130.6, 130.0 (d, J = 3.17 Hz), 128.4 (d, J = 8.02 Hz), 126.7, 125.5, 124.7, 120.6, 118.0, 115.3 (d, J = 21.63 Hz), 100.4, 40.0.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -113.18 - -116.87 (m).
C20H15FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 360.1255, 실측치 360.1258.
제조예 119: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-올
Figure 112020090405688-pct00143
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 4-(아미노메틸)-1-메틸피페리딘-4-올 (2 eq.; CAS: 26228-68-2), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 8:2:0.5)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 85:10:5). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (35 mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.27 (d, J = 4.93 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.05 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.61 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.61 Hz, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.36 - 1.19 (m, 4H), 1.05 - 0.97 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 245.06 Hz), 149.9, 143.6, 141.0, 139.0, 132.3, 131.6 (d, J = 3.21 Hz), 129.9 (d, J = 8.12 Hz), 128.3, 127.1, 121.9, 119.0, 115.9 (d, J = 21.80 Hz), 100.9, 68.8, 56.5, 51.62, 51.57, 45.7, 35.2, 34.9.
C23H25FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 406.2038, 실측치 406.2040.
제조예 120: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((2- 메틸 -2 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00144
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민 (CAS: 791584-15-1), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/메탄올, 98:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (60 mg, 56%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (apparent t, J = 8.51 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 5.06 (apparent q, J = 15.37 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.1 (d, J = 246.20 Hz), 148.9, 143.2, 143.0, 138.4, 138.0, 133.0, 130.7, 129.5 (d, J = 2.91 Hz), 128.5 (d, J = 8.07 Hz), 126.6, 124.7, 120.6, 118.1, 115.4 (d, J = 21.46 Hz), 100.7, 41.9, 40.9.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.01.
C20H17FN7[M+H]+ HRMS 계산치 374.1524, 실측치 374.1527.
제조예 121: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸
Figure 112020090405688-pct00145
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, [2-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메탄아민 (CAS: 1780694-01-0), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 3:2). 산물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 41%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.89 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.11 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 3.51, 1.83 Hz, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.4 (d, J = 243.40 Hz), 151.1 (q, 1 J C -F = 43.74 Hz), 150.2, 144.2, 140.7, 139.4, 139.0, 138.9, 132.3 (d, J = 2.70 Hz), 131.1, 128.8 (d, J = 7.98 Hz), 127.5, 127.3, 125.7, 120.9, 118.4, 118.4 (q, 1 J C -F = 269.23 Hz), 115.5 (d, J = 21.63 Hz), 100.3, 100.2, 41.3.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -66.83, -117.97.
C21H14F4N5O[M+H]+ HRMS 계산치 428.1129, 실측치 428.1132.
제조예 122: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H -이미다졸-2-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00146
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (CAS: 124312-73-8), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 85:15). 산물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 47%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.18 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 3.11 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 246.10 Hz), 149.1, 143.4, 141.7, 138.9, 138.1, 130.8, 130.1 (d, J = 3.20 Hz), 128.4 (d, J = 7.88 Hz), 128.3, 126.6, 124.5, 122.3, 120.4, 118.0, 115.3 (d, J = 21.52 Hz), 100.6, 41.7, 32.6.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.46.
C21H18FN6[M+H]+ HRMS 계산치 373.1571, 실측치 373.1569.
제조예 123: ( 1 R ,3 s )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸사이클로부탄-1-아민
Figure 112020090405688-pct00147
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, cis-N1,N1-다이메틸사이클로부탄-1,3-다이아민 (CAS: 1821830-18-5), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 85:15:2). 수득한 고형물은 다이에틸 에테르 (5 mL)를 사용해 트리투레이션하고, 여과한 다음 진공 건조하였다. 산물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (75 mg, 58%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.30 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.09 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ (ppm) 163.3 (d, J = 245.00 Hz), 149.7, 143.6, 139.3, 137.1, 132.1, 131.5 (d, J = 3.22 Hz), 129.7 (d, J = 7.96 Hz), 128.3, 126.4, 122.2, 118.7, 115.9 (d, J = 21.81 Hz), 100.6, 55.6, 44.3, 41.8, 37.5, 36.9.
19F NMR (471 MHz, CD3OD) δ (ppm) -117.52.
C22H23FN5[M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1930.
제조예 124: ( 1 S ,3 r )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸사이클로부탄-1-아민
Figure 112020090405688-pct00148
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, trans-N1,N1-다이메틸사이클로부탄-1,3-다이아민 (CAS: 1821832-50-1), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 85:15:2)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (75 mg, 58%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.30 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.07 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 8.44, 6.06 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.10 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 245.01 Hz), 149.7, 143.6, 139.5, 136.9, 132.2, 131.5 (d, J = 3.17 Hz), 129.7 (d, J = 8.10 Hz), 128.2, 126.6, 122.2, 118.7, 115.9 (d, J = 21.76 Hz), 100.6, 58.6, 48.4, 42.3, 35.4, 34.8.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -115.45 - -120.14 (m).
C22H23FN5[M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1931.
제조예 125: ( 1 S ,4 r )-4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸사이클로헥산-1-아민
Figure 112020090405688-pct00149
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, trans-N1,N1-다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드 (CAS: 1388893-25-1), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (4 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 85:15:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (120 mg, 52%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.38 (apparent s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.17 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.56, 3.72 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 12.36, 4.26 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.3 (d, J = 245.14 Hz), 149.8, 143.8, 139.1, 136.6, 132.0, 131.4 (d, J = 2.97 Hz), 129.6 (d, J = 7.97 Hz), 128.5, 126.1, 122.4, 118.9, 115.9 (d, J = 21.71 Hz), 100.4, 64.9, 55.0, 40.4, 32.9, 32.6, 26.4.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.18 - -117.76 (m).
C24H27FN5[M+H]+ HRMS 계산치 404.2245, 실측치 404.2244.
제조예 126: 4 -(1-((4- 플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00150
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-yl)메탄아민 다이하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노 (토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (6 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 8:2:0.2)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (아세톤/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (65 mg, 28%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.16 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 3.60, 1.50 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 55.56, 22.58, 15.24 Hz, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 (d, J = 245.63 Hz), 149.2, 143.5, 139.1 (d, J = 4.58 Hz), 138.6, 130.9, 130.4 (d, J = 3.13 Hz), 128.4 (d, J = 7.99 Hz), 126.4, 125.4, 120.3, 118.1, 115.2 (d, J = 21.42 Hz), 100.5, 52.8, 52.6, 50.5, 45.6, 32.2, 32.0.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.67 - -115.80 (m).
C23H24F2N5[M+H]+ HRMS 계산치 408.1994, 실측치 408.1992.
제조예 127: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)티아졸
Figure 112020090405688-pct00151
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 티아졸-4-일메탄아민 다이하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠을 사용해 제조하였다. Cs2CO3 (6.5 eq.)를 K2CO3 대신 사용하고, MeCN (3 mL)를 DMF 대신 용매로 사용하였다. 반응 시간: 3시간 30분간 이민 형성, 이후 13시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 3번 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1; 이후, 에틸 아세테이트/메탄올, 15:1; 이후, 아세톤/다이클로로메탄, 4:1. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4 mg, 4%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 3H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.4 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.31 (d, J = 244.8 Hz), 155.93, 152.97, 149.64, 143.47, 140.26, 139.59, 131.94, 131.48 (d, J = 3.2 Hz), 128.14, 126.45, 121.97, 118.58, 118.22, 115.94 (d, J = 21.8 Hz), 100.68, 46.26.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.51.
제조예 128: 에틸 2-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)아세테이트
Figure 112020090405688-pct00152
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 에틸 글리시네이트 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 22시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 농도 구배 2:1 -> 1:1)한 다음 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (303 mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 167.35, 162.18 (d, J = 246.5 Hz), 148.75, 142.89, 138.92, 138.15, 130.40, 129.42 (d, J = 3.4 Hz), 128.55 (d, J = 8.0 Hz), 126.74, 125.08, 120.67, 117.93, 115.38 (d, J = 21.4 Hz), 100.69, 62.30, 46.93, 14.09.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -114.93.
C20H18FN4O2 [M+H]+ HRMS 계산치 365.1408, 실측치 365.1411.
제조예 129: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00153
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 5시간 동안 이민 형성, 이후 15시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 10:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (73 mg, 49%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.03 - 5.94 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.30 (d, J = 245.1 Hz), 149.81, 143.74, 139.82, 139.68, 132.26, 131.53 (d, J = 3.3 Hz), 129.71 (d, J = 8.1 Hz), 128.34, 126.30, 121.91, 118.46, 115.94 (d, J = 21.8 Hz), 100.67, 60.16, 56.34, 50.86, 42.03, 29.32.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.54.
