ES2918448T3

ES2918448T3 - 4-(1H-Imidazol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridinas para su uso en el tratamiento de leucemias, linfomas y tumores sólidos

Info

Publication number: ES2918448T3
Application number: ES19715027T
Authority: ES
Inventors: Vitezslav Bryja; Pavlina Janovska; Michaela Gregorova; Vaclav Nemec; Prashant Khirsariya; Kamil Paruch
Original assignee: Masarykova Univerzita
Current assignee: Masarykova Univerzita
Priority date: 2018-03-29
Filing date: 2019-03-26
Publication date: 2022-07-15
Anticipated expiration: 2039-03-26
Also published as: PL3774795T3; JP2021517157A; US11498920B2; DK3774795T3; WO2019185631A1; US20210040086A1; EP3774795A1; CN111936496B; SI3774795T1; KR20200116137A; AU2019246220B2; PT3774795T; CA3085967C; CA3085967A1; JP7008967B2; KR102465111B1; AU2019246220A1; EP3774795B1; CN111936496A

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de piridina 4- (1H-imidazol-5-il) -1H-pirrolo [2,3-B] de piridina que son útiles en el tratamiento de linfomas, leucemias y tumores sólidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

4-(1H-Imidazol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridinas para su uso en el tratamiento de leucemias, linfomas y tumores sólidos Campo de la técnica

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos útiles en el tratamiento de leucemias, linfomas y tumores sólidos.

Antecedentes de la técnica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B es una neoplasia linfoproliferativa con un curso de la enfermedad muy heterogéneo y una patogenia poco clara. La LLC es la leucemia en adultos más común en los países occidentales; sin embargo, todavía se considera incurable, a pesar del gran esfuerzo invertido en el desarrollo de estrategias terapéuticas novedosas. La LLC se caracteriza por una expansión monoclonal de linfocitos B maduros disfuncionales que se acumulan tanto en la sangre periférica como en los órganos linfáticos, lo que da como resultado complicaciones clínicas tales como hipertrofia de órganos, función reducida del sistema inmunitario, anemia y otras. Se cree que la enfermedad evoluciona como resultado de defectos en la apoptosis y en las rutas de señalización celular que orquestan la interacción de las células leucémicas con su microambiente de apoyo y regulan la migración celular. La migración (denominada migración dirigida) de las células leucémicas a los centros proliferativos en los órganos linfáticos es un proceso clave de la patogénesis de la enfermedad, porque permite la interacción de las células leucémicas con su ambiente (microambiente) inmediato. Esta interacción conduce entonces a la proliferación descontrolada de células tumorales y es responsable de la evolución clínica de la enfermedad. El microambiente tumoral protector también ayuda a las células leucémicas a sobrevivir y evolucionar y contribuye al desarrollo de la resistencia del tumor a la terapia.

Actualmente, no existe una estrategia terapéutica curativa para los pacientes con LLC, que normalmente se tratan cuando desarrollan una forma agresiva de la enfermedad con síntomas clínicos. El tratamiento convencional es una combinación de quimioterapia e inmunoterapia (tal como FCR; fludarabina ciclofosfamida y rituximab, que es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de superficie de los linfocitos B) y, más recientemente, también inhibidores novedosos que seleccionan como diana la señalización del receptor de células B (BCR) prosupervivencia o linfoma 2 de células B antiapoptóticas (BCL2), que se encuentran en diferentes fases de pruebas clínicas o ya aprobadas para su uso en varios subgrupos de pacientes. A pesar de que las nuevas opciones de tratamiento han mejorado significativamente la respuesta de los pacientes a la terapia, se necesitan mejoras adicionales para prevenir la recaída de la enfermedad y/o la aparición de resistencia. Esto crea una necesidad real de nuevos agentes terapéuticos que puedan atacar la enfermedad de manera más eficiente, con menores efectos secundarios y carga para los pacientes tratados, y/o que actúen en combinación con las estrategias terapéuticas actuales para lograr la erradicación final de la enfermedad. Los fármacos aplicados en la terapia de la LLC también se aplican comúnmente en el caso de otros tipos de leucemia y linfoma, basándose en mecanismos similares de la patogénesis de la enfermedad y rutas de señalización comunes que están interrumpidas. La selección como diana de las interacciones microambientales y de los mecanismos de adhesión celular y de migración celular también pueden aplicarse con éxito en otros tipos de cáncer, tales como los tumores sólidos, cuya evolución y diseminación a menudo depende de los mismos mecanismos generales y la actividad de la ruta de señalización celular.

Existe la necesidad de desarrollar compuestos novedosos más eficaces que pueden ser útiles para el tratamiento de LLC así como otras leucemias y linfomas y otros tipos de cánceres y pueden prepararse mediante procedimientos prácticos y sencillos.

Con el enfoque principal en la LLC, la presente invención presenta compuestos heterocíclicos novedosos para su uso en tratamiento de LLC así como otros tipos de cáncer (especificados a continuación en el documento), siendo el compuesto estructuralmente más parecido propuesto para el tratamiento de LLC el inhibidor PF670462, descrito en el documento WO 2014/023271. La presente invención tiene como objetivo proporcionar compuestos más activos. El documento WO 2014/023271 ha descrito el uso de inhibidores de la caseína cinasa I (CK1) para el tratamiento de LLC. En particular, se sometieron a prueba y se reivindicaron D4476, PF670462, IC261 y PF4800567.

La fórmula estructural de PF670462 es

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

en la que:

R1 es un arilo C6-C14, cicloalquilo C4-C8, heteroarilo C3-C10 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N, o cicloheteroalquilo C3-C7 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N, en el que el arilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), CN, NH2, NH(alquil C1-C4), N(alquil C1-C4)2, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5; R2 se selecciona del grupo que consiste en

• alquilo C1-C10 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1-C6,

• alquenilo C1-C10 lineal o ramificado, preferiblemente alquenilo C1-C6,

• cicloalquilo C3-C8, preferiblemente cicloalquilo C4-C7, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

• cicloalquenilo C3-C8, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

• cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

• arilo C6-C14,

• aril C6-C14-alquilo C1-C4,

• heteroarilo C3-C10 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

• heteroaril C3-C10-alquilo C1-C4 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N en el anillo aromático,

en los que cada uno de los sustituyentes enumerados puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, halógeno, OH, HO-alquilo C1-C4, O(alquil C1-C4), (alquil C1-C4)-O-alquilo C1-C4, O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), CF3, CF3-(alquil C1-C4)-, C2F5, OCF3, CF3O-(alquil C1-C4)-, OC2F5, amino (NH2), NO2, N3, (alquil C1-C4)amino , di(alquil C1-C4)amino, (aril o heteroaril C5-C6)amino, di(aril o heteroaril C5-C6)amino, NH2-(alquil C1-C4)-, (alquil c 1-C4)-NH-alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)2-N-alquilo C1-C4, =O, =S, CN, =N-OH, =N-O(alquil C1-C4), -COOH, HOOC-(alquil C1-C4)-, -CONH2, - CONH(alquil C1-C4), -CON(alquil C1-C4)2, NH2CO-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-CONH-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)2N-CO-(alquil C1-C4)-, -COO(alquil C1-C4), (alquil C1-C4)-COO(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-O-CO-(alquil C1-C4)-, NH2S(O)2-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-S(O)2NH(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)2N-S(O)2-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)NH-S(O)2-(alquil C1-C4)-, -CO(alquil C1-C4), -CO(aril o heteroaril C5-C6), (alquil C1-C4)-S(O)2-, (alquil C1-C4)-S(O)-, (alquil C1-C4)-S(O)2-NH-, (alquil C1-C4)-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-O-CO-, (alquil C1-C4)-NH-CO-, (alquil C1-C4)2N-CO-,(alquil C1-C4)-NH-(SO)2-, (alquil C1-C4)2N-(SO)2-, (alquil C1-C4)-CO-NH-, (alquil C1-C4)-CO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-OCO-NH-, (alquil C1-C4)-OCO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-CO-NH-CO-, (alquil C1-C4)-CO-N(alquil C1-C4)-CO-, NH2-CO-NH-, (alquil C1-C4)-NH-CO-NH-, (alquil C1-C4)2N-CO-NH-, NH2-CO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-NH-CO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)2N-CO-N(alquil C1-C4)-, NH2-S(O)2-NH-, (alquil C1-C4)-NH-S(O)2-NH-, (alquil C1-C4)2N-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-NH-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)2N-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)2N-(alquilen C1-C4)-CO-, (alquil C1-C4)2N-(alquilen C1-C4)-SO2-, (alquil C1-C4)2N-(alquilen C1-C4)-SO2-NH-, (alquil C1-C4)2N-(alquilen C1 C4)-NH-SO2-;

R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, CF3, C2F5, CN, alquilo C1-C4, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, NH2, NH(alquil C1-C4), NH(aril o heteroaril C5-C6), N(alquil C1-C4)2, N(aril o heteroaril C5-C6)2, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), OCF3, OC2F5, COO(alquil C1-C4), CONH(alquil C1-C4), CON(alquil C1-C4), CF3, C2F5;

R4 se selecciona de hidrógeno, CF3, C2F5, CN, alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, Oh , O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

R5 se selecciona de H, alquilo C1-C2, halógeno; preferiblemente R5 es H;

R6 se selecciona de H, alquilo C1-C2, halógeno; preferiblemente R6 es H;

R7 se selecciona de H, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), CF3, C2F5, CN, NH2, NH(alquil C1-C4), N(alquil C1-C4)2, alquilo C1-C4, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5; preferiblemente R7 es H.

Los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de bases libres o en forma de sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico.

Los halógenos se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo.

Alquilo es un hidrocarbilo saturado ramificado o lineal.

Alquenilo es un hidrocarbilo ramificado o lineal que comprende al menos un doble enlace.

Cicloalquilo es un hidrocarbilo saturado que comprende al menos un ciclo alifático.

Cicloalquenilo es un hidrocarbilo que comprende al menos un ciclo alifático y al menos un doble enlace en el ciclo.

Arilo es un hidrocarbilo que comprende al menos un ciclo aromático.

Heteroarilo es un heterohidrocarbilo que comprende al menos un ciclo aromático que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, N.

Heterociclilo o heterocicloalquilo es un heterohidrocarbilo que comprende al menos un ciclo alifático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, N en el ciclo.

Por tanto, las estructuras cíclicas pueden contener uno o más ciclos, mientras que los ciclos pueden estar conjugados o conectados mediante un grupo unión C1-C3.

En una realización preferida, R1 es un arilo C6-C10, opcionalmente sustituido. El/los sustituyente(s) se encuentra(n) preferiblemente en la posición meta y/o para del anillo de arilo. Preferiblemente, el sustituyente es un átomo de halógeno. Más preferiblemente, R1 es un fenilo sustituido con átomo de halógeno. Incluso más preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con uno o dos halógenos, siendo al menos uno de ellos flúor. Lo más preferiblemente, R1 es pfluoro-fenilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con un flúor o cloro en la posición meta.

En una realización preferida, R1 es un heteroarilo C4-C6 que comprende al menos uno, preferiblemente uno o dos heteroátomos, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el sustituyente es un átomo de halógeno. Más preferiblemente, R1 es una piridina sustituida con átomo de halógeno. Incluso más preferiblemente, R1 es piridilo sustituido con uno o dos halógenos, siendo al menos uno de ellos flúor. Lo más preferiblemente, R1 es 5-fluoropiridin-2-ilo, opcionalmente sustituido adicionalmente con un flúor o cloro.

En una realización preferida, R2 se selecciona de

• cicloalquilo C3-C8, preferiblemente cicloalquilo C4-C7, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C2, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• arilo C6-C14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• aril C6-C14-alquilo C1-C2, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• heteroarilo C3-C10 que comprende uno o dos o tres heteroátomos seleccionados de S, O, N en el anillo aromático, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• heteroaril C3-C10-alquilo C1-C2- que comprende uno o dos o tres heteroátomos seleccionados de S, O, N en el anillo aromático, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

En una realización preferida, R2 se selecciona de

• heteroaril C3-C6-metilo en el que el heteroarilo comprende un heteroátomo seleccionado de O, S, N y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• heteroarilo C3-C6 en el que el heteroarilo comprende uno o dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S, N, preferiblemente N, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• ciclohexilo o ciclohexilmetilo en el que el anillo de ciclohexilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• ciclopentilo o ciclopentilmetilo en el que el anillo de ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• ciclobutilo o ciclobutilmetilo en el que el anillo de ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• alquilo C1-C6, sustituido con halógeno, OH, O(alquil C1-C3), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• cicloalquilo C5-C6, en el que 1-2 átomos de carbono, preferiblemente 1 átomo de carbono, se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

• cicloalquil C5-C6-alquilo C1-C2, en el que 1-2 átomos de carbono, preferiblemente 1 átomo de carbono, se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

En una realización preferida, R1 es p-fluoro-fenilo o m-cloro-p-fluoro-fenilo, y

R2 es ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, piperidinilo, piperidinilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofurilmetilo, morfolinilo, morfolinilmetilo, fenilo, bencilo, tiofenilo, tiofenilmetilo, oxazolilo, oxazolilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, isotiazolilo, isotiazolilmetilo, isoxazolilo, isoxazolilmetilo, triazolilo, triazolilmetilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, piridilo, piridilmetilo, furilo o furanilmetilo, en el que el grupo sustituyente de R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

Preferiblemente, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno (preferiblemente yodo), metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo o CF3. Lo más preferiblemente, R3 es H, metilo o I.

En una realización preferida, R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a los compuestos enumerados en la tabla 1 de esta solicitud de patente.

Particularmente preferidos son los siguientes compuestos (en forma de bases libres o en forma de sales con ácidos farmacéuticamente aceptables):



Lo más preferiblemente, el compuesto de fórmula I se selecciona de lo siguiente:

o una sal de los mismos, tal como diclorhidrato.

La presente invención incluye además los compuestos de fórmula I para su uso en un método de tratamiento de leucemias, linfomas y otros tumores sólidos. Se ha encontrado que los compuestos de la invención disminuyen la viabilidad de células cancerosas a través de la inducción de la apoptosis y el bloqueo de su migración, que es uno de los procesos clave implicados en la patogénesis de varios tipos de cáncer. Por tanto, estos compuestos actúan en células cancerosas de manera sinérgica a través del seleccionamiento como diana de la viabilidad celular y la migración celular.

Se describe un método de tratamiento de leucemias, linfomas y otros tumores sólidos, en un sujeto que necesita tal tratamiento, en el que al menos un compuesto de fórmula I se administra a dicho sujeto. El sujeto es preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano.

Las leucemias que pueden tratarse mediante los compuestos de fórmula I son preferiblemente leucemias de origen linfoide o de origen mieloide. En particular, las leucemias son leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda. Lo más preferiblemente, la leucemia que va a tratarse mediante el compuesto de la invención es leucemia linfocítica crónica.

Los linfomas que pueden tratarse mediante los compuestos de fórmula I son preferiblemente linfomas no Hodgkin, tales como linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfoma folicular y linfoma difuso de células B grandes. Los tumores sólidos que pueden tratarse mediante los compuestos de fórmula I son preferiblemente tumores epiteliales o melanoma, en particular cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular.

La presente invención proporciona además una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, y al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable. Las sustancias auxiliares normalmente incluyen disolventes, cargas, aglutinantes y otros excipientes.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra los datos de viabilidad de las células primarias de LLC cuando se exponen al compuesto de fórmula I (ejemplo preparatorio 3 de la invención), en comparación con PF670462 (compuesto estructuralmente más parecido propuesto para el tratamiento de LLC) e ibrutinib, un fármaco usado en la terapia de LLC, que se describió que tenía efectos citotóxicos en las células primarias de LLC. El compuesto del ejemplo preparatorio 3 tiene efectos citotóxicos dependientes de la dosis similares al ibrutinib, mientras que PF670462 carece de este efecto.

Las figuras 2A y C muestran los datos obtenidos mediante el análisis de inmunotransferencia de tipo Western de células primarias de LLC y muestran un aumento de PARP escindida, un marcador de apoptosis, cuando se exponen al compuesto descrito en el ejemplo preparatorio 3, pero no en el caso del tratamiento con PF670462. La figura 2B muestra el análisis de citometría de flujo correspondiente de la misma muestra de células primarias que en 2A y muestra una disminución de la viabilidad celular, correspondiente al aumento de la escisión de PARP. C-D muestran lo mismo para otras 4 muestras de células primarias de LLC.

La figura 3 muestra los efectos inhibidores de los compuestos presentados en un ensayo de migración tal como se describe en el ejemplo II.3.

La figura 4 demuestra la toxicidad selectiva de los compuestos de fórmula I, representados por un ejemplo preparativo 3, frente a las células cancerosas. El compuesto sometido a prueba (A) muestra efectos citotóxicos significativamente más altos frente a las células cancerosas que los controles no malignos y también una citotoxicidad más alta que el compuesto PF670462 (B).

Ejemplos para llevar a cabo la invención

I. Ejemplos preparativos

Materiales y métodos

Todos los reactivos disponibles comercialmente se usaron tal como se suministraron sin purificación adicional. Los disolventes de reacción se adquirieron anhidros y se almacenaron bajo nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, las reacciones se llevaron a cabo en cristalería secada al horno bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando gel de sílice (tamaño de poro de 60 Á, tamaño de partícula de malla de 230-400, tamaño de partícula de 40-63 |am). La purificación por cromatografía en capa fina preparativa se realizó usando placas de Merck (PLC Silica gel 60 F254, 1 mm). La cromatografía en columna de fase inversa se llevó a cabo usando gel de sílice de fase inversa C i8 (tamaño de poro de 90 Á, tamaño de partícula de malla de 230 400, tamaño de partícula de 40-63 ^m). Los espectros de RMN se obtuvieron en los disolventes deuterados indicados; los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (S) referido al solvente deuterado apropiado empleado. Las multiplicidades se indican por s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), p (penteto), quin (quinteto), sept (septeto), m (multiplete) o (a) amplio, o combinaciones de los mismos. Los valores de las constantes de acoplamiento se dan en Hz.

Procedimiento general A: ciclación de tres componentes proporcionando imidazoles

A una disolución del aldehído correspondiente (1,2 eq., a menos que se indique lo contrario) en DMF (2 ml por 0,3 mmol de aldehído, a menos que se indique lo contrario) se añadió la amina correspondiente (2,5 eq., a menos que se indique lo contrario) y se agitó la disolución resultante a 25°C para formar la imina correspondiente. Luego, se añadieron el correspondiente reactivo de isociano(tosil)metil)areno (i eq.; a menos que se indique lo contrario) y K2CO3 (1,5 equivalentes; a menos que se diga lo contrario*) y se agitó la mezcla de reacción a 25°C (a menos que se indique lo contrario). Se detuvo la reacción después del tiempo indicado para cada reacción en particular. El avance de la reacción se monitorizó mediante CCF.

Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml por 1 mmol de aldehído) a la mezcla de reacción, que luego se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml por 1 mmol de aldehído). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 25 ml por 1 mmol de aldehído), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar el producto en bruto. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna o CCF preparativa (a menos que se indique lo contrario).

*nota: en los casos en los que se usó la amina como sal de HCl, se usaron 4 eq. de K2CO3

Procedimiento general B: acoplamiento de Suzuki con 5-bromo-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol

A una disolución desgasificada de 5-bromo-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol (1 eq.) en DMF/H2O (2,6 0,4 ml por 0,1 mmol de 5-bromo-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol) se le añadió el correspondiente boronato/ácido borónico (2 eq.), K2CO3 (4 eq.), metanosulfonato de (tri-t-butilfosfino)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(11) (0,1 eq. CAS: 1445086-17-8) y se agitó la mezcla resultante a 85°C bajo atmósfera de nitrógeno (a menos que se indique lo contrario). El avance de la reacción se monitorizó mediante CCF. Se detuvo la reacción después del tiempo indicado para cada reacción en particular. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo usando cromatografía en columna o CCF preparativa (a menos que se indique lo contrario).

Ejemplo preparativo 1: 4-(1-ciclohexil-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-fluoro-3-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 200 minutos para la formación de la imina, luego 20 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetato de etilo, 4:3; luego acetato de etilo/diclorometano, 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (15 mg; 18%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) S (ppm) 11,02 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,86 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,19 -7,13 (m, 2H), 7,09 -7,03 (m, 2H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 6,20 (d, J = 3,49 Hz, 1H), 3,67 (tt, J = 11,97, 3,71 Hz, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 2,00 -1,93 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 3H), 1,22 - 1,04 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 163,0 (d, J = 244,13 Hz), 149,2, 143,1, 137,4 (d, J = 2,68 Hz), 136,5 (d, J = 8,29 Hz), 135,0, 131,5, 129,7 (d, J = 8,30 Hz), 126,6, 125,2, 122,2 (d, J = 2,79 Hz), 121,0, 118,0, 113,5 (d, J = 6,68 Hz), 113,3 (d, J = 8,24 Hz), 100,3, 55,5, 35,3, 34,5, 25,7, 25,7, 25,2.

19F-RMN (471 MHz, CDCla) 5 (ppm) -110,7 --115,5 (m).

EMAR calculada para C22H22FN4[M+H]+ 361,1823, encontrada 361,1822.

Ejemplo preparativo 2: 4-(1-ciclohexil-4-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-fluoro-2-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 210 minutos para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales a 25°C más 20 horas a 80°C para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1:1) y luego mediante CCF preparativa (acetato de etilo/diclorometano, 4:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (2 mg; 2%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,55 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 1H), 7,07 -6,97 (m, 2H), 6,91 -6,81 (m, 1H), 6,16 (d, J = 3,59 Hz, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 2,12 -2,05 (m, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,73 -1,61 (m, 3H), 1,22 -1,10 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 159,8 (d, J = 249,91 Hz), 148,2, 142,2, 135,2, 133,4, 131,3, 131,1 (d, J = 3,09 Hz), 129,5 (d, J = 8,06 Hz), 126,9, 126,4, 124,2 (d, J = 3,56 Hz), 117,5, 116,0, 115,9, 100,4, 56,2, 35,3, 34,4, 25,8, 25,7, 25,2.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -113,54.

Ejemplo preparativo 3: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b1piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina,1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4,5 horas para la formación de la imina, luego 23 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final tres veces mediante cromatografía en columna (etilo acetona/hexano, 2:3; luego acetato de etilo/diclorometano, 4:1; luego acetona/diclorometano, 3:10). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (1,35 g, 44%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,31 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40 -7,33 (m, 3H), 7,05 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,85 -6,79 (m, 2H), 6,18 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 3,68 (tt, J = 12,03, 3,71 Hz, 1H), 2,09 -2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 3H), 1,19 -1,06 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,77 Hz), 149,1, 143,3, 137,7, 134,8, 131,6, 130,1, 128,4 (d, J = 7,85 Hz), 126,4, 124,4, 120,9, 118,1, 115,2 (d, J = 21,38 Hz), 100,5, 55,5, 35,3, 34,5, 25,8, 25,7, 25,2.

EMAR calculada para C22H22FN4[M+H]+ 361,1823, encontrada 361,1827.

Ejemplo preparativo 4: 4-(1-ciclohexil-4-(2,4-difluorofenN)-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 2,4-difluoro-1-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Se usó acetonitrilo en lugar de DMF. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales a 75°C para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3; luego acetato de etilo/diclorometano, 4:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (14 mg, 15%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,73 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,44 -7,35 (m, 1H), 7,32 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 6,77 - 6,71 (m, 1H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 6,14 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 3,87 (tt, J = 11,96, 3,71 Hz, 1H), 2,11 -2,05 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 3H), 1,23 -1,07 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,3 (dd, J = 248,67, 11,71 Hz), 159,9 (dd, J = 252,20, 11,99 Hz), 148,9, 142,6, 135,4, 133,7, 131,9 (dd, J = 9,39, 4,97 Hz), 131,3, 126,8, 126,2, 120,5, 118,7 (dd, J = 14,60, 3,70 Hz), 117,3, 111,3 (dd, J = 21,31,3,64 Hz), 104,1 (t, J = 25,73 Hz), 100,2, 55,7, 35,4, 34,4, 25,8, 25,7, 25,2.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -109,55 (d, J = 7,76 Hz), -111,43 (d, J = 7,45 Hz).

EMAR calculada para C22H21F2N4[M+H]+ 379,1729, encontrada 379,1727.

Ejemplo preparativo 5: 4-(4-(3-clorofenil)-1-ciclohexil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-cloro-3-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3). Se trituró 3 veces el material así obtenido con diclorometano (0,3 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (16 mg, 15%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 11,89 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,44, 2,51 Hz, 1H), 7,40 -7,34 (m, 1H), 7,15- 7,05 (m, 4H), 6,03 (dd, J = 3,49, 1,85 Hz, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 5H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,17 -1,02 (m, 2H), 1,00 -0,90 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 148,7, 142,9, 135,8, 135,3, 132,8, 129,9, 129,8, 127,4, 125,7, 125,2, 125,1, 123,8, 119,6, 117,1, 98,6, 54,6, 33,9, 33,4, 25,1,25,1,24,5.

EMAR calculada para C22H22ClN4[M+H]+ 377,1528, encontrada 377,1527.

Ejemplo preparativo 6 : 4-(4-(3-bromofenil)-1 -ciclohexil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-bromo-3-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de cidación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona/metanol, 10:10:1). Se trituró 3 veces el material así obtenido con una mezcla de diclorometano/hexano (0,5 ml 0,5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (6 mg, 6%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 11,89 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,53 (t, J = 1,84 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,14 (dt, J = 7,95, 1,27 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,47 Hz, 1H), 3,59 - 3,50 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 5H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,18 -1,03 (m, 2H), 1,00 -0,92 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 148,7, 142,9, 137,1, 135,8, 135,2, 130,1, 129,9, 128,5, 128,1, 127,4, 125,1, 124,2, 121,5, 119,6, 117,1,98,6, 54,6, 33,9, 33,4, 25,1,25,1,24,5.

EMAR calculada para C22H22BrN4[M+H]+ 423,1004, encontrada 423,1002.

Ejemplo preparativo 7: 4-(1-ciclohexil-4-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución de 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (42 mg; 0,289 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió ciclohexanamina (0,067 ml; 0,600 mmol) y se agitó la disolución resultante a 25°C durante 210 minutos. Luego, se añadieron 2,4-dicloro-1-(isociano(tosil)metil)benceno (81 mg; 0,240 mmol), Cs2CO3 (117 mg; 0,360 mmol) y eterato de dietilo de trifluoro de boro (0,088 ml; 0,720 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 16 horas y luego a 70°C durante 7 horas adicionales. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1:1) y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/acetato de etilo, 1:4). Se obtuvo el producto como una cera incolora (2 mg, 2%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 9,96 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,34 (d, J= 3,55 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,33, 2,13 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 3,94 (tt, J = 11,92, 3,68 Hz, 1H), 2,11 -2,00(m, 2H), 1,86 - 1,65 (m, 5H), 1,24 - 1,09 (m, 3H). 13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 147,5, 141,5, 135,2, 134,9, 134,6, 133,0, 130,9, 130,2, 129,9, 127,2, 127,0, 120,8, 117,4, 100,4, 56,6, 35,3, 34,3, 25,7, 25,7, 25,1.

Ejemplo preparativo 8: 4-(1-ciclohexil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-((isociano(fenil)metil)sulfonil)-4-metilbenceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 20 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 10:6). Se trituró 3 veces el material así obtenido con una mezcla de diclorometano/hexano (0,25 ml 0,25 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (7 mg, 9%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 9,80 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,38 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,21 -7,13 (m, 3H), 7,08 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,72 (tt, J = 11,95, 3,69 Hz, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 3H), 1,21 - 1,04 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 148,9, 143,4, 134,2, 130,3, 128,6, 127,8, 126,9, 126,7, 124,9, 120,8, 118,2, 100,4, 56,3, 35,2, 34,4, 25,7, 25,6, 25,1.

EMAR calculada para C22H23N4[M+H]+ 343,1917, encontrada 343,1920.

^{Ejemplo preparativo 9: 4-(4-(4-clorofenil)-1-ciclohexil-1}H^{-imidazol-5-i}r^)-1H^{-pirrolo[2,3-b]piridina}

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-cloro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 20 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 10:6). Se trituró 3 veces el material así obtenido con una mezcla de diclorometano/hexano (0,25 ml 0,25 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (38 mg, 42%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-de) 5 (ppm) 10,90 (s, 1H), 8,38 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 3,49, 1,96 Hz, 1H), 3,70 (tt, J = 11,80, 3,89 Hz, 1H), 2,08 -2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,24 - 1,12 (m, 2H), 1,12 -1,03 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-de) 5 (ppm) 150,3, 144,3, 137,6, 136,1, 135,1, 132,0, 131,9, 128,8, 128,4, 127,6, 125,9, 121,1, 118,5, 100,3, 55,9, 35,4, 34,8, 26,4, 26,3, 25,8.

EMAR calculada para C22H22ClN4[M+H]+ 377,1528, encontrada 377,1526.