C22H23FN5 [M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1933.
제조예 130: 4 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)이소티아졸
Figure 112020090405688-pct00154
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 이소티아졸-4-일메탄아민 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였으며, DMF 대신 메탄올 (3 mL)을 사용하였다. 반응 시간: 1시간 40분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 5:4)한 다음 분취용 TLC로 2번 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 20:1; 이후, 펜탄/프로판-2-올, 12:5). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (14 mg, 11%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.30 - 8.23 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.21 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.35 (d, J = 245.2 Hz), 157.82, 149.68, 147.71, 143.58, 139.94, 136.13, 131.84, 131.36 (d, J = 3.2 Hz), 129.64 (d, J = 7.9 Hz), 128.38, 126.27, 121.90, 118.50, 115.98 (d, J = 21.8 Hz), 100.49, 42.96.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.37.
C20H15FN5S [M+H]+ HRMS 계산치 376.1027, 실측치 376.1028.
제조예 131: 4 -(1-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00155
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (2H-테트라졸-5-일)메탄아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (THF/메탄올 중의 7M NH3, 10:3). 수득한 물질은 메탄올/다이에틸 에테르 (1:10) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (99 mg, 64%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.27 (d, J = 244.8 Hz), 149.66, 143.47, 139.90, 139.31, 131.64 (d, J = 1.9 Hz), 129.96, 129.74 (d, J = 8.1 Hz), 128.02, 126.71, 122.04, 118.80, 115.87 (d, J = 21.8 Hz), 100.84, 41.81.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.70.
C18H14FN8 [M+H]+ HRMS 계산치 361.1320, 실측치 361.1323.
제조예 132: 2 -(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112020090405688-pct00156
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-아미노-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (THF/메탄올 중의 7M NH3, 10:3). 수득한 물질은 메탄올/다이에틸 에테르 (1:10) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (99 mg, 64%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 166.91, 163.31 (d, J = 245.1 Hz), 149.77, 143.63, 141.15, 139.01, 131.79, 131.53 (d, J = 3.2 Hz), 129.61 (d, J = 7.9 Hz), 128.24, 126.73, 122.05, 118.77, 115.97 (d, J = 21.7 Hz), 100.89, 48.06, 47.27, 46.81, 26.76, 24.85.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.56.
C22H21FN5O [M+H]+ HRMS 계산치 390.1725, 실측치 390.1728.
제조예 133: 2 -(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸아세트아미드
Figure 112020090405688-pct00157
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 2-아미노-N,N-다이메틸아세트아미드, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/에탄올, 10:1). 수득한 물질은 메탄올/다이에틸 에테르 (1:10) 혼합물로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (77 mg, 56%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 168.69, 163.30 (d, J = 244.9 Hz), 149.78, 143.57, 141.20, 138.98, 131.72, 131.59 (d, J = 3.1 Hz), 129.68 (d, J = 8.1 Hz), 128.16, 126.92, 121.96, 118.60, 115.94 (d, J = 21.8 Hz), 100.90, 47.34, 36.44, 36.10.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.60.
C20H19FN5O [M+H]+ HRMS 계산치 364.1568, 실측치 364.1571.
제조예 134: 3- 브로모 -4-(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00158
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (148 mg; 0.411 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (TMEDA; 0.185 mL; 143 mg; 1.23 mmol)을 첨가한 다음, 2.5 M n-BuLi / 헥산 용액 (0.411 mL; 1.028 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 브로민 용액 (98.5 mg; 0.617 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (15 mL) 및 Na2S2O3 (0.50g) / 물 (15 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 5:1). 수득한 물질은 Et2O를 사용해 트리투레이션하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (27 mg, 15%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.16 (d, J = 244.7 Hz), 148.69, 144.94, 139.37, 135.79, 132.66, 131.81, 129.47 (d, J = 8.0 Hz), 128.48, 123.93, 120.90, 119.60, 115.84 (d, J = 21.6 Hz), 88.18, 57.21, 36.18, 34.35, 26.71, 26.53, 26.16.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.96.
C22H21BrFN4 [M+H]+ HRMS 계산치 361.1823, 실측치 361.1827.
제조예 135: 4 -(2- 브로모 -1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00159
테트라하이드로푸란 (11 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (66 mg; 0.183 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (TMEDA; 0.0824mL; 63.8 mg; 0.549 mmol)을 첨가한 다음, 1.33 M n-BuLi / 헥산 용액 (0.372 mL; 0.494 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 브로모트리클로로메탄 (61.7 mg; 0.311 mmol) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 2번 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트, 1:1; 이후, 헥산/아세톤, 3:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (24 mg, 30%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.18 - 0.94 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.03 (d, J = 246.4 Hz), 147.68, 141.79, 139.51, 129.53, 129.50, 128.28 (d, J = 7.9 Hz), 127.01, 115.22 (d, J = 21.6 Hz), 100.95, 31.53, 26.18, 26.12, 24.98.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -115.17.
C22H21BrFN4 [M+H]+ HRMS 계산치 439.0928, 실측치 439.0925.
제조예 136: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-2-( 메틸티오 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00160
DMF (1.5 mL) 중의 4-(2-브로모-1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (66 mg; 0.183 mmol) 용액에 소듐 메탄티올레이트 (80.0 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 LiCl 수용액 (10% w/w, 20 mL)과 이후 물 (25 mL)로 헹구었다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 2번 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 20:1; 이후, 헥산/에틸 아세테이트, 4:3). 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (6 mg, 26%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.17 - 0.98 (m, 3H).
C23H24FN4S [M+H]+ HRMS 계산치 407.1700, 실측치 407.1703.
제조예 137: 4 - 메틸벤젠설핀산
Figure 112020090405688-pct00161
소듐 4-메틸벤젠설피네이트 (2.23 g, 12.52 mmol)에 물 (17mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 그런 후, 2-메톡시-2-메틸프로판 (5 mL) 및 농축 HCl (1.04mL)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기 상을 분리하여 톨루엔 (10 mL)으로 희석한 다음 약 5 mL로 진공 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 이를 헥산 (2 x 10 mL)으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 산물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (1.43g, 73%). 수득한 물질은 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 138: N -((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )(토실) 메틸 ) 포름아미드
Figure 112020090405688-pct00162
톨루엔/아세토니트릴 (1.5 + 1.5 mL) 중의 4-메틸벤젠설핀산 (1005 mg, 6.44 mmol) 용액에 포름아미드 (427 ㎕, 10.7 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (680 mg, 4.29 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (598 ㎕, 4.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 후, 물 (3 mL) 및 2-메톡시-2-메틸프로판 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 0℃에서 (얼음조)에서 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여, 물 (10 mL)로 헹군 다음 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (701 mg, 48%).
주 로타머에 대한 NMR 쉬프트:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 9.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 6.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) -114.98.
NMR은 공개된 데이터와 일치한다 (특허: US2016/0257690 A1)
제조예 139: 2- 클로로 -1- 플루오로 -4-( 이소시아노(토실)메틸 )벤젠
Figure 112020090405688-pct00163
THF (11 mL) 중의 N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(토실)메틸)포름아미드 (653 mg, 1.92 mmol) 용액에 POCl3 (763 mg, 4.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 2,6-루티딘 (1.79 mL, 15.3 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL)으로 헹군 다음 K2CO3 (3.3 g) / 물 (50 mL) 용액으로 헹구었다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 이렇게 수득한 조산물은 다음 단계 (고리화)에 바로 사용하였다.
제조예 140: 4-(1- 벤질 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00164
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (140 mg, 0.958 mmol), 벤질아민 (256 mg, 2.40 mmol), 2-클로로-1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (전술한 바와 같이 제조, 조산물로서 사용) 및 K2CO3 (199 mg, 1,44 mmol)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 100분간 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 2번 정제 (헥산/에틸 아세테이트, 10:4; 이후, 펜탄/아세톤, 3:1)한 다음 클로로포름으로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (147 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.03 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 6.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.18 (d, J = 248.5 Hz), 148.61, 142.87, 138.40, 137.63, 135.84, 131.30 (d, J = 3.8 Hz), 130.90, 129.01, 128.86, 128.35, 127.16, 126.55, 126.22 (d, J = 7.0 Hz), 125.62, 121.04 (d, J = 17.8 Hz), 120.59, 117.97, 116.38 (d, J = 21.2 Hz), 100.70, 49.66.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -118.09.
C23H17ClFN4 [M+H]+ HRMS 계산치 403.1120, 실측치 403.1116.
제조예 141: 4 -(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00165
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (140 mg, 0.958 mmol), (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (246 mg, 1.92 mmol, 2 eq.), 2-클로로-1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (전술한 바와 같이 제조, 조산물로서 사용) 및 K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol, 2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 100분간 이민 형성, 이후 20시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 농도 구배 1:0 -> 13:1)한 다음 헥산/Et2O/아세톤 (1 + 1 + 03 mL)으로부터 재결정화하였다. 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (226 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.13 - 0.95 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 158.23 (d, J = 247.6 Hz), 149.85, 143.80, 140.45, 138.07, 132.92 (d, J = 3.9 Hz), 131.84, 129.71, 128.57, 127.77 (d, J = 7.1 Hz), 127.17, 121.82, 121.57 (d, J = 18.1 Hz), 118.46, 117.35 (d, J = 21.4 Hz), 100.53, 52.04, 46.10, 37.33, 30.13, 30.02.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -120.41 - -120.49 (m).
C23H24ClFN5 [M+H]+ HRMS 계산치 424.1699, 실측치 424.1700.
제조예 142: ( 1R,4r )-4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N , N -다이메틸사이클로헥산-1-아민
Figure 112020090405688-pct00166
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (140 mg, 0.958 mmol), (1r,4r)-N 1 ,N 1 -다이메틸사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드 (342 mg, 1.92 mmol, 2eq.), 2-클로로-1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (전술한 바와 같이 제조, 조산물로서 사용) 및 K2CO3 (530 mg, 3.83 mmol, 4 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 20시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 농도 구배 1:0 -> 12:1)한 다음 헥산/아세톤으로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (140 mg, 33%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 5H), 1.26 - 1.03 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 158.19 (d, J = 247.6 Hz), 149.83, 143.86, 137.42, 136.91, 132.95 (d, J = 3.9 Hz), 131.86, 129.65, 128.63, 127.70 (d, J = 7.2 Hz), 126.76, 122.21, 121.55 (d, J = 17.9 Hz), 118.72, 117.33 (d, J = 21.5 Hz), 100.29, 63.51, 56.44, 41.62, 34.07, 33.71, 28.18, 28.15.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -120.59.
C24H26ClFN5 [M+H]+ HRMS 계산치 438.1855, 실측치 438.1859.
제조예 143: 4 -(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00167
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (140 mg, 0.958 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민 (213 mg, 1.92 mmol, 2 eq.), 2-클로로-1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (전술한 바와 같이 제조, 조산물로서 사용) 및 K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol, 2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 100분간 이민 형성, 이후 20시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 농도 구배 4:1 -> 1:4). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (207 mg, 53%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 158.23 (d, J = 247.9 Hz), 149.74, 148.53, 143.55, 140.10, 138.02, 133.09, 132.93 (d, J = 3.8 Hz), 131.55, 129.67, 128.24, 127.74 (d, J = 7.2 Hz), 127.16, 121.93, 121.65, 121.50, 118.63, 117.35 (d, J = 21.6 Hz), 105.55, 100.68, 44.22, 38.71.
C21H17ClFN6 [M+H]+ HRMS 계산치 407.1182, 실측치 407.1184.
제조예 144: 3- 클로로 -4-(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00168
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (35 mg; 0.0971 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (TMEDA; 0.0437mL; 33.9 mg; 0.291 mmol)을 첨가한 다음, 1.6M n-BuLi / 헥산 용액 (0.152 mL; 0.243 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중의 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온 (NCS, 19.5 mg; 0.146 mmol) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (5 mL)과, 물 (15 mL) 중의 Na2S2O3 (0.20g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 2번 정제하였다 (헥산/아세톤, 5:1; 이후, 헥산/에틸 아세테이트, 1:2). 수득한 물질을 에틸 아세테이트 (7 mL)에 용해하고, 물 (5 x 5 mL)로 헹구었다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (8 mg; 21%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.19 (d, J = 244.8 Hz), 148.31, 145.11, 139.19, 135.95, 132.11, 131.64, 131.37, 129.57 (d, J = 7.9 Hz), 125.79, 125.06, 124.39, 120.76, 119.11, 118.42, 115.86 (d, J = 21.5 Hz), 104.45, 57.23, 36.04, 34.39, 26.71, 26.54, 26.14.
C22H21ClFN4 [M+H]+ HRMS 계산치 395.1433, 실측치 395.1430.
제조예 145: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)에틸)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00169
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-아민 (2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:2). 수득한 물질은 헥산/아세톤 (1:1) 혼합물로부터 재결정화하고, 결정을 아세톤 (0.5 mL)으로 헹구었다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (28 mg, 14%).
로타머 2종의 혼합물:
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.31 (dd, J = 20.7, 4.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 6.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 18.7, 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.74 (dd, J = 19.3, 7.0 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.27 (d, J = 246.5 Hz), 149.76, 143.68, 143.66, 139.19, 139.10, 138.12, 138.05, 137.22, 137.17, 132.34, 132.25, 131.54, 131.52, 130.38, 130.32, 129.67, 129.61, 129.55, 128.41, 128.27, 126.15, 124.28, 123.89, 122.37, 119.02, 118.83, 116.01, 115.83, 100.63, 100.44, 38.89, 38.80, 22.69, 22.64.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.64.
C22H20FN6 [M+H]+ HRMS 계산치 387.1728, 실측치 387.1725.
제조예 146: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-(1- 페닐에틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00170
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-페닐에탄-1-아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세톤, 2:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (에틸 아세테이트/다이클로로메탄, 3:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7 mg, 6%).
로타머 2종의 혼합물:
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.44 - 8.29 (m, 3H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.95 - 6.79 (m, 8H), 6.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 6H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.54 (d, J = 245.7 Hz), 163.51 (d, J = 245.7 Hz), 149.65, 149.54, 143.40, 143.37, 142.77, 141.94, 138.28, 138.16, 136.99, 131.37, 130.22, 130.09, 129.95, 129.87, 129.75, 129.69, 129.63, 129.05, 128.90, 128.69, 128.00, 127.18, 127.02, 126.96, 126.81, 122.33, 122.23, 119.28, 118.59, 116.21, 116.04, 116.03, 100.63, 100.26, 57.61, 57.50, 22.34, 22.09.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -116.60, -116.64.
C24H20FN4 [M+H]+ HRMS 계산치 383.1667, 실측치 383.1666.
제조예 147: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-5- 플루오로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00171
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (1 eq.), 사이클로헥산아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 메탄올 (2.5 mL)을 DMF 대신 용매로 사용하였다. 반응 시간: 4.5시간 동안 이민 형성, 이후 14시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 2:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 17%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (dt, 2H), 6.91 (dt, J = 8.9 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.65 (tt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 161.94 (d, J = 245.1 Hz), 154.05, 152.13, 145.17, 138.53, 136.00, 131.00, 130.75, 130.11, 130.09, 129.17, 127.94 (d, J = 7.9 Hz), 121.05, 121.03, 118.21, 116.93, 116.80, 114.60 (d, J = 21.8 Hz), 99.18, 99.14, 56.02, 34.13, 33.77, 25.30, 25.24, 24.66.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -117.45, 142.39.
C22H21F2N4 [M+H]+ HRMS 계산치 379.1729, 실측치 379.1727.
제조예 148: 3- 플루오로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4- 카르브알데하이드
Figure 112020090405688-pct00172
DMF (1.20 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 용액에 AcOH (0.40 mL)를 첨가하여 혼합물을 40℃에서 교반하고, 이때 DMF (0.8 mL) 중의 SelectFluor (177 mg, 0.697 mmol, CAS: 140681-55-6) 용액을 1시간 동안 첨가하였다. 그 후, 제조된 혼합물을 70분간 40℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3 포화 수용액 (2 x 25 mL)으로 헹군 다음 10% LiCl 수용액 (15 mL)으로 헹구었다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:1). 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 14%, ca. 85% 순도). 수득한 물질은 다음 단계 (고리화)에 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 190.99 (d, J = 10.8 Hz), 144.95, 144.82, 143.01, 134.51 (d, J = 5.6 Hz), 115.07, 112.63 (d, J = 27.6 Hz), 107.64 (d, J = 14.6 Hz).
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -165.78.
제조예 149: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-3- 플루오로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00173
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (27 mg, 0.165 mmol, 전술한 바와 같이 제조), 사이클로헥산아민 (40.9 mg, 0.413 mmol), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (47.6 mg, 0.165 mmol) 및 K2CO3 (34 mg, 0.248 mmol)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 20시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 10:4). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (19 mg, 31%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.06 (d, J = 246.2 Hz), 144.96, 144.69, 143.06 (d, J = 248.2 Hz), 137.72, 134.59, 129.66 (d, J = 26.8 Hz), 128.59 (d, J = 7.9 Hz), 123.42, 119.16, 115.34 (d, J = 21.5 Hz), 109.51 (d, J = 12.4 Hz), 108.97 (d, J = 26.3 Hz), 55.95, 35.48, 33.78, 25.84, 25.65, 25.23.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.32, -170.20.
C22H21F2N4 [M+H]+ HRMS 계산치 379.1729, 실측치 379.1727.
제조예 150: 4-((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2 H -이미다졸-2-온
Figure 112020090405688-pct00174
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (150 mg, 1.03 mmol), 4-(아미노메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-온 다이하이드로클로라이드 (318 mg, 1.71 mmol), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (247 mg, 0.855 mmol) 및 K2CO3 [709 mg, 5.13 mmol (413 mg은 아민과 함께 첨가하고, 296 mg은 TOSMIC 시약과 함께 첨가함)]를 사용해 제조하였다. 메탄올 (9.0 mL)을 DMF 대신 용매로 사용하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 2번 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 농도 구배 10:1 -> 4:1; 이후, 아세톤/메탄올, 5:1). 수득한 물질은 메탄올 (0.3 mL)을 사용해 트리투레이션하였다. 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 18%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 6) δ (ppm) 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 163.34 (d, J = 245.2 Hz), 156.81, 149.66, 143.52, 139.81, 139.70, 131.95, 131.42, 131.39, 129.67 (d, J = 7.9 Hz), 128.26, 126.31, 122.06, 118.63, 118.55, 115.97 (d, J = 21.8 Hz), 109.80, 100.62, 42.06.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) -118.20.
C20H16FN6O [M+H]+ HRMS 계산치 375.1364, 실측치 375.1366.
제조예 151: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((2- 메틸 -2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00175
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (50 mg, 342 mmol), (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (102 mg, 0.684mmol), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (98.9 mg, 0.342 mmol) 및 K2CO3 (189 mg, 1.37 mmol)를 사용해 제조하였다. 메탄올 (2.0 mL)을 DMF 대신 용매로 사용하였다. 반응 시간: 3.5시간 동안 이민 형성, 이후 21시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 2:3). 수득한 물질은 메탄올/Et2O (0.3 + 0.8 mL)로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 13%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 11.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 5.41 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 162.01, 160.77 (d, J = 243.0 Hz), 148.65, 142.68, 138.94, 137.00, 130.86 (d, J = 2.9 Hz), 129.13, 127.46 (d, J = 7.9 Hz), 127.01, 124.66, 119.29, 116.96, 114.92 (d, J = 21.4 Hz), 98.72.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) -116.10.
C19H16FN8 [M+H]+ HRMS 계산치 375.1476, 실측치 375.1473.
제조예 152: 5 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-2-메틸티아졸
Figure 112020090405688-pct00176