Ejemplo preparativo 10: 4-(4-(4-bromofenil)-1-ciclohexil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina,1-bromo-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 30 minutos para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3; luego diclorometano/acetato de etilo, 1:4). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (11 mg, 11%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,53 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 4H), 7,05 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,57 Hz, 1H), 3,67 (tt, J = 12,00, 3,73 Hz, 1H), 2,08 -2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 3H), 1,21 - 1,02 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 149,1, 143,3, 137,3, 135,0, 132,8, 131,5, 131,4, 128,2, 126,6, 125,0, 120,8, 120,8, 118,0, 100,5, 55,6, 35,2, 34,5, 25,7, 25,7, 25,2.

EMAR calculada para C22H22BrN4[M+H]+ 423,1004, encontrada 423,1002.

Ejemplo preparativo 11: 4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-d1piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2c O3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 10:6). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de una mezcla de diclorometano/hexano (0,15 ml 0,3 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (12 mg, 11%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,40 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,41 -7,34 (m, 3H), 7,07 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,86 -6,80 (m, 2H), 6,19 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 4,24 -4,11 (m, 2H), 3,84 (tt, J = 11,67, 4,38 Hz, 1H), 2,60 - 2,44 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 3H), 1,44 (s, 9H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 246,53 Hz), 154,5, 149,0, 143,4, 137,8, 134,7, 131,0, 129,5 (d, J = 3,25 Hz), 128,4 (d, J = 8,02 Hz), 126,8, 124,4, 120,8, 118,0, 115,4 (d, J = 21,40 Hz), 100,3, 80,3, 54,0, 43,1, 34,0, 33,4, 28,5.

EMAR calculada para C26H29FN5O2[M+H]+ 462,2300, encontrada 462,2302.

Ejemplo preparativo 12: 4-(2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)etil)morfolina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, 2-morfolinoetan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (metanol/acetona, 1:20). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (54 mg, 57%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 11,16 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,09 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 6,18 (d, J = 3,41 Hz, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 2,43 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 2,29 -2,20 (m, 4H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,65 Hz), 149,3, 143,1, 138,6, 138,4, 131,5, 130,4 (d, J = 3,17 Hz), 128,3 (d, J = 7,97 Hz), 126,5, 124,7, 120,6, 117,8, 115,2 (d, J = 21,44 Hz), 100,6, 66,8, 58,9, 53,6, 42,9.

19F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -115,77.

EMAR calculada para C22H23FN5O[M+H]+ 392,1881, encontrada 392,1883.

Ejemplo preparativo 13: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, 2-morfolinoetan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 220 minutos para la formación de la imina, luego 15 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol, 9:1; luego diclorometano/metanol, 8:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (20 mg, 23%).

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,05 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,42 -7,33 (m, 3H), 7,08 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 6,19 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 4,09 - 3,87 (m, 3H), 3,31 - 3,12 (m, 2H), 2,12 - 1,78 (m, 4H).

EMAR calculada para C2i H20FN4O[M+H]+ 363,1616, encontrada 363,1619.

Ejemplo preparativo 14: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-N)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 1-metilpiperidin-4-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 315 minutos para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 1:1; luego diclorometano/metanol, 12:1). Luego se purificó el material así obtenido usando HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O, gradiente desde el 60% hasta el 95% de acetonitrilo). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (10 mg, 11%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-de) 5 (ppm) 10,90 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 3,59, 1,86 Hz, 1H), 3,68 (tt, J = 11,96, 4,21 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,01 -1,91 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1H). 13C-RMN (126 MHz, acetona-de) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,27 Hz), 150,3, 144,3, 138,2, 136,0, 132,7 (d, J = 3,11 Hz), 131,9, 128,7 (d, J = 7,91 Hz), 127,6, 125,4, 121,2, 118,6, 115,4 (d, J = 21,41 Hz), 100,3, 55,6, 55,6, 54,1,46,1,34,6, 34,0.

19F-RMN (471 MHz, acetona-de) 5 (ppm) -118,38.

EMAR calculada para C22H23FN5[M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1930.

Ejemplo preparativo 15: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-isopentil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 3-metilbutan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 40 minutos para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3; luego diclorometano/acetato de etilo, 1:4). Se obtuvo el producto como un sólido beis pálido (26 mg, 31%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,08 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44 -7,36 (m, 3H), 7,09 (d, J = 4,93 Hz, 1H), 6,89 -6,81 (m, 2H), 6,18 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,95 -3,80 (m, 2H), 1,46 - 1,36 (m, 3H), 0,70 (dd, J = 17,54, 5,89 Hz, 6H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,2 (d, J = 246,57 Hz), 149,0, 143,2, 137,6, 137,3, 131,0, 129,2 (d, J = 2,31 Hz), 128,5 (d, J = 7,96 Hz), 126,5, 124,9, 120,5, 117,9, 115,4 (d, J = 21,53 Hz), 100,7, 44,6, 39,8, 25,4, 22,2.

19F-RMN (471 MHz, CDCfe) 5 (ppm) -114,93.

EMAR calculada para C21H22FN4[M+H]+ 349,1823, encontrada 349,1826.

^{Ejemplo preparativo 16: 4-(4-(4-fluorofeni}r^{)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1}H^{-imidazol-5-il)-1}H -^pirrolo[2,3-¿^)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, tetrahidrofuran-3-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 40 minutos para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final 2 veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 1:1; luego diclorometano/metanol, 12:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (11 mg, 13%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,62 (d, J = 16,50 Hz, 1H), 8,44 (t ap, J = 4,84, 3,67 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,44 -7,36 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 17,25, 4,82 Hz, 1H), 6,87 -6,80 (m, 2H), 6,20 (dd, J = 27,42, 3,50 Hz, 1H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 4,21 -4,15 (m, 1H), 4,12 -4,01 (m, 1H), 3,88 - 3,73 (m, 2H), 2,38 -2,24 (m, 1H), 2,17 -2,11 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,95 Hz), 149,2, 143,3 (d, J= 5,54 Hz), 138,1, 135,1 (d, J = 9,55 Hz), 131,2 (d, J = 1,73 Hz), 129,9 (t, J = 3,60 Hz), 128,4 (dd, J = 7,88, 3,18 Hz), 126,6 (d, J = 8,09 Hz), 124,7 (d, J = 5,73 Hz), 120,8 (d, J = 12,72 Hz), 118,2 (d, J = 17,35 Hz), 115,3 (d, J = 21,51 Hz), 100,4, 73,7, 67,3, 34,9, 29,4. 19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,41.

EMAR calculada para C20Hi8FN4O[M+H]+ 349,1459, encontrada 349,1455.

Ejemplo preparativo 17: 4-(1-ciclobutil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclobutanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 3:2; luego diclorometano/acetato de etilo, 1:5). Se obtuvo el producto como una cera incolora (14 mg, 18%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,62 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,42 -7,36 (m, 3H), 7,05 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 6,86 -6,80 (m, 2H), 6,17 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 4,37 (p, J = 8,42 Hz, 1H), 2,41 -2,30 (m, 2H), 2,28 -2,18 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,71 - 1,61 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,88 Hz), 149,1, 143,1, 138,0, 135,2, 131,4, 129,9 (d, J = 3,14 Hz), 128,4 (d, J = 8,01 Hz), 126,4, 124,6, 120,7, 117,9, 115,3 (d, J = 21,43 Hz), 100,6, 50,2,31,0, 15,1.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,46.

EMAR calculada para C20H18FN4[M+H]+ 333,1510, encontrada 333,1508.

Ejemplo preparativo 18: 4-(1-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclopentanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3; luego diclorometano/acetato de etilo, 1:4). Se obtuvo el producto como una cera incolora (18 mg, 22%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,14 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,41 -7,35 (m, 3H), 7,08 (d, J = 4,86 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 2H), 6,20 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 4,24 (p, J = 7,08 Hz, 1H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,89 -1,81 (m, 4H), 1,64 - 1,54 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 246,24 Hz), 149,0, 143,3, 137,5, 134,6, 131,5, 129,6 (d, J = 2,84 Hz), 128,4 (d, J = 8,06 Hz), 126,4, 125,2, 120,9, 118,2, 115,3 (d, J = 21,45 Hz), 100,6, 57,3, 34,6, 33,9, 24,19, 24,16.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,31.

EMAR calculada para C21H2qFN4[M+H]+ 347,1667, encontrada 347,1668.

Ejemplo preparativo 19: 4-(1-cicloheptil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, cicloheptanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 5:3; luego diclorometano/acetato de etilo, 1:5). Se obtuvo el producto como una cera incolora (16 mg; 18%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,94 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41 -7,35 (m, 3H), 7,05 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,85 -6,79 (m, 2H), 6,20 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 3,88 (tt, J = 10,28, 4,17 Hz, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 4H), 1,31 - 1,18 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,62 Hz), 149,3, 143,1, 137,6, 134,9, 131,7, 130,2 (d, J = 3,25 Hz), 128,3 (d, J = 7,83 Hz), 126,5, 124,2, 121,0, 118,1, 115,2 (d, J = 21,44 Hz), 100,4, 57,4, 37,2, 36,4, 27,6, 27,5, 24,8, 24,7.

EMAR calculada para C23H24FN4[M+H]+ 375,1980, encontrada 375,1984.

Ejemplo preparativo 20: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-isopropoxietil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2-isopropoxietan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4,5 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (diclorometano/acetona, 1:1). Luego se disolvió el material así obtenido en diclorometano (4 ml), se añadió hexano (1,5 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 2 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (20 mg, 23%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,85 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,86 -6,81 (m, 2H), 6,19 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 2H), 3,45 -3,37 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,07 Hz, 6H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,73 Hz), 149,1, 143,5, 138,8, 138,3, 131,4, 130,3 (d, J = 3,03 Hz), 128,3 (d, J = 7,88 Hz), 126,2, 124,5, 120,5, 118,2, 115,2 (d, J = 21,40 Hz), 100,9, 72,5, 66,9, 46,1,22,0.

19F-RMN (471 MHz, CDCla) 5 (ppm) -115,79.

EMAR calculada para C21H22FN4O[M+H]+ 365,1772, encontrada 365,1776.

Ejemplo preparativo 21: 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletan-1-amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4,5 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (metanol/acetona, 1:20; 1% de trietilamina). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (58 mg, 69%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,14 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 2H), 2,38 (td, J = 6,93, 5,35 Hz, 2H), 2,03 (s, 6H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 244,89 Hz), 149,8, 143,7, 140,0, 139,4, 132,2, 131,6 (d, J = 3,25 Hz), 129,6 (d, J = 8,10 Hz), 128,4, 126,3, 122,0, 118,7, 115,9 (d, J = 21,77 Hz), 100,7, 60,1,45,3, 44,4.

19F-RMN (471 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) -117,59.

EMAR calculada para C20H2i FN5[M+H]+ 350,1776, encontrada 350,1779.

Ejemplo preparativo 22: 4-(1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61-1H-piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, bencilamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 23 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3). Luego se disolvió el material así obtenido en diclorometano (3 ml), se añadió hexano (2 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 1 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido beis (40 mg, 46%).

1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 (ppm) 9,92 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, J = 4,93 Hz, 1H), 6,84 - 6,80 (m, 2H), 6,80 - 6,74 (m, 2H), 6,07 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 15,42 Hz, 1H),4,86 (d, J = 15,29 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,90 Hz), 149,0, 143,2, 138,9, 138,2, 136,1, 131,2, 130,3 (d, J = 3,04 Hz), 129,0, 128,3 (d, J = 8,01 Hz), 128,2, 127,2, 126,2, 125,1, 120,5, 118,1, 115,2 (d, J = 21,44 Hz), 100,8, 49,5.

^{EMAR calculada para C2 3 H1}s^{FN4 [M+H]}+ ^{369,1510, encontrada 369,1512.}

Ejemplo preparativo 23: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(furan-3-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, furan-3-ilmetanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 23 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:3).). Luego se disolvió el material así obtenido en diclorometano (3 ml), se añadió hexano (2 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 1 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido beis (23 mg, 27%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 9,66 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,35 -7,32 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 2H), 6,25 (dd, J = 3,33, 1,85 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 3,25, 0,81 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 15,59 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 15,54 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 246,14 Hz), 148,8, 148,5, 143,3, 143,2, 138,6, 137,9, 131,0, 130,0 (d, J = 2,70 Hz), 128,4 (d, J = 8,06 Hz), 126,3, 124,7, 120,5, 118,2, 115,3 (d, J = 21,56 Hz), 110,7, 109,4, 100,9, 42,4.

EMAR calculada para C2iH i6FN4O[M+H]+ 359,1303, encontrada 359,1306.

Ejemplo preparativo 24: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 3-metoxipropan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 13 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 3:4). Luego se disolvió el material así obtenido en diclorometano (2 ml), se añadió hexano (2 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 0,5 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido beis (39 mg, 46%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,06 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43 -7,37 (m, 2H), 7,35 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 2H), 6,17 (d, J = 3,57 Hz, 1H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,16 (t, J = 5,79 Hz, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,82 Hz), 149,1, 143,4, 138,7, 138,2, 131,4, 130,2 (d, J = 3,20 Hz), 128,3 (d, J = 7,85 Hz), 126,3, 124,6, 120,4, 117,9, 115,2 (d, J = 21,39 Hz), 100,8, 68,4, 58,7, 42,7, 30,8.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,66.

EMAR calculada para C20H20FN4O[M+H]+ 351,1616, encontrada 351,1619.

Ejemplo preparativo 25: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2 M disolución de metanamina en tetrahidrofurano, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 13 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, gradiente desde 3:4 hasta 1:2). Se obtuvo el producto como una cera incolora (42 mg, 60%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,03 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,43 -7,38 (m, 2H), 7,35 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,88 -6,82 (m, 2H), 6,18 (d, J = 3,49 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,75 Hz), 149,1, 143,4, 138,8, 138,6, 131,1, 130,4 (d, J = 3,17 Hz), 128,4 (d, J = 8,07 Hz), 126,1, 125,5, 120,2, 117,9, 115,3 (d, J = 21,40 Hz), 100,9, 32,7.

EMAR calculada para C i 7Hi 4FN4[M+H]+ 293,1197, encontrada 293,1199.

Ejemplo preparativo 26: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (1-metilazetidin-3-il)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 24 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (diclorometano/NH37 M en metanol, 12:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 46%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-de) 5 (ppm) 11,00 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,46 -7,41 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 6,91 -6,84 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,49 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 14,11, 7,51 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 14,13, 7,64 Hz, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,41 (tt, J = 7,42, 5,51 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-de) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,32 Hz), 150,3, 144,2, 138,74, 138,72, 132,6 (d, J = 3,17 Hz), 131,7, 128,8 (d, J = 7,94 Hz), 127,6, 125,6, 120,9, 118,4, 115,4 (d, J = 21,30 Hz), 100,4, 60,0, 49,4, 45,9, 31,9.

19F-RMN (471 MHz, acetona-de) 5 (ppm) -118,23.

EMAR calculada para C2i H2i FN5[M+H]+ 362,1776, encontrada 362,1779.

Ejemplo preparativo 27: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, (tetrahidrofuran-2 -il)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2c O3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 24 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 7:6). Luego se disolvió el material así obtenido en diclorometano (2 ml), se añadió hexano (1 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 1 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (35 mg, 40%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,33 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 7,42 -7,33 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11,71,4,92 Hz, 1H), 6,88 -6,80 (m, 2H), 6,19 (dd, J = 6,00, 3,42 Hz, 1H), 4,00 -3,81 (m, 3H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 3H), 1,34 - 1,25 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,65 Hz), 149,2, 143,3, 138,8 (d, J = 17,46 Hz), 138,3 (d, J = 15,23 Hz), 131,5, 130,4 (d, J = 3,13 Hz), 128,4 (d, J = 7,83 Hz), 126,3, 124,9 (d, J = 22,09 Hz), 120,6, 118,2 (d, J = 26,88 Hz), 115,2 (d, J = 21,43 Hz), 100,8 (d, J = 6,25 Hz), 68,4 (d, J = 3,89 Hz), 49,4, 49,2, 28,8 (d, J = 7,25 Hz), 25,7 (d, J = 2,52 Hz).

19F-RMN (471 MHz, CDCI3) 5 (ppm) -115,85.

EMAR calculada para C2i H20FN4O[M+H]+ 363,1616, encontrada 363,1620.

Ejemplo preparativo 28: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de trans-4-metoxiciclohexan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 15 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 4:5). Luego se disolvió el material así obtenido en diclorometano (2 ml), se añadió hexano (1,5 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 1,5 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (29 mg, 31%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,39 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,06 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,16 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 3,76 (tt, J = 11,89, 3,73 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,22 -3,15 (m, 1H), 2,16 -2,05 (m, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,16 -1,02 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 247,58 Hz), 154,5, 148,8, 143,6, 136,7, 134,3, 128,6 (d, J = 8,03 Hz), 126,6, 124,7, 120,5, 118,1, 115,6 (d, J = 21,71 Hz), 100,4, 77,7, 56,2, 55,3, 32,7, 32,1,30,8, 30,8.

EMAR calculada para C23H24FN4O[M+H]+ 391,1929, encontrada 391,1932.

Ejemplo preparativo 29: 4-(1-((3,3-dimetilciclobutil)metil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (3,3-dimetilciclobutil)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 15 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (diclorometano/acetato de etilo, 1:4; luego hexano/acetona, 2:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (7 mg, 8%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,08 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 -7,34 (m, 3H), 7,06 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 6,18 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2,37 (hept, J = 8,20 Hz, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,39 - 1,32 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,71 Hz), 149,1, 143,3, 138,4, 137,3, 131,6, 130,3 (d, J = 3,17 Hz), 128,3 (d, J = 8,01 Hz), 126,2, 124,7, 120,6, 118,1, 115,2 (d, J = 21,37 Hz), 100,8, 52,0, 39,0, 31,7, 31,1, 29,0, 28,5.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,80.

EMAR calculada para C23H24FN4[M+H]+ 375,1980, encontrada 375,1984.

Ejemplo preparativo 30: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-metilallil)-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2-metilprop-2-en-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 15 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 8:5; luego diclorometano/acetato de etilo, 1:4). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (23 mg, 46%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 11,00 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,35 (d, J = 3,98 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 6,86 -6,81 (m, 2H), 6,15 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 4,85 -4,80 (m, 1H), 4,58 -4,53 (m, 1H), 4,44 - 4,23 (m, 2H), 1,56 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,60 Hz), 149,3, 142,9, 140,6, 138,7, 138,4, 131,3, 130,5 (d, J = 3,17 Hz), 128,3 (d, J = 8,02 Hz), 126,3, 125,2, 120,6, 117,7, 115,2 (d, J = 21,42 Hz), 113,6, 100,7, 51,3, 19,9.

19F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -115,83.

EMAR calculada para C20Hi8FN4[M+H]+ 333,1510, encontrada 333,1513.

Ejemplo preparativo 31: cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-ol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de cis-4-aminociclohexan-1-ol, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4 horas para la formación de la imina, luego 19 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetona; luego diclorometano/metanol, 15:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (15 mg, 17%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 8,31 (d, J = 4,94 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 3,88 (p, J = 2,94 Hz, 1H), 3,78 (tt, J = 12,12, 3,67 Hz, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,28 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-c4) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 244,81 Hz), 149,8, 143,7, 138,8, 136,6, 132,4, 131,6 (d, J = 3,24 Hz), 129,6 (d, J = 8,02 Hz), 128,3, 126,1, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,62 Hz), 100,5, 64,9, 56,3, 32,59, 32,56, 29,3, 28,8.

19F-RMN (471 MHz, metanol-c4) 5 (ppm) -117,74.

EMAR calculada para C^{2 2}H^{2 2}FN⁴O[M+H]+ 377,1772, encontrada 377,1775.

Ejemplo preparativo 32: trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-4-N)-1H-imidazol-1-N)ciclohexan-1-ol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de trans-4-aminociclohexan-1-ol, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4 horas para la formación de la imina, luego 19 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (acetona). Luego se disolvió el material así obtenido en metanol (3 ml), se añadió diclorometano (3 ml), se evaporó el disolvente de manera que el volumen residual era de 0,5 ml, y se dejó reposar la disolución a 25°C durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (17 mg, 31%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,75 (tt, J = 11,60, 4,16 Hz, 1H), 3,59 (tt, J = 11,01,4,04 Hz, 1H), 2,08 -2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 5H), 1,21 -1,13 (m, 1H), 1,13 - 1,03 (m, 1H). 13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 244,83 Hz), 149,8, 143,7, 138,9, 136,6, 132,3, 131,6 (d, J = 3,20 Hz), 129,6 (d, J = 7,85 Hz), 128,4, 126,2, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,76 Hz), 100,4, 69,8, 56,1, 35,08, 35,86, 33,3, 32,9.

19F-RMN (471 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) -117,68.

EMAR calculada para C22H22FN4O[M+H]+ 377,1772, encontrada 377,1774.

Ejemplo preparativo 33: cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de cis-4-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 1 hora 15 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 5:4; luego acetato de etilo/acetona, 10:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (14 mg, 14%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,31 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,81 (tt, J = 11,61, 4,14 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,60 (tt, J = 5,21,2,68 Hz, 1H), 2,23 -2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 176,3, 163,2 (d, J = 244,78 Hz), 149,8, 143,7, 138,9, 136,7, 132,4, 131,6 (d, J = 3,19 Hz), 129,6 (d, J = 8,02 Hz), 128,4, 126,0, 122,4, 118,9, 115,9 (d, J = 21,58 Hz), 100,5, 56,4, 52,2, 39,0, 31,9, 31,4, 27,41,27,38.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,69.

EMAR calculada para C24H24FN4O2[M+H]+ 419,1878, encontrada 419,1880.

Ejemplo preparativo 34: trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de trans-4-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 1 hora 15 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 5:4; luego acetato de etilo/acetona, 10:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (9 mg, 9%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 8,40 - 8,31 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 2H), 6,14 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,82 (tt, J = 12,20, 3,63 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,40 (tt, J = 12,29, 3,43 Hz, 1H), 2,17 -2,12 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 3H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,28 -1,16 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 176,9, 164,6 (d, J = 246,14 Hz), 149,8, 143,8, 136,4, 131,1, 129,9 (d, J = 8,19 Hz), 128,7, 126,5, 122,2, 118,8, 116,2 (d, J = 22,06 Hz), 100,3, 56,6, 52,2, 42,9, 34,1,33,7, 29,13, 29,11.

EMAR calculada para C24H24FN4O2[M+H]+ 419,1878, encontrada 419,1880.

Ejemplo preparativo 35: 4-(1-(4,4-difluorociclohexN)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de 4,4-difluorociclohexan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final tres veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 2:3; luego acetato de etilo/diclorometano, 4:1; luego acetona/hexano, 1:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (12 mg, 13%). 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,66 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,19 (d, J = 3,46 Hz, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 2,21 - 1,976 (m, 7H), 1,73 -1,51 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 161,8 (d, J = 245,99 Hz), 149,1, 143,2, 138,4, 134,6 , 131,3, 130,1 (d, J = 3,20 Hz), 128,2 (d, J = 7,91 Hz), 126,5, 124,2, 121,5 (dd, J = 243,78, 239,80 Hz), 120,7, 117,8, 115,1 (d, J = 21,39 Hz), 100,1,52,9, 32,8 (td, J = 25,17, 8,90 Hz), 30,5 (d, J = 10,32 Hz), 29,9 (d, J = 10,29 Hz).

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -94,72 (d, J = 240,75 Hz), -102,52 (d, J = 240,25 Hz), -115,62.

EMAR calculada para C22H2üF3N4[M+H]+ 397,1635, encontrada 397,1634.

Ejemplo preparativo 36: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de trans-4-(trifluorometil)ciclohexan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 2:3; luego acetato de etilo/diclorometano, 4:1). Se obtuvo el producto como una cera verde pálido (4 mg, 4%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 9,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,05 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 6,88 -6,78 (m, 2H), 6,18 (d, J = 2,46 Hz, 1H), 3,71 (tt, J = 11,84, 3,44 Hz, 1H),2,20 - 1,95 (m, 7H), 1,77 (pd, J = 12,89, 3,61 Hz, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 246,17 Hz), 149,0, 143,6, 138,0, 134,6, 131,2, 129,9 (d, J = 3,08 Hz), 128,4 (d, J = 8,04 Hz), 126,5, 126,1, 124,4, 120,8, 118,1, 115,2, 100,4, 54,4, 41,0 (q, J = 27,05 Hz), 32,9 (d, J = 82,21 Hz), 24,4 (d, J = 7,12 Hz).

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -73,63, -115,38.

EMAR calculada para C23H2i F4N4[M+H]+ 429,1697, encontrada 429,1694.

Ejemplo preparativo 37: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución de 4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (53 mg, 0,115 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió TFA (0,2 ml). Se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 2 horas. Luego, se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 (1,5 ml) a la mezcla y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH 7 M en metanol, 8:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (16 mg, 38%). 1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 16,11, 10,58, 4,44 Hz, 1H), 3,11 - 2,98 (m, 2H), 2,44 (td, J = 12,63, 2,74 Hz, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 245,04 Hz), 149,8, 143,8, 139,0, 136,7, 132,2, 131,5 (d, J = 3,21 Hz), 129,6 (d, J = 8,11 Hz), 128,4, 126,0, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,78 Hz), 100,4, 55,1, 46,2, 46,2, 35,3, 34,9.

19F-RMN (471 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) -117,59.

EMAR calculada para C2ⁱH2ⁱFN5[M+H]+ 362,1776, encontrada 362,1774.

Ejemplo preparativo 38: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución desgasificada de 4-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (122 mg; 0,578 mmol) en dioxano (3,0 ml) se le añadieron acetato de potasio (141 mg; 1,45 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (293 mg; 1,156 mmol), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil) [2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II) (18 mg; 0,023 mmol; CAS: 1445085-82-4) y se agitó la mezcla a 90°C durante 3,5 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 10:1). Se obtuvo el producto como un sólido gris (57 mg, 75% de rendimiento; aprox. 70% de pureza).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,40 (s, 12H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 148,7, 148,0, 139,2, 137,7, 127,1, 121,6, 100,7, 84,2, 25,1, 14,3.

EMAR calculada para Cⁱ4H20BN2O2[M+H]+259,1615, encontrada 259,1613.

Ejemplo preparativo 39: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general B usando 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina. Temperatura de reacción: 100°C. Tiempo de reacción: 16 horas. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 2:1; luego acetato de etilo/diclorometano, 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (10 mg, 29%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,90 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 -7,35 (m, 2H), 6,98 (d, J = 4,94 Hz, 1H), 6,86 -6,80 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 3,66 (tt, J = 12,03, 3,73 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,07 -2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 3H), 1,21 -1,06 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,59 Hz), 149,5, 141,3, 138,2, 137,3, 134,6, 130,2 (d, J = 3,16 Hz), 130,0, 128,2 (d, J = 7,85 Hz), 124,7, 122,7, 117,9, 115,2 (d, J = 21,40 Hz), 98,0, 55,4, 35,3, 34,4, 25,8, 25,7, 25,2, 14,4.

EMAR calculada para C23H24FN4[M+H]+375,1980, encontrada 375,1980.

Ejemplo preparativo 40: N-(tiofen-3-il(tosil)metil)formamida

A una disolución de ácido 4-metilbencenosulfínico (668 mg; 4,28 mmol) en tolueno/acetonitrilo (2 2 ml) se le añadieron formamida (0,283 ml; 7,12 mmol), tiofeno-3-carbaldehído (0,250 ml; 2,85 mmol) y cloruro de trimetilsililo (0,398 ml; 3,14 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 5 horas. Se añadieron hexano (1 ml), dietil éter (2 ml) y H2O (7 ml) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 10 minutos. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con dietil éter (1 ml) y hexano (1 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (124 mg, 15%).

1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 9,63 (d, J = 10,40 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,31 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 4,96, 2,99 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 5,04, 1,28 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 10,41 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).

Ejemplo preparativo 41: 3-(isociano(tosil)metil)tiofeno

A una disolución fría (0°C) de N-(tiofen-3-il(tosil)metil)formamida (71 mg; 0,240 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se le añadió trimetilamina (0,167 ml; 1,20 mmol), seguido de adición gota a gota de POCl3 (0,025 ml; 0,264 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora. Se añadieron una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (0,5 ml), una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) a la mezcla, se separaron las fases, y se lavó la porción acuosa con acetato de etilo (2 * 2o ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 60%).1

1H-RMN (500 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 4,84, 1,56 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 166,2, 147,5, 132,2, 131,0, 130,7, 129,0, 128,6, 128,1, 127,8, 72,7, 21,7. Ejemplo preparativo 42: 4-(1-ciclohexil-4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 3-(isociano(tosil)metil)tiofeno y K2CO3. Tiempo de reacción: 140 minutos para la formación de la imina, luego 15 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 2:3; luego acetato de etilo/diclorometano, 5:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (4 mg, 10%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,08 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 3,62, 1,88 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,03, 1,26 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 5,11, 1,25 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 3,66, 1,48 Hz, 1H), 3,65 (tt, J = 12,02, 3,77 Hz, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 3H), 1,20 - 1,06 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 149,1, 143,4, 135,5, 135,4, 134,6, 131,8, 126,5, 126,2, 125,0, 124,0, 121,0, 120,3, 118,3, 100,7, 55,4, 35,2, 34,5, 25,8, 25,7, 25,2.