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (2-메틸티아졸-5-일)메탄아민 (2 eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 22시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 2:3). 수득한 물질은 메탄올/다이에틸 에테르 (0.2 + 0.5 mL)로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (13 mg, 14%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 6.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 169.58, 163.38 (d, J = 245.4 Hz), 149.74, 143.62, 141.65, 139.99, 139.75, 135.05, 131.64, 131.30 (d, J = 3.2 Hz), 129.68 (d, J = 8.0 Hz), 128.27, 126.20, 121.91, 118.55, 115.99 (d, J = 21.9 Hz), 100.60, 42.68, 18.66.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.31.
C21H17FN5S [M+H]+ HRMS 계산치 390.1183, 실측치 390.1181.
제조예 153: 4 -(1-((1 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00177
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (4eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 20시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올, 10:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 9:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 10%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.32 (d, J = 245.1 Hz), 149.69, 143.55, 139.96, 139.65, 131.78, 131.46, 131.43, 129.67 (d, J = 8.1 Hz), 128.22, 126.37, 121.95, 118.63, 115.95 (d, J = 21.8 Hz), 100.64, 41.64.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.45.
C19H15FN7 [M+H]+ HRMS 계산치 360.1367, 실측치 360.1366.
제조예 154: 4 -(1-((1 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00178
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (4eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 21시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 8:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (36 mg, 35%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.27 - 8.18 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.31 (d, J = 244.9 Hz), 149.65, 143.44, 140.29, 139.46, 131.61, 131.51 (d, J = 3.3 Hz), 129.65 (d, J = 8.1 Hz), 128.05, 126.59, 122.02, 118.64, 115.94 (d, J = 21.8 Hz), 100.69, 43.65.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.52.
C19H15FN7 [M+H]+ HRMS 계산치 360.1367, 실측치 360.1365.
제조예 155: 4 -(2- 클로로 -1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00179
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (91 mg; 0.252 mmol) 차가운 용액 (-78℃)에 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (TMEDA; 0.113 mL; 88.0 mg; 0.757 mmol)을 첨가한 다음, 2.5M n-BuLi / 헥산 용액 (0.272 mL; 0.680 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 중의 퍼클로로에탄 (101 mg; 0.428 mmol) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (5 mL) 및 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 2:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (54 mg; 54%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.19 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.17 - 0.94 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.01 (d, J = 246.4 Hz), 147.89, 141.97, 137.68, 132.55, 132.23, 129.56 (d, J = 3.2 Hz), 128.25 (d, J = 8.1 Hz), 127.00, 125.86, 121.93, 118.57, 115.23 (d, J = 21.5 Hz), 100.81, 57.98, 31.38, 26.10, 26.03, 24.99.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.25.
C22H21ClFN4 [M+H]+ HRMS 계산치 395.1433, 실측치 395.1433.
제조예 156: 4 -(1-((1 H -이미다졸-2-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00180
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (50 mg, 0.342 mmol, 1 eq.), (1H-이미다졸-2-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (91.4 mg, 0.684mmol, 2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (98.9 mg, 0.342 mmol) 및 K2CO3 (284 mg, 2.05 mmol, 6eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 농도 구배 8:1 -> 6:1). 수득한 물질은 메탄올 (1 mL)을 사용해 트리투레이션하고, 고형물을 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12 mg, 10%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 4H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.33 (d, J = 245.2 Hz), 149.64, 143.56, 143.45, 140.00, 139.66, 131.47, 129.62 (d, J = 8.1 Hz), 128.13, 126.43, 122.01, 118.51, 115.94 (d, J = 21.7 Hz), 100.63, 43.93.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.46.
C20H16FN6 [M+H]+ HRMS 계산치 359.1415, 실측치 359.1417.
제조예 157: ( 1 R ,3 R )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-올
Figure 112020090405688-pct00181
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (50 mg, 0.342 mmol, 1 eq.), (1R,3R)-3-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 (104 mg, 0.684mmol, 2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (98.9 mg, 0.342 mmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.20 mmol, 3.5eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 1:2). 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 23%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 5H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.20 (d, J = 242.9 Hz), 150.23, 144.16, 144.11, 136.15, 132.79, 131.99, 128.78, 128.75, 128.72, 128.69, 127.35 (d, J = 9.0 Hz), 127.23, 127.16, 121.22, 118.59, 118.48, 115.36 (d, J = 21.6 Hz), 100.60, 100.39, 66.40, 66.30, 50.93, 50.88, 41.73, 41.07, 35.56, 34.94, 32.37, 32.32, 20.44, 20.36.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.49.
C22H22FN4O [M+H]+ HRMS 계산치 377.1772, 실측치 377.1769.
제조예 158: ( 1 S ,3 S )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)사이클로헥산-1-올
Figure 112020090405688-pct00182
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (50 mg, 0.342 mmol, 1 eq.), (1S,3S)-3-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 (104 mg, 0.684 mmol, 2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (98.9 mg, 0.342 mmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.20 mmol, 3.5eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 1:2). 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 17%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 10.91 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.14 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 5H).
13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) 162.20 (d, J = 243.1 Hz), 150.23, 144.17, 144.12, 137.90, 136.15, 132.79, 131.99, 128.78, 128.75, 128.72, 128.69, 127.35 (d, J = 9.0 Hz), 127.22, 125.42, 121.20, 118.59, 118.47, 115.36 (d, J = 21.4 Hz), 100.60, 100.39, 66.40, 66.30, 50.92, 50.88, 41.72, 41.06, 35.56, 34.94, 32.37, 32.32, 31.98, 20.44, 20.36.
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d 6) δ (ppm) -118.49.
C22H22FN4O [M+H]+ HRMS 계산치 377.1772, 실측치 377.1774.
제조예 159: 3 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)이속사졸
Figure 112020090405688-pct00183
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 이속사졸-3-일메탄아민 (2 eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 농도 구배 4:5 -> 1:2). 수득한 물질은 다이에틸 에테르로부터 재결정화한 다음 분취용 TLC에 의해 정제하였다 (에틸 아세테이트/아세톤, 3:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17 mg, 17%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.08 - 6.03 (m, 2H), 5.34 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.37 (d, J = 245.2 Hz), 161.32, 160.39, 149.74, 143.57, 140.24, 139.78, 131.37, 131.33, 129.70 (d, J = 8.0 Hz), 128.28, 126.55, 121.92, 118.61, 115.98 (d, J = 21.8 Hz), 104.27, 100.64, 42.02.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.31.
C20H15FN5O [M+H]+ HRMS 계산치 360.1255, 실측치 360.1252.
제조예 160: 4 -(4-(4- 플루오로페닐 )-1-((1-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)메틸)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00184
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (2 eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (3.5 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 10:8). 수득한 물질은 헥산/다이에틸 에테르 (1.5 + 1.5 mL)로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (61mg, 17%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.33 (d, J = 245.2 Hz), 149.67, 144.05, 143.62, 139.93, 139.79, 131.99, 131.37 (d, J = 3.3 Hz), 129.61 (d, J = 8.0 Hz), 128.97, 128.39, 126.14, 121.96, 121.49, 119.11 (q, J = 786.5, 261.9 Hz), 118.50, 115.97 (d, J = 21.8 Hz), 100.44, 40.59.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -62.26, -117.40.
C21H15F4N6 [M+H]+ HRMS 계산치 427.1289, 실측치 427.1291.
제조예 161: N -(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-2-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)아세트아미드
Figure 112020090405688-pct00185
에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (39 mg, 0.107 mmol) 및 N 1 ,N 1 -다이메틸에탄-1,2-다이아민 (220 ㎕, 2.08 mmol) 혼합물을 압력관에서 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 화합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 6:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올 중의 7M NH3, 6:1). 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 62%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 8H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 168.88, 163.28 (d, J = 244.9 Hz), 149.75, 143.60, 141.10, 139.25, 131.59, 131.51 (d, J = 3.2 Hz), 129.61 (d, J = 8.1 Hz), 128.16, 126.65, 122.05, 118.68, 115.95 (d, J = 21.8 Hz), 100.96, 58.75, 45.39, 37.98.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.44.
C22H24FN6O [M+H]+ HRMS 계산치 407.1990, 실측치 407.1986.
제조예 162: 2-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)- N -((4-메틸티아졸-2-일)메틸)아세트아미드
Figure 112020090405688-pct00186
에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (41mg, 0.113 mmol) 및 (4-메틸티아졸-2-일)메탄아민 (112 mg, 0.874mmol) 혼합물을 압력관에서 90℃에서 11시간 동안 교반한 다음 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 화합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/메탄올, 20:1). 수득한 물질은 다이에틸 에테르를 사용해 트리투레이션하고, 고형물을 진공 건조하였다. 산물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 36%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 169.33, 169.24, 163.32 (d, J = 244.9 Hz), 153.34, 149.77, 147.92, 143.59, 141.15, 139.33, 131.50 (d, J = 3.4 Hz), 131.45, 129.67 (d, J = 7.9 Hz), 128.17, 126.72, 122.04, 118.62, 115.95 (d, J = 21.8 Hz), 115.39, 100.95, 41.51, 16.62.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.49.
C23H20FN6OS[M+H]+ HRMS 계산치 447.1398, 실측치 477.1402.
제조예 163: 에틸 1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112020090405688-pct00187
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (191 mg; 0.530 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에, 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (0.318 mL; 246 mg; 2.12 mmol)을 첨가한 다음, 1.2M n-BuLi / 헥산 용액 (1.325 mL; 1.59 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트 (230 mg; 2.12 mmol) 용액을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 60분 동안 -68℃로 승온시켰다. 그 후, EtOH (4 mL) 및 EtOH (0.80 mL) 중의 21% NaOEt 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 10분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 제거하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:1). 산물을 오렌지색 왁스로서 수득하였다 (120 mg, 52%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.50 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.13 (d, J = 246.3 Hz), 159.83, 148.69, 142.65, 139.17, 137.32, 132.34, 129.67 (d, J = 3.3 Hz), 129.62, 128.84 (d, J = 8.1 Hz), 126.87, 121.61, 118.62, 115.09 (d, J = 21.5 Hz), 100.59, 62.02, 59.47, 32.05, 31.64, 26.26, 26.20, 24.87, 14.52.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -115.17.
C25H26FN4O2[M+H]+ HRMS 계산치 433.2034, 실측치 433.2038.
제조예 164: 1 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)- N , N -다이메틸사이클로부탄-1-아민
Figure 112020090405688-pct00188
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1-(아미노메틸)-N,N-다이메틸사이클로부탄-1-아민 (2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실) 메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2.5시간 동안 이민 형성, 이후 18시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/트리에틸아민, 농도 구배 100:1 -> 100:2). 수득한 물질은 헥산/아세톤 (1.5 + 0.3 mL)으로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 27%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 160.65 (d, J = 242.9 Hz), 148.84, 142.77, 139.10, 136.25, 131.25 (d, J = 3.0 Hz), 130.21, 127.65 (d, J = 7.8 Hz), 127.18, 125.44, 119.39, 117.33, 114.78 (d, J = 21.1 Hz), 99.10, 63.33, 46.40, 37.11, 25.80, 25.65, 12.46.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) -116.51.
C23H25FN5[M+H]+ HRMS 계산치 390.2089, 실측치 390.2088.
제조예 165: 1 - 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112020090405688-pct00189
에틸 1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (32 mg, 0.0740 mmol) 및 7M NH3 / 메탄올 (5 mL) 용액으로 된 혼합물을 압력관에서 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 10:4). 수득한 물질은 이후 헥산/다이클로로메탄으로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (13 mg, 43%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.29 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.14 (d, J = 246.8 Hz), 161.10, 147.84, 141.93, 138.98, 137.74, 133.25, 129.58 (d, J = 3.2 Hz), 129.02, 128.45 (d, J = 8.0 Hz), 127.04, 122.06, 118.72, 115.31 (d, J = 21.4 Hz), 100.90, 59.25, 32.06, 31.56, 26.22, 26.17, 24.82.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -114.92.
C23H23FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 404.1881, 실측치 404.1884.
제조예 166: (1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-2-일)메탄올
Figure 112020090405688-pct00190
테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 중의 에틸 1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (24 mg, 0.0555 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에, 2M LiAlH4 / 테트라하이드로푸란 용액 (41.6 ㎕; 0.0832 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃에서 15분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (5 mL)과 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 46%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 6.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.13 (d, J = 244.6 Hz), 149.62, 148.79, 143.40, 137.99, 133.80, 131.62 (d, J = 3.2 Hz), 129.62 (d, J = 8.0 Hz), 128.33, 127.23, 123.33, 119.96, 115.74 (d, J = 21.8 Hz), 100.73, 59.46, 57.98, 34.21, 33.96, 27.26, 27.14, 26.16.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.94.
C23H24FN4O[M+H]+ HRMS 계산치 391.1929, 실측치 391. 1931.
제조예 167: 2 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸모르폴린
Figure 112020090405688-pct00191
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민 (2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸) 벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/트리에틸아민/메탄올, 100:5:2). 수득한 물질은 이후 헥산/아세톤 (2.0 + 0.5 mL)으로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (44 mg, 33%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.32 (apparent t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 34.1, 5.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 31.9, 3.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.55 (apparent t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.00 (apparent t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.61 (q, J = 10.4 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.29 (d, J = 245.3 Hz), 149.82, 143.67, 140.69, 139.33, 132.03, 131.54, 129.77, 129.70, 129.64, 128.31, 126.55, 126.38, 122.03, 118.75, 118.63, 115.93 (d, J = 21.8 Hz), 100.82, 100.71, 75.02, 67.20, 58.10, 55.32, 46.06.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -113.69 (d, J = 13.9 Hz).
C22H23FN5O[M+H]+ HRMS 계산치 392.1881, 실측치 392.1884.
제조예 168: 6 -((4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-3-온
Figure 112020090405688-pct00192
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 6-(아미노메틸)모르폴린-3-온 (2eq.), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 2시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (34 mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 3.83 -3.65 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 170.53, 163.33 (d, J = 245.1 Hz), 149.81, 143.76, 140.58, 140.50, 139.35, 131.84, 131.46 (d, J = 3.3 Hz), 129.69 (d, J = 8.1 Hz), 128.43 (d, J = 10.4 Hz), 122.03, 118.79 (d, J = 13.2 Hz), 115.96 (d, J = 21.8 Hz), 100.64 (d, J = 19.3 Hz), 72.88, 67.97 (d, J = 12.2 Hz), 48.07, 44.16 (d, J = 9.2 Hz).
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -117.48 (d, J = 5.2 Hz).
C21H19FN5O2[M+H]+ HRMS 계산치 392.1517, 실측치 392.1519.
제조예 169: 1 -(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-5-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-2-일)- N , N -다이메틸메탄아민
Figure 112020090405688-pct00193
테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 4-(1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (74 mg; 0.205 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 1,2-비스(다이메틸아미노)에탄 (0.092 mL; 71.6 mg; 0.616 mmol)을 첨가한 다음, 1.6M n-BuLi / 헥산 용액 (0.320 mL; 0.513 mmol)을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 -78℃에서 50분간 교반하였다. 그런 후, 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중의 N-메틸-N-메틸렌메탄아미늄 아이오다이드 (114 mg; 0.616 mmol) 현탁액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 25℃로 승온시켜 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 농축 HCl 수용액 (35%)을 사용해 pH를 약 1로 적정한 다음 제조된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (에틸 아세테이트/메탄올 중의 7M NH3, 농도 구배 10:0 -> 10:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 4:1 + 0.5% 메탄올 중의 7M NH3). 산물을 오렌지색 왁스로서 수득하였다 (4.5 mg; 5%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 163.08 (d, J = 244.7 Hz), 149.56, 147.28, 143.27, 138.02, 134.29, 131.69 (d, J = 3.3 Hz), 129.63 (d, J = 8.0 Hz), 128.26, 126.97, 123.57, 120.31, 115.66 (d, J = 21.7 Hz), 100.85, 59.71, 57.39, 45.56, 34.11, 33.62, 27.39, 27.25, 26.24.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) -118.08.
C25H29FN5[M+H]+ HRMS 계산치 418.2402, 실측치 418.2403.
제조예 170: 4-(1- 사이클로헥실 -4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -6-아민
Figure 112020090405688-pct00194
다이옥산/H2O (1.8 mL + 0.30 mL) 중의 5-브로모-1-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (45.0 mg; 0.133 mmol)의 탈기 처리한 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (55.0 mg; 0.213 mmol), 소듐 메톡사이드 (28.7 mg; 0.532 mmol), 메탄설포나토(트리-t-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (7.6 mg; 13.3 μmol; CAS:1445086-17-8)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 (아세톤/헥산, 1:1)한 다음 분취용 TLC로 정제하였다 (다이클로로메탄/아세톤, 2:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (19 mg, 38%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.98 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, 메탄올-d 4) δ 163.16 (d, J = 244.4 Hz), 157.42, 148.76, 138.05, 136.25, 134.53, 131.78, 131.75, 129.54 (d, J = 7.9 Hz), 126.61, 122.80, 115.81 (d, J = 21.7 Hz), 113.99, 106.01, 100.49, 35.87, 35.10, 26.74, 26.69, 26.13.
19F NMR (471 MHz, 메탄올-d 4 ) δ (ppm) -118.10
C22H23FN5[M+H]+ HRMS 계산치 376.1932, 실측치 376.1934.
제조예 171: 1 - 사이클로헥실 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00195
1-부탄올/H2O (10.0 mL + 2.0 mL) 중의 1-사이클로헥실-4-요오도-1H-이미다졸 (281 mg; 1.02 mmol)의 탈기 처리한 용액에, (3,4-다이플루오로페닐)보론산 (322 mg; 2.04 mmol), K3PO4 (758 mg; 3.57 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (39.8 mg; 0.051 mmol; CAS:1445085-82-4)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음 100℃에서 4시간, 이후 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 혼합한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1). 산물을 노란색 왁스로서 수득하였다 (158 mg, 59%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.52 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 151.54, 151.51, 151.38, 149.65, 149.51, 134.78, 133.91, 124.04, 124.01, 123.98, 123.95, 117.99, 117.85, 116.54, 116.38, 101.49, 58.37, 33.62, 25.66, 25.05.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -134.66 (d, J = 21.3 Hz), -135.24 (d, J = 20.9 Hz).
C15H16F2N2 [M+H]+ HRMS 계산치 263.1354, 실측치 263.1357.
제조예 172: 5- 브로모 -1- 사이클로헥실 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00196
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 1-사이클로헥실-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸 (158 mg; 0.602 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드 (113 mg; 0.632 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 물 (80 mL) 및 Na2S2O3 (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 1:3). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (138 mg, 67%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.35 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 11.5, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 14.0, 3.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.48 (qt, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 151.45 (dd, J = 10.9, 9.8 Hz), 149.48 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz), 134.74, 134.22, 127.08, 123.87 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz), 117.84 (d, J = 17.6 Hz), 116.38 (d, J = 19.2 Hz), 101.32, 58.19, 33.64, 25.67, 25.08.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -136.77 (d, J = 21.4 Hz), -137.18 (d, J = 16.3 Hz).
C15H16BrF2N2 [M+H]+ HRMS 계산치 341.0459, 실측치 341.0457.
제조예 173: 4 -(1- 사이클로헥실 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00197