EMAR calculada para C2üH21N4S[M+H]+ 349,1481, encontrada 349,1479.

Ejemplo preparativo 43: 3-(isociano(tosil)metil)piridina

A una disolución fría (-78°C) de 3-(isocianometil)piridina (146 mg; 1,236 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió gota a gota una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexano (0,734 ml). Después de 5 minutos de agitación a -78°C, se añadió gota a gota una disolución de fluoruro de 4-metilbencenosulfonilo (378 mg; 2,17 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se retiró la mezcla del baño de enfriamiento y se agitó a 25°C durante 60 minutos. Se añadieron a la mezcla una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), se separaron las fases, y se lavó la porción acuosa con acetato de etilo (2 *15 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 1:2). Se obtuvo el producto como una cera marrón (42 mg, 9%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 8,72 (dd, J = 4,79, 1,62 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,34, 1,15 Hz, 1H), 7,87 -7,83 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 167,4, 152,5, 150,5, 148,0, 136,8, 131,9, 131,1, 131,0, 124,7, 124,5, 74,3, 21,7.

Ejemplo preparativo 44: 4-(1-ciclohexil-4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 3-(isociano(tosil)metil)piridina (30 mg; 0,110 mmol) y K2CO3. Tiempo de reacción: 165 minutos para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales a 25°C más 2 horas a 50°C para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetato de etilo/metanol, 20:1; luego etilo acetona/diclorometano, 3:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (3,5 mg; 9%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 10,93 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,73, 1,68 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (dt, J = 7,95, 2,00 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,15 (d, J = 3,43 Hz, 1H), 3,74 (tt, J = 11,97, 3,91 Hz, 1H), 2,04 - 1,87 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,24 -1,15 (m, 2H), 1,14 -1,03 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 150,3, 148,3, 147,9, 144,3, 136,5, 136,1, 133,5, 131,9, 131,6, 127,7, 126,4, 123,8, 121,1, 118,5, 100,2, 55,9, 35,4, 34,9, 26,4, 26,3, 25,8.

EMAR calculada para C2ⁱH22N5[M+H]+ 344,1870, encontrada 344,1868.

Ejemplo preparativo 45: 4-(4-fluorofenil)-1-fenil-1H-imidazol

A una disolución de 4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol (440 mg; 2,71 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadieron trietilamina (0,8 ml), ácido fenilborónico (496 mg; 4,07 mmol), acetato de cobre (II) (74 mg; 0,407 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 16 horas bajo atmósfera de oxígeno. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (500 mg, 77%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 7,92 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 3H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,4 (d, J = 245,97 Hz), 142,3, 137,3, 135,8, 130,2, 129,8 (d, J = 3,18 Hz), 127,9, 126,8 (d, J = 7,98 Hz), 121,6, 115,7 (d, J = 21,48 Hz), 113,7.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,15.

EMAR calculada para Ci 5Hi2FN2[M+H]+ 239,0979, encontrada 239,0981.

Ejemplo preparativo 46: 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1-fenil-1H-imidazol

A una disolución fría (0°C) de 4-(4-fluorofenil)-1-fenil-1H-imidazol (500 mg; 2,10 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (392 mg; 2,20 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 75 minutos. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido beis (473 mg, 78%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 3H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,17 7,11 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,5 (d, J = 247,19 Hz), 138,6, 138,0, 135,5, 129,7, 129,6, 128,8 (d, J = 8,13 Hz), 126,8, 115,5 (d, J = 21,67 Hz), 100,8.

^{EMAR calculada para C}i5^Hn^BrFN2^[M+H]+ ^{317,0084, encontrada 317,0086.}

Ejemplo preparativo 47: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-fenil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

A una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1-fenil-1H-imidazol (31.0 mg; 0.098 mmol) en dioxano/H2O (2.1 ml 0.3 ml) se le añadieron 4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2.3-£>]piridina (35.8 mg; 0.147 mmol). terc-butóxido de potasio (44.0 mg; 0.392 mmol). metanosulfonato de (tri-t-butilfosfino)(2’-amino-1.1 ’-bifenil-2-il)paladio(M) (3.4 mg; 5.88 |amol; CAS:1445086-17-8) y se agitó la mezcla resultante durante 15 horas a reflujo. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetona/hexano. 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (2 mg. 6%).

1H-RMN (500 MHz. metanol-ck) 5 (ppm) 8.21 (s. 1H). 8.10 (d. J = 4.98 Hz. 1H). 7.40 - 7.35 (m. 2H). 7.34 - 7.29 (m.

3H). 7.27 (d. J = 3.52 Hz. 1H). 7.23 - 7.18 (m. 2H). 6.97 - 6.91 (m. 2H). 6.86 (d. J = 4.99 Hz. 1H). 6.01 (d. J = 3.51 Hz. 1H).

13C-RMN (126 MHz. metanol-^) 5 (ppm) 163.6 (d. J = 245.72 Hz). 149.5. 143.1. 139.8. 139.8. 137.3. 131.5. 130.8 (d. J = 3.11 Hz). 130.5. 130.2 (d. J = 8.15 Hz). 129.7. 128.0. 127.0. 126.6. 121.8. 118.9. 116.1 (d. J = 21.87 Hz). 101.0.

19F-RMN (471 MHz. metanol-ck) 5 (ppm) -116.71.

EMAR calculada para C22H16FN4[M+H]+ 355.1354. encontrada 355.1350.

Ejemplo preparativo 48: 3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)piridina

A una disolución de 4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol (96 mg; 0.592 mmol) en diclorometano (2.0 ml) se le añadieron trietilamina (0.20 ml). 3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridina (182 mg; 0.888 mmol). DMAP (108 mg; 0.888 mmol). acetato de cobre (II) (118 mg; 0.651 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 17 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol. 12:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (152 mg. 81%).

1H-RMN (500 MHz. CDCls) 5 (ppm) 9.16 - 8.62 (m a. 2H). 7.95 (s. 1H). 7.85 - 7.75 (m. 3H). 7.62 - 7.45 (m a. 2H).

7.13 -7.07 (m. 2H).

13C-RMN (126 MHz. CDCls) 5 (ppm) 162.5 (d. J = 246.29 Hz). 148.94. 148.91. 142.8. 135.7. 129.5 (d. J = 2.54 Hz).

128.8. 126.9 (d. J = 7.98 Hz). 124.9. 115.8 (d. J = 21.59 Hz). 113.5.

19F-RMN (471 MHz. CDCfe) 5 (ppm) -114.69.

EMAR calculada para C ⁱ4H^hFN3[M+H]+ 240.0932. encontrada 240.0930.

Ejemplo preparativo 49: 3-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)piridina

A una disolución fría (0°C) de 3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)piridina (73 mg; 0.305 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (57 mg; 0.320 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetona. 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (36 mg. 87%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,77 - 8,73 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (ddd, J = 8,18, 2,52, 1,45 Hz, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 8,10, 4,88 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,9 (d, J = 246,19 Hz), 151,2, 148,3, 140,4, 140,3, 136,5, 134,1, 130,2 (d, J = 8,19 Hz), 130,1 (d, J = 3,20 Hz), 125,8, 116,3 (d, J = 21,90 Hz), 102,0.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -115,98.

EMAR calculada para C14H10BrFN3[M+H]+ 318,0037, encontrada 318,0036.

Ejemplo preparativo 50: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución desgasificada de 3-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)piridina (31,0 mg; 0,097 mmol) en dimetoxietano/H2O (1,8 ml 0,30 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (36,0 mg; 0,146 mmol), metóxido de sodio (21,0 mg; 0,388 mmol), metanosulfonato de (tri-t-butilfosfino)(2’-amino-1,1 ’-bifenil-2-il)paladio(M) (5,50 mg; 9,70 |amol; CAS:1445086-17-8) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetona/diclorometano, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (13 mg, 38%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,81 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,83, 1,50 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,14, 2,61, 1,50 Hz, 1H), 7,55 -7,50 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 3,46, 2,39 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,13, 4,70 Hz, 1H), 6,98 -6,93 (m, 3H), 6,09 (dd, J = 3,52, 1,85 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,7 (d, J = 244,01 Hz), 150,1, 149,9, 147,1, 143,9, 139,9, 139,4, 134,2, 133,5, 131,9 (d, J = 3,17 Hz), 130,6, 129,3 (d, J = 8,03 Hz), 127,5, 126,1, 124,6, 120,6, 118,7, 115,7 (d, J = 21,47 Hz), 100,6.

19F-RMN (471 MHz, acetona-^) 5 (ppm) -117,34.

EMAR calculada para C2i Hi5FN5[M+H]+ 356,1306, encontrada 356,1304.

Ejemplo preparativo 51: 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol

A una disolución fría (0°C) de 4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol (106 mg; 0,654 mmol) en diclorometano/tetrahidrofurano (3 ml 3 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (122 mg; 0,687 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 75 minutos. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol, 100:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (138 mg, 87%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 7,80 - 7,60 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,8 (d, J = 246,74 Hz), 136,9, 130,0 (d, J = 8,30 Hz), 128,4, 116,6 (d, J = 21,91 Hz), 112,3.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -115,57.

^{EMAR calculada para C}g^{H7 BrFN2 [M+H]}+ ^{240,9771, encontrada 240,9774.}

empo prepara vo : - romo- - - uoro en - - o en- - - -m azo

A una disolución de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol (236 mg; 0,979 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron trietilamina (1,0 ml), ácido tiofen-3-ilborónico (150 mg; 1,17 mmol), DMAP (179 mg; 1,47 mmol), acetato de cobre (II) (196 mg; 1,08 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 40°C durante 6 horas. Luego, se añadió ácido tiofen-3-ilborónico adicional (150 mg; 1,17 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 horas adicionales. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (tolueno/acetona, 15:1) y luego mediante CCF preparativa (tolueno/acetona, 20:1). Se obtuvo el producto como una cera incolora (68 mg, 22%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 8,03 - 7,95 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 5,09, 3,21 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 3,24, 1,43 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,17, 1,44 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,5 (d, J = 247,42 Hz), 138,6, 138,2 , 133,5 , 128,9 (d, J = 3,40 Hz), 128,8 (d, J = 8,17 Hz), 126,7, 125,2, 121,1 , 115,5 (d, J = 21,54 Hz), 100,8.

EMAR calculada para C i3H9BrFN2S[M+H]+ 324,9656, encontrada 324,9654.

Ejemplo preparativo 53: (4-cloro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-2-il)metanol

A una disolución fría (-65°C) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-6]piridina-2-carboxilato de metilo (1,11 g; 5,28 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) se le añadió disolución 1 M de LiAlH4 en tetrahidrofurano (6,86 ml; 6,86 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -65°C durante 90 minutos y luego a 25°C durante 30 minutos. Se añadieron una disolución acuosa saturada de NH4Cl y H2O (50 50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 * 60 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol; 33:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (0,850 g, 88%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,06 (d, J = 5,29 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,76 (d, J= 0,82 Hz, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 150,4, 143,4, 142,8, 136,6, 121,6, 116,7, 97,1,58,5.

EMAR calculada para C8H8ClN2O[M+H]+ 183,0320, encontrada 183,0323.

Ejemplo preparativo 54: (4-vinil-1H-pirrolo[2,3-61piridin-2-il)metanol

A una disolución desgasificada de (4-cloro-1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-2-il)metanol (840 mg; 4,60 mmol) en dimetoxietano/H2O (12 ml 4,0 ml) se le añadieron trifluoro(vinil)borato de potasio (1,05 g; 7,82 mmol), carbonato de cesio (5,99 g; 18,4 mmol), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (98 mg; 0,138 mmol; CAS: 887919-35-9) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (metanol/diclorometano, gradiente desde 1:15 hasta 1:10). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (763 mg, 95%).1

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,92 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 17,71, 11,13 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,12 (dd, J = 17,75, 1,10 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 11,13, 1,11 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 3,35 Hz, 2H), 4,36 (s ap, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 151,1, 143,3, 142,2, 137,1, 135,2, 119,2, 118,7, 113,1,96,9, 58,6.

EMAR calculada para C i 0Hh N2O[M+H]+ 175,0866, encontrada 175,0864.

Ejemplo preparativo 55: 2-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído

A una disolución fría (0°C) de (4-vinil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-2-il)metanol (750 mg; 4,31 mmol) en dioxano/H2O (18 6 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (1,00 ml; 924 mg; 8,62 mmol), NaIO4 (3,62 g; 17,2 mmol), K2OsO4,2H2O (48 mg; 0,129 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 9 horas. Se añadió una disolución de Na2S2O3 (2,6 g) en H2O (100 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 * 70 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/diclorometano; gradiente desde 1:2 hasta 1:0). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (272 mg, 36%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 11,10 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,89 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,89 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 193,9, 151,9, 146,4, 143,3, 133,5, 118,7, 118,2, 98,2, 58,6.

EMAR calculada para CgHgN2O2[M+H]+ 177,0659, encontrada 177,0655.

Ejemplo preparativo 56: (4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridin-2-il)metanol

A una disolución de 2-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (97 mg; 0,551 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió ciclohexanamina (0,189 ml; 163 mg; 1,65 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 4 horas. Luego, se añadieron 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (159 mg; 0,551 mmol) y carbonato de cesio (269 mg; 0,827 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 50°C durante 16 horas. Luego se añadieron metanol (6 ml) y 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno adicional (159 mg; 0,551 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 8 horas adicionales. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol, 20:1). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de una disolución caliente de diclorometano/acetato de etilo (1 ml 1 ml) y se lavó 2 veces con una disolución de hexano/acetato de etilo (0,15 ml 0,15 ml) y luego se lavó con una disolución de acetona/cloroformo (0,5 ml 0,5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (68 mg, 32%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,27 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,04 (t ap, J = 0,90 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 0,92 Hz, 2H), 3,70 (tt, J = 11,85, 3,78 Hz, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,26 - 1,05 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 244,68 Hz), 150,2, 143,5, 143,3, 138,6, 136,6, 132,1, 131,7 (d, J = 3,18 Hz), 129,5 (d, J = 7,86 Hz), 126,0, 123,0, 119,0, 115,9 (d, J = 21,76 Hz), 97,9, 58,5, 56,9, 35,7, 35,1, 26,7, 26,6, 26,1.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,83.

EMAR calculada para C^{2 3}H^{2 4}FN⁴O[M+H]+ 391,1929, encontrada 391,1932.

Ejemplo preparativo 57: 4-cloro-2-(metoximetil)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

A una disolución fría (0°C) de (4-cloro-1H-pirrolo[2.3-£>]piridin-2-il)metanol (930 mg; 5.09 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió PBr3 (0.958 ml; 2.76 g; 10.2 mmol). se agitó la mezcla resultante durante 12 horas mientras se dejaba calentar hasta 25°C. Luego. se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadieron metanol (12 ml) seguido de una suspensión de metóxido de sodio (2.43 g; 45.0 mmol) en metanol (32 ml) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 5 horas. Luego. se añadió una suspensión adicional de metóxido de sodio (270 mg; 5.09 mmol) en metanol (12 ml) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 19 horas adicionales. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (6 ml) y se evaporaron todos los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (568 mg. 57%).

1H-RMN (500 MHz. acetona-cfe) 5 (ppm) 11.16 (s. 1H). 8.16 (d. J = 5.18 Hz. 1H). 7.13 (d. J = 5.20 Hz. 1H). 6.51 (s.

1H). 4.65 (s. 2H). 3.37 (s. 3H).

13C-RMN (126 MHz. acetona-^) 5 (ppm) 144.2. 139.0. 135.2. 120.3. 116.5. 116.4. 98.3. 67.9. 58.2.

EMAR calculada para C9Hi0ClN2O[M+H]+ 197.0476. encontrada 197.0478.

Ejemplo preparativo 58: 2-(metoximetil)-4-vinil-1H-pirrolo[2.3-b]piridina

A una disolución desgasificada de 4-cloro-2-(metoximetil)-1H-pirrolo[2.3-£>]piridina (548 mg; 2.79 mmol) en dioxano/H2O (12 ml 4.0 ml) se le añadieron trifluoro(vinil)borato de potasio (746 mg; 5.57 mmol). carbonato de cesio (3.64 g; 11.2 mmol). bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (98 mg; 0.138 mmol; CAS:887919-35-9) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (290 mg. 55%).

1H-RMN (500 MHz. CDCls) 5 (ppm) 11.69 (s. 1H). 8.31 (d. J = 5.08 Hz. 1H). 7.14 (d. J = 5.11 Hz. 1H). 7.04 (dd. J = 17.67. 11.03 Hz. 1H). 6.59 (s. 1H). 6.10 (dd. J = 17.69. 0.94 Hz. 1H). 5.60 (dd. J = 11.04. 0.91 Hz. 1H). 4.72 (s. 2H).

3.44 (s. 3H).

13C-RMN (126 MHz. CDCls) 5 (ppm) 150.1. 142.4. 137.7. 136.9. 134.0. 119.1. 118.9. 112.7. 98.3. 68.1.58.2.

EMAR calculada para C11H13N2O[M+H]+ 189.1022. encontrada 189.1019.

Ejemplo preparativo 59: 2-(metoximetil)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído

A una disolución de 2-(metoximetil)-4-vinil-1H-pirrolo[2.3-ó]piridina (277 mg; 1.47 mmol) en dioxano/H2O (6 2 ml) se le añadieron 2.6-lutidina (0.342 ml; 315 mg; 2.94 mmol). NaIO4 (1.26 g; 5.88 mmol) y K2OsO4.2H2O (13.5 mg; 0.037 mmol). y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 15 horas. Se añadió una disolución de Na2S2O3 (1.0 g) en H2O (60 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 * 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4. se filtraron. y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo; 1:1). Se usó el producto en bruto (272 mg; aprox. 60% de pureza) sin purificación adicional en la etapa siguiente.1

1H-RMN (500 MHz. CDCh) 5 (ppm) 11.15 (s. 1H). 10.35 (s. 1H). 8.56 (d. J = 4.95 Hz. 1H). 7.51 (d. J = 4.86 Hz. 1H).

7.07 (s. 1H). 4.77 (s. 2H). 3.47 (s. 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 192,8 (d, J = 4,95 Hz), 150,9, 142,7, 141,2, 133,2, 118,4, 118,0, 99,6, 68,0, 58,5.

EMAR calculada para C i0HnN2O2[M+H]+ 191,0815, encontrada 191,0817.

Ejemplo preparativo 60: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2-(metoximetil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 2-(metoximetil)-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil) benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 4 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona; 1 :1 ) y luego dos veces mediante CCF preparativa (hexano/acetona; 1:1; luego acetato de etilo/tolueno, 2:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (7 mg, 3%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 11,05 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,04 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,67 - 4,55 (m, 2H), 3,67 (tt, J = 11,97, 3,75 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,09 -2,04 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,8 (d, J = 245,41 Hz), 149,7, 143,1, 137,9, 137,6, 134,9, 131,5, 130,6 (d, J = 3,08 Hz), 128,2 (d, J = 7,81 Hz), 124,4, 121,4, 118,0, 115,1 (d, J = 21,35 Hz), 99,0, 68,0, 58,3, 55,3, 35,2, 34,6, 25,8, 25,7, 25,2.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -116,20.

EMAR calculada para C24H26FN4O[M+H]+ 405,2085, encontrada 405,2087.

Ejemplo preparativo 61: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (215 mg; 0,596 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) se le añadieron 1,2-bis(dimetilamino)etano (0,268 ml; 208 mg; 1,79 mmol), luego, gota a gota, una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexano (0,596 ml; 1,49 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 70 minutos. Luego, se añadió una disolución de yodometano (127 mg; 0,894) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 40 minutos y luego a 25°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo). Se purificó el material así obtenido usando HPLC de fase inversa (acetonitrilo/^O, gradiente desde el 60% hasta el 95% de acetonitrilo; fase estacionaria: NUCLEODUR® C18 HTec, 5 |am, longitud: 250 mm, diámetro: 21 mm). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (12,5 mg; 6%).1

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,86 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,49 Hz, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,93 - 1,83 (m, 3H), 1,80 - 1. 71 (m, 3H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,13 -0,96 (m, 3H).

^{1 3}C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,9 (d, J = 245,96 Hz), 148,9, 144,8, 143,3, 135,5, 132,2, 129,5, 128,3 (d, J = 7,88 Hz), 126,3, 125,0, 121,5, 118,8, 115,2 (d, J = 21,38 Hz), 100,7, 57,3, 32,3, 26,2, 26,1,25,2.

EMAR calculada para C23H24FN4[M+H]+ 375,1980, encontrada 375,1982.

Ejemplo preparativo 62: 1-ciclohexil-4,5-diyodo-1H-imidazol

A una disolución de 1-ciclohexil-1H-imidazol (1,845 g; 12,28 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (6,079 g; 27,0 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 85°C durante 15 horas. Se añadieron una disolución de Na2S2O3 (2,5 g) en H2O (100 ml) y acetato de etilo (150 ml), se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con H2O (3 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo; 3:1). Se obtuvo el producto como una cera amarilla (2,36 g; 48%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 7,64 (s, 1H), 3,92 (tt, J = 11,90, 3,68 Hz, 1H), 2,14 -2,08 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 138,4, 95,7, 82,4, 60,5, 34,1,25,7, 25,3.

EMAR calculada para CgH13l2N2[M+H]+ 402,9163, encontrada 402,9164.

Ejemplo preparativo 63: 1-ciclohexil-4-yodo-1H-imidazol

A una disolución fría (0°C) de 1-ciclohexil-4,5-diyodo-1H-imidazol (2,84 g; 7,06 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota una disolución 3 M de MeMgCl en tetrahidrofurano (2,59 ml; 7,77 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 45 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano; 2:3). Se obtuvo el producto como una cera amarilla (1,67 g, 86%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 7,45 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 3,89 (tt, J = 11,77, 3,84 Hz, 1H), 2,12 -2,06 (m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,77 - 1,72 (m, 1H), 1,55 - 1,63 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,26 -1,18 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 137,0, 122,9, 81,2, 57,5, 34,4, 25,4, 25,2.

EMAR calculada para C9Hi 4IN2[M+H]+ 277,0196, encontrada 277,0198.

Ejemplo preparativo 64: 4-(ciclohex-1-en-1-il)-1-ciclohexil-1H-imidazol

A una disolución desgasificada de 1-ciclohexil-4-yodo-1H-imidazol (980 mg; 3,55 mmol) en 1-butanol/H2O (8,0 ml 1,60 ml) se le añadieron ciclohex-1-en-1-iltrifluoroborato de potasio (689 mg; 3,66 mmol), K3PO4 (2,64 g; 12,4 mmol), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil) [2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(N) (55 mg; 0,071 mmol; CAS:1445085-82-4), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (73 mg, 0,178 mmol; CAS: 657408-07-6) y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 5 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo). Se obtuvo el producto como una cera amarilla (307 mg, 38%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 7,55 (d, J = 1,33 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 6,45 (tt, J = 3,88, 1,73 Hz, 1H), 3,86 (tt, J = 11,82, 3,85 Hz, 1H), 2,33 -2,27 (m, 2H), 2,21 -2,16 (m, 2H), 2,13 -2,07 (m,2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,77 -1,71 (m, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 4H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,28 -1,19 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCla) 5 (ppm) 143,1, 135,0, 129,5, 122,1, 111,8, 57,1,34,5, 26,2, 25,5, 25,4, 25,4, 22,8, 22,6. EMAR calculada para C i 5H23N2[M+H]+ 231,1856, encontrada 231,1855.

Ejemplo preparativo 65: 1,4-diciclohexil-1H-imidazol

A una disolución de 4-(ciclohex-1-en-1-il)-1-ciclohexil-1H-imidazol (298 mg; 1,29 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (60 mg; base de Pd al 10-20%) y se agitó la mezcla resultante en un hidrogenador bajo atmósfera de hidrógeno (70 bar) a 50°C durante 18 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo). Se obtuvo el producto como una cera amarilla (194 mg, 65%).

1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 (ppm) 7,44 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,82 (tt, J = 11,82, 3,87 Hz, 1H), 2,52 (tt, J = 11,16, 3,62 Hz, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,42 - 1,31 (m, 6 H), 1,28 -1,18 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 148,2, 134,2, 111,5, 56,9, 37,7, 34,5, 33,2, 26,6, 26,5, 25,6, 25,4.

EMAR calculada para C i 5H25N2[M+H]+ 233,2012, encontrada 233,2013.

Ejemplo preparativo 66 : 5-bromo-1,4-diciclohexil-1H-imidazol

A una disolución fría (-3°C) de 1,4-diciclohexil-1H-imidazol (194 mg; 0,835 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (156 mg; 0,877 mmol) y se agitó la mezcla resultante a - 3°C durante 105 minutos. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (145 mg, 56%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,68 (s, 1H), 3,95 (tt, J = 11,94, 3,66 Hz, 1H), 2,63 (tt, J = 11,83, 3,81 Hz, 1H), 2,16 -2,09 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 6 H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,46 - 1,25 (m, 6 H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 143,3, 134,1,99,2, 57,0, 36,8, 33,8, 31,8, 26,7, 26,0, 25,7, 25,3.

EMAR calculada para C i5H24BrN2[M+H]+ 311,1117, encontrada 311,1119.

Ejemplo preparativo 67: 4-(1,4-diciclohexil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución desgasificada de 5-bromo-1,4-diciclohexil-1H-imidazol (58,0 mg; 0,186 mmol) en dimetoxietano/H2O (3,0 ml 0,43 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (68,0 mg; 0,280 mmol), K3p04 (138 mg; 0,651 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (3,80 mg; 0,0093 mmol), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil) [2-(2’-amino-1,1 ’-bifenil)]paladio(M) (4,40 mg; 5,58 ^mol; CAS: 1445085-82-4) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 4,5 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol, gradiente desde 1:0 hasta 30:1). Se purificó el material así obtenido dos veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 1:1; luego diclorometano/metanol, 35:1). Se obtuvo el producto como una cera amarillo claro (4 mg. 4%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 9,53 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,55 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 3,75 (tt, J = 12,09, 3,71 Hz, 1H), 2,55 -2,44 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,93 (m, 1H), 1,85 - 1,55 (m, 16H), 1,15 -1,06 (m, 2H).

EMAR calculada para C22H29N4 [M+H]+ 349,2387, encontrada 349,2390.

Ejemplo preparativo 68 : 1-(4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il)etan-1-ona

A una disolución de 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (22,5 mg; 0,0623 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió piridina (24,6 mg; 0,312 mmol), seguido de anhídrido acético (0,0065 ml; 7,0 mg; 0,0685 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 45 minutos. Luego, se añadió metanol (2 ml) y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetona/metanol, 20:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (17 mg, 68%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,33 (t ap, J = 4,58 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 6,03, 3,49 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 9,43, 4,94 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,13 (dd, J = 10,83, 3,51 Hz, 1H), 4,64 -4,53 (m, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,03 - 2,86 (m, 1H), 2,52 - 2,34 (m, 1H), 2,08 (d, J = 6,76 Hz, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 171,5, 163,3 (d, J = 245,02 Hz), 149,8, 143,8 (d, J = 5,36 Hz), 139,0 (d, J = 2,63 Hz), 136,8, 132,1, 131,5 (d, J = 3,22 Hz), 129,6 (d, J = 8,04 Hz), 128,5 (d, J = 9,41 Hz), 126,0, 122,3 (d, J = 3,97 Hz), 118,9, 115,9 (d, J = 21,75 Hz), 100,4, 54,9, 46,6, 41,8, 34,8, 34,4, 34,1,33,8, 21,1.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,50.

EMAR calculada para C23H23FN5O [M+H]+ 404,1881, encontrada 404,1884.

Ejemplo preparativo 69: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución de 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (22,5 mg; 0,0623 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió piridina (24,6 mg; 0,312 mmol), luego cloruro de metanosulfonilo (0,0053 ml; 7,8 mg; 0,0685 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 45 minutos. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (0,0030 ml; 4,4 mg; 0,0384 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 50 minutos adicionales. Luego, se añadió metanol (2 ml) y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetona/diclorometano, 3:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (17 mg, 68%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,33 (d, J = 4,94 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,12 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 6,14 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 3,90 (tt, J = 11,77, 4,42 Hz, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 3H), 2,03 - 1,97 (m, 1H).

^{1 3}C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 244,92 Hz), 149,8, 143,8, 139,1, 136,9, 132,0, 131,4 (d, J = 3,19 Hz), 129,6 (d, J = 8,09 Hz), 128,5, 126,0, 122,4, 118,9, 115,9 (d, J = 21,79 Hz), 100,4, 54,5, 46,32, 46,29, 35,1, 34,2, 33,8.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,50.

EMAR calculada para C22H23FN5O2S [M+H]+ 440,1551, encontrada 440,1554.

Ejemplo preparativo 70: 4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de etilo

A una disolución fría (-25°C) de 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-£>1piridina (20,0 mg; 0,055 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadió piridina (22 mg; 0,278 mmol), luego cloroformiato de 4-nitrofenilo (12,5 mg; 0,061 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 90 minutos mientras se dejaba calentar hasta 25°C. Luego, se añadieron etanol (5 ml) y disolución 1 M de NaHMDS en tetrahidrofurano (0,066 ml; 0,066 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 50°C durante 20 horas. Luego, se añadió una disolución 1 M adicional de NaHMDS en tetrahidrofurano (0,066 ml) y se agitó la mezcla resultante a 50°C durante 4 horas adicionales. Se añadió una disolución acuosa saturada de N^h4CI (1 ml) y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/acetona, 10:1) y luego mediante CCF preparativa (acetato de etilo/acetona, 6:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (6 mg, 26%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,92 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,54, 2,28 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,15 (dd, J = 3,52, 1,81 Hz, 1H), 4,22 -4,08 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 3,95 (tt, J = 11,81, 4,17 Hz, 1H), 2,78 - 2,54 (m, 3H), 1,98 - 1,88 (m, 3H), 1,19 (t, J = 7,10 Hz, 3H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,15 Hz), 155,6, 150,2, 144,3, 138,2, 136,1, 132,6 (d, J = 3,14 Hz), 131,7, 128,7 (d, J = 7,91 Hz), 127,6, 125,3, 121,2, 118,6, 115,4 (d, J = 21,44 Hz), 100,3, 61,7, 54,1,43,80, 43,76, 34,3, 33,8, 15,0.

19F-RMN (471 MHz, acetona-^) 5 (ppm) -118,30.

EMAR calculada para C24H25FN5O2 [M+H]+ 434,1987, encontrada 434,1990.

Ejemplo preparativo 71: 4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N-metilpiperidin-1-carboxamida

A una disolución fría (-25°C) de 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (20,0 mg; 0,055 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadió piridina (22 mg; 0,278 mmol), luego cloroformiato de 4-nitrofenilo (12,5 mg; 0,061 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 90 minutos mientras se dejaba calentar hasta 25°C. Se eliminó el precipitado por filtración y se concentró el filtrado hasta sequedad a vacío. Se disolvió el material así obtenido en una disolución 2,0 M de metilamina en THF (3 ml) y se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno a 25°C durante 18 horas y luego a 50°C durante 3 horas adicionales. Luego se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante CCF preparativa (diclorometano/acetona/metanol, 10:10:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (7 mg, 30%).1

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,93 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,49, 2,00 Hz, 1H), 7,46 -7,37 (m, 2H), 7,10 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 6,91 -6,83 (m, 2H), 6,15 (dd, J = 3,50, 1,55 Hz, 1H), 5,77 (d ap, J = 5,29 Hz, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 2H), 3,92 (tt, J = 11,80, 4,23 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 3H).

^{1 3}C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,32 Hz), 158,5, 150,3, 144,3, 138,1, 136,1, 132,6 (d, J = 3,11 Hz), 131,8, 128,7 (d, J = 7,80 Hz), 127,6, 125,3, 121,2, 118,6, 115,4 (d, J = 21,52 Hz), 100,3, 54,4, 43,9, 43,9, 34,4, 34,0, 27,7.

19F-RMN (471 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) -118,33.

EMAR calculada para C23H24FN6O [M+H]+ 419,1990, encontrada 419,1993.

Ejemplo preparativo 72: (cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (cis-4-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 15 minutos para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 5:4). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (148 mg, 37%, aprox. 80% de pureza).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,31 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 6,98 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 8,75 Hz, 2H), 6,11 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 4,87 (s a, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,62 -3,56 (m, 1H), 3,37 - 3,29 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 4H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

EMAR calculada para C27H3i FN5O2 [M+H]+ 476,2456, encontrada 476,2459.

Ejemplo preparativo 73: cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-amina

A una disolución de (cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,262 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió TfA (1,5 ml) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 16 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH37 M en metanol, 10:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (290 mg, 61%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 8,31 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,30 -7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 3,76 (tt, J = 11,66, 3,93 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 3,40 Hz, 1H), 2,16 -2,07 (m, 2H), 1,87 -1,81 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 3H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,44 - 1,38 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 245,02 Hz), 149,8, 143,7, 138,7, 137,0, 132,4, 131,6 (d, J = 3,25 Hz), 129,6 (d, J = 8,09 Hz), 128,3, 126,0, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,80 Hz), 100,4, 56,1, 48,5, 32,3, 32,2, 29,1,28,6.

EMAR calculada para C22H23FN5 [M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1934.

Ejemplo_______preparativo_______74______ N-(cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)metanosulfonamida

A una disolución fría (0°C) de ás-4-(4-(4-fluorofeml)-5-(1H-p¡rrolo[2,3-£>]p¡rid¡n-4-¡l)-1H-im¡dazoM-¡l)c¡dohexan-1-amina (290 mg; 0,772 mmol) en d¡clorometano (20 ml) y THF (4,0 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,332 ml; 234 mg; 2,32 mmol), luego cloruro de metanosulfonilo (0,065 ml; 97 mg; 0,849 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 20 m¡nutos.

Luego, se añadió disolución saturada acuosa de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 * 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (200 mg, 57%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,90 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,53, 2,37 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 2H), 6,20 (d ap, J = 7,38 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 3,51, 1,83 Hz, 1H), 3,78 (tt, J = 11,86, 3,80 Hz, 1H), 3,64 (tt, J = 6,24, 2,90 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,26 -2,15 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 3H), 1,86 - 1,80 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,2 (d, J = 243,18 Hz), 150,2, 144,3, 137,9, 136,1, 132,7 (d, J = 3,15 Hz), 131,9, 128,7 (d, J = 7,76 Hz), 127,5, 125,3, 121,2, 118,6, 115,4 (d, J = 21,46 Hz), 100,3, 54,7, 48,4, 41,1,31,4, 31,3, 30,4, 28,9.

19F-RMN (471 MHz, acetona-^) 5 (ppm) -118,39.

EMAR calculada para C23H25FN5O2S [M+H]+ 454,1708, encontrada 454,1705.

Ejemplo preparativo 75: N-(cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)acetamida

A una disolución fría (-25°C) de c¡s-4-(4-(4-fluorofen¡l)-5-(1H-p¡rrolo[2,3-£>]p¡rid¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)c¡clohexan-1-amina (22,0 mg; 0,0586 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió piridina (0,0234 ml; 23,0 mg; 0,293 mmol), luego anhídrido acético (0,0066 ml; 7,2 mg; 0,070 mmol), se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 150 minutos. Se añadió metanol (3 ml) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (acetona/metanol, 15:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (16 mg, 65%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 6,91 -6,83 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 3,21 Hz, 1H), 3,81 (tt, J = 11,59, 3,83 Hz, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 172,8, 163,3 (d, J = 244,97 Hz), 149,8, 143,8, 138,8, 136,7, 132,3, 131,6 (d, J = 2,08 Hz), 129,6 (d, J = 7,78 Hz), 128,4, 126,1, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,74 Hz), 100,4, 55,9, 44,6, 30,04, 30,01,29,95, 29,5, 22,7.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,67.

EMAR calculada para C24H25FN5O [M+H]+ 418,2038, encontrada 418,2035.

Ejemplo preparativo 76: (trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, (trans-4-aminocidohexil)carbamato de terc-butilo, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas 15 minutos para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 5:4). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (131 mg, 33%, aprox. 80% de pureza).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,33 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,83 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,42 -7,29 (m, 3H), 7,04 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 6,88 -6,77 (m, 2H), 6,16 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 4,32 (s a, 1H), 3,69 (tt, J = 12,05, 3,62 Hz, 1H), 3,52 -3,35 (m, 1H), 2,10 -1,95 (m, 4H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,09 -0,92 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,7, 161,9 (d, J = 245,76 Hz), 149,1, 143,3, 138,1, 134,7, 131,5, 130,2 (d, J = 3,08 Hz), 128,3 (d, J = 8,00 Hz), 126,5, 124,4, 120,8, 118,0, 115,2 (d, J = 21,37 Hz), 100,4, 79,7, 54,5, 48,8, 33,6, 32,9, 32,4, 32,3, 28,5.

EMAR calculada para C27H3i FN5O2 [M+H]+ 476,2456, encontrada 476,2458.

Ejemplo preparativo 77: trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-amina

A una disolución de (trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (121 mg, 0,254 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió TFA (0,4 ml) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 1 hora. Se añadió disolución acuosa saturada de NaHcO3 (10 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (20 ml) y luego con acetato de etilo (4 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/ NH37 M en metanol, 10:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (54 mg, 56%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 2,71 (tt, J = 11,28, 3,84 Hz, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 5H), 1,11 - 0,96 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 244,83 Hz), 149,8, 143,7, 138,8, 136,6, 132,4, 131,6 (d, J = 3,25 Hz), 129,6 (d, J = 8,07 Hz), 128,4, 126,1, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,74 Hz), 100,4, 56,2, 50,2, 35,2, 35,2, 34,0, 33,5.

EMAR calculada para C22H23FN5 [M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1935.

Ejemplo preparativo 78: N-(trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)acetamida

A una disolución de trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-amina (20,0 mg; 0,0533 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió piridina (0,0215 ml; 21,0 mg; 0,266 mmol), luego anhídrido acético (0,0055 ml; 6,0 mg; 0,0586 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 45 minutos. Se añadió metanol (2 ml) y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetona/metanol, 20:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (12 mg, 54%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,55 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,68 (tt, J = 11,72, 3,83 Hz, 1H), 2,11 -2,05 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,17 -1,07 (m, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 1H). 13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 172,5, 163,2 (d, J = 245,06 Hz), 149,8, 143,7, 138,9, 136,7, 132,4, 131,6 (d, J = 3,19 Hz), 129,6 (d, J = 8,01 Hz), 128,4, 126,1, 122,4, 118,8, 115,9 (d, J = 21,79 Hz), 100,4, 56,0, 33,9, 33,5, 32,4, 32,3, 30,7, 22,6.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,71.

EMAR calculada para C24H25FN5O [M+H]+ 418,2038, encontrada 418,2035.

Ejemplo______ preparativo______ 79_____ N-(trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b1piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)metanosulfonamida

A una disolución de trans-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-amina (20,0 mg; 0,0533 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió piridina (0,0215 ml; 21,0 mg; 0,266 mmol), luego cloruro de metanosulfonilo (0,0045 ml; 6,7 mg; 0,0585 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 45 minutos. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (0,0030 ml; 4,4 mg; 0,0384 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 50 minutos adicionales. Se añadió metanol (2 ml) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (acetona/diclorometano, 3:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (6 mg, 25%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,89 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,50, 1,78 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,15 (dd, J = 3,54, 1,71 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 3,73 (tt, J = 11,73, 3,96 Hz, 1H), 3,38 - 3,29 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,13 - 2,07 (m, 3H), 2,03 - 1,92 (m, 3H), 1,33 -1,18 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 161,3, 150,3, 144,3, 138,1, 135,8, 132,7 (d, J = 3,16 Hz), 131,9, 128,7 (d, J = 8,02 Hz), 127,6, 125,4, 121,2, 118,6, 115,4 (d, J = 21,38 Hz), 100,3, 54,7, 52,4, 41,6, 33,9, 33,8, 33,8, 33,3.

19F-RMN (471 MHz, acetona-^) 5 (ppm) -118,38.

EMAR calculada para C23H25FN5O2S [M+H]+ 454,1708, encontrada 454,1711.

Ejemplo preparativo 80: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-(trifluorometoxi)propil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b1piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de 3-(trifluorometoxi)propilamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1 :1 ) y luego mediante recristalización a partir de una mezcla de diclorometano/hexano (4:10). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 30%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,22 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,43 -7,34 (m, 3H), 7,09 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,76 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 4,14 -3,95 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 246,10 Hz), 149,1, 143,4, 139,3, 138,1, 131,1, 130,1 (d, J = 3,14 Hz), 128,4 (d, J = 7,91 Hz), 126,5, 124,5, 121,5 (q, J = 255,12 Hz), 120,4, 117,8, 115,3 (d, J = 21,46 Hz), 100,5, 63,5 (q, J = 3,26 Hz), 42,0, 30,0.

19F-RMN (471 MHz, CDCla) 5 (ppm) -61,05, -115,41.

EMAR calculada para C20Hi7F4N4O [M+H]+ 405,1333, encontrada 405,1335.

Ejemplo preparativo 81: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(furan-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6lpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2-aminometilfurano, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (hexano/acetona, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (15 mg, 15%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 10,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,07 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 3,24, 1,86 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 3,60, 1,78 Hz, 1H), 6,01 -5,94 (m, 1H), 5,17 (d, J = 16,02 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 15,80 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,4 (d, J = 243,32 Hz), 150,7, 150,3, 144,1, 143,8, 139,0, 132,5 (d, J = 3,15 Hz), 131,2, 128,9 (d, J = 7,83 Hz), 127,4, 127,3, 125,8, 120,8, 118,5, 115,5 (d, J = 21,46 Hz), 111,3, 109,4, 100,6, 42,6.

EMAR calculada para C21H16FN4O [M+H]+ 359,1303, encontrada 359,1301.

Ejemplo preparativo 82: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 3-(aminometil)piridina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (acetona). Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (20 mg, 19%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 9,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,49 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,55 Hz, 1H), 7,17 -7,11 (m, 2H), 6,93 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,87 -6,81 (m, 2H), 6,11 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 5,12 - 4,94 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 246,24 Hz), 149,7, 148,9, 148,6, 143,4, 139,4, 138,1, 134,7, 131,7, 130,9, 130,0 (d, J = 3,19 Hz), 128,3 (d, J = 7,89 Hz), 126,4, 124,8, 123,7, 120,4, 118,0, 115,3 (d, J = 21,57 Hz), 100,6, 47,2.

EMAR calculada para C22H17FN5 [M+H]+ 370,1463, encontrada 370,1461.

Ejemplo preparativo 83: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído. 4-(aminometil)piridina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (acetona. luego diclorometano/metanol, 10:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (23 mg. 22%).

1H-RMN (500 MHz. CDCls) 5 (ppm) 9.61 (s. 1H). 8.45 (s. 2H). 8.31 (s. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.46 - 7.40 (m. 2H). 7.28 (d. J = 3.57 Hz. 1H). 6.90 (d. J = 4.88 Hz. 1H). 6.88 - 6.83 (m. 2H). 6.76 (d. J = 4.95 Hz. 2H). 6.08 (d. J = 3.53 Hz. 1H).

5.08 (d. J = 16.02 Hz. 1H). 4.98 (d. J = 16.31 Hz. 1H).

13C-RMN (126 MHz. CDCls) 5 (ppm) 162.1 (d. J = 246.50 Hz). 150.3. 148.8. 145.3. 143.3. 139.5. 138.4. 130.7. 130.0 (d. J = 3.48 Hz). 128.3 (d. J = 7.83 Hz). 126.4. 124.9. 121.5. 120.3. 117.9. 115.3 (d. J = 21.66 Hz). 100.6. 48.3. EMAR calculada para C22Hi 7FN5 [M+H]+ 370.1463. encontrada 370.1466.

Ejemplo preparativo 84: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(tiofen-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído. 2-(aminometil)tiofeno. 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina. luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona. 1:1). Se trituró el sólido obtenido con hexano (5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (35 mg. 33%).

1H-RMN (500 MHz. CDCh) 5 (ppm) 10.26 (s. 1H). 8.40 (s. 1H). 7.79 (s. 1H). 7.45 -7.38 (m. 2H). 7.35 (d. J = 3.53 Hz.

1H). 7.18 (dd. J = 5.14. 1.20 Hz. 1H). 7.04 (d. J = 4.72 Hz. 1H). 6.92 - 6.75 (m. 3H). 6.66 - 6.62 (m. 1H). 6.18 (d. J = 3.55 Hz. 1H). 5.19 (d. J = 15.66 Hz. 1H). 5.10 (d. J = 15.63 Hz. 1H).

13C-RMN (126 MHz. CDCh) 5 (ppm) 162.0 (d. J = 245.79 Hz). 149.1. 143.3. 139.0. 138.3. 137.9. 131.1. 130.3 (d. J = 3.13 Hz). 128.4 (d. J = 7.96 Hz). 127.1. 126.9. 126.3. 126.3. 124.7. 120.6. 118.1. 115.2 (d. J = 21.44 Hz). 100.8.

44.3.

EMAR calculada para C²i Hi ⁶FN4S [M+H]+ 375.1074. encontrada 375.1075.

Ejemplo preparativo 85: 4-(4-(4-fluorofenN)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 4-(trifluorometoxi)bencilamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1:1). Se trituró el sólido obtenido con hexano (5 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (45 mg, 35%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,03 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,43 -7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 2H), 6,91 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 4H), 6,07 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 15,44 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 14,68 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,99 Hz), 149,0, 143,3, 139,3, 138,2, 134,9, 131,1, 130,2 (d, J = 3,30 Hz), 128,6, 128,3 (d, J = 7,97 Hz), 126,3, 124,9, 121,4, 120,5, 119,5, 117,9, 115,3 (d, J = 21,51 Hz), 100,6, 48,9.

EMAR calculada para C24Hi7F4N4O [M+H]+ 453,1333, encontrada 453,1335.

^{Ejemplo preparativo 86 : 4-(1-((1r,4r)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-i} r ^{)-1H-pirrolo[2,3-}ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, diclorhidrato de 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (4 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH3 7,0 M en metanol, 9/1/0,02; luego acetona/metanol/NH 7,0 M en metanol, 9:1:0,03). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (15 mg, 14%).

1H-RMN (500 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 10,92 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,74 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,17 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 2,82 - 2,72 (m, 2H), 2,60 - 2,45 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,29 - 1,26 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 162,2 (d, J = 243,02 Hz), 150,0, 143,9, 139,1, 137,4, 133,7, 132,6 (d, J = 3,15 Hz), 128,5 (d, J = 7,83 Hz), 127,6, 127,5, 126,2, 122,5, 120,2, 115,4 (d, J = 21,33 Hz), 100,7, 69,6, 63,1, 55,9 (d, J = 9,88 Hz), 38,0, 37,5.

EMAR calculada para C^{2 2}H^{2 1}FN⁵[M+H]+ 374,1776, encontrada 374,1781.

Ejemplo preparativo 87: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-fenetil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2-feniletilamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 3:2). Se trituró el sólido obtenido con una mezcla de diclorometano/hexano (3 ml 3 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (70 mg. 64%).

1H-RMN (500 MHz. CDCls) 5 (ppm) 10,40 (s. 1H). 8,43 (d. J = 4,86 Hz. 1H). 7,56 (s. 1H). 7,44 - 7,35 (m. 3H). 7,25 -7,14 (m. 3H). 6.99 (d. J = 4.79 Hz. 1H). 6.94 - 6,78 (m. 4H). 6,20 (d. J = 3,45 Hz. 1H). 4.19 - 3.95 (m. 2H). 2,75 (t. J = 7,13 Hz. 2H).

13C-RMN (126 MHz. CDCls) 5 (ppm) 161,9 (d. J = 245,79 Hz). 149,2, 143,3, 138,8, 137,9, 137,2, 131,5, 130,3 (d. J = 3,21 Hz). 128,9, 128,7, 128,3 (d. J = 7,89 Hz). 127,1, 126,4, 124,6, 120,5, 117,9, 115,2 (d. J = 21,44 Hz). 100,8, 47.4. 37.6.

EMAR calculada para C24H20FN4 [M+H]+ 383,1667, encontrada 383,1670.

Ejemplo preparativo 88 : 4-(1-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexanometilamina,1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona. 3:2) y luego mediante recristalización a partir de una mezcla de dietil éter/hexano (2:7). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (30 mg. 28%).

1H-RMN (500 MHz. CDCh) 5 (ppm) 10,36 (s. 1H). 8,43 (s. 1H). 7,73 (s. 1H). 7,43 - 7,34 (m. 3H). 7,08 (d. J = 4,66 Hz.

1H). 6,83 (t. J = 8,61 Hz. 2H). 6,18 (d. J = 3,47 Hz. 1H). 3,77 - 3,59 (m. 2H). 1,63 - 1.51 (m. 3H). 1,47 - 1.31 (m. 3H).

1,08 - 0,96 (m. 3H). 0,77 - 0,64 (m. 2H).

13C-RMN (126 MHz. CDCh) 5 (ppm) 161,9 (d. J = 245,69 Hz). 149,1, 143,2, 138,4, 138,3, 131,7, 130,3, 128,3 (d. J = 7,88 Hz). 126,3, 125,0, 120,6, 118,0, 115,2 (d. J = 21,44 Hz). 100,8, 52,1,39,0, 30,5 (d. J = 7,77 Hz). 26,2, 25,6. EMAR calculada para C^{2 3}H^{2 4}FN⁴[M+H]+ 375,1980, encontrada 375,1982.

, - - - - - - - , - - - - - - - - , -dimetilciclobutan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6] piridina-4-carbaldehído, cis-3-(aminometil)-N,N-dimetilciclobutan-1-amina (CAS: 1909287-66-6), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH37,0 M en metanol, 9:1:0,5) y luego mediante recristalización a partir de una mezcla de dietil éter/hexano (4:7). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (75 mg, 68%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 11,18 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 -7,35 (m, 3H), 7,05 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 3,50, 1,62 Hz, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,10 -2,03 (m, 3H), 2,02 (s, 6 H), 1,46 - 1,33 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 161,8 (d, J = 245,42 Hz), 149,4, 143,1, 138,8, 137,6, 131,6, 130,6 (d, J = 3,18 Hz), 128,3 (d, J = 7,93 Hz), 126,4, 124,6, 120,6, 117,8, 115,1 (d, J = 21,40 Hz), 100,5, 57,4, 51,5, 41,7, 32,4, 28,0.

EMAR calculada para C2:3H25FN5 [M+H]+ 390,2089, encontrada 390,2084.

Ejemplo preparativo 90: (1s,4s)-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetilciclohexan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, diclorhidrato de cis-N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (CAS: 1031289-75-4), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH 7,0 M en metanol, 9/1/0,05; luego acetona/metanol/NH 7,0 M en metanol, 9:1:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (35 mg, 29%).

1H-RMN (701 MHz, m etano l^) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,94 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 7,30 -7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 3,73 (tt, J = 12,10, 3,90 Hz, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 2,21 (s, 6 H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 1H), 1,12 - 1,05 (m, 1H).

13C-RMN (176 MHz, m etano l^) 5 (ppm) 163,2 (d, J = 244,77 Hz), 149,8, 143,8, 138,9, 136,6, 132,3, 131,6 (d, J = 3,08 Hz), 129,6 (d, J = 8,05 Hz), 128,4, 126,1, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,66 Hz), 100,4, 63,5, 56,3, 41,6, 34,1, 33,7, 28,2, 28,2.

EMAR calculada para C^{2 4}H^{2 7}FN⁵[M+H]+ 404,2260, encontrada 404,2265.

Ejemplo preparativo 91: 1-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]pridin-4-iD-1H-imidazol-1-N)metil)ciclobutan-1-ol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 1-(aminometil)ciclobutan-1-ol, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 4/1) y luego mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (50 mg, 49%).

1H-RMN (701 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 10,96 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 7,17 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 6,94 -6,85 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 3,50, 1,78 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,13 (d, J = 14,54 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 14,54 Hz, 1H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 1H), 0,90 - 0,83 (m, 1H).

13C-RMN (176 MHz, acetona-cfe) 5 162,4 (d, J = 243,60 Hz), 150,3, 144,1, 139,4, 136,9, 131,8 (d, J = 3,38 Hz), 131,3, 129,1 (d, J = 7,89 Hz), 127,6, 127,5, 121,0, 118,9, 115,5 (d, J = 21,59 Hz), 100,6, 74,3, 52,6, 34,8, 34,7, 12,2. EMAR calculada para C2i H20FN4O [M+H]+ 363,1616, encontrada 363,1619.

Ejemplo preparativo 92: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH3 7,0 M en metanol, 9:1:0,05). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (80 mg, 83%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,10 (s a, 1H), 8,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,38 -7,30 (m, 2H), 7,10 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,90 -6,78 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,92 (q, J= 14,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 162,06 (d, J = 246,2 Hz), 148,97, 143,21, 138,24, 138,02, 137,87, 137,28, 130,97, 129,65 (d, J = 2,1 Hz), 128,54 (d, J = 8,0 Hz), 126,23, 124,80, 120,45, 118,65, 118,06, 115,30 (d, J = 21,6 Hz), 100,89, 43,75, 33,57.

19F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -115,28.

EMAR calculada para C2i Hi 8FN6 [M+H]+ 373,1571, encontrada 373,1575.

Ejemplo preparativo 93: 4-(4-(4-fluorofenN)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-N)metN)-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (CAS: 400877-05-6), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 92:8). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (80 mg, 75%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,36 (s, 1H), 8,43 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,12 (d, J = 246,4 Hz), 149,04, 143,17, 138,59, 138,21, 137,57, 130,88, 129,49 (d, J = 2,9 Hz), 129,40, 128,47 (d, J = 8,1 Hz), 126,54, 124,80, 120,60, 118,09, 116,32, 115,37 (d, J = 21,5 Hz), 100,67, 40,56, 39,14.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,05.

EMAR calculada para C2i Hi 8FN6[M+H]+ 373,1571, encontrada 373,1575.

Ejemplo preparativo 94: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina (CAS: 612511-81-6), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (83 mg; 0,287 mmol) y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 94:6). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (65 mg, 61%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,75 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8 ,6 , 5,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,10 - 4,85 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 161,96 (d, J = 245,8 Hz), 149,18, 147,15, 143,05, 138,33, 138,08, 131,35, 131,12, 130,15 (d, J = 3,1 Hz), 128,42 (d, J = 7,9 Hz), 126,32, 124,93, 120,62, 118,07, 115,21 (d, J = 21,4 Hz), 104,92, 100,78, 43,43, 39,02.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,64.

EMAR calculada para C^{2 i}H^{i 8}FN⁶[M+H]+ 373,1571, encontrada 373,1569.

Ejemplo preparativo 95: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenN)-2-yodo-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1N-imidazol-5-il)-1N-pirrolo[2,3-b]piridina (145 mg; 0.403 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota una disolución 1.5 M de n-BuLi en hexano (0.670 ml; 1.01 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos. Luego. se añadió gota a gota una disolución de yodo (61 mg; 0.483) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 30 minutos y luego a 25°C durante 120 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4. se filtraron. y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/hexano. 3:7). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (75 mg. 38%).

1H-RMN (500 MHz. CDCls) 5 (ppm) 10.38 (s. 1H). 8.43 (s. 1H). 7.39 (d. J = 3.48 Hz. 1H). 7.26 -7.21 (m. 2H). 7.07 (d. J = 4.65 Hz. 1H). 6.80 -6.72 (m. 2H). 6.24 (d. J = 3.43 Hz. 1H). 4.02 - 3.89 (m. 1H). 2.12 - 1.92 (m. 1H). 1.89 - 1.81 (m. 1H). 1.80 - 1.62 (m. 4H). 1.58 - 1.52 (m. 1H). 1.19 -1.06 (m. 2H). 1.04 -0.92 (m. 1H).

13C-RMN (126 MHz. CDCls) 5 (ppm) 162.0 (d. J = 246.03 Hz). 148.7. 143.5. 142.7. 142.2. 132.3. 132.0. 129.7 (d. J = 3.13 Hz). 128.2 (d. J = 7.92 Hz). 126.7. 121.8. 119.0. 115.1 (dd. J = 21.40. 2.25 Hz). 100.8. 53.6. 31.9. 26.3. 26.2.

25.0.

EMAR calculada para C22H2i FIN4 [M+H]+ 487.0789. encontrada 487.0792.

Ejemplo preparativo 96: 3-(dimetilamino)-1-(4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1 -il)propan-1 -ona

A una disolución de 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-ó]piridina (100 mg; 0.2766 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió K2CO3 (114 mg; 0.830 mmol). seguido de clorhidrato de cloruro de 3-(dimetilamino)propanoílo (52 mg; 0.3043 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 72 h. Se evaporó el disolvente. se añadió H2O (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4. se filtraron. y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH 7 M en metanol. 9:1:0.2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (12 mg. 10 %).1

1H-RMN (300 MHz. metanol-d4) 5 (ppm) 8.34 (d. J = 5.03 Hz. 1H). 8.09 (s. 1H). 7.47 - 7.38 (m. 1H). 7.28 (dd. J = 8.54. 5.47 Hz. 2H). 7.13 (t. J = 4.96 Hz. 1H). 6.86 (t. J = 8.67 Hz. 2H). 6.18 - 6.10 (m. 1H). 4.59 (t aparente. J = 14.93 Hz. 1H). 4.13 - 3.93 (m. 2H). 3.09 - 2.84 (m. 1H). 2.70 - 2.52 (m. 4H). 2.51 - 2.34 (m. 1H). 2.26 (s. 6 H). 2.15 - 1.87 (m. 4H).

EMAR calculada para C^{2 6}H^{3 0}FN⁶O [M+H]+ 461.2460. encontrada 461.2461.