다이옥산/H2O (2.4mL + 0.40 mL) 중의 5-브로모-1-사이클로헥실-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸 (30.0 mg; 0.0879 mmol)의 탈기 처리한 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (34.3 mg; 0.140 mmol), 소듐 메톡사이드 (19.0 mg; 0.351 mmol), 메탄설포나토(트리-t-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (5.0 mg; 8.8 μmol; CAS:1445086-17-8)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 1:3). 산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 36%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.72 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 151.24 (dd, J = 26.8, 12.6 Hz), 149.26 (dd, J = 29.2, 12.8 Hz), 148.32, 142.60, 134.73, 134.07, 129.65, 127.71, 125.19, 123.43 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz), 121.09, 117.81, 117.77, 117.63, 116.03 (d, J = 19.1 Hz), 100.06, 56.75, 34.98, 34.31, 25.60, 25.56, 24.92.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -136.97 (dt, J = 19.9, 9.8 Hz), -137.98.
C22H21F2N4[M+H]+ HRMS 계산치 379.1729, 실측치 379.1732.
제조예 174: 1- 벤질 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00198
DMF (25 mL) 중의 이미다졸(3.00 g, 44.06 mmol) 용액에 NaH (미네랄 오일 중의 60%, 1.85 g, 46.27 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (5.23 mL, 44.06 mmol)를 점적 첨가하고, 제조된 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (150 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 200 mL). 유기 추출물을 브린 (100 mL)으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 20/1). 산물을 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (6.76 g, 97%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.54 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.37 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 137.5, 136.2, 129.8, 129.0, 128.3, 127.4, 119.4, 50.9.
C10H11N2[M+H]+ HRMS 계산치 159.0917, 실측치 159.0915.
제조예 175: 1 - 벤질 -4,5- 다이요오도 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00199
DMF (20 mL) 중의 1-벤질-1H-이미다졸 (2.50 g; 15.80 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (8.17 g; 36.34 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. Na2S2O3 포화 수용액 (110 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 층 분리한 다음 유기 상을 H2O (100 mL)로 헹구었다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트; 7:3). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.40g; 37%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.16 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 141.4, 134.9, 129.2, 128.7, 127.5, 96.3, 83.0, 53.5.
C10H9I2N2[M+H]+ HRMS 계산치 410.8850, 실측치
제조예 176: 1- 벤질 -4- 요오도 -1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00200
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 1-벤질-4,5-다이요오도-1H-이미다졸 (2.40g; 5.85 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에, 2 M MeMgCl / 테트라하이드로푸란 (3.22 mL; 6.43 mmol) 용액을 점적 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트; 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.38 g, 83%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.51 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.55 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 139.0, 135.3, 129.3, 128.8, 127.7, 125.0, 81.8, 51.4.
C10H10IN2[M+H]+ HRMS 계산치 284.9883, 실측치 284.9884.
제조예 177: 1 - 벤질 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00201
1-부탄올/H2O (5.0 mL + 1.0 mL) 중의 1-벤질-4-요오도-1H-이미다졸 (139 mg; 0.489 mmol)의 탈기 처리한 용액에, (3,4-다이플루오로페닐)보론산 (155 mg; 0.979 mmol), K3PO4 (364 mg; 0.171 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 (19.1 mg; 0.0245 mmol; CAS:1445085-82-4)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL)과 혼합한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 2:3). 산물을 노란색 왁스로서 수득하였다 (90 mg, 68%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.04 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 11.6, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H, overlapped with CDCl3), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.21 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 151.32 (dd, J = 101.4, 12.9 Hz), 149.34 (dd, J = 102.3, 12.8 Hz), 139.42, 137.57, 135.14, 129.66, 129.38, 128.93, 127.85, 121.56 - 121.11 (m), 117.73 (d, J = 17.6 Hz), 115.48, 114.25 (d, J = 18.8 Hz), 51.83.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -137.58 (dt, J = 20.7, 9.9 Hz), -139.38.
C16H13F2N2 [M+H]+ HRMS 계산치 271.1041, 실측치 271.1043.
제조예 178: 1- 벤질 -5- 브로모 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸
Figure 112020090405688-pct00202
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-벤질-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸 (100 mg; 0.370 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드 (69.1 mg; 0.388 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물 (30 mL) 및 Na2S2O3 (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/헥산, 농도 구배 1:3 -> 1:1). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (87 mg, 67%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 5.22 (s, 2H).
C16H12BrF2N2 [M+H]+ HRMS 계산치 349.0146, 실측치 349.0147.
제조예 179: 4-(1- 벤질 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00203
다이옥산/H2O (2.4 mL + 0.40 mL) 중의 5-브로모-1-사이클로헥실-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸 (37.3 mg; 0.107 mmol)의 탈기 처리한 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (44.4 mg; 0.182 mmol), 소듐 메톡사이드 (23.1 mg; 0.427 mmol), 메탄설포나토(트리-t-부틸포스피노)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (6.1 mg; 10.7 μmol; CAS:1445086-17-8)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세톤/헥산, 농도 구배 1:2 -> 1:1). 수득한 물질은 아세톤/헥산/클로로포름으로부터 재결정화하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (23 mg, 56%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.15 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 11.9, 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.18 - 4.91 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 151.06 (dd, J = 77.3, 12.8 Hz), 149.09 (dd, J = 79.1, 12.7 Hz), 147.94, 142.16, 138.22, 137.06, 135.29, 130.93, 130.12 - 129.89 (m), 129.11, 128.58, 127.32, 127.07, 125.47, 122.89 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz), 120.95, 117.88, 117.36 (d, J = 17.4 Hz), 115.75 (d, J = 18.9 Hz), 100.70, 50.00.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -137.69 (d, J = 21.7 Hz), -139.34 (d, J = 21.2 Hz).
C23H17F2N4[M+H]+ HRMS 계산치 387.1416, 실측치 387.1416.
제조예 180: 2-(1- 벤질 -1 H -이미다졸-4-일)-5- 플루오로피리딘
Figure 112020090405688-pct00204
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 1-벤질-4-요오도-1H-이미다졸 (800 mg; 2.81 mmol)의 차가운 용액 (-30℃)에 2 M MeMgCl / 테트라하이드로푸란 (1.83 mL; 3.66 mmol) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (314 mL, 2.81 mmol)를 -60℃에서 점적 첨가하고, 제조된 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켜, 조산물 보로네이트를 백색 고형물로서 수득하였다 (1.05 g, 4.56 mmol). 다이옥산/H2O (20 mL + 4 mL) 중의 조산물 보로네이트 (1.05 g, 4.56 mmol)를 탈기 처리한 용액에, 5-플루오로-2-요오도피리딘 (752 mg, 3.37 mmol), K3PO4 (1.79 g; 8.43 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (CAS: 887919-35-9, 50 mg, 0.070 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (19 mg, 0.0843 mmol), (4-(N,N-다이메틸아미노)페닐)다이-tert-부틸 포스핀 (CAS: 932710-63-9, 52 mg, 0.196 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL)과 혼합한 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 1/1). 산물을 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (350 mg, 2 단계를 거쳐 49%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.35 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.13, 4.57 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.52, 2.82 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 5.14 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.5 (d, J = 253.96 Hz), 149.7, 142.0, 137.6, 137.2 (d, J = 23.92 Hz), 135.7, 129.2, 128.6, 127.7, 123.6 (d, J = 18.47 Hz), 120.2, 118.0, 51.5.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -129.98.
C15H13FN3[M+H]+ HRMS 계산치 254.1088, 실측치 254.1090.
제조예 181: 2-(1- 벤질 -5- 브로모 -1 H -이미다졸-4-일)-5- 플루오로피리딘
Figure 112020090405688-pct00205
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (236 mg; 1.33 mmol) 용액을, 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 2-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로피리딘 (350 mg; 1.38 mmol) 용액에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/아세톤, 3:2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (270 mg, 59%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.51 (d, J = 2.90 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.81, 4.46 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.48, 2.91 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.23 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.6 (d, J = 255.99 Hz), 148.51, 148.48, 138.0, 137.6, 137.3 (d, J = 23.71 Hz), 135.0, 129.2, 128.6, 127.5, 123.4 (d, J = 18.56 Hz), 122.4 (d, J = 4.30 Hz), 50.2.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -128.79.
C15H12BrFN3[M+H]+ HRMS 계산치 332.0193, 실측치 332.0196.
제조예 182: 4 -(1-(1,4- 다이메틸 -1,4- 다이아제판 -6-일)-4-(4- 플루오로페닐 )-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00206
화합물은, 일반 공정 A에 따라, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드, 1,4-다이메틸-1,4-다이아제판-6-아민 (CAS: 129295-47-2), 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 및 K2CO3 (2 eq.)를 사용해 제조하였다. 반응 시간: 3시간 동안 이민 형성, 이후 16시간 동안 고리화 단계. 워크업 후 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올/메탄올 중의 7M NH3, 9:1:0.2). 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (60 mg, 52%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 11.90 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.05 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.86 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 160.64 (d, J = 243.0 Hz), 148.76, 142.96, 135.92, 135.70, 131.14 (d, J = 3.1 Hz), 130.03, 127.35 (d, J = 7.9 Hz), 127.35, 124.17, 119.78, 117.36, 114.85 (d, J = 21.4 Hz), 98.67, 62.63, 62.17, 59.07, 53.51, 46.95, 46.91.
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) -116.50.
C23H26FN6[M+H]+ HRMS 계산치 405.2197, 실측치 405.2195.
제조예 183: N -((5- 플루오로피리딘 -2-일)(토실) 메틸 ) 포름아미드
Figure 112020090405688-pct00207
톨루엔/아세토니트릴 (2 + 2 mL) 중의 4-메틸벤젠설핀산 (1038 mg, 6.65 mmol) 용액에, 포름아미드 (440 ㎕, 11.1 mmol), 5-플루오로피콜린알데하이드 (554 mg, 4.43 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (617 ㎕, 4.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (6 mL) 및 2-메톡시-2-메틸프로판 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 (얼음조에서) 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여, 물 (50 mL)로 헹군 다음 Et2O (10 mL)로 헹구고 진공 건조하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (820 mg, 48%).
주 로타머의 NMR 쉬프트:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 9.54 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