Ejemplo_____ preparativo_____ 97_____N-((1R4s)-4-(4-(4-fluorofenN)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexiletensulfonamida

A una disolución de cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-amina (75 mg; 0,199 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió trietilamina (0,168 ml; 1,198 mmol), seguido de clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etano-1-sulfonilo (50 mg; 0,239 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 16 h. Luego, se añadió disolución saturada acuosa de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 43%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 5 (ppm) 10,87 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 3,49, 2,41 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 6,93 -6,83 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 16,53, 9,92 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,31 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 3,59, 1,88 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 16,57 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 9,95 Hz, 1H), 3,77 (tt, J = 11,75, 3,80 Hz, 1H), 3,49 (dt, J = 6,97, 3,46 Hz, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 3H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,54 (tt, J = 13,64, 4,04 Hz, 1H), 1,45 (tt, J = 13,67, 3,78 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 161,3 (d, J = 242,99 Hz), 149,3, 143,3, 137,8, 136,9, 135,1, 131,7 (d, J = 3,03 Hz), 130,9, 127,7 (d, J = 7,78 Hz), 126,5, 124,4, 120,2, 117,6, 114,4 (d, J = 21,37 Hz), 99,3, 53,7, 47,4, 30,1, 30,1,27,9.

19F-RMN (471 MHz, ace tona^) 5 (ppm) -118,41.

EMAR calculada para C24H25FN5O2S [M+H]+ 466,1708, encontrada 466,1709.

Ejemplo preparativo 98: 2-(dimetilamino)-N-((1R,4s)-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)etano-1 -sulfonamida

A una disolución de N-((1R,4s)-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)etenosulfonamida (66 mg; 0,142 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y acetonitrilo (5 ml) se le añadió trietilamina (0,118 ml; 0,850 mmol), seguido de clorhidrato de dimetilamina (58 mg; 0,709 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 16 h. Se evaporó el disolvente, se añadió H2O (15 ml), y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 x 35 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH3 7 M en metanol, 9:1:0,2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (53 mg, 73%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,87 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,95 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 3,51, 1,83 Hz, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 2,17 (s, 6 H), 2,12 -2,02 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 3H), 1,40 (tt, J = 13,71, 3,83 Hz, 1H), 1,30 (tt, J = 14,01, 3,96 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, D M S O ^) 5 (ppm) 160,6 (d, J = 243,04 Hz), 148,8, 143,0, 136,0, 135,6, 131,2 (d, J = 2,85 Hz), 130,1, 127,4 (d, J = 7,81 Hz), 127,3, 124,2, 119,7, 117,2, 114,8 (d, J = 21,34 Hz), 98,6, 54,8, 53,3, 53,0, 49,9, 46,6, 44,8, 30,3, 28,1,27,5.

19F-RMN (471 MHz, D M S O ^) 5 (ppm) -116,50.

EMAR calculada para C^{2 6}H^{3 2}FN⁶O²S [M+H]+ 511,2286, encontrada 511,2289.

Ejemplo preparativo 99: 4-(4-(4-fluorofenN)-1-((1-metil-1H-pirazol-5-N)metN)-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, C-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-metilamina (c As : 863548-52-1), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 94:6). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (50 mg, 24%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 9,98 (s, 1H), 8,41 (s aparente, 1H), 7,75 (s aparente, 1H), 7,41 (dd, J = 8,59, 5,26 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,46 Hz, 1H), 7,32 (s aparente, 1H), 7,00 (s aparente, 1H), 6,85 (t, J = 8,37 Hz, 2H), 6,16 (s aparente, 1H), 5,95 (s aparente, 1H), 5,00 (dd, J = 29,90, 12,15 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 246,37 Hz), 148,9, 143,4, 139,1, 138,8, 137,8, 136,3, 130,7, 129,8 (d, J = 2,60 Hz), 128,4 (d, J = 7,95 Hz), 126,6, 124,7, 120,5, 118,1, 115,4 (d, J = 21,55 Hz), 107,0, 100,6, 40,9, 36,5.

19F-RMN (471 MHz, CDCls) 5 (ppm) -115,03.

EMAR calculada para C2i Hi 8PN6 [M+H]+ 373,1571, encontrada 373,1572.

Ejemplo preparativo 100: 3-(dimetilamino)-N-((1R4s)-4-(4-(4-fluorofenN)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]pridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)propano-1 -sulfonamida

A una disolución de cis-4-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-amina (55 mg; 0,146 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y dimetilformamida (0,50 ml) se le añadió trietilamina (0,041 ml; 0,293 mmol), seguido de clorhidrato de cloruro de 3-(dimetilamino)-1-propanosulfonilo (58 mg; 0,709 mmol; CAS: 118646-42-7) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 16 h. Se evaporó el disolvente, se añadió H2O (10 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSo4, se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 9:1:0,2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (16 mg, 21%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 8,32 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,79 (tt, J = 11,78, 3,81 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 3,34 Hz, 1H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,27 (s, 6 H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 4H), 1,90 -1,77 (m, 2H), 1,53 (tt, J = 13,96, 3,98 Hz, 1H), 1,44 (tt, J = 13,24, 3,56 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, m e ta n o ^ ) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 244,82 Hz), 149,8, 143,8, 138,8, 136,7, 132,3, 131,6 (d, J = 3,38 Hz), 129,6 (d, J = 8,06 Hz), 128,4, 126,1, 122,3, 118,8, 115,9 (d, J = 21,80 Hz), 100,4, 58,6, 55,7, 51,6, 48,3 (HSQC), 45,3, 31,7, 31,7, 29,6, 29,1,22,8.

19F-RMN (471 MHz, m e ta n o ^ ) 5 (ppm) -117,68.

EMAR calculada para C^{2 7}H^{3 4}FN⁶O²S [M+H]+ 525,2442, encontrada 525,2442.

Ejemplo preparativo 101: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído. 2-aminometilo piridina. 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina. luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante cromatografía en columna (acetona. 100 %; luego acetato de etilo/metanol.

9:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (35 mg. 33%).

1H-RMN (500 MHz. ace tona^) 5 (ppm) 10.82 (s. 1H). 8.39 (ddd. J = 4.82. 1.94. 1.00 Hz. 1H). 8.24 (d. J = 4.82 Hz.

1H). 7.95 (s. 1H). 7.58 (td. J = 7.69. 1.78 Hz. 1H). 7.51 - 7.45 (m. 2H). 7.44 - 7.40 (m. 1H). 7.16 (ddd. J = 7.54. 4.82.

1.10 Hz. 1H). 6.96 (d. J = 4.81 Hz. 1H). 6.92 - 6.86 (m. 2H). 6.78 (dt. J = 7.74. 0.94 Hz. 1H). 6.07 (dd. J = 3.53. 1.85 Hz. 1H). 5.37 -5.07 (m. 2H).

13C-RMN (126 MHz. acetona-cfe) 5 (ppm) 162.3 (d. J = 243.15 Hz). 157.5. 150.20. 150.17. 144.0. 139.9. 138.8. 137.5.

132.6 (d. J = 3.13 Hz). 131.4. 128.8 (d. J = 7.80 Hz). 127.3. 127.2. 126.1. 123.4. 121.9. 120.8. 120.8. 118.4. 115.4 (d. J = 21.41 Hz). 100.6. 100.5. 51.2.

19F-RMN (471 MHz. ace tona^) 5 (ppm) -118.16.

EMAR calculada para C22H17FNs[M+H]+ 370.1463. encontrada 370.1460.

Ejemplo preparativo 102: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído. C-(1-metil-piperidin-4-il)-metilamina (CAS: 7149-42-0). 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina. luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH3 7 M en metanol. 99:1). y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol. 9:1:0.2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (35 mg. 32%).

1H-RMN (500 MHz. ace tona^) 5 (ppm) 10.91 (s. 1H). 8.37 (d. J = 4.78 Hz. 1H). 7.80 (s. 1H). 7.49 (dd. J = 3.60. 2.02 Hz. 1H). 7.47 - 7.42 (m. 2H). 7.11 (d. J = 4.77 Hz. 1H). 6.93 - 6.84 (m. 2H). 6.12 (dd. J = 3.59. 1.75 Hz. 1H). 3.82 (ddd. J = 67.03. 14.01. 6.93 Hz. 2H). 2.63 (t. J = 11.24 Hz. 2H). 2.08 (s. 3H). 1.63 (t. J = 11.62 Hz. 2H). 1.36 - 1.28 (m. 3H). 1.15 -1.01 (m. 2H).

13C-RMN (126 MHz. acetona-^) 5 (ppm) 162.3 (d. J = 243.03 Hz). 150.3. 144.2. 139.5. 138.7. 132.7 (d. J = 3.09 Hz).

131.9. 128.8 (d. J = 7.91 Hz). 127.5. 127.3. 125.8. 120.9. 118.4. 115.4 (d. J = 21.48 Hz). 100.5. 100.4. 55.7. 51.5.

46.4. 37.2. 29.5 (HMBC).

19F-RMN (471 MHz. ace tona^) 5 (ppm) -118.32.

EMAR calculada para C23H25FN⁵[M+H]+ 390.2089. encontrada 390.2085.

Ejemplo preparativo 103: 4-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metN)oxazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de 4-oxazolmetanamina (CAS: 1072806-60-0), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (70 mg, 68%).

1H-RMN (500 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 10,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,07 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,03 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 3H), 7,13 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 6,93 -6,82 (m, 2H), 6,10 (dd, J = 3,57, 1,87 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 15,67 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 15,64 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,35 Hz), 152,9, 150,2 (d, J = 17,03 Hz), 144,1, 139,3, 138,7, 137,5, 137,2, 132,5 (d, J = 3,21 Hz), 131,3, 128,9 (d, J = 7,84 Hz), 127,4, 127,2, 125,8, 120,8 (d, J = 3,05 Hz), 118,5, 115,4 (d, J= 21,58 Hz), 100,5 (d, J= 7,00 Hz), 41,6.

19F-RMN (471 MHz, ace tona^) 5 (ppm) -118,14.

EMAR calculada para C20H15FN5O [M+H]+ 360,1255, encontrada 360,1256.

Ejemplo preparativo 104: (ft)-4-(4-(4-fluorofenil)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metN)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (R)-(tetrahidrofuran-3-il)metanamina (CAS: 1400744-17-3), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (60 mg, 58%).

1H-RMN (500 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 10,93 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 4,81, 2,60 Hz, 1H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 6,14 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 4,00 (td, J = 14,98, 7,69 Hz, 1H), 3,88 (td, J = 13,93, 8,02 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 14,30, 8,74, 5,24 Hz, 1H), 2,35 (dp, J = 13,62, 7,58 Hz, 1H), 1,77 (dtd, J = 13,32, 7,95, 5,50 Hz, 1H), 1,43 (dt, J = 13,28, 6,90 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,32 Hz), 150,3, 144,3, 139,1, 138,8, 132,6 (d, J = 3,13 Hz), 131,8, 128,8 (d, J = 7,80 Hz), 127,6, 127,4, 125,7, 120,9, 118,40, 118,36, 115,4 (d, J = 21,39 Hz), 100,5, 100,4, 71,4, 70,96, 67,6, 48,64, 48,59, 41,03, 40,99, 29,2 (HSQC).

19F-RMN (471 MHz, ace tona^) 5 (ppm) -118,20.

EMAR calculada para C^{2 i}H^{2 0}FN4O [M+H]+ 363,1616, encontrada 363,1618.

Ejemplo preparativo 105: (S)-4-(4-(4-fluorofenN)-1-((tetrahidrofuran-3-N)metN)-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (S)-(tetrahidrofuran-3-il)metanamina (CAS: 1403763-27-8), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 4:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro (80 mg, 78%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 5 (ppm) 10,92 (s, 1H), 8,39 (s aparente, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 - 7,35 (m, 3H), 7,20 -7,09 (m, 1H), 6,88 (t aparente, J = 8,54 Hz, 2H), 6,14 (dd, J = 9,57, 3,56 Hz, 1H), 4,01 (td, J = 14,86, 7,58 Hz, 1H), 3,88 (td, J = 13,82, 7,96 Hz, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 2,35 (dq, J = 13,78, 7,64, 6,86 Hz, 1H), 1,77 (dtd, J = 13,29, 7,95, 5,51 Hz, 1H), 1,42 (dt, J = 13,37, 6,92 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, ace tona^) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,24 Hz), 150,3, 150,1, 144,3, 139,0, 132,6, 131,8, 128,8 (d, J = 7,91 Hz), 127,6, 127,4, 120,9, 118,4, 115,4 (d, J = 21,50 Hz), 100,5, 100,4, 71,04, 70,96, 67,6, 48,6, 41,02, 40,99, 29,9.

19F-RMN (471 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) -118,19.

EMAR calculada para C21H20FN4O [M+H]+ 363,1616, encontrada 363,1617.

Ejemplo preparativo 106: 4-(4-(4-fluorofeniD-1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metN)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina (CAS: 785760-73-8), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 9:1), y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol, 9:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (12 mg, 11 %).

1H-RMN (500 MHz, m etano l^) 5 (ppm) 8,24 (d, J = 4,69 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46 -7,29 (m, 3H), 7,04 (d, J = 4,93 Hz, 1H), 6,87 (t aparente, J = 8,51 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 5,29 - 5,08 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, m e tano l^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 245,24 Hz), 160,2, 149,6, 146,4, 143,5, 140,3, 139,2, 131,6, 131,3 (d, J = 2,88 Hz), 129,6 (d, J = 8,10 Hz), 128,0, 126,7, 122,1, 118,7, 116,0 (d, J = 21,78 Hz), 100,7, 44,0, 36,3.

19F-RMN (471 MHz, m etano l^) 5 (ppm) -118,25.

EMAR calculada para C^{2 0}H^{1 7}FN⁷[M+H]+ 374,1524, encontrada 374,1526.

empo prepara vo : - - - uoro en - - -me - - , , -razo- - me - -m azo- - - -prroo , -ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, diclorhidrato de [(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]amina (CAS: 131052-49-8), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (4 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 85:15). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (70 mg, 65%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 13,40 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,42 (t aparente, J = 2,97 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,03 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 5,92 (dd, J = 3,51, 1,85 Hz, 1H), 5,23 - 4,80 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 160,7 (d, J = 242,92 Hz), 158,7, 153,3, 148,7, 142,6, 138,8, 136,6, 131,0 (d, J = 2,10 Hz), 129,4, 127,6 (d, J = 7,92 Hz), 126,9, 124,9, 119,3, 117,0, 114,9 (d, J = 21,38 Hz), 99,1,42,3, 11,4. 19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) -116,28.

EMAR calculada para C20H17FN7 [M+H]+ 374,1524, encontrada 374,1526.

Ejemplo preparativo 108: 4-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-N)metil)-2-metiltiazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, diclorhidrato de [(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amina (CAS: 1072806-63-3), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/metanol, 95:5). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (40 mg, 36%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,76 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (t, J = 2,98 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,93 (dd, J = 3,49, 1,86 Hz, 1H), 5,22 -4,93 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 165,9, 160,7 (d, J = 242,99 Hz), 150,7, 148,7, 142,6, 138,7, 136,8, 131,0 (d, J = 3,07 Hz), 129,6, 127,5 (d, J = 8,18 Hz), 126,9, 124,7, 119,3, 117,0, 116,2, 114,9 (d, J = 21,36 Hz), 99,0, 44,6, 18,6.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) -111,52.

EMAR calculada para C²i Hi ⁷FN5S [M+H]+ 390,1183, encontrada 390,1186.

Ejemplo preparativo 109: 4-(1-((1H-pirazol-3-N)metil)-4-(4-fluorofenN)-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, C-(1H-pirazol-3-il)-metilamina (CAS: 37599-58-9), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante cromatografía en columna (acetona/metanol, 95:5, y luego acetona/metanol, 98:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 39%).

1H-RMN (500 MHz, m etano l^) 5 (ppm) 8,25 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J = 4,94 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,06 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 5,82 (s aparente, 1H), 5,25 -5,02 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, m etano l^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 244,97 Hz), 149,7, 148,8, 143,5, 139,8, 139,5, 131,9, 131,6 (d, J = 3,13 Hz), 130,7, 129,7 (d, J = 8,02 Hz), 128,1, 126,6, 122,0, 118,7, 115,9 (d, J = 21,80 Hz), 104,8, 100,8, 44,2.

19F-RMN (471 MHz, m etano l^) 5 (ppm) -117,57.

EMAR calculada para C2qH16FN6[M+H]+ 359,1415, encontrada 359,1412.

Ejemplo preparativo 110: 4-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, diclorhidrato de (1H-imidazol-4-il)metanamina (CAS: 72631-80-2), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (4 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 85:15). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (80 mg, 78%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,98 (s a, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (t, J = 2,97 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,79 Hz, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,97 (dd, J = 3,46, 1,85 Hz, 1H), 5,02 - 4,77 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 160,7 (d, J = 242,89 Hz), 148,8, 142,7, 138,3, 136,7, 135,5, 131,3 (d, J = 2,91 Hz), 129,8, 127,6 (d, J = 8,04 Hz), 126,9, 124,7, 119,2, 117,1, 114,8 (d, J = 21,38 Hz), 99,2, 42,2.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) -116,43.

EMAR calculada para C^{2 0}H^{1 6}FN⁶[M+H]+ 359,1415, encontrada 359,1414.

Ejemplo preparativo 111: 2-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-¿)]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metN)-5-metil-1.3.4-oxadiazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-£>]piridina-4-carbaldehído. clorhidrato de (5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)metanamina (CAS: 1172088-56-0). 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina. luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol. 95:5). y luego dos veces mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol. 95:5. y luego acetona). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (7 mg. 7%).

1H-RMN (500 MHz. m etano l^) 5 (ppm) 8.29 (s. 1H). 8.12 (s. 1H). 7.41 -7.31 (m. 3H). 7.09 (d. J = 4.85 Hz. 1H). 6.92 - 6.85 (m. 2H). 6.01 (d. J = 3.51 Hz. 1H). 5.50 - 5.34 (m. 2H). 2.31 (s. 3H).

13C-RMN (126 MHz. m etano l^) 5 (ppm) 166.5. 163.5. 163.4 (d. J = 245.48 Hz). 149.7. 143.7. 140.5. 139.9. 131.1 (d. J = 3.31 Hz). 130.9. 129.6 (d. J = 8.04 Hz). 128.4. 126.4. 121.9. 118.6. 116.0 (d. J = 21.79 Hz). 100.4. 41.1. 10.3. 19F-RMN (471 MHz. metanol-d4) 5 (ppm) -117.12.

EMAR calculada para C20H16FN6O [M+H]+ 375.1364. encontrada 375.1367.

Ejemplo preparativo 112: 4-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)-2-metiloxazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-b]piridina-4-carbaldehído. (2-metil-1.3-oxazol-4-il)metanamina (CAS: 1065073-45-1). 1-fluoro-4-(isociano (tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina. luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/metanol. 98:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (65 mg. 61%).

1H-RMN (500 MHz. DMSO-d6) 5 (ppm) 11.80 (s. 1H). 8.31 (d. J = 4.78 Hz. 1H). 7.94 (s. 1H). 7.43 (dd. J = 3.47. 2.45 Hz. 1H). 7.39 (d. J = 1.14 Hz. 1H). 7.35 - 7.28 (m. 2H). 7.09 (d. J = 4.80 Hz. 1H). 7.01 - 6.94 (m. 2H). 5.94 (dd. J = 3.40. 1.79 Hz. 1H). 4.97 - 4.76 (m. 2H). 2.29 (s. 3H).

13C-RMN (126 MHz. DMSO-d6) 5 (ppm) 161.3. 160.7 (d. J = 242.93 Hz). 148.7. 142.7. 138.6. 136.9. 136.1. 135.7.

131.1 (d. J = 3.12 Hz). 129.6. 127.5 (d. J = 7.99 Hz). 127.0. 124.6. 119.3. 117.0. 114.8 (d. J = 21.37 Hz). 99.0. 40.5.

13.3.

EMAR calculada para C^{2 1}H^{1 7}FN⁵O [M+H]+ 374.1412. encontrada 374.1413.

empo prepara vo : - - - uoroen - - -me - - , , - razo- - me - -m azo- - - -prroo , -blpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (CAS: 612511-67-8), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 9:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro (170 mg, 80%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-da) 5 (ppm) 10,90 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,12 (d, J = 4,66 Hz, 1H), 6,88 (t aparente, J = 8,84 Hz, 2H), 6,09 (dd, J = 3,55, 1,74 Hz, 1H), 5,25 - 5,06 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 162,3 (d, J = 243,38 Hz), 150,2, 144,1, 144,0, 139,1, 132,5 (d, J = 2,77 Hz), 131,3, 128,8 (d, J = 7,82 Hz), 127,4, 127,2, 125,8, 124,5, 120,9, 118,6, 115,4 (d, J = 21,47 Hz), 100,6, 100,5, 41,3, 36,6.

19F-RMN (471 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) -118,11.

EMAR calculada para C20H17FN7 [M+H]+ 374,1524, encontrada 374,1521.

Ejemplo preparativo 114: 2-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-d1piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)morfolina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 1-morfolin-2 -ilmetanamina (CAS: 116143-27-2), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final dos veces mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 85:15:2). Se trituró el sólido obtenido con dietil éter (10 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (115 mg, 53%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,85 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 6,71, 3,49 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 21,85, 4,87 Hz, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 5,99 (d, J = 25,31 Hz, 1H), 5,05 (s a, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,84 - 3,62 (m, 2H), 3,47 - 3,15 (m, 3H, solapado con H2O), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,22 (t, J = 11,23 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 160,7 (d, J = 242,79 Hz), 148,8, 142,8, 139,0, 136,74, 136,68, 131,1, 129,8, 127,5 (d, J = 7,90 Hz), 127,22, 127,19, 124,73, 124,66, 119,4, 117,2, 117,1, 114,8 (d, J = 21,47 Hz), 99,0, 73,6, 66,0, 47,1,44,2, 39,4 (HSQC).

19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) -116,4 (d, J = 15,43 Hz).

EMAR calculada para C²iH ²iFN5O [M+H]+ 378,1725, encontrada 378,1722.

Ejemplo preparativo 115: 3-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-N)metil)-5-metilisoxazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (5-metilisoxazol-3-il)metilamina (CAS: 154016-48-5), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 3:2), y luego dos veces mediante CCF preparativa (acetona/hexano, 1:1, y luego diclorometano/metanol, 95:5). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 19%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,32 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 - 7,38 (m, 3H), 7,08 (d, J = 4,43 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,48 Hz, 2H), 6,28 -6,13 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,19 - 4,87 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 171,1, 162,2 (d, J = 246,63 Hz), 159,5, 148,7, 142,9, 138,7, 138,3, 130,5, 129,5 (d, J = 3,00 Hz), 128,5 (d, J = 7,97 Hz), 126,7, 124,9, 120,7, 118,0, 115,4 (d, J = 21,48 Hz), 100,7, 100,6, 41,4, 12,4.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -114,87.

EMAR calculada para C21H17FN5O [M+H]+ 374,1412, encontrada 374,1415.

Ejemplo preparativo 116: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (1-metil-1H-imidazol-5-il)metilamina (CAS: 486414-86-2), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanoÍ/NH37 M en metanol, 9:1:0,2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (50 mg, 47%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 11,82 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,45 (s aparente, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 6,97 (t aparente, J = 8,77 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,97 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 5,15 - 5,00 (m, 2H), 3,27 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 160,7 (d, J = 243,24 Hz), 148,7, 142,7, 138,8, 138,2, 137,1, 131,0 (d, J = 2,99 Hz), 129,6, 128,3, 127,6 (d, J = 8,05 Hz), 127,2, 126,4, 124,6, 119,3, 117,0, 114,9 (d, J = 21,33 Hz), 98,9, 38,5, 30,6.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) -116,20.

EMAR calculada para C^{2 1}H^{1 8}FN⁶[M+H]+ 373,1571, encontrada 373,1572.

^{Ejemplo preparativo 117: 4-(1-ciclohexil-4-(p-toli}r^{)-1H-imidazol-5-}N^{)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina}

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, ciclohexilamina (CAS: 108-91-8), 1-((isociano(p-tolil)metil)sulfonil)-4-metilbenceno (CAS: 1330529-37-7), K2CO3 (2 eq.) y metanol (3 ml). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 2:3). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (40 mg, 46%).

1H-RMN (500 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,29 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,39 (d, J = 3,47 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,84 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 4,93 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,84 Hz, 2H), 6,12 (d, J = 3,46 Hz, 1H), 3,72 (tt, J = 12,16, 3,91 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,26 - 1,04 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 149,7, 143,6, 139,7, 137,6, 136,4, 132,9, 132,4, 129,8, 128,1, 127,8, 125,7, 122,5, 118,9, 100,6, 56,8, 35,8, 35,1,26,7, 26,7, 26,1,21,1.

EMAR calculada para C23H25N4 [M+H]+ 357,2074, encontrada 357,2077.

Ejemplo preparativo 118: 5-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)oxazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, oxazol-5-il-metilamina (CAS: 847644-09-1), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil) benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/metanol, 95:5). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (45 mg, 44%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 - 7,33 (m, 3H), 7,05 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,94 - 6,76 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,17 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 5,04 (q aparente, J = 16,01 Hz, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 246,18 Hz), 151,6, 149,2, 146,4, 143,3, 139,1, 138,0, 130,6, 130,0 (d, J = 3,17 Hz), 128,4 (d, J = 8,02 Hz), 126,7, 125,5, 124,7, 120,6, 118,0, 115,3 (d, J = 21,63 Hz), 100,4, 40,0. 19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -113,18 --116,87 (m).

EMAR calculada para C20H15FN5O [M+H]+ 360,1255, encontrada 360,1258.

Ejemplo preparativo 119: 4-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61)piridin-4-in-1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metilpiperidin-4-ol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol (2 eq.; CAS: 26228-68-2), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH3 7 M en metanol, 8:2:0,5), y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 85:10:5). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (35 mg, 30%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,27 (d, J = 4,93 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,34 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,05 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,61 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,61 Hz, 1H), 2,32 -2,18 (m, 2H), 2,16 -2,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,36 - 1,19 (m, 4H), 1,05 -0,97 (m, 1H). 13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 245,06 Hz), 149,9, 143,6, 141,0, 139,0, 132,3, 131,6 (d, J = 3,21 Hz), 129,9 (d, J = 8,12 Hz), 128,3, 127,1, 121,9, 119,0, 115,9 (d, J = 21,80 Hz), 100,9, 68 ,8 , 56,5, 51,62, 51,57, 45,7, 35,2, 34,9.

EMAR calculada para C23H25FN5O [M+H]+ 406,2038, encontrada 406,2040.

Ejemplo preparativo 120: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (CAS: 791584-15-1), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/metanol, 98:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (60 mg, 56%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,19 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47 -7,34 (m, 3H), 7,07 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,84 (t aparente, J = 8,51 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 3,55 Hz, 1H), 5,06 (q aparente, J = 15,37 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 162,1 (d, J = 246,20 Hz), 148,9, 143,2, 143,0, 138,4, 138,0, 133,0, 130,7, 129,5 (d, J = 2,91 Hz), 128,5 (d, J = 8,07 Hz), 126,6, 124,7, 120,6, 118,1, 115,4 (d, J = 21,46 Hz), 100,7, 41,9, 40,9.

¹⁹F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -115,01.

EMAR calculada para C^{2 0}H^{1 7}FN⁷[M+H]+ 374,1524, encontrada 374,1527.

Ejemplo_____ preparativo_____ 121:_____4-((4-(4-fluorofenN)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-N)-1H-imidazol-1-il)metN)-2-(trifluorometil)oxazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, [2-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]metanamina (CAS: 1780694-01-0), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 3:2). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro (50 mg, 41%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 10,89 (s a, 1H), 8,35 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 -7,44 (m, 3H), 7,11 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 6,06 (dd, J = 3,51, 1,83 Hz, 1H), 5,24 - 5,07 (m, 2H). 13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,4 (d, J = 243,40 Hz), 151,1 (q, 1Jc-f = 43,74 Hz), 150,2, 144,2, 140,7, 139,4, 139,0, 138,9, 132,3 (d, J = 2,70 Hz), 131,1, 128,8 (d, J = 7,98 Hz), 127,5, 127,3, 125,7, 120,9, 118,4, 118,4 (q, 1Jc-f = 269,23 Hz), 115,5 (d, J = 21,63 Hz), 100,3, 100,2, 41,3.

19F-RMN (471 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) -66,83, -117,97.

EMAR calculada para C21H14F4N5O [M+H]+ 428,1129, encontrada 428,1132.

Ejemplo preparativo 122: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-ó]piridina-4-carbaldehído, (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina (CAS: 124312-73-8), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 85:15). Se obtuvo el producto como un sólido marrón claro (50 mg, 47%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,25 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,44 -7,34 (m, 3H), 7,04 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 6,73 (d, J = 1,18 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,47 Hz, 1H), 5,13 - 4,98 (m, 2H), 3,11 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 246,10 Hz), 149,1, 143,4, 141,7, 138,9, 138,1, 130,8, 130,1 (d, J = 3,20 Hz), 128,4 (d, J = 7,88 Hz), 128,3, 126,6, 124,5, 122,3, 120,4, 118,0, 115,3 (d, J = 21,52 Hz), 100,6, 41,7, 32,6.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -115,46.

EMAR calculada para C^{2 1}H^{1 8}FN⁶[M+H]+ 373,1571, encontrada 373,1569.

empo preparatvo : s - - - - uoro en - - -prroo , - pr n- - - -m azo- - - . -dimetilciclobutan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, cis-N1,N1-dimetilciclobutano-1,3-diamina (CAS: 1821830-18-5), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 85:15:2). Se trituró el sólido obtenido con dietil éter (5 ml), se filtró y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro (75 mg, 58%).

1H-RMN (500 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 8,30 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 6,91 -6,83 (m, 2H), 6,09 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 4,25 -4,15 (m, 1H), 2,58 -2,48 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 6 H).

13C-RMN (126 MHz, CD3OD) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 245,00 Hz), 149,7, 143,6, 139,3, 137,1, 132,1, 131,5 (d, J = 3,22 Hz), 129,7 (d, J = 7,96 Hz), 128,3, 126,4, 122,2, 118,7, 115,9 (d, J = 21,81 Hz), 100,6, 55,6, 44,3, 41,8, 37,5, 36,9.

19F-RMN (471 MHz, CD3OD) 5 (ppm) -117,52.

EMAR calculada para C22H23FN5 [M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1930.

Ejemplo preparativo 124: (1S,3r)-3-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61lpiridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetilciclobutan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, trans-N1,N1-dimetilciclobutano-1,3-diamina (CAS: 1821832-50-1), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH3 7 M en metanol, 85:15:2), y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 9:1:0,2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (75 mg, 58%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,30 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,07 (d, J = 3,50 Hz, 1H), 4,59 (tt, J = 8,44, 6,06 Hz, 1H), 3,00 -2,92 (m, 1H), 2,60 -2,46 (m, 2H), 2,40 -2,32 (m, 1H), 2,31 -2,23 (m, 1H), 2,10 (s, 6 H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 245,01 Hz), 149,7, 143,6, 139,5, 136,9, 132,2, 131,5 (d, J = 3,17 Hz), 129,7 (d, J = 8,10 Hz), 128,2, 126,6, 122,2, 118,7, 115,9 (d, J = 21,76 Hz), 100,6, 58,6, 48,4, 42,3, 35,4, 34,8.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -115,45 - -120,14 (m).

EMAR calculada para C22H23FN5 [M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1931.

empo prepara vo : , r - - - - uoroen - - -prroo , -¿ pr n- - - -m azo- - - . -dimetilciclohexan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de trans-N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (CAS: 1388893-25-1), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (4 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 85:15:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (120 mg, 52%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,38 (s aparente, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 6,94 -6,85 (m, 2H), 6,17 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,92 -3,81 (m, 1H), 3,38 -3,33 (m, 1H), 2,81 (s, 6 H), 2,34 -2,25 (m, 1H), 2,22 -2,10 (m, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,55 (qd, J = 12,56, 3,72 Hz, 1H), 1,45 (qd, J = 12,36, 4,26 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,3 (d, J = 245,14 Hz), 149,8, 143,8, 139,1, 136,6, 132,0, 131,4 (d, J = 2,97 Hz), 129,6 (d, J = 7,97 Hz), 128,5, 126,1, 122,4, 118,9, 115,9 (d, J = 21,71 Hz), 100,4, 64,9, 55,0, 40,4, 32,9, 32,6, 26,4.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,18 - -117,76 (m).

EMAR calculada para C24H27FN5 [M+H]+ 404,2245, encontrada 404,2244.

Ejemplo preparativo 126: 4-(1 -((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, diclorhidrato de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (6 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH37 M en metanol, 8:2:0,2), y luego mediante CCF preparativa (acetona/metanol/NH37 M en metanol, 9:1:0,2). Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (65 mg, 28%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,16 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 7,42 -7,34 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 3,60, 1,50 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J = 55,56, 22,58, 15,24 Hz, 2H), 2,70 -2,50 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 -2,18 (m, 2H), 1,67 - 1,50 (m, 3H), 1,40 - 1,30 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 162,0 (d, J = 245,63 Hz), 149,2, 143,5, 139,1 (d, J = 4,58 Hz), 138,6, 130,9, 130,4 (d, J = 3,13 Hz), 128,4 (d, J = 7,99 Hz), 126,4, 125,4, 120,3, 118,1, 115,2 (d, J = 21,42 Hz), 100,5, 52,8, 52,6, 50,5, 45,6, 32,2, 32,0.

19F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -115,67 - -115,80 (m).

EMAR calculada para C23H24F2N5 [M+H]+ 408,1994, encontrada 408,1992.

Ejemplo preparativo 127: 4-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)tiazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído. diclorhidrato de tiazol-4-ilmetanamina. 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno. Se usó Cs2CO3 (6.5 eq.) en lugar de K2CO3 y se usó MeCN (3 ml) como disolvente en lugar de d Mf . Tiempo de reacción: 3 horas 30 minutos para la formación de la imina. luego 13 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna 3 veces (hexano/acetona. 1:1; luego acetato de etilo/metanol. 15:1; luego acetona/diclorometano. 4:1. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (4 mg. 4%). 1H-RMN (500 MHz. metanol-^) 5 (ppm) 8.81 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 8.23 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 8.04 (s. 1H). 7.37 - 7.28 (m. 3H). 7.02 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 6.91 -6.83 (m. 3H). 6.01 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 5.34 (d. J = 15.3 Hz. 1H). 5.23 (d. J = 15.4 Hz. 1H).

13C-RMN (126 MHz. metanol-^) 5 (ppm) 163.31 (d. J = 244.8 Hz). 155.93. 152.97. 149.64. 143.47. 140.26. 139.59.

131.94. 131.48 (d. J = 3.2 Hz). 128.14. 126.45. 121.97. 118.58. 118.22. 115.94 (d. J = 21.8 Hz). 100.68. 46.26. 19F-RMN (471 MHz. metanol-^) 5 (ppm) -117.51.

Ejemplo preparativo 128: 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-6]piridina-4-carbaldehído. clorhidrato de glicinato de etilo. 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina. luego 22 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona. gradiente desde 2 :1 hasta 1 :1 ) y luego mediante recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (303 mg. 30%).

1H-RMN (500 MHz. CDCls) 5 (ppm) 10.44 (s. 1H). 8.40 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 7.99 (s. 1H). 7.47 - 7.39 (m. 2H). 7.37 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 7.07 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 6.90 - 6.80 (m. 2H). 6.18 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 4.73 - 4.44 (m. 2H). 4.10 (dd. J = 7.1. 1.8 Hz. 2H). 1.15 (t. J = 7.1 Hz. 3H).

13C-RMN (126 MHz. CDCls) 5 (ppm) 167.35. 162.18 (d. J = 246.5 Hz). 148.75. 142.89. 138.92. 138.15. 130.40.

129.42 (d. J = 3.4 Hz). 128.55 (d. J = 8.0 Hz). 126.74. 125.08. 120.67. 117.93. 115.38 (d. J = 21.4 Hz). 100.69.

62.30. 46.93. 14.09.

19F-RMN (471 MHz. CDCh) 5 (ppm) -114.93.

EMAR calculada para C20H18FN4O2 [M+H]+ 365.1408. encontrada 365.1411.

Ejemplo preparativo 129: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-ó]piridina-4-carbaldehído. (1 metilpirrolidin-3-il)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 5 horas para la formación de la imina, luego 15 horas adicionales para la etapa de delación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH37 M en metanol, 10 :1 ). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (73 mg, 49%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,08 -6,99 (m, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 6,03 - 5,94 (m, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 3H), 2,19 -2,04 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,29 -1,16 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,30 (d, J = 245,1 Hz), 149,81, 143,74, 139,82, 139,68, 132,26, 131,53 (d, J = 3,3 Hz), 129,71 (d, J = 8,1 Hz), 128,34, 126,30, 121,91, 118,46, 115,94 (d, J = 21,8 Hz), 100,67, 60,16, 56,34, 50,86, 42,03, 29,32.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,54.

EMAR calculada para C22H23FN5 [M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1933.

Ejemplo preparativo 130: 4-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)isotiazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de isotiazol-4-ilmetanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 y metanol (3 ml) en lugar de DMF. Tiempo de reacción: 1 hora 40 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 5:4) y luego mediante CCF preparativa 2 veces (diclorometano/metanol, 20:1; luego pentano/propan-2-ol, 12:5). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (14 mg, 11%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,30 - 8,23 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,21 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,35 (d, J = 245,2 Hz), 157,82, 149,68, 147,71, 143,58, 139,94, 136,13, 131,84, 131,36 (d, J = 3,2 Hz), 129,64 (d, J = 7,9 Hz), 128,38, 126,27, 121,90, 118,50, 115,98 (d, J = 21,8 Hz), 100,49, 42,96.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,37.

EMAR calculada para C20H15FN5S [M+H]+ 376,1027, encontrada 376,1028.

Ejemplo preparativo 131: 4-(1-((2H-tetrazol-5-il)metil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, (2H-tetrazol-5-il)metanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (THF/NH37 M en metanol, 10:3). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de una mezcla de metanol/dietil éter (1:10). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (99 mg, 64%).1

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91 -6,80 (m, 2H), 6,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,40 -5,17 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-d4) 5 (ppm) 163,27 (d, J = 244,8 Hz), 149,66, 143,47, 139,90, 139,31, 131,64 (d, J = 1,9 Hz), 129,96, 129,74 (d, J = 8,1 Hz), 128,02, 126,71, 122,04, 118,80, 115,87 (d, J = 21,8 Hz), 100,84, 41,81.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,70.

EMAR calculada para C i 8Hi 4FN8 [M+H]+ 361,1320, encontrada 361,1323.

Ejemplo preparativo 132: 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2-amino-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (THF/NH3 7 M en metanol, 10:3). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de una mezcla de metanol/dietil éter (1:10). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (99 mg, 64%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,76 (m, 1H), 4,67 - 4,59 (m, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 1,82 - 1,64 (m, 4H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 166,91, 163,31 (d, J = 245,1 Hz), 149,77, 143,63, 141,15, 139,01, 131,79, 131,53 (d, J = 3,2 Hz), 129,61 (d, J = 7,9 Hz), 128,24, 126,73, 122,05, 118,77, 115,97 (d, J = 21,7 Hz), 100,89, 48,06, 47,27, 46,81,26,76, 24,85.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,56.

EMAR calculada para C22H2iFN5O [M+H]+ 390,1725, encontrada 390,1728.

Ejemplo preparativo 133: 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N.N-dimetilacetamida

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 2-amino-N.N-dimetilacetamida, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/etanol, 10:1). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de una mezcla de metanol/dietil éter (1:10). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (77 mg, 56%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,11 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 168,69, 163,30 (d, J = 244,9 Hz), 149,78, 143,57, 141,20, 138,98, 131,72, 131,59 (d, J = 3,1 Hz), 129,68 (d, J = 8,1 Hz), 128,16, 126,92, 121,96, 118,60, 115,94 (d, J = 21,8 Hz), 100,90, 47,34, 36,44, 36,10.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,60.

EMAR calculada para C^{2 0}H^{1 9}FN⁵O [M+H]+ 364,1568, encontrada 364,1571.

Ejemplo preparativo 134: 3-bromo-4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofeniD-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (148 mg; 0,411 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadieron 1,2-bis(dimetilamino)etano (TMEDA; 0,185 ml; 143 mg; 1,23 mmol), luego gota a gota una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexano (0,411 ml; 1,028 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos. Luego, se añadió una disolución de bromo (98,5 mg; 0,617 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 40 minutos. Se añadieron una disolución acuosa saturada de NH4Cl (15 ml) y disolución de Na2S2O3 (0,50 g) en agua (15 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetona, 5:1). Se trituró el material así obtenido con Et2O. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (27 mg, 15%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,87 -6,83 (m, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 2,15 -2,11 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,81 -1,71 (m, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,62 - 1,57 (m, 1H), 1,24 -1,17 (m, 1H), 1,14 -1,02 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,16 (d, J = 244,7 Hz), 148,69, 144,94, 139,37, 135,79, 132,66, 131,81, 129,47 (d, J = 8,0 Hz), 128,48, 123,93, 120,90, 119,60, 115,84 (d, J = 21,6 Hz), 88,18, 57,21, 36,18, 34,35, 26,71, 26,53, 26,16.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,96.

EMAR calculada para C22H2iBrFN4 [M+H]+ 361,1823, encontrada 361,1827.

Ejemplo preparativo 135: 4-(2-bromo-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina (66 mg; 0,183 mmol) en tetrahidrofurano (11 ml) se le añadieron 1,2 -bis(dimetilamino)etano (TMEDA; 0,0824 ml; 63,8 mg; 0,549 mmol), luego gota a gota una disolución 1,33 M de n-BuLi en hexano (0,372 ml; 0,494 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos. Luego, se añadió una disolución de bromotriclorometano (61,7 mg; 0,311 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos y luego a 25°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 * 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo 2 veces mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 1 :1 ; luego hexano/acetona, 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (24 mg, 30%).

1H-RMN (300 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,96 -3,71 (m, 1H), 2,33 -2,13 (m, 1H), 2,13 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,67 (m, 4H), 1,64 -1,51 (m, 1H), 1,18 -0,94 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,03 (d, J = 246,4 Hz), 147,68, 141,79, 139,51, 129,53, 129,50, 128,28 (d, J = 7,9 Hz), 127,01, 115,22 (d, J = 21,6 Hz), 100,95, 31,53, 26,18, 26,12, 24,98.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -115,17.

EMAR calculada para C22H21BrFN4 [M+H]+ 439,0928, encontrada 439,0925.

Ejemplo preparativo 136: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-2-(metiltio)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina

A una disolución de 4-(2-bromo-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2.3-6]piridina (66 mg; 0.183 mmol) en DMF (1.5 ml) se le añadió metanotiolato de sodio (80.0 mg. 1.14 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (40 ml) y se lavó la mezcla con una disolución acuosa de LiCl (10% p/p. 20 ml) y luego con agua (25 ml). Se secó la parte orgánica sobre MgSO4. se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetona.

20:1; luego hexano/acetato de etilo. 4:3). Se obtuvo el producto como un sólido beis (6 mg. 26 %).

1H-RMN (300 MHz. CDCls) 5 (ppm) 9.84 (s. 1H). 8.41 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 7.36 - 7.29 (m. 2H). 7.05 (d. J = 5.0 Hz.

1H). 6.85 - 6.74 (m. 2H). 6.26 (d. J = 3.2 Hz. 1H). 3.76 (s. 1H). 2.30 - 2.13 (m. 1H). 2.14 - 1.95 (m. 1H). 1.83 - 1.72 (m. 4H). 1.62 - 1.49 (m. 1H). 1.17 -0.98 (m. 3H).

EMAR calculada para C23H24FN4S [M+H]+ 407.1700. encontrada 407.1703.

Ejemplo preparativo 137: ácido 4-metilbencenosulfínico

A 4-metilbencenosulfinato de sodio (2.23 g. 12.52 mmol) se le añadió agua (17 ml) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Luego se añadieron 2-metoxi-2-metilpropano (5 ml) y HCl concentrado (1.04 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 15 minutos. Se separó la fase orgánica. se diluyó con tolueno (10 ml) y se concentró a vacío hasta el volumen de aproximadamente 5 ml. Se recogió el precipitado mediante filtración. se lavó con hexano (2 * 10 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (1.43 g. 73%). Se usó el material así obtenido directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo preparativo 138: N-((3-cloro-4-fluorofenil)(tosil)metil)formamida

A una disolución de ácido 4-metilbencenosulfínico (1005 mg. 6.44 mmol) en tolueno/acetonitrilo (1.5 1.5 ml) se le añadieron formamida (427 |al. 10.7 mmol). 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (680 mg. 4.29 mmol) y clorotrimetilsilano (598 |al. 4.72 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 12 horas. Luego. se añadieron agua (3 ml) y 2-metoxi-2-metilpropano (4 ml) y se agitó la mezcla a 0°C (baño de hielo) durante 15 minutos. Se recogió el precipitado mediante filtración. se lavó con agua (10 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (701 mg. 48%).

Desplazamientos de RMN para el rotámero principal:

1H-RMN (500 MHz. DMSO-^) 5 (ppm) 9.75 (d. J = 10.6 Hz. 1H). 7.97 (s. 1H). 7.87 - 7.83 (m. 1H). 7.76 - 7.70 (m.

2H). 7.63 -7.59 (m. 1H). 7.49 -7.42 (m. 3H). 6.54 (d. J = 10.5 Hz. 1H). 2.42 (s. 3H).

19F-RMN (471 MHz. DMSO-CÍ6) 5 (ppm) -114.98.

La RMN está en consonancia con los datos publicados. (Patente: US2016/0257690 A1)

Ejemplo preparativo 139: 2-cloro-1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno

A una disolución de N-((3-cloro-4-fluorofenil)(tosil)metil)formamida (653 mg, 1,92 mmol) en THF (11 ml) se le añadió POCl3 (763 mg, 4,98 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 25°C. Luego, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (1,79 ml, 15,3 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y luego mediante una disolución de K2CO3 (3,3 g) en agua (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgsO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se usó directamente el producto en bruto así obtenido en la siguiente etapa (ciclación).

Ejemplo preparativo 140: 4-(1-bencil-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (140 mg, 0,958 mmol), bencilamina (256 mg, 2,40 mmol), 2-cloro-1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (preparado tal como se describió anteriormente, usado en bruto) y K2CO3 (199 mg, 1,44 mmol). Tiempo de reacción: 100 minutos para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna dos veces (hexano/acetato de etilo, 10:4; luego pentano/acetona, 3:1) y luego mediante recristalización a partir de cloroformo. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (147 mg, 38%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,03 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 3H), 6,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 157,18 (d, J = 248,5 Hz), 148,61, 142,87, 138,40, 137,63, 135,84, 131,30 (d, J = 3,8 Hz), 130,90, 129,01, 128,86, 128,35, 127,16, 126,55, 126,22 (d, J = 7,0 Hz), 125,62, 121,04 (d, J = 17,8 Hz), 120,59, 117,97, 116,38 (d, J = 21,2 Hz), 100,70, 49,66.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -118,09.

EMAR calculada para C23H17CFN4 [M+H]+ 403,1120, encontrada 403,1116.

Ejemplo preparativo 141: 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (140 mg, 0,958 mmol), (1-metilpiperidin-4-il)metanamina (246 mg, 1,92 mmol, 2 eq.), 2-cloro-1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (preparado tal como se describió anteriormente, usado en bruto) y K2CO3 (265 mg, 1,92 mmol, 2 eq.). Tiempo de reacción: 100 minutos para la formación de la imina, luego 20 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH37 M en metanol, gradiente desde 1:0 hasta 13:1) y luego mediante recristalización a partir de hexano/Et2O/acetona (1 1 03 ml). Se obtuvo el producto como un sólido beis (226 mg, 38%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,18 -7,12 (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 1,78 -1,63 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,13 -0,95 (m, 2H).

l3C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 158,23 (d, J = 247,6 Hz), 149,85, 143,80, 140,45, 138,07, 132,92 (d, J = 3,9 Hz), 131,84, 129,71, 128,57, 127,77 (d, J = 7,1 Hz), 127,17, 121,82, 121,57 (d, J = 18,1 Hz), 118,46, 117,35 (d, J = 21,4 Hz), 100,53, 52,04, 46,10, 37,33, 30,13, 30,02.

19F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -120,41 - -120,49 (m).

EMAR calculada para C23H24CFN5 [M+H]+ 424,1699, encontrada 424,1700.

Ejemplo preparativo 142: (1R,4R)-4-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N.N-dimetilciclohexan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (140 mg, 0,958 mmol), clorhidrato de (1R,4R)-N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (342 mg, 1,92 mmol, 2 eq.), 2-cloro-1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (preparado tal como se describió anteriormente, usado en bruto) y K2CO3 (530 mg, 3,83 mmol, 4 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 20 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH37 M en metanol, gradiente desde 1:0 hasta 12:1) y luego mediante recristalización a partir de hexano/acetona. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (140 mg, 33%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,2,2,2 Hz, 1H), 7,17 -7,10 (m, 2H), 7,02 -6,94 (m, 1H), 6,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 6 H), 2,18 -2,12 (m, 1H), 2,05 - 1,83 (m, 5H), 1,26 - 1,03 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 158,19 (d, J = 247,6 Hz), 149,83, 143,86, 137,42, 136,91, 132,95 (d, J = 3,9 Hz), 131,86, 129,65, 128,63, 127,70 (d, J = 7,2 Hz), 126,76, 122,21, 121,55 (d, J = 17,9 Hz), 118,72, 117,33 (d, J = 21,5 Hz), 100,29, 63,51,56,44, 41,62, 34,07, 33,71,28,18, 28,15.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -120,59.

EMAR calculada para C24H26ClFN5 [M+H]+ 438,1855, encontrada 438,1859.

Ejemplo preparativo 143: 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (140 mg, 0,958 mmol), (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina (213 mg, 1,92 mmol, 2 eq.), 2-cloro-1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (preparado tal como se describió anteriormente, usado en bruto) y K2CO3 (265 mg, 1,92 mmol, 2 eq.). Tiempo de reacción: 100 minutos para la formación de la imina, luego 20 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, gradiente desde 4:1 hasta 1:4). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (207 mg, 53%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2,2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 -7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,01 -6,94 (m, 1H), 6,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-ck) 5 (ppm) 158,23 (d, J = 247,9 Hz), 149,74, 148,53, 143,55, 140,10, 138,02, 133,09, 132,93 (d, J = 3,8 Hz), 131,55, 129,67, 128,24, 127,74 (d, J = 7,2 Hz), 127,16, 121,93, 121,65, 121,50, 118,63, 117,35 (d, J = 21,6 Hz), 105,55, 100,68, 44,22, 38,71.

EMAR calculada para C21H17C F N [M+H]+ 407,1182, encontrada 407,1184.

Ejemplo preparativo 144: 3-cloro-4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina (35 mg; 0,0971 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron 1,2 -bis(dimetilamino)etano (Tm EdA; 0,0437 ml; 33,9 mg; 0,291 mmol), luego gota a gota una disolución de 1,6 M de n-BuLi en hexano (0,152 ml; 0,243 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 45 minutos. Luego, se añadió una disolución de 1-cloropirrolidin-2,5-diona (NCS, 19,5 mg; 0,146 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 15 minutos. Se añadieron una disolución acuosa saturada de NH4C (5 ml) y disolución de Na2S2O3 (0,20 g) en agua (15 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgsO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 5:1; luego hexano/acetato de etilo, 1:2). Se disolvió el material así obtenido en acetato de etilo (7 ml) y se lavó con agua (5*5 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (8 mg; 21%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,88 -6,84 (m, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,81 -1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,24 -1,18 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,19 (d, J = 244,8 Hz), 148,31, 145,11, 139,19, 135,95, 132,11, 131,64, 131,37, 129,57 (d, J = 7,9 Hz), 125,79, 125,06, 124,39, 120,76, 119,11, 118,42, 115,86 (d, J = 21,5 Hz), 104,45, 57,23, 36,04, 34,39, 26,71,26,54, 26,14.

EMAR calculada para C22H2iClFN4 [M+H]+ 395,1433, encontrada 395,1430.

Ejemplo preparativo 145: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1:2). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de una mezcla de hexano/acetona (1 :1 ) y se lavaron los cristales con acetona (0,5 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (28 mg, 14%).

Mezcla de 2 rotámeros:

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,31 (dd, J = 20,7, 4,9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 -7,25 (m, 6 H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,3 Hz, 4H), 6,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 18,7, 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 19,3, 7,0 Hz, 6 H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-ck) 5 (ppm) 163,27 (d, J = 246,5 Hz), 149,76, 143,68, 143,66, 139,19, 139,10, 138,12, 138,05, 137,22, 137,17, 132,34, 132,25, 131,54, 131,52, 130,38, 130,32, 129,67, 129,61, 129,55, 128,41, 128,27, 126,15, 124,28, 123,89, 122,37, 119,02, 118,83, 116,01, 115,83, 100,63, 100,44, 38,89, 38,80, 22,69, 22,64.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,64.

EMAR calculada para C22H20FN6 [M+H]+ 387,1728, encontrada 387,1725.

Ejemplo preparativo 146: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 1-feniletan-1-amina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 2:1) y luego mediante CCF preparativa (acetato de etilo/diclorometano, 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (7 mg, 6%).

Mezcla de 2 rotámeros:

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,44 - 8,29 (m, 3H), 8,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,37 -7,27 (m, 4H), 7,27 - 7,17 (m, 4H), 7,15 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 3H), 6,95 - 6,79 (m, 8H), 6,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,37 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,93 -1,81 (m, 6 H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,54 (d, J = 245,7 Hz), 163,51 (d, J = 245,7 Hz), 149,65, 149,54, 143,40, 143,37, 142,77, 141,94, 138,28, 138,16, 136,99, 131,37, 130,22, 130,09, 129,95, 129,87, 129,75, 129,69, 129,63, 129,05, 128,90, 128,69, 128,00, 127,18, 127,02, 126,96, 126,81, 122,33, 122,23, 119,28, 118,59, 116,21, 116,04, 116,03, 100,63, 100,26, 57,61,57,50, 22,34, 22,09.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -116,60, -116,64.

EMAR calculada para C24H20FN4 [M+H]+ 383,1667, encontrada 383,1666.

Ejemplo preparativo 147: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído (1 eq.), ciclohexanamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Se usó metanol (2,5 ml) como disolvente en lugar de DMF. Tiempo de reacción: 4,5 horas para la formación de la imina, luego 14 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 2:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (17 mg, 17%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32 (dt, 2H), 6,91 (dt, J = 8,9 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,65 (tt, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,32 - 1,20 (m, 2H), 1,16 - 1,06 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 161,94 (d, J = 245,1 Hz), 154,05, 152,13, 145,17, 138,53, 136,00, 131,00, 130,75, 130,11, 130,09, 129,17, 127,94 (d, J = 7,9 Hz), 121,05, 121,03, 118,21, 116,93, 116,80, 114,60 (d, J = 21,8 Hz), 99,18, 99,14, 56,02, 34,13, 33,77, 25,30, 25,24, 24,66.

19F-RMN (471 MHz, metanol-ck) 5 (ppm) -117,45, 142,39.

EMAR calculada para C22H21F2N4 [M+H]+ 379,1729, encontrada 379,1727.

Ejemplo preparativo 148: 3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído

A una disolución de 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído en DMF (1,20 ml) se le añadió AcOH (0,40 ml) y se agitó la mezcla a 40°C mientras se añadía una disolución de SelectFluor (177 mg, 0,697 mmol, CAS: 140681-55-6) en DMF (0,8 ml) a lo largo de 1 hora. Luego, se agitó la mezcla resultante durante 70 minutos adicionales a 40°C. Se añadió acetato de etilo (40 ml) y se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 25 ml) y luego con disolución acuosa al 10% de LiCl (15 ml). Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (9 mg, 14%, aprox. 85% de pureza). Se usó el material así obtenido en la siguiente etapa (ciclación).

1H-RMN (500 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 10,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 190,99 (d, J = 10,8 Hz), 144,95, 144,82, 143,01, 134,51 (d, J = 5,6 Hz), 115,07, 112,63 (d, J = 27,6 Hz), 107,64 (d, J = 14,6 Hz).

19F-RMN (471 MHz, acetona-^) 5 (ppm) -165,78.

Ejemplo preparativo 149: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-61piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído (27 mg, 0,165 mmol, preparado tal como se describió anteriormente), ciclohexanamina (40,9 mg, 0,413 mmol), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (47,6 mg, 0,165 mmol) y K2CO3 (34 mg, 0,248 mmol). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 20 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 10:4). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (19 mg, 31%).

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 59,32 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8 ,8 , 5,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,89-6,81 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,62 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,20 -1,08 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 162,06 (d, J = 246,2 Hz), 144,96, 144,69, 143,06 (d, J = 248,2 Hz), 137,72, 134,59, 129,66 (d, J = 26,8 Hz), 128,59 (d, J = 7,9 Hz), 123,42, 119,16, 115,34 (d, J = 21,5 Hz), 109,51 (d, J = 12,4 Hz), 108,97 (d, J = 26,3 Hz), 55,95, 35,48, 33,78, 25,84, 25,65, 25,23.

19F-RMN (471 MHz, CDCls) 5 (ppm) -115,32, -170,20.

EMAR calculada para C22H2ⁱF2N4 [M+H]+ 379,1729, encontrada 379,1727.

empo prepara vo : - - - uoroen - - -prroo . - pr n- - - -m azo- - me - , - ro- -imidazol-2 -ona

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (150 mg, 1,03 mmol), clorhidrato de 4-(aminometil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (318 mg. 1.71 mmol), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (247 mg, 0,855 mmol) y K2CO3 [709 mg, 5,13 mmol (se añadieron 413 mg junto con amina, se añadieron 296 mg junto con el reactivo TOs MIC)]. Se usó metanol (9,0 ml) como disolvente en lugar de DMF. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, gradiente desde 10:1 hasta 4:1; luego acetona/metanol, 5:1). Se trituró el material así obtenido con metanol (0,3 ml). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (58 mg, 18%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-cfe) 5 (ppm) 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,82 (m, 2H), 6,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,95 - 4,84 (m, 2H). 13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 163,34 (d, J = 245,2 Hz), 156,81, 149,66, 143,52, 139,81, 139,70, 131,95, 131,42, 131,39, 129,67 (d, J = 7,9 Hz), 128,26, 126,31, 122,06, 118,63, 118,55, 115,97 (d, J = 21,8 Hz), 109,80, 100,62, 42,06.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) -118,20.