제조예 184: 4-(1- 벤질 -4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-1 H -이미다졸-5-일)-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112020090405688-pct00208
다이클로로메탄 (5.0 mL) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데하이드 (52 mg, 0.357 mmol)를, N-((5-플루오로피리딘-2-일)(토실)메틸)포름아미드 (100 mg, 0.324 mmol) 및 5-(2-하이드록시에틸)-3,4-다이메틸티아졸-3-ium 아이오다이드 (14 mg, 0.0486 mmol, CAS: 16311-69-6) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 5분간 교반하였다. 트리에틸아민 (0.678 mL, 4.865 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 45분간 더 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 에탄올 (8 mL), 아세트산 (92 ㎕, 1.622 mmol) 및 벤질아민 (177 ㎕, 1.622 mmol)을 잔류물에 첨가하였으며, 제조된 혼합물을 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (25 mL)로 퀀칭한 다음 EtOAc로 추출하였다 (2 x 35 mL). 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 2번 정제하였다 (다이클로로메탄/메탄올, 농도 구배 98:2 -> 95:5; 이후, 아세톤/헥산, 1:1 -> 95:5). 산물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 59%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.32 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.23 (d, J = 255.5 Hz), 149.42 (d, J = 3.5 Hz), 148.60, 142.43, 138.88, 138.59, 137.45 (d, J = 23.4 Hz), 136.00, 131.55, 128.94, 128.25, 127.44, 127.15, 126.20, 123.00 (d, J = 18.6 Hz), 122.07 (d, J = 3.4 Hz), 120.78, 118.04, 100.70, 49.57.
19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ (ppm) -129.99.
C22H17FN5[M+H]+ HRMS 계산치 370.1463, 실측치 370.1466.
II. 생물학적 활성
일차 CLL 세포 및 비-악성 대조군
브르노 대학병원의 내과 - 혈액 및 종양 분과에서 모니터링하고 치료하는 CLL 환자의 말초혈 (PB)로부터 국제 기준에 따라 일차 세포 (primary cell)를 분리하였다. 나이-매칭되는 비-악성 대조군을 포함한 모든 샘플은 브르노 대학 병원의 윤리 위원회로부터 승인된 프로토콜에 준하여 헬싱키 조약에 따라 고지에 입각한 동의서에 서명을 받은 후 수집하였다. 세포는 비-B 세포 고갈 기법 (RosetteSep kits, StemCell)으로 분리하였다. 분리 효율은 유세포 측정으로 평가하였다. 검사한 CLL 샘플들 모두 백혈병 B 세포를 ≥98%로 포함하고 있었으며, 비-악성 대조군의 경우 B 세포를 70-80%로 포함하였다. 신선하게 분리한 세포를 실시예 II.4 (표 3)에 나타낸 실험에 이용하였다. 실시예 II.1 (표 1)에 나타낸 데이터는 CLL 환자 "GH" (제조예 1-95) 및 "HN" (96-179)로부터 샘플링한 일차 PB CLL 세포로 실험한 것을 토대로 한 것으로, 분액 (50x106 / 바이얼)하여 냉동 매질 (10% DMSO, 20% FBS, 70% RPMI-1640) 중에 생존가능하게 냉동한 다음 액체 질소 탱크에 넣어 장기간 보관하였다. 세포는 실험하기 2시간 전에 해동시켰으며, 냉동 매질은 원심분리에 의해 제거하고, 세포는 정상 배양 조건 하에 두었다.
세포 배양 조건, 세포주
백혈병 및 림프종-유래 세포주 [MEC-1 세포주 (만성 림프성 백혈병으로부터 유래됨 - CLL), Nalm-16 (급성 림프성 백혈병 - ALL), K562 (만성 골수성 백혈병 - CML), HL-60 (급성 골수성 백혈병 - AML), Maver-1 및 Mino (맨틀 세포 림프종 - MCL), BL-41 (버킷 림프종 - BL), WSU-NHL (소포성 림프종 - FL), SUDHL (미만성 거대 B-세포 림프종 - DLBCL)], 일차 CLL 세포 및 비-악성 대조군 일차 세포는 다음과 같은 조건 하에 플라스크에서 현탁 배양하였다: 10% 소 태아 혈청 (FBS, Gibco) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Life Technologies)이 첨가된 RPMI 1640 배지 (Hyclone), 37℃, 5% CO2 및 상대 습도 95%, 일차 세포의 경우 최적 세포 배양 밀도 5x106 세포/mL, 세포주의 경우 0.5-1x106 세포/mL. 부착 세포주 [A375 (악성 흑색종 유래), MDA-MB-231 및 MCF-7 (유방암), MIA-PA-CA 및 PANC1 (췌장암), PC3 (전립선암), OVCAR4 (난소암) 및 HEPG2 (간세포암)]는 배급처 (DSMZ/ATCC)에 의해 제공되는 지침서에 따라 RPMI1640 또는 DMEM 배지 (Gibco)를 사용해 동일한 조건 하에 플레이트에서 배양하였다.
실시예 II.1: 세포독성
세포 처리
식 I의 화합물의 세포독성을 백혈병 (일차 CLL 세포) 및 림프종 (Maver-1 세포)에 대한 2가지 대표적인 모델에서 검사하였다. 일차 CLL 세포 및 Maver-1 세포 (MCL-유래)는 96웰 플레이트에서 웰 당 0.1x106 세포/200 ㎕로서 100 μM 농도의 저해제 또는 대응되는 함량의 용매 (DMSO, Sigma Aldrich)와 함께 인큐베이션하였다. 실험은 기술적으로 2세트로 수행하였다. 세포 생존성은 일차 CLL 세포의 경우 6시간 후, Maver-1 세포의 경우에는 24시간 후 평가하였다.
생존성 평가
세포의 생존성은 세포의 미토콘드리아 막 전위를 측정하여, 세포 생존성뿐 아니라 세포의 세포자살 유도를 측정할 수 있는, TMRE 염색 (테트라메틸로다민, 2 μM, 15분, 실온; Invitrogen)에 따른 유세포 측정 분석 (Accuri C6 flow cytometer, BD Biosciences)에 의해 평가하였다. 세포자살-유도성 미토콘드리아 전위 감소는 TMRE 형광 감소로서 검출된다. 각 실험에서 생존 세포 (TMRE 양성)를 평가하고, 수득한 결과는 대조군 (저해제 무첨가) 조건에 대해 표준화하였다. PF670462 (선행 분야에서 가장 비슷한 화합물)의 효과에 대한 비율을 나타내는 상대적인 값을 표시한다. 상대적인 값 <1은 PF670462보다 세포독성이 더 높다는 것을 의미한다.
표 1은 만성 림프성 백혈병 (CLL)을 치료하기 위해 제안된 구조적으로 매우 비슷한 화합물인 PF670462에 대해 상대적으로 나타낸, 식 I의 화합물의 세포독성 데이터를 열거한다. 일차 CLL 세포 및 MCL-유래 Maver-1 세포주로부터 수득한 결과를 나타낸다.
표 1
Figure 112020090405688-pct00209
Figure 112020090405688-pct00210
Figure 112020090405688-pct00211
Figure 112020090405688-pct00212
Figure 112020090405688-pct00213
Figure 112020090405688-pct00214
Figure 112020090405688-pct00215
Figure 112020090405688-pct00216
Figure 112020090405688-pct00217
Figure 112020090405688-pct00218
Figure 112020090405688-pct00219
Figure 112020090405688-pct00220
Figure 112020090405688-pct00221
Figure 112020090405688-pct00222
실시예 II.2: 세포주 패널에 대한 식 I의 선택 화합물의 세포독성
식 I의 선택 화합물의 세포독성은 백혈병 및 림프종의 주 타입들에 대표적인 세포주 패널에 대해 검사하였으며, 상피 고형 종양 및 흑색종을 선택하였다.
세포 처리
시험 세포주는, 24웰 플레이트에 웰 당 105 세포/500 ㎕로 접종하여, 표준 조건에서 30 μM 농도의 저해제 또는 대응되는 함량의 용매 (DMSO, Sigma Aldrich)와 함께 인큐베이션하였다. 실험은 기술적 2세트로 수행하였으며, 세포주 당 생물학적 레피테이션 (repetition) 2-3개 사용하였다. 세포 생존성은 24시간 후 평가하였다.
생존성 평가
세포의 생존성은 TMRE 염색에 따른 유세포 측정 분석 (Accuri C6, BD Biosciences)에 의해 평가하였다 (실시예 II.1에 상세히 기술됨). 각 실험에서 생존 세포 (TMRE 양성)를 평가하고, 수득한 결과는 대조군 (저해제 무첨가) 조건에 대해 표준화하였다. 대조군의 효과에 대한 비율을 나타내는 상대적인 값을 표시한다. 상대적인 값 <1 = 대조군 조건 보다 낮은 생존성.
검사한 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112020090405688-pct00223
Figure 112020090405688-pct00224
Figure 112020090405688-pct00225
Figure 112020090405688-pct00226
Figure 112020090405688-pct00227
Figure 112020090405688-pct00228
Figure 112020090405688-pct00229
표 2는 식 I의 선택 화합물에 대한 암 세포주의 평균 생존성을 나타낸다. 검사한 농도는 30 μM이었으며, 결과는 대조군 (Ctrl)에 대한 상대적인 세포 생존성으로 나타낸다. 비교를 위해 PF670462 (PF)를 포함시켰다 (n.d. = 측정 안됨). 약어: 백혈병 타입 - 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 림프종 타입 - 맨틀 세포 림프종 (MCL), 버킷 림프종 (BL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL).
Figure 112020090405688-pct00230
Figure 112020090405688-pct00231
실시예 II.3: 이동 차단
이동 분석 및 세포 처리
이동 분석은 5.0 μm 포어 크기의 폴리카보네이트 막을 사용해 HTS Transwell®-96 웰 플레이트 (Corning Incorporated)에서 수행하였다. 세포 이동은, CLL 또는 기타 백혈병 및 림프종의 발병에 중요한 과정인 CLL 세포의 림프 장기로의 회귀에 참여하는, 200 ng/ml CCL19 (R&D Systems, 361-MI-025) 재조합 케모카인에 의해 유도하였다. Maver-1 세포 (0.3x105 세포/웰)를 제조사의 지침서에 따라 접종하고, 최종 농도 3 μM의 저해제 또는 대응되는 함량의 DMSO와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이동한 세포의 절대 값은 Accuri C6 유세포 측정기 (BD Biosciences)에 의해 정량하였다. 수득한 값은 도 3에 상대적인 이동 = 저해제 처리 및 대조군 조건에서의 세포 카운트 비율로서 나타낸다. 실험은 기술적 2세트로 수행하였다.
실시예 II.4: 암 세포에 대한 세포독성 활성의 특이성
식 I의 화합물이 암 세포를 선택적으로 타겟팅함을 입증하기 위해, 암 세포 (일차 CLL 세포) 및 이의 비-악성 카운터파트 (건강한 일차 B 세포)에 대한 세포독성을 제조예 3에 기술된 화합물을 사용해 검사하였다. 만성 림프성 백혈병 (CLL)을 치료하기 위해 제안된 구조적으로 매우 비슷한 화합물인 PF670462는 음성 대조군으로 사용하였다. 일차 CLL 세포에 대한 세포독성 효과가 입증된 CLL 테라피에 사용되는 약물인 이브루티닙 (Ibrutinib) (PCI-32765, DC Chemicals) (Amin NA, Balasubramanian S, Saiya-Cork K, Shedden K, Hu N, Malek SN. Clin Cancer Res. 2017;23(4):1049-1059)은 양성 대조군으로 사용하였다. 수득한 데이터는, 세포독성 효과가 농도-의존적이며 (도 1), 세포자살에 의해 유도되고 (도 2) 및 암 세포에 선택적임 (표 3, 도 4)을 입증해주었다.
세포 처리
일차 CLL 세포 및 일차 비-악성 대조군 세포 둘다 6시간 동안 30 μM 농도의 저해제 PF670462 또는 제조예 3과 함께 인큐베이션하였다. 대응되는 양의 용매 (DMSO)를 대조군으로 사용하였다 (표 3에 데이터 제시). 도 1에 나타낸 실험의 경우, 세포를 지정된 농도의 저해제 (PF670462, 제조예 3 또는 이브루티닙) 또는 대조군으로서 DMSO와 함께 6시간 동안 인큐베이션하였다. 제조예 3의 화합물이 일차 CLL 세포에 세포자살을 유도하는 독립적인 방법으로 검증하기 위해, 세포에 10 μM 농도의 화합물, PF670462 저해제 또는 DMSO를 밤새 처리하였다 (도 2).
생존성 평가 - 세포자살 유도
일차 CLL 및 비-악성 대조군 세포에서 세포자살 유도 및 생존성은 TMRE 염색에 따른 유세포 측정 분석 (Accuri C6, BD Biosciences)에 의해 평가하였다 (실시예 II.1에 상세히 기술됨, 데이터는 도 1, 표 3 및 도 4에 제시됨). 각 실험에서 생존 세포 (TMRE 양성)를 평가하고, 수득한 결과는 대조군 (저해제 무첨가) 조건에 대해 표준화하였다. 대안적으로 (도 2), 세포자살의 유도는 웨스턴 블롯팅 분석 (기본적으로 Bryja V, Schulte G, Arenas E. Cell Signal. 2007;19(3):610-616에 기술된 바와 같이 수행) 및 cs-9541 항체 (Cell Signaling)에 의한 절단된 PARP 단백질의 검출에 의해, 평가하였다. 로딩 대조군으로서 액틴 (cs-4970, Cell Signaling)을 사용하였으며, 항-토끼 IgG, F(ab')2 단편 - 퍼옥시다제 접합된 2차 항체 (A6667, Sigma) 및 Immobilon Western Chemilluminiscent HRP Substrate (Millipore)을 신호 검출에 이용하였다. 절단된 PARP는 민감성 세포자살 마커로서 이용하였다.
표 3은, 30 μM PF670462 저해제가, 제조예 3에 언급된 화합물과 대조적으로, 일차 CLL 세포 또는 비-악성 대조군 (건강한) 세포에 세포자살을 유도할 수 없음을 보여준다. 평균 세포 생존성을 표시한다. 시험 화합물 (제조예 3)의 세포독성 효과는 암 세포에 대해 선택적이며 - 건강한 세포에 비해 일차 CLL 세포에서 현저하게 더 강하다. 데이터는 도 4에 그래프로 나타낸다.
암 세포에 대한 선택적인 세포독성
일차 CLL 건강한 일차 세포 대조군 대비 유의한 차이? CLL 대비 건강한 세포에서의 유의한 차이?
생존성 - 대조군의 평균% 1 샘플 t-검정, CLL/건강한 대조군 언페어드 t-검정
PF670462 98.3% (N=8) 95.5% (N=4) X/X X
제조예 3 37.3% (N=8) 80.9% (N=4) O/O O
시험 화합물의 유의한 차별적인 효과?
언페어드 t-검정		 O O
도 1은, 일차 CLL 세포의 세포자살이 제조예 3의 화합물에 의해 농도-의존적으로 유도되지만, PF670462는 그렇지 않다는 것을 보여준다. 제조예 3의 화합물은 이브루티닙과 비슷한 세포독성을 나타낸다.
도 2는 제조예 3에 기술된 화합물에서 관찰된 효과 (표 3)가 일차 CLL 세포에서 세포자살 유도에 의해 유발됨을 검증해준다. 민감한 세포자살 마커인 PARP 절단 증가는, 일차 CLL 세포를 10 μM의 제조예 3의 저해제와 밤새 인큐베이션한 후 검출가능하였지만, PF670462 처리한 경우에는 그렇지 않았다. 도 2A 및 B는 방법들이 상호보완적임을 설명하기 위해 동일한 일차 샘플로부터 절단된 PARP의 웨스턴 블롯팅 분석 (A) 및 유세포 측정 분석 (B)에 의해 수득한 데이터를 도시한다. C-D는 다른 일차 CLL 샘플 4종에 대한 동일한 분석 결과를 도시한다.
실시예 II.5: 선택 화합물의 약동학적 프로파일
화합물이 경구 생체이용가능함을 입증하기 위해, 약동학 실험을 후술한 바와 같이 수행하였다.
수컷 Balb/c 마우스 (10-12주령, 체중 24.1-30.8 g, 전체 그룹의 평균 체중 26.8 g, SD=1.7g)를 본 실험에 사용하였다. 동물은 약동학 실험 전에 처리군으로 무작위 할당하였으며; 동물들 모두 투여 전 4시간 동안 단식시켰다. 약동학 실험을 위해 표 5에 지정된 시점을 설정하였다. 각 시점의 처리군에는 동물 4마리를 포함시켰다. 또한, 동물 2마리로 구성된 대조군도 포함시켰다. 화합물은 생리식염수에 용해된 대응되는 다이하이드로클로라이드 (c = 3-4 mg/mL)로서 투여량 20 mg/kg으로 경구 투여하였다.
혈액 채혈 전, 마우스에 2,2,2-트리브로모에탄올을 투여량 150 mg/kg으로 IP 주사하였다. 채혈은 안와강 (orbital sinus)으로부터 K2EDTA가 든 마이크로테이너 (microtainer)로 수집하였다. 채혈 후 경추 파열에 의해 동물을 희생시켰다. 모든 샘플을 즉시 가공 처리하고, 급속 냉동시켜 향후 분석할 때까지 -70℃에 보관하였다.
혈장 샘플 (50 ㎕)을 내부 표준 용액 200 ㎕와 혼합하였다. 파이펫팅에 의해 혼합한 다음 4분간 6,000 rpm으로 원심분리한 후, 현탁액 0.5 ㎕를 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.
캘리브레이션 표준 물질 준비
(다이하이드로클로라이드 염으로서) 분석 화합물을 DMSO에 용해하고, 2 mg/mL 농도의 제조된 용액을 캘리브레이션 표준 물질 제조 (스톡 용액)에 사용하였다. 일련의 캘리브레이션 표준 물질들은, 스톡 화합물 용액을 블랭크 마우스 혈장에 최종 농도 40000, 20000, 10000, 5000, 2500, 1000, 500, 250, 100, 50 및 20 ng/mL로 연속 희석하여, 준비하였다. 표준 혈장 샘플 (50 ㎕)을 내부 표준 물질 200 ㎕와 혼합하였다. 파이펫팅에 의해 혼합한 다음 4분간 6,000 rpm으로 원심분리한 후, 각 현탁액 0.5 ㎕를 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 유리 염기에 해당되는 신호를 분석 및 정량하였다 (표 4).
검량선
캘리브레이션 표준 물질에서 화합물 농도 (x축, ng/mL)에 따른 피크 면적 비율 (y축)을 그래프로 표시함으로써, 분석 화합물에 대한 회귀 분석을 수행하였다. 검량선의 유효성 (피크 면적 비율과 화합물 농도 간의 상관성)은 2차 회귀에서 계산한 상관계수 (R)에 의해 입증되었다.
정량 하한 (LLOQ - 5 ng/mL 내지 20 ng/mL) 보다 낮은 혈장 샘플내 분석 화합물의 농도는 0으로 지정하였다.
화합물 제조예 농도, 15분 [μM] 농도, 30분 [μM] 농도, 60분 [μM] 농도, 120분 [μM] 농도, 240분 [μM] 농도, 600분 [μM] R
107 4.78 2.42 2.30 0.43 0.24 0 0.9999
94 0.44 0.21 0.18 0.07 0 0 0.9994
92 9.52 6.63 4.52 0.79 0.05 0 0.9998
82 1.37 0.26 0.09 0.04 0.02 0 0.9999
123 1.35 0.92 0.52 0.13 0 0 0.9999
103 2.17 0.58 0.13 0.08 0.04 0 0.9998
122 2.73 0.73 0.30 0.16 0.04 0 0.9999
113 8.01 3.53 1.03 1.12 0.25 0 0.9998
102 0.62 0.72 0.40 0.53 0.48 0 0.9997
151 18.90 7.24 3.98 0.77 0.41 0 0.9997
154 13.88 8.76 7.86 2.45 0.52 0 0.9999
126 2.38 1.83 0.84 0.76 0.38 0 0.9999