EMAR calculada para C20Hi 6FN6O [M+H]+ 375,1364, encontrada 375,1366.

Ejemplo preparativo 151: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído (50 mg, 342 mmol), clorhidrato de (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,684 mmol), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (98,9 mg, 0,342 mmol) y K2CO3 (189 mg, 1,37 mmol). Se usó metanol (2,0 ml) como disolvente en lugar de DMF. Tiempo de reacción: 3,5 horas para la formación de la imina, luego 21 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 2:3). Se recristalizó el material así obtenido a partir de metanol/Et2O (0,3 0,8 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (16 mg, 13%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 11,78 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,38 -7,29 (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 3H), 5,88 - 5,81 (m, 1H), 5,41 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 162,01, 160,77 (d, J = 243,0 Hz), 148,65, 142,68, 138,94, 137,00, 130,86 (d, J = 2,9 Hz), 129,13, 127,46 (d, J = 7,9 Hz), 127,01, 124,66, 119,29, 116,96, 114,92 (d, J = 21,4 Hz), 98,72.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) -116,10.

EMAR calculada para C i9Hi6FN8 [M+H]+ 375,1476, encontrada 375,1473.

,

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (2-metiltiazol-5-il)metanamina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 22 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetona, 2:3). Se recristalizó el material así obtenido a partir de metanol/dietil éter (0,2 0,5 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (13 mg, 14%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,94 -6,83 (m, 3H), 6,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 169,58, 163,38 (d, J = 245,4 Hz), 149,74, 143,62, 141,65, 139,99, 139,75, 135,05, 131,64, 131,30 (d, J = 3,2 Hz), 129,68 (d, J = 8,0 Hz), 128,27, 126,20, 121,91, 118,55, 115,99 (d, J = 21,9 Hz), 100,60, 42,68, 18,66.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,31.

EMAR calculada para C2i Hi 7FN5S [M+H]+ 390,1183, encontrada 390,1181.

Ejemplo preparativo 153: 4-(1-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (4 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 20 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 10:1) y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/metanol, 9:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (10 mg, 10 %).

1H-RMN (500 MHz, metanol-ck) 5 (ppm) 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,90 -6,82 (m, 2H), 6,02 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 15,7 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,32 (d, J = 245,1 Hz), 149,69, 143,55, 139,96, 139,65, 131,78, 131,46, 131,43, 129,67 (d, J = 8,1 Hz), 128,22, 126,37, 121,95, 118,63, 115,95 (d, J = 21,8 Hz), 100,64,41,64.

19F-RMN (471 MHz, metanol-ck) 5 (ppm) -117,45.

EMAR calculada para Cⁱ9Hⁱ5FN7 [M+H]+ 360,1367, encontrada 360,1366.

Ejemplo preparativo 154: 4-(1-((1H-1,2,4-triazol-3-ir)metN)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-iD-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (4 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 21 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 8:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (36 mg, 35%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,27 - 8,18 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,37 -7,25 (m, 3H), 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 6,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 15,8 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,31 (d, J = 244,9 Hz), 149,65, 143,44, 140,29, 139,46, 131,61, 131,51 (d, J = 3,3 Hz), 129,65 (d, J =8,1 Hz), 128,05, 126,59, 122,02, 118,64, 115,94 (d, J = 21,8 Hz), 100,69, 43,65.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,52.

EMAR calculada para C i 9Hi 5FN7 [M+H]+ 360,1367, encontrada 360,1365.

Ejemplo preparativo 155: 4-(2-cloro-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (91 mg; 0,252 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron 1,2-bis(dimetilamino)etano (TMEDA; 0,113 ml; 88,0 mg; 0,757 mmol), luego gota a gota una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexano (0,272 ml; 0,680 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos. Luego, se añadió una disolución de percloroetano (101 mg; 0,428 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos. Se añadieron una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y agua (25 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 2:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (54 mg, 54%).

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 10,19 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,31 -7,20 (m, 3H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 2H), 6,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,60 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,15 -1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,69 (m, 4H), 1,65 -1,51 (m, 1H), 1,17 -0,94 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,01 (d, J = 246,4 Hz), 147,89, 141,97, 137,68, 132,55, 132,23, 129,56 (d, J = 3,2 Hz), 128,25 (d, J = 8,1 Hz), 127,00, 125,86, 121,93, 118,57, 115,23 (d, J = 21,5 Hz), 100,81,57,98, 31,38, 26,10, 26,03, 24,99.

19F-RMN (471 MHz, CDCls) 5 (ppm) -115,25.

EMAR calculada para C22H2iClFN4 [M+H]+ 395,1433, encontrada 395,1433.

empo preparatvo : - - -m azo- - met - - - uoroen - -m azo- - - -prroo . -¿ pr na

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2.3-£>]piridina-4-carbaldehído (50 mg.

0.342 mmol. 1 eq.), diclorhidrato de (1 H-imidazol-2 -il)metanamina (91,4 mg. 0.684 mmol. 2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (98.9 mg. 0.342 mmol) y K2CO3 (284 mg. 2.05 mmol. 6 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina. luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol. gradiente desde 8:1 hasta 6:1). Se trituró el material así obtenido con metanol (1 ml). se secó el sólido a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (12 mg. 10 %).

1H-RMN (500 MHz. metanol-^) 5 (ppm) 8.21 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 7.96 (s. 1H). 7.37 - 7.27 (m. 3H). 6.91 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 6.90 -6.76 (m. 4H). 6.03 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 5.24 (d. J = 15.6 Hz. 1H). 5.09 (d. J = 15.8 Hz. 1H).

13C-RMN (126 MHz. metanol-^) 5 (ppm) 163.33 (d. J = 245.2 Hz). 149.64. 143.56. 143.45. 140.00. 139.66. 131.47.

129.62 (d. J = 8.1 Hz). 128.13. 126.43. 122.01. 118.51. 115.94 (d. J = 21.7 Hz). 100.63. 43.93.

19F-RMN (471 MHz. metanol-^) 5 (ppm) -117.46.

EMAR calculada para C20H16PN6 [M+H]+ 359.1415. encontrada 359.1417.

Ejemplo preparativo 157: (1R3ffl-3-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)ciclohexan-1-ol

0.342 mmol. 1 eq.). clorhidrato de (1R.3R)-3-aminociclohexan-1-ol (104 mg. 0.684 mmol. 2 eq.). 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (98.9 mg. 0.342 mmol) y K2CO3 (165 mg. 1.20 mmol. 3.5 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina. luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetona. 1:2). Se obtuvo el producto como un sólido beis (30 mg. 23%).

1H-RMN (500 MHz. acetona-cfe) 5 (ppm) 10.92 (s. 1H). 8.37 (s. 1H). 7.95 (s. 1H). 7.51 - 7.35 (m. 3H). 7.11 - 7.03 (m.

1H). 6.89 - 6.80 (m. 2H). 6.14 - 6.08 (m. 1H). 4.25 (s. 1H). 4.14 (d. J = 25.4 Hz. 1H). 2.10 - 1.98 (m. 3H). 1.94 -1.71 (m. 2H). 1.71 -1.41 (m. 5H).

13C-RMN (126 MHz. acetona-^) 5 (ppm) 162.20 (d. J = 242.9 Hz). 150.23. 144.16. 144.11. 136.15. 132.79. 131.99.

128.78. 128.75. 128.72. 128.69. 127.35 (d. J = 9.0 Hz). 127.23. 127.16. 121.22. 118.59. 118.48. 115.36 (d. J = 21.6 Hz). 100.60. 100.39. 66.40. 66.30. 50.93. 50.88. 41.73. 41.07. 35.56. 34.94. 32.37. 32.32. 20.44. 20.36.

19F-RMN (471 MHz. acetona-^) 5 (ppm) -118.49.

EMAR calculada para C22H22FN4O [M+H]+ 377.1772. encontrada 377.1769.

Ejemplo preparativo 158: (1S.3S)-3-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2.3-¿)]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-N)ciclohexan-1-ol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído (50 mg, 0,342 mmol, 1 eq.), clorhidrato de (1S,3S)-3-aminociclohexan-1-ol (104 mg, 0,684 mmol, 2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (98,9 mg, 0,342 mmol) y K2CO3 (165 mg, 1,20 mmol, 3,5 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetona, 1:2). Se obtuvo el producto como un sólido beis (22 mg, 17%).

1H-RMN (500 MHz, acetona-cfe) 5 (ppm) 10,91 (s, 1H), 8,41 - 8,29 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,51 - 7,34 (m, 3H), 7,11 -7,03 (m, 1H), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 6,17 - 6,06 (m, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 4,14 (d, J = 25,3 Hz, 1H), 2,11 -1,95 (m, 3H), 1,93 -1,71 (m, 2H), 1,71 -1,41 (m, 5H).

13C-RMN (126 MHz, acetona-^) 5 (ppm) 162,20 (d, J = 243,1 Hz), 150,23, 144,17, 144,12, 137,90, 136,15, 132,79, 131,99, 128,78, 128,75, 128,72, 128,69, 127,35 (d, J = 9,0 Hz), 127,22, 125,42, 121,20, 118,59, 118,47, 115,36 (d, J = 21,4 Hz), 100,60, 100,39, 66,40, 66,30, 50,92, 50,88, 41,72, 41,06, 35,56, 34,94, 32,37, 32,32, 31,98, 20,44, 20,36.

19F-RMN (471 MHz, acetona-^) 5 (ppm) -118,49.

EMAR calculada para C22H22FN4O [M+H]+ 377,1772, encontrada 377,1774.

Ejemplo preparativo 159: 3-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)isoxazol

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, isoxazol-3-ilmetanamina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, gradiente desde 4:5 hasta 1:2). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de dietil éter y luego se purificó mediante CCF preparativa (acetato de etilo/acetona, 3:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (17 mg, 17%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,38 -7,27 (m, 3H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,93 -6,82 (m, 2H), 6,08 -6,03 (m, 2H), 5,34 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 16,1 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,37 (d, J = 245,2 Hz), 161,32, 160,39, 149,74, 143,57, 140,24, 139,78, 131,37, 131,33, 129,70 (d, J = 8,0 Hz), 128,28, 126,55, 121,92, 118,61, 115,98 (d, J = 21,8 Hz), 104,27, 100,64, 42,02.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,31.

EMAR calculada para C2oHi5FN5O [M+H]+ 360,1255, encontrada 360,1252.

Ejemplo preparativo 160: 4-(4-(4-fluorofenil)-1-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6 ]piridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, clorhidrato de (1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (3,5 eq.). Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 10:8). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de hexano/dietil éter (1,5 1,5 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (61 mg, 17%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 4H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 5,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,19 - 5,05 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,33 (d, J = 245,2 Hz), 149,67, 144,05, 143,62, 139,93, 139,79, 131,99, 131,37 (d, J = 3,3 Hz), 129,61 (d, J = 8,0 Hz), 128,97, 128,39, 126,14, 121,96, 121,49, 119,11 (q, J = 786,5, 261,9 Hz), 118,50, 115,97 (d, J = 21,8 Hz), 100,44, 40,59.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -62,26, -117,40.

EMAR calculada para C21H15F4N6 [M+H]+ 427,1289, encontrada 427,1291.

Ejemplo preparativo 161: N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)acetamida

Se agitó una mezcla de 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (39 mg, 0,107 mmol) y N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (220 ^l, 2,08 mmol) en un tubo a presión a 100°C durante 3,5 horas. Se evaporaron los compuestos volátiles y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/NH37 M en metanol, 6:1) y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/NH37 M en metanol, 6:1). Se obtuvo el producto como un sólido beis (27 mg, 62%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91 -6,82 (m, 2H), 6,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,19 -3,06 (m, 2H), 2,20 -2,08 (m, 8H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 168,88, 163,28 (d, J = 244,9 Hz), 149,75, 143,60, 141,10, 139,25, 131,59, 131,51 (d, J = 3,2 Hz), 129,61 (d, J = 8,1 Hz), 128,16, 126,65, 122,05, 118,68, 115,95 (d, J = 21,8 Hz), 100,96, 58,75, 45,39, 37,98.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,44.

EMAR calculada para C22H24FN6O [M+H]+ 407,1990, encontrada 407,1986.

Ejemplo preparativo 162: 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)acetamida

Se agitó una mezcla de 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (41 mg, 0,113 mmol) y (4-metiltiazol-2-il)metanamina (112 mg, 0,874 mmol) en un tubo a presión a 90°C durante 11 horas y luego a 100°C durante 4 horas. Se evaporaron los compuestos volátiles y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/metanol, 20:1). Se trituró el material así obtenido con dietil éter, se secó el sólido a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido beis (18 mg, 36%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 3H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,98 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,83 (s a, 1H), 4,62 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 169,33, 169,24, 163,32 (d, J = 244,9 Hz), 153,34, 149,77, 147,92, 143,59, 141,15, 139,33, 131,50 (d, J = 3,4 Hz), 131,45, 129,67 (d, J = 7,9 Hz), 128,17, 126,72, 122,04, 118,62, 115,95 (d, J = 21,8 Hz), 115,39, 100,95, 41,51, 16,62.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,49.

EMAR calculada para C23H20FN6OS [M+H]+ 447,1398, encontrada 477,1402.

Ejemplo preparativo 163: 1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (191 mg; 0,530 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadieron 1,2-bis(dimetilamino)etano (0,318 ml; 246 mg; 2,12 mmol), luego gota a gota una disolución 1,2 M de n-BuLi en hexano (1,325 ml; 1,59 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 60 minutos. Luego, se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de etilo (230 mg; 2,12 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 ml) y se dejó calentar la mezcla hasta -68°C a lo largo de 60 minutos. Luego, se añadieron EtOH (4 ml) y disolución al 21% de NaOEt en EtOH (0,80 ml) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 10 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se eliminaron los disolventes a vacío. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 3:1). Se obtuvo el producto como una cera naranja (120 mg, 52%). 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,80 - 6,74 (m, 2H), 6,19 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 2H), 4,45 - 4,36 (m, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,64 (m, 3H), 1,54 -1,50 (s, 1H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 -1,00 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,13 (d, J = 246,3 Hz), 159,83, 148,69, 142,65, 139,17, 137,32, 132,34, 129,67 (d, J = 3,3 Hz), 129,62, 128,84 (d, J = 8,1 Hz), 126,87, 121,61, 118,62, 115,09 (d, J = 21,5 Hz), 100,59, 62,02, 59,47, 32,05, 31,64, 26,26, 26,20, 24,87, 14,52.

19F-RMN (471 MHz, CDCl3) 5 (ppm) -115,17.

EMAR calculada para C25H26FN4O2 [M+H]+ 433,2034, encontrada 433,2038.

Ejemplo preparativo 164: 1-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)-N,N-dimetilciclobutan-1 -amina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído, 1-(aminometil)-N,N-dimetilciclobutan-1-amina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2,5 horas para la formación de la imina, luego 18 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona/trietilamina, gradiente desde 100:1 hasta 100:2). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de hexano/acetona (1,5 0,3 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (30 mg, 27%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 11,80 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,36 -7,28 (m, 2H), 7,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,00 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,92 (s, 6 H), 1,87- 1,80 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 3H), 0,96 -0,88 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 160,65 (d, J = 242,9 Hz), 148,84, 142,77, 139,10, 136,25, 131,25 (d, J = 3,0 Hz), 130,21, 127,65 (d, J = 7,8 Hz), 127,18, 125,44, 119,39, 117,33, 114,78 (d, J = 21,1 Hz), 99,10, 63,33, 46,40, 37,11,25,80, 25,65, 12,46.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) -116,51.

EMAR calculada para C23H25FN5 [M+H]+ 390,2089, encontrada 390,2088.

Ejemplo preparativo 165: 1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-2-carboxamida

Se agitó una mezcla de 1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (32 mg, 0,0740 mmol) y disolución 7 M de NH3 en metanol (5 ml) en un tubo a presión a 90°C durante 14 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 10:4). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de hexano/diclorometano. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (13 mg, 43%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 10,29 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,61 (s a, 1H), 4,55 (s a, 1H), 2,90 (s a, 2H), 2,36 -2,21 (m, 1H), 2,08 (s a, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 3H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,17 -1,02 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 162,14 (d, J = 246,8 Hz), 161,10, 147,84, 141,93, 138,98, 137,74, 133,25, 129,58 (d, J = 3,2 Hz), 129,02, 128,45 (d, J = 8,0 Hz), 127,04, 122,06, 118,72, 115,31 (d, J = 21,4 Hz), 100,90, 59,25, 32,06, 31,56, 26,22, 26,17, 24,82.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -114,92.

EMAR calculada para C^H^FNsO [M+H]+ 404,1881, encontrada 404,1884.

Ejemplo preparativo 166: (1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)metanol

A una disolución fría (-78°C) de 1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-il)-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (24 mg, 0,0555 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) se le añadió una disolución 2 M de LiAlH4 en tetrahidrofurano (41,6 ^l; 0,0832 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 15 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y agua (15 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 * 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (10 mg, 46%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,74 (m, 2H), 6,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 3H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,13 (d, J = 244,6 Hz), 149,62, 148,79, 143,40, 137,99, 133,80, 131,62 (d, J = 3,2 Hz), 129,62 (d, J = 8,0 Hz), 128,33, 127,23, 123,33, 119,96, 115,74 (d, J = 21,8 Hz), 100,73, 59,46, 57,98, 34,21,33,96, 27,26, 27,14, 26,16.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,94.

EMAR calculada para C23H24FN4O [M+H]+ 391,1929, encontrada 391,1931.

Ejemplo preparativo 167: 2-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b1piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilmorfolina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, (4-metilmorfolin-2-il)metanamina (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/trietilamina/metanol, 100:5:2). Luego se recristalizó el material así obtenido a partir de hexano/acetona (2,0 0,5 ml). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (44 mg, 33%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,32 (t aparente, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 34,1, 5,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,83 (m, 2H), 6,09 (dd, J = 31,9, 3,4 Hz, 1H), 4,13 -4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 2,55 (t aparente, J = 10,0 Hz, 1H), 2,42 - 2,24 (m, 1H), 2,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,00 (t aparente, J = 11,7 Hz, 1H), 1,61 (q, J = 10,4 Hz, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,29 (d, J = 245,3 Hz), 149,82, 143,67, 140,69, 139,33, 132,03, 131,54, 129,77, 129,70, 129,64, 128,31, 126,55, 126,38, 122,03, 118,75, 118,63, 115,93 (d, J = 21,8 Hz), 100,82, 100,71, 75,02, 67,20, 58,10, 55,32, 46,06.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -113,69 (d, J = 13,9 Hz).

EMAR calculada para C22H23FN5O [M+H]+ 392,1881, encontrada 392,1884.

Ejemplo preparativo 168: 6-((4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-61piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)morfolin-3-ona

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 6-(aminometil)morfolin-3-ona (2 eq.), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3. Tiempo de reacción: 2 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetona). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (34 mg, 30%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 15,6, 5,0 Hz, 1H), 6,91 -6,84 (m, 2H), 6,11 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,22 -4,12 (m, 1H), 4,11 -4,00 (m, 2H), 3,95 (t, J = 16,6 Hz, 1H), 3,83 -3,65 (m, 1H), 3,05 - 2,89 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 170,53, 163,33 (d, J = 245,1 Hz), 149,81, 143,76, 140,58, 140,50, 139,35, 131,84, 131,46 (d, J = 3,3 Hz), 129,69 (d, J = 8,1 Hz), 128,43 (d, J = 10,4 Hz), 122,03, 118,79 (d, J = 13,2 Hz), 115,96 (d, J = 21,8 Hz), 100,64 (d, J = 19,3 Hz), 72,88, 67,97 (d, J = 12,2 Hz), 48,07, 44,16 (d, J = 9,2 Hz).

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -117,48 (d, J = 5,2 Hz).

EMAR calculada para C2i Hi 9FN5O2 [M+H]+ 392,1517, encontrada 392,1519.

Ejemplo preparativo 169: 1-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(1H-pirrolo[2,3-b1piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)-N.N-dimetilmetanamina

A una disolución fría (-78°C) de 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (74 mg; 0,205 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadieron 1,2 -bis(dimetilamino)etano (0,092 ml; 71,6 mg; 0,616 mmol), luego gota a gota una disolución 1,6 M de n-BuLi en hexano (0,320 ml; 0,513 mmol), y se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 50 minutos. Luego, se añadió una suspensión de yoduro de N-metil-N-metilenmetanaminio (114 mg; 0,616 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se dejó calentar la mezcla hasta 25°C y se agitó durante 20 horas. Luego, se añadió agua (20 ml) y se ajustó el pH a aprox. 1 usando una disolución acuosa concentrada (35%) de HCl y se agitó la mezcla resultante a 25°C durante 6 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCo3 (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgsO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/NH3 7 M en metanol, gradiente desde 10:0 hasta 10:1) y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/acetona, 4:1 0,5% de NH37 M en metanol). Se obtuvo el producto como una cera naranja (4,5 mg; 5%).

1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 2,34 (s, 6 H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,21 -1,13 (m, 2H), 0,87 -0,77 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-^) 5 (ppm) 163,08 (d, J = 244,7 Hz), 149,56, 147,28, 143,27, 138,02, 134,29, 131,69 (d, J = 3,3 Hz), 129,63 (d, J = 8,0 Hz), 128,26, 126,97, 123,57, 120,31, 115,66 (d, J = 21,7 Hz), 100,85, 59,71,57,39, 45,56, 34,11,33,62, 27,39, 27,25, 26,24.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -118,08.

EMAR calculada para C25H29FN5 [M+H]+ 418,2402, encontrada 418,2403.

Ejemplo preparativo 170: 4-(1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-6-amina

A una disolución gasificada de 5-bromo-1-ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol (45,0 mg; 0,133 mmol) en dioxano/H2O (1,8 ml 0,30 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (55,0 mg; 0,213 mmol), metóxido de sodio (28,7 mg; 0,532 mmol), metanosulfonato de (tri-t-butilfosfino)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(N) (7,6 mg; 13,3 |amol; CAS:1445086-17-8) y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 15 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 1:1) y luego mediante CCF preparativa (diclorometano/acetona, 2:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (19 mg, 38%).

1H-RMN (500 MHz, m etano ld) 57,98 (s, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 6,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,30 -1,20 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, metanol-dO 5163,16 (d, J = 244,4 Hz), 157,42, 148,76, 138,05, 136,25, 134,53, 131,78, 131,75, 129,54 (d, J = 7,9 Hz), 126,61, 122,80, 115,81 (d, J = 21,7 Hz), 113,99, 106,01, 100,49, 35,87, 35,10, 26,74, 26,69, 26,13.

19F-RMN (471 MHz, metanol-^) 5 (ppm) -118,10

EMAR calculada para C22H23FN5 [M+H]+ 376,1932, encontrada 376,1934.

Ejemplo preparativo 171: 1-ciclohexil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol

A una disolución gasificada de 1-ciclohexil-4-yodo-1H-imidazol (281 mg; 1,02 mmol) en 1-butanol/H2O (10,0 ml 2,0 ml) se le añadieron ácido (3,4-difluorofenil)borónico (322 mg; 2,04 mmol), Kí PO4 (758 mg; 3,57 mmol), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil)([2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(N) (39,8 mg; 0,051 mmol; CAS:1445085-82-4) y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 2 horas y luego a 100°C durante 4 horas y luego a 110°C durante 14 horas. Se evaporó el disolvente a vacío. Se mezcló el residuo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:1). Se obtuvo el producto como una cera amarilla (158 mg, 59%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 9,34 (s, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 4,44 -4,33 (m, 1H), 2,30 -2,22 (m, 2H), 2,00 - 1,95 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 3H), 1,52 (q, J = 13,0 Hz, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, cloroformo-d) 5 (ppm) 151,54, 151,51, 151,38, 149,65, 149,51, 134,78, 133,91, 124,04, 124,01, 123,98, 123,95, 117,99, 117,85, 116,54, 116,38, 101,49, 58,37, 33,62, 25,66, 25,05.

19F-RMN (471 MHz, CDCls) 5 (ppm) -134,66 (d, J = 21,3 Hz), -135,24 (d, J = 20,9 Hz).

EMAR calculada para C15H16F2N2 [M+H]+ 263,1354, encontrada 263,1357.

Ejemplo preparativo 172: 5-bromo-1-ciclohexil-4-(3,4-difluorofenil)-1N-imidazol

A una disolución fría (0°C) de 1-ciclohexil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol (158 mg; 0,602 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (113 mg; 0,632 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 60 minutos. Se le añadieron agua (80 ml) y Na2S2O3 (50 mg) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:3). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (138 mg, 67%).1

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 8,35 (s, 1H), 7,82 (ddd, J = 11,5, 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 2H), 1,99 (dt, J = 14,0, 3,3 Hz, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 3H), 1,48 (qt, J = 13,1,3,5 Hz, 2H), 1,38 - 1,29 (m, 1H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 151,45 (dd, J = 10,9, 9,8 Hz), 149,48 (dd, J = 11,2, 5,4 Hz), 134,74, 134,22, 127.08, 123,87 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz), 117,84 (d, J = 17,6 Hz), 116,38 (d, J = 19,2 Hz), 101,32, 58,19, 33,64, 25,67, 25.08.

19F-RMN (471 MHz, CDCla) 5 (ppm) -136,77 (d, J = 21,4 Hz), -137,18 (d, J = 16,3 Hz).

EMAR calculada para C i5Hi6BrF2N2 [M+H]+ 341,0459, encontrada 341,0457.

Ejemplo preparativo 173: 4-(1-ciclohexil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-5-N)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

A una disolución gasificada de 5-bromo-1-ciclohexil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol (30,0 mg; 0,0879 mmol) en dioxano/H2O (2,4 ml 0,40 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina (34,3 mg; 0,140 mmol), metóxido de sodio (19,0 mg; 0,351 mmol), metanosulfonato de (tri-t-butilfosfino)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(N) (5,0 mg; 8,8 |amol; CAS:1445086-17-8) y se agitó la mezcla resultante a 100°C durante 16 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 * 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, 1:3). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo (12 mg, 36%).

1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 (ppm) 10,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,72 (tt, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,10 -2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,87 -1,70 (m, 4H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,21 -1,05 (m, 3H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 151,24 (dd, J = 26,8, 12,6 Hz), 149,26 (dd, J = 29,2, 12,8 Hz), 148,32, 142,60, 134,73, 134,07, 129,65, 127,71, 125,19, 123,43 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz), 121,09, 117,81, 117,77, 117,63, 116,03 (d, J = 19,1 Hz), 100,06, 56,75, 34,98, 34,31,25,60, 25,56, 24,92.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -136,97 (dt, J = 19,9, 9,8 Hz), -137,98.

EMAR calculada para C22H21F2N4 [M+H]+ 379,1729, encontrada 379,1732.

Ejemplo preparativo 174: 1-bencil-1H-imidazol

Se añadió en porciones NaH (60% en aceite mineral, 1,85 g, 46,27 mmol) a una disolución de imidazol (3,00 g, 44,06 mmol) en DMF (25 ml) a 0°C y se agitó la mezcla a 0°C durante 15 min. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (5,23 ml, 44,06 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a 25°C durante 3 horas. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (150 ml), y se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 20/1). Se obtuvo el producto como un sólido naranja claro (6,76 g, 97%).1

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,54 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,89 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 137,5, 136,2, 129,8, 129,0, 128,3, 127,4, 119,4, 50,9.

EMAR calculada para C10H11N2 [M+H]+ 159,0917, encontrada 159,0915.

Ejemplo preparativo 175: 1-bencil-4,5-diyodo-1H-imidazol

A una disolución de 1-bencil-1H-imidazol (2,50 g; 15,80 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (8,17 g; 36,34 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 15 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 (110 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con H2O (100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo; 7:3). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (2,40 g; 37%).

1H-RMN (500 MHz, CDCfe) 5 (ppm) 7,62 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 5,16 (s, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 141,4, 134,9, 129,2, 128,7, 127,5, 96,3, 83,0, 53,5.

EMAR calculada para Ci 0H9I2N2 [M+H]+ 410,8850, encontrada 410,8853.

Ejemplo preparativo 176: 1-bencil-4-yodo-1H-imidazol

A una disolución fría (0°C) de 1-bencil-4,5-diyodo-1H-imidazol (2,40 g; 5,85 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota una disolución 2 M de MeMgCl en tetrahidrofurano (3,22 ml; 6,43 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo; 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (1,38 g, 83%).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 7,51 (d, J = 1,44 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,55 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 139,0, 135,3, 129,3, 128,8, 127,7, 125,0, 81,8, 51,4.

EMAR calculada para C10H10IN2 [M+H]+ 284,9883, encontrada 284,9884.