Claims (17)

  1. 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022053650760-pct00232

    식에서,
    R1은 C6-C14 아릴, C4-C8 사이클로알킬, S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C10 헤테로아릴 및 S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C7 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), CN, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    - 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬,
    - 선형 또는 분지형 C1-C10 알케닐,
    - 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬,
    - 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알케닐,
    - 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬,
    - C6-C14 아릴,
    - C6-C14-아릴-C1-C4-알킬,
    - S, O, N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 C3-C10 헤테로아릴, 및
    - 방향족 고리에 하나 이상의 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자를 포함하는 C3-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬,
    여기서, 열거된 각각의 치환기는, 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, HO-C1-C4 알킬, O(C1-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-C1-C4 알킬, O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), CF3, CF3-(C1-C4 알킬)-, C2F5, OCF3, CF3O-(C1-C4 알킬)-, OC2F5, 아미노 (NH2), NO2, N3, C1-C4 알킬아미노, di(C1-C4 알킬)아미노, (C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴)아미노, di(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴)아미노, NH2-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-NH-C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬)2-N-C1-C4-알킬, =O, =S, CN, =N-OH, =N-O(C1-C4 알킬), -COOH, HOOC-(C1-C4 알킬)-, -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)2, NH2CO-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-CONH-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-CO-(C1-C4 알킬)-, -COO(C1-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-COO(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-O-CO-(C1-C4 알킬)-, NH2S(O)2-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-S(O)2NH(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-S(O)2-(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)NH-S(O)2-(C1-C4 알킬)-, -CO(C1-C4 알킬), -CO(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), (C1-C4 알킬)-S(O)2-, (C1-C4 알킬)-S(O)-, (C1-C4 알킬)-S(O)2-NH-, (C1-C4 알킬)-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-O-CO-, (C1-C4 알킬)-NH-CO-, (C1-C4 알킬)2N-CO-, (C1-C4 알킬)-NH-(SO)2-, (C1-C4 알킬)2N-(SO)2-, (C1-C4 알킬)-CO-NH-, (C1-C4 알킬)-CO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-OCO-NH-, (C1-C4 알킬)-OCO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-CO-NH-CO-, (C1-C4 알킬)-CO-N(C1-C4 알킬)-CO-, NH2-CO-NH-, (C1-C4 알킬)-NH-CO-NH-, (C1-C4 알킬)2N-CO-NH-, NH2-CO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-NH-CO-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-CO-N(C1-C4 알킬)-, NH2-S(O)2-NH-, (C1-C4 알킬)-NH-S(O)2-NH-, (C1-C4 알킬)2N-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)-NH-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-S(O)2-N(C1-C4 알킬)-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-CO-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-SO2-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-SO2-NH-, (C1-C4 알킬)2N-(C1-C4 알킬렌)-NH-SO2-로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소, 할로겐, CF3, C2F5, CN, C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C4 알킬), NH(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), N(C1-C4 알킬)2, N(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴)2, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), OCF3, OC2F5, COO(C1-C4 알킬), CONH(C1-C4 알킬), CON(C1-C4 알킬), CF3, 및 C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소, CF3, C2F5, CN 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C4 알킬, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R5는 H, C1-C2 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R6는 H, C1-C2 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R7은 H, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), CF3, C2F5, CN, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, O(C1-C4 알킬), O(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), SH, S(C1-C4 알킬), S(C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 할로겐, 또는 1 또는 2개의 불소에 의해 치환된 C6-C10 아릴인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 할로겐, 또는 1 또는 2개의 불소에 의해 치환된 C4-C6 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    - 선택적으로 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬;
    - 선택적으로 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C8-사이클로알킬-C1-C2-알킬;
    - 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C6-C14-아릴;
    - 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C6-C14-아릴-C1-C2-알킬;
    - 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 포함하며, 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C3-C10-헤테로아릴;
    - 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 포함하며, 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C3-C10-헤테로아릴-C1-C2-알킬;
    - 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, C1-C6 알킬.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    - 헤테로아릴이 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 하나를 포함하고, 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C6-헤테로아릴-메틸;
    - 헤테로아릴이 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자를 1, 2 또는 3개 포함하고; 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C3-C6-헤테로아릴;
    - 사이클로헥실 고리가 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸;
    - 사이클로펜틸 고리가 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로펜틸 또는 사이클로펜틸메틸;
    - 사이클로부틸 고리가 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로부틸 또는 사이클로부틸메틸;
    - 할로겐, OH, O(C1-C3 알킬), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5에 의해 치환된, C1-C6 알킬;
    - 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 벤질;
    - 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고; 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C5-C6 사이클로알킬;
    - 탄소 원자 1-2개가 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고; 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C5-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 p-플루오로-페닐 또는 m-클로로-p-플루오로-페닐이고;
    R2가 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 피페리디닐, 피페리디닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴메틸, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티오페닐메틸, 옥사졸릴, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴, 티아졸릴메틸, 이소티아졸릴, 이소티아졸릴메틸, 이속사졸릴, 이속사졸릴메틸, 트리아졸릴, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴, 이미다졸릴메틸, 피리딜, 피리딜메틸, 푸릴 또는 푸라닐메틸이고, 여기서 R2의 치환기는 선택적으로 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가적으로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R3가 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R4가 수소이거나, 또는 OH, O(C1-C4 알킬)에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 모노할로겐화 또는 다이할로겐화 페닐 또는 피리딜이거나; 모노플루오르화 또는 디플루오르화 페닐 또는 피리딜이고;
    R3는 수소, 메틸 또는 요오드이고;
    R4, R5, R6 및 R7이 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 모노할로겐화 또는 다이할로겐화 페닐 또는 피리딜이거나; 모노플루오르화 또는 디플루오르화 페닐 또는 피리딜이고;
    R3는 수소, 메틸 또는 요오드이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 수소이고;
    R2는 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 하나 이상을 포함하는 C3-C10-헤테로아릴-C1-C3-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬-C1-C3-알킬이되, 선택적으로 사이클로알킬 모이어티에서 탄소 원자 1-2개는 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이 모노할로겐화 또는 다이할로겐화 페닐 또는 피리딜이거나; 모노플루오르화 또는 디플루오르화 페닐 또는 피리딜이고;
    R3는 수소, 메틸 또는 요오드이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 수소이고;
    R2는 방향족 고리에 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자 하나 이상을 포함하는 C3-C10-헤테로아릴 또는 C3-C8-사이클로알킬이되, 선택적으로 사이클로알킬 모이어티에서 탄소 원자 1-2개는 S, O, N으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸설폰아미도, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸설폰아미도, 에틸카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 다이메틸아미노에틸설폰아미도, 다이메틸아미노에틸카르보닐, 다이메틸아미노프로필설폰아미도, 다이메틸아미노프로필카르보닐, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112020090405688-pct00233

    Figure 112020090405688-pct00234

    Figure 112020090405688-pct00235

    Figure 112020090405688-pct00236

    Figure 112020090405688-pct00237

    Figure 112020090405688-pct00238

    Figure 112020090405688-pct00239

    Figure 112020090405688-pct00240

    Figure 112020090405688-pct00241

    Figure 112020090405688-pct00242

    Figure 112020090405688-pct00243

    Figure 112020090405688-pct00244

    Figure 112020090405688-pct00245

    Figure 112020090405688-pct00246

    Figure 112020090405688-pct00247

    Figure 112020090405688-pct00248
  13. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112020090405688-pct00249

    Figure 112020090405688-pct00250

    Figure 112020090405688-pct00251

    Figure 112020090405688-pct00252

    Figure 112020090405688-pct00253

    Figure 112020090405688-pct00254
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제 (medicament)로서 사용하기 위한 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    백혈병, 림프종 또는 고형 종양의 치료 방법에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 백혈병이 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되고;
    상기 림프종이 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종, 소포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택되고;
    상기 고형 종양이 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 난소암, 간세포암으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 식 I의 화합물, 및
    약제학적으로 허용가능한 용매, 충전제, 결합제로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조 물질
    을 포함하는,
    백혈병, 림프종 또는 고형 종양의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 제제 (pharmaceutical preparation).
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