Ejemplo preparativo 177: 1-bencil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol

A una disolución gasificada de 1-bencil-4-yodo-1H-imidazol (139 mg; 0,489 mmol) en 1-butanol/H2O (5,0 ml 1,0 ml) se le añadieron ácido (3,4-difluorofenil)borónico (155 mg; 0,979 mmol), K3PO4 (364 mg; 0,171 mmol), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil) [2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(N) (19,1 mg; 0,0245 mmol; CAS:1445085-82-4) y se agitó la mezcla resultante a 110°C durante 2,5 horas. Se evaporó el disolvente a vacío, se mezcló el residuo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 2:3). Se obtuvo el producto como una cera amarilla (90 mg, 68%).1

1H-RMN (500 MHz, CDCfe) 5 (ppm) 8,04 (s, 1H), 7,58 (ddd, J = 11,6, 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,26 (s, 1H, solapado con CDCI3), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 -7,11 (m, 2H), 5,21 (s, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCI3) 5 (ppm) 151,32 (dd, J = 101,4, 12,9 Hz), 149,34 (dd, J = 102,3, 12,8 Hz), 139,42, 137,57, 135,14, 129,66, 129,38, 128,93, 127,85, 121,56 - 121,11 (m), 117,73 (d, J = 17,6 Hz), 115,48, 114,25 (d, J = 18,8 Hz), 51,83.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -137,58 (dt, J = 20,7, 9,9 Hz), -139,38.

EMAR calculada para C16H13F2N2 [M+H]+ 271,1041, encontrada 271,1043.

Ejemplo preparativo 178: 1-bencil-5-bromo-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol

A una disolución fría (0°C) de 1-bencil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol (100 mg; 0,370 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (69,1 mg; 0,388 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 30 minutos. Se añadieron agua (30 ml) y Na2S2O3 (50 mg) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 * 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, gradiente desde 1:3 hasta 1:1). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (87 mg, 67%).

1H-RMN (300 MHz, CDCh) 5 (ppm) 7,91 -7,86 (m, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,78 -7,71 (m, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 3H), 7,25 -7,15 (m, 3H), 5,22 (s, 2H).

EMAR calculada para C16H12BrF2N2 [M+H]+ 349,0146, encontrada 349,0147.

Ejemplo preparativo 179: 4-(1-bencil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-61piridina

A una disolución gasificada de 5-bromo-1-ciclohexil-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol (37,3 mg; 0,107 mmol) en dioxano/H2O (2,4 ml 0,40 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridina (44,4 mg; 0,182 mmol), metóxido de sodio (23,1 mg; 0,427 mmol), metanosulfonato de (tri-t-butilfosfino)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladio(N) (6,1 mg; 10,7 ^mol; CAS:1445086-17-8) y se agitó la mezcla resultante a 100°C durante 15 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona/hexano, gradiente desde 1:2 hasta 1:1). Se recristalizó el material así obtenido a partir de acetona/hexano/cloroformo. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (23 mg, 56%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 10,15 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 11,9, 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,24 -7,19 (m, 3H), 7,17 -7,12 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 2H), 6,15 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,18 - 4,91 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 151,06 (dd, J = 77,3, 12,8 Hz), 149,09 (dd, J = 79,1, 12,7 Hz), 147,94, 142,16, 138,22, 137,06, 135,29, 130,93, 130,12 - 129,89 (m), 129,11, 128,58, 127,32, 127,07, 125,47, 122,89 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz), 120,95, 117,88, 117,36 (d, J = 17,4 Hz), 115,75 (d, J = 18,9 Hz), 100,70, 50,00.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -137,69 (d, J = 21,7 Hz), -139,34 (d, J = 21,2 Hz).

EMAR calculada para C23Hi 7F2N4 [M+H]+ 387,1416, encontrada 387,1416.

Ejemplo preparativo 180: 2-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-5-fluoropiridina

A una disolución fría (-30°C) de 1-bencil-4-yodo-1H-imidazol (800 mg; 2,81 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió una disolución 2 M de MeMgCl en tetrahidrofurano (1,83 ml; 3,66 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 2 horas. Se añadió gota a gota borato de trimetilo (314 ml, 2,81 mmol) a - 60°C y se agitó la mezcla de reacción resultante a 0°C durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a vacío parar proporcionar el boronato en bruto como un sólido blanco (1,05 g, 4,56 mmol). A una disolución gasificada del boronato en bruto (1,05 g, 4,56 mmol) en dioxano/H2O (20 ml 4 ml) se le añadieron 5-fluoro-2-yodopiridina (752 mg, 3,37 mmol), KíPO4 (1,79 g; 8,43 mmol), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (CAS: 887919-35-9, 50 mg, 0,070 mmol), acetato de paladio(II) (19 mg, 0,0843 mmol), (4-(N,N-dimetilamino)fenil)di-ferc-butilfosfina (c As : 932710-63-9, 52 mg, 0,196 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 100°C durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a vacío, se mezcló el residuo con agua (100 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 * 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 1/1). Se obtuvo el producto como un sólido naranja claro (350 mg, 49% a lo largo de 2 etapas).

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 5 (ppm) 8,35 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 9,13, 4,57 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (td, J = 8,52, 2,82 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 5,14 (s, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCls) 5 (ppm) 158,5 (d, J = 253,96 Hz), 149,7, 142,0, 137,6, 137,2 (d, J = 23,92 Hz), 135,7, 129,2, 128,6, 127,7, 123,6 (d, J = 18,47 Hz), 120,2, 118,0, 51,5.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -129,98.

EMAR calculada para C^H^FN^M H]* 254,1088, encontrada 254,1090.

Ejemplo preparativo 181: 2-(1-bencil-5-bromo-1H-imidazol-4-il)-5-fluoropiridina

Se añadió una disolución de N-bromosuccinimida (236 mg; 1,33 mmol) en diclorometano (5 ml) a una disolución de 2-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-5-fluoropiridina (350 mg; 1,38 mmol) en diclorometano (20 ml) a 25°C y se agitó la mezcla a 25°C durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetona, 3:2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (270 mg, 59%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) 8,51 (d, J = 2,90 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,81,4,46 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,45 (td, J = 8,48, 2,91 Hz, 1H), 7,40 -7,31 (m, 3H), 7,25 -7,18 (m, 2H), 5,23 (s, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCh) 5 (ppm) 158,6 (d, J = 255,99 Hz), 148,51, 148,48, 138,0, 137,6, 137,3 (d, J = 23,71 Hz), 135,0, 129,2, 128,6, 127,5, 123,4 (d, J = 18,56 Hz), 122,4 (d, J = 4,30 Hz), 50,2.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) 5 (ppm) -128,79.

EMAR calculada para C ^H ^B rF N [M+H]+ 332,0193, encontrada 332,0196.

Ejemplo preparativo 182: 4-(1-(1,4-dimetil-1,4-diazepan-6-iD-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-iD-1H-pirrolo[2,3-ólpiridina

Se preparó el compuesto según el procedimiento general A usando 1H-pirrolo[2,3-6]piridina-4-carbaldehído, 1,4-dimetil-1,4-diazepan-6-amina (CAS: 129295-47-2), 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y K2CO3 (2 eq.). Tiempo de reacción: 3 horas para la formación de la imina, luego 16 horas adicionales para la etapa de ciclación. Se purificó el residuo obtenido después del tratamiento final mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH3 7 M en metanol, 9:1:0,2). Se obtuvo el producto como un sólido blanco (60 mg, 52%).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm) 11,90 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,05 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 3,86 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 2,68 (dd, J = 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

13C-RMN (126 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) 160,64 (d, J = 243,0 Hz), 148,76, 142,96, 135,92, 135,70, 131,14 (d, J = 3,1 Hz), 130,03, 127,35 (d, J = 7,9 Hz), 127,35, 124,17, 119,78, 117,36, 114,85 (d, J = 21,4 Hz), 98,67, 62,63, 62,17, 59,07, 53,51,46,95, 46,91.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) -116,50.

EMAR calculada para C23H26FN6[M+H]+405,2197, encontrada 405,2195.

Ejemplo preparativo 183: N-((5-fluoropiridin-2-il)(tosil)metil)formamida

A una disolución de ácido 4-metilbencenosulfínico (1038 mg, 6,65 mmol) en tolueno/acetonitrilo (2 2 ml) se le añadieron formamida (440 |al, 11,1 mmol), 5-fluoropicolinaldehído (554 mg, 4,43 mmol) y clorotrimetilsilano (617 ^l, 4,87 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 3 horas. Luego, se añadieron agua (6 ml) y 2-metoxi-2-metilpropano (6 ml) y se agitó la mezcla a 0°C (baño de hielo) durante 15 minutos. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (50 ml), luego se lavó con Et2O (10 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (820 mg, 48%).

Desplazamientos de RMN para los rotámeros principales:

1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) 9,54 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,93 - 7,78 (m, 2H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 6,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).

Ejemplo preparativo 184: 4-(1-bencil-4-(5-fluoropiridin-2-iD-1H-imidazol-5-iD-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridina

Se añadieron diclorometano (5,0 ml) y 1H-pirrolo[2,3-ó]piridina-4-carbaldehído (52 mg, 0,357 mmol) a una mezcla de N-((5-fluoropiridin-2-il)(tosil)metil)formamida (100 mg, 0,324 mmol) y yoduro de 5-(2-hidroxietil)-3,4-dimetiltiazol-3-inio (14 mg, 0,0486 mmol, CAS: 16311-69-6), y se agitó la mezcla a 35°C durante 5 min. Se añadió trietilamina (0,678 ml, 4,865 mmol) en una porción y se agitó la mezcla de reacción a 35°C durante 45 min adicionales. Se evaporaron los disolventes a vacío, se añadieron etanol (8 ml), ácido acético (92 |il, 1,622 mmol) y bencilamina (177 |il, 1,622 mmol) al residuo y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C, se extinguió con agua (25 ml), y se extrajo con EtOAc (2 * 35 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, gradiente desde 98:2 hasta 95:5; luego acetona/hexano, de 1:1 a 95:5). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (70 mg, 59%).

1H-RMN (500 MHz, CDCh) S (ppm) 10,32 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8 ,8 , 4,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 4H), 6,99 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,11 -4,92 (m, 2H).

13C-RMN (126 MHz, CDCla) S (ppm) 158,23 (d, J = 255,5 Hz), 149,42 (d, J = 3,5 Hz), 148,60, 142,43, 138,88, 138,59, 137,45 (d, J = 23,4 Hz), 136,00, 131,55, 128,94, 128,25, 127,44, 127,15, 126,20, 123,00 (d, J = 18,6 Hz), 122,07 (d, J = 3,4 Hz), 120,78, 118,04, 100,70, 49,57.

19F-RMN (471 MHz, CDCh) S (ppm) -129,99.

EMAR calculada para C22H-i7FNa[M+H]+ 370,1463, encontrada 370,1466.

II. Actividad biológica

Células primarias de LLC y controles no malignos

Se aislaron células primarias de sangre periférica (PB) de pacientes con LLC monitorizados y tratados en el Departamento de Medicina Interna, Hematología y Oncología, Hospital Universitario de Brno según criterios internacionales. Todas las muestras, incluyendo los controles no malignos emparejados por edad, se tomaron después del consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki según los protocolos aprobados por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Brno. Se separaron las células usando técnicas de agotamiento de células no B (kits RosetteSep, StemCell). Se evaluó la eficiencia de separación mediante citometría de flujo. Todas las muestras de LLC sometidas a prueba contenían >98% de células B leucémicas y los controles no malignos contenían el 70-80% de células B. Se usaron células recién aisladas en el caso de los experimentos presentados en el ejemplo II.4 (tabla 3). Los datos presentados en el ejemplo II.1 (tabla 1) se basan en el trabajo con células primarias LLC de PB de una muestra de un paciente con LLC “GH” (ejemplos preparativos 1-95) y “HN” (ejemplos preparativos 96-179), que se dividieron en alícuotas (50*106 por vial) y se congelaron de manera viable en un medio de congelación (10% de DMSO, 20% de FBS, 70% de RPMI-1640) y se almacenaron a largo plazo en un tanque de nitrógeno líquido. Se descongelaron las células 2 horas antes del experimento, se eliminó el medio de congelación por centrifugación y se mantuvieron las células en condiciones de cultivo normales.

Condiciones del cultivo celular, líneas celulares

Las líneas celulares derivadas de leucemia y linfoma [línea celular MEC-1 (derivada de leucemia linfocítica crónica -LLC), Nalm-16 (leucemia linfocítica aguda - LLA), K562 (leucemia mieloide crónica - LMC), HL-60 (leucemia mieloide aguda - LMA), Maver-1 y Mino (linfoma de células del manto - LCM), BL-41 (linfoma de Burkitt - LB), WSU-NHL (linfoma folicular - LF), SUDHL (linfoma difuso de células B grandes - LDCBG)] , células primarias de LLC y células primarias de control no malignas se cultivaron en suspensión en matraces en las siguientes condiciones: medio RPMI 1640 (Hyclone) complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS, Gibco) y penicilina/estreptomicina al 1% (Life Technologies), 37°C, el 5% de CO2 y el 95% de humedad relativa, con densidad celular de cultivo óptima de 5*106 células/ml en el caso de las células primarias y de 0,5-1*106 células/ml en el caso de las líneas celulares. Las líneas celulares adherentes [A375 (derivadas de melanoma maligno), MDA-MB-231 y MCF-7 (cáncer de mama), MIA-PA-CA y PANC1 (cáncer de páncreas), PC3 (cáncer de próstata), OVCAR4 (cáncer de ovario) y HEPG2 (carcinoma hepatocelular)] se cultivaron en placas en las mismas condiciones usando medio RPMI 1640 o DMEM (Gibco) según las instrucciones proporcionadas por el distribuidor (DSMZ/ATCC).

Ejemplo II.1: Citotoxicidad

Tratamiento celular

Se sometió a prueba la citotoxicidad de los compuestos de fórmula I en dos modelos representativos de leucemia (células primarias de LLC) y linfoma (células Maver-1). Se incubaron las células primarias de LLC y las células Maver-1 (derivadas de LCM) con inhibidores a una concentración de 100 |iM o la cantidad correspondiente de disolvente (DMSO, Sigma Aldrich) como 0,1 * 106 células/200 |il por pocillo en una placa de 96 pocillos. Los experimentos se realizaron en duplicados técnicos. Se evaluó la viabilidad de las células después de 6 horas en el caso de células primarias de LLC y después de 24 horas en el caso de células Maver-1.

Evaluación de la viabilidad

Se evaluó la viabilidad de las células mediante análisis de citometría de flujo (citómetro de flujo Accuri C6 , BD Biosciences) según la tinción con TMRE (tetrametilrodamina, 2 ^M, 15 min a temperatura ambiente; Invitrogen), que es capaz de determinar el potencial de membrana mitocondrial en las células y, por tanto, medir la viabilidad celular, así como la inducción de la apoptosis en las células. La reducción inducida por apoptosis del potencial mitocondrial se detecta como una menor fluorescencia de TMRE. Se evaluaron las células viables (positivas para TMRE) en cada experimento y se normalizaron los resultados obtenidos a las condiciones de control (sin inhibidor). Se presentan valores relativos, que muestran la razón con respecto al efecto de PF670462 (como el estado de la técnica más cercano). El valor relativo <1 indica una mayor citotoxicidad que PF670462.

La tabla 1 muestra los datos de citotoxicidad de los compuestos de fórmula I, expresados en relación con PF670462, que es el compuesto estructuralmente más parecido propuesto para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Se presentan los resultados obtenidos a partir de células primarias de LLC y de la línea celular Maver-1 derivada de LCM.

Tabla 1

Ejemplo II.2: Citotoxicidad de compuestos de fórmula I seleccionados en un panel de líneas celulares

Se sometió a prueba la citotoxicidad de compuestos seleccionados de fórmula I en un panel de líneas celulares representativas de los principales tipos de leucemia y linfoma, selección de tumores epiteliales sólidos y melanoma. Tratamiento celular

Se incubaron las líneas celulares sometidas a prueba con inhibidores a una concentración de 30 p,M o la cantidad correspondiente de disolvente (DMSO, Sigma Aldrich) en condiciones de cultivo convencionales, sembradas como 105 células/500 pl por pocillo en una placa de 24 pocillos. Los experimentos se realizaron en duplicados técnicos y 2 3 repeticiones biológicas por línea celular. Se evaluó la viabilidad de las células después de 24 horas.

Evaluación de la viabilidad

Se evaluó la viabilidad de las células mediante análisis de citometría de flujo (Accuri C6 , BD Biosciences) según la tinción con TMRE (detalles en el ejemplo II.1). Se evaluaron las células viables (positivas para TMRE) en cada experimento y se normalizaron los resultados obtenidos a las condiciones de control (sin inhibidor). Los valores relativos se presentan como un valor medio, mostrando la razón con respecto al efecto del control. Valor relativo <1 = menor viabilidad que las condiciones de control.

Los compuestos sometidos a prueba fueron los si uientes:

Ejemplo prep. 37 Ejemplo prep. 23 Ejemplo prep. 24

Ejemplo prep. 173

La tabla 2 muestra la viabilidad promedio de líneas celulares de cáncer con compuestos de fórmula I seleccionados. La concentración sometida a prueba fue de 30 |aM, y los resultados se expresan como viabilidad celular en relación con el control (Ctrl). PF670462 (PF) se incluye para comparación. (n.d. = no determinado). Abreviaturas: tipos de leucemia: leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mieloide aguda (LMA), tipos de linfoma: linfoma de células del manto (LCM), linfoma de Burkitt (LB), linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y linfoma folicular (LF).

Tabla 2

Tabla 2 (cont.)

Ejemplo 11.3: Bloqueo de migración

Ensayo de migración y tratamiento celular

Se realizó el ensayo de migración en placas de 96 pocillos HTS Transwell® (Corning Incorporated) con membranas de policarbonato de tamaño de poro de 5,0 |im. Se indujo la migración celular con 200 ng/ml de quimiocina recombinante CCL19 (R&D Systems, 361-MI-025), que participa en la migración dirigida de las células de LLC en los órganos linfáticos, un proceso crucial para la patogenia de la LLC u otras leucemias y linfomas. Se sembraron células Maver-1 (0,3 * 105 células/pocillo) según las instrucciones del fabricante y se incubaron durante 4 h con los inhibidores a una concentración final de 3 |iM o con la cantidad correspondiente de DMSO. Se cuantificó el número absoluto de células transmigradas mediante un citómetro de flujo Accuri C6 (BD Biosciences). Los valores obtenidos se presentan en la figura 3 como Migración relativa = razón de recuentos de células en las condiciones tratadas con inhibidor y de control. Los experimentos se realizaron en duplicados técnicos.

Ejemplo II.4: Especificidad de la actividad citotóxica frente a células cancerosas

Para demostrar que los compuestos de fórmula I seleccionan como diana de manera selectiva las células cancerosas, se sometió a ensayo la citotoxicidad frente a las células cancerosas (células primarias de LLC) y sus contrapartes no malignas (células B sanas primarias) con el compuesto descrito en el ejemplo preparativo 3. PF670462, que es el compuesto estructuralmente más parecido propuesto para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se usó como control negativo. Ibrutinib (PCI-32765, DC Chemicals), un fármaco usado para la terapia de la LLC con efectos citotóxicos descritos frente a las células primarias de LLC (Amin NA, Balasubramanian S, Saiya-Cork K, Shedden K, Hu N, Malek SN. Clin Cancer Res. 2017;23(4):1049-1059), se usó como control positivo. Los datos obtenidos muestran que los efectos citotóxicos son dependientes de la dosis (figura 1), provocados por apoptosis (figura 2) y selectivos para las células cancerosas (tabla 3, figura 4).

Tratamiento celular

Se incubaron tanto las células primarias de LLC como las células de control no malignas primarias durante 6 horas con los inhibidores PF670462 o el ejemplo preparativo 3 a una concentración de 30 |iM. Se usó la cantidad correspondiente de disolvente (DMSO) como control (datos presentados en la tabla 3). Para el experimento presentado en la figura 1, las células se incubaron durante 6 h con las dosis indicadas de inhibidores (PF670462, ejemplo prep. 3 o ibrutinib) o DMSO como control. Para confirmar mediante un método independiente que el compuesto del ejemplo preparativo 3 induce la apoptosis en células primarias de LLC, las células se trataron durante la noche con una concentración de 10 |iM del compuesto, inhibidor PF670462 o DMSO (figura 2).

Evaluación de la viabilidad- inducción de la apoptosis

Se evaluaron la viabilidad y la inducción de apoptosis en células primarias de LLC y de control no malignas mediante análisis de citometría de flujo (Accuri C6 , BD Biosciences) según tinción con t Mr E (detalles en el ejemplo 11.1, datos presentados en la figura 1, tabla 3 y figura 4). Se evaluaron las células viables (positivas para TMRE) en cada experimento y se normalizaron los resultados obtenidos a las condiciones de control (sin inhibidor). Alternativamente (figura 2), se evaluó la inducción de la apoptosis mediante análisis de inmunotransferencia de tipo Western (realizada esencialmente tal como se describe en Bryja V, Schulte G, Arenas E. Cell Signal. 2007;19(3):610-616) y detección de proteína PARP escindida por el anticuerpo cs-9541 (Cell Signaling). Se detectó actina como control de carga (cs-4970, Cell Signaling), se usaron anticuerpo anti-IgG de conejo, fragmento F(ab')2 - anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa (A6667, Sigma) y sustrato HRP quimioluminiscente Immobilon Western (Millipore) para la detección de señal. La PARP escindida sirve como marcador de apoptosis sensible.

La tabla 3 muestra que el inhibidor PF670462 30 |iM no puede inducir la apoptosis en células primarias de LLC o células (sanas) de control no malignas, al contrario que el compuesto descrito en el ejemplo preparativo 3. Se presenta la viabilidad celular promedio. El efecto citotóxico del compuesto sometido a prueba (ejemplo prep. 3) es selectivo frente a células cancerosas, es significativamente más fuerte en el caso de células primarias de LLC en comparación con células sanas. Los datos se presentan en gráficos en la figura 4.

Tabla 3

Citotoxicidad selectiva frente a células cancerosas

La figura 1 muestra que la apoptosis de células primarias de LLC se induce de manera dependiente de la dosis por el compuesto del ejemplo preparatorio 3 pero no por PF670462. El compuesto del ejemplo preparatorio 3 muestra efectos citotóxicos similares al ibrutinib.

La figura 2 confirma que los efectos observados para el compuesto descrito en el ejemplo preparatorio 3 (tabla 3) están provocados por la inducción de la apoptosis en células primarias de LLC. El aumento de la escisión de PARP, un marcador de apoptosis sensible, puede detectarse después de la incubación durante la noche de células primarias de LLC con 10 pM de inhibidor del ejemplo preparatorio 3, pero no en el caso del tratamiento con PF670462. Las figuras 2A y B muestran datos obtenidos mediante análisis de inmunotransferencia de tipo Western de PARP escindida (A) y análisis de citometría de flujo (B) a partir de la misma muestra primaria para ilustrar que los métodos son complementarios. C-D muestran lo mismo para otras 4 muestras de células primarias de LLC.

Ejemplo 11.5: Perfiles farmacocinéticos de compuestos seleccionados

Para demostrar que los compuestos son biodisponibles por vía oral, se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos tal como se describe a continuación.

Se usaron ratones macho Balb/c (10-12 semanas de edad, peso corporal de 24,1 a 30,8 g y peso corporal promedio en todos los grupos de 26,8 g, DE = 1,7 g) en este estudio. Los animales se asignaron de manera aleatoria a los grupos de tratamiento antes del estudio farmacocinético; se sometió a ayuno a todos los animales durante 4 h antes de la dosificación. Los puntos de tiempo indicados en la tabla 4 se ajustaron para este estudio farmacocinético. Cada uno de los grupos de tratamiento en el punto de tiempo incluyó 4 animales. También había un grupo de control de 2 animales. Los compuestos se dosificaron por vía oral como los diclorhidratos correspondientes disueltos en solución salina fisiológica (c = 3-4 mg/ml) a la dosis de 20 mg/kg.

Se les inyectó i.p. a los ratones 2,2,2-tribromoetanol a la dosis de 150 mg/kg antes de extraer la sangre. Se realizó la recogida de la sangre del seno orbitario en Microtainer que contenían K2EDTA. Se sacrificaron los animales mediante luxación cervical después de la recogida de muestras de sangre. Se procesaron todas las muestras inmediatamente, se ultracongelaron y se almacenaron a -70°C hasta el análisis posterior.

Se mezclaron muestras de plasma (50 pl) con 200 pl de disolución patrón interna. Después de mezclar mediante pipeta y centrifugar durante 4 min a 6.000 rpm, se inyectaron 0,5 pl de cada sobrenadante en el sistema de CL-EM/EM.

Preparación de patrones de calibración

Se disolvió el compuesto analizado (como sal diclorhidrato) en DMSO, y se usó la disolución resultante con una concentración de 2 mg/ml para la preparación de patrones de calibración (disolución madre). Se preparó una serie de patrones de calibración mediante la dilución consecutiva de disolución madre de compuesto con plasma blanco de ratón hasta una concentración final de 40000, 20000, 10000, 5000, 2500, 1000, 500, 250, 100, 50 y 20 ng/ml. Se mezclaron las muestras de plasma patrón (50 |il) con 200 |il de patrón interno. Después de mezclar mediante pipeta y centrifugar durante 4 min a 6.000 rpm, se inyectaron 0,5 |il de cada sobrenadante en el sistema de CL-EM/EM. Se analizó y cuantificó la señal correspondiente a la base libre (tabla 4).

Curva de calibración

El análisis de regresión del compuesto analizado se realizó representando gráficamente la razón de área de pico (eje y) frente a la concentración de compuesto en los patrones de calibración (eje x, ng/ml). La validez de la curva de calibración (relación entre la razón de área de pico y la concentración de compuesto) se probó mediante el coeficiente de correlación (R) calculado para la regresión cuadrática.

Las concentraciones del compuesto analizado en las muestras de plasma por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ - de 5 ng/ml a 20 ng/ml) se designaron como cero.

Tabla 4

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de fórmula general I

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-C14, cicloalquilo C4-C8, heteroarilo C3-C10 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N, y cicloheteroalquilo C3-C7 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N, en el que el arilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), CN, NH2, NH(alquil C1-C4), N(alquil C1 -C4 )2, CF3, C2F5, OCF3, OC2F5;

R2 se selecciona del grupo que consiste en

- alquilo C1-C10 lineal o ramificado,

- alquenilo C1-C10 lineal o ramificado,

- cicloalquilo C3-C8, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

- cicloalquenilo C3-C8, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

- cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N,

- arilo C6-C14,

- aril C6-C14-alquilo C1-C4,

- heteroarilo C3-C10 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N, y

- heteroaril C3-C10-alquilo C1-C4 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N en el anillo aromático,

en el que cada uno de los sustituyentes enumerados puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, halógeno, OH, HO-alquilo C1-C4, O(alquil C1-C4), (alquil C1-C4)-O-alquilo C1-C4, O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), Cf3, CF3-(alquil C1-C4)-, C2F5, OCF3, CF3O-(alquil C1-C4)-, OC2F5, amino (NH2), NO2, N3, (alquil C1-C4)amino , di(alquil C1-C4)amino, (aril o heteroaril C5-C6)amino, di(aril o heteroaril C5-C6)amino, NH2-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-NH-alquilo C1-C4, (alquil C 1 -C4)2-N-alquilo C1-C4, =O, =S, CN, =N-OH, =N-O(alquil C1-C4), -COOH, HOOC-(alquil C1-C4)-, -CONH2,-CONH(alquil C1-C4), -CON(alquil C 1 -C4)2, NH2CO-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-CONH-(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)2N-CO-(alquil C1-C4)-, -COO(alquil C1-C4), (alquil C1-C4)-COO(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-O-CO-(alquil C1-C4)-, NH2S(O)2-(alquil C1-C4)-, (alquil C 1 -C4)-S(O)2NH(alquil C1-C4)-, (alquil C 1 -C4 )2N-S(O)2-(alquil C1-C4)-, (alquil C 1 -C4)NH-S(O)2-(alquil C1-C4)-, -CO(alquil C1-C4), -CO(aril o heteroaril C5-C6), (alquil C 1 -C4 )-S(O)2-, (alquil C1-C4)-S(O)-, (alquil C 1 -C4)-S(O)2-NH-, (alquil C 1 -C4)-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-O-CO-, (alquil C1-C4)-NH-CO-, (alquil C 1 -C4)2N-CO-,(alquil C1-C4)-NH-(SO)2-, (alquil C 1 -C4)2N-(SO)2-, (alquil C1-C4)-CO-NH-, (alquil C1-C4)-CO-N(alquil C1-C4)-,(alquil C1-C4)-OCO-NH-, (alquil C1-C4)-OCO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-CO-NH-CO-, (alquil C1-C4)-CO-N(alquil C 1 -C4)-CO-,NH2-CO-NH-, (alquil C1-C4)-NH-CO-NH-, (alquil C 1 -C4)2N-CO-NH-, NH2-CO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)-NH-CO-N(alquil C1-C4)-, (alquil C 1 -C4)2N-CO-N(alquil C1-C4)-, NH2-S(O)2-NH-, (alquil C 1 -C4)-NH-S(O)2-NH-, (alquil C 1 -C4 )2N-S(O)2-NH-,NH2-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1 -C4 )-NH-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1 -C4 )2N-S(O)2-N(alquil C1-C4)-, (alquil C1 -C4 )2N-(alquilen C1-C4)-CO-, (alquil C1 -C4 )2N-(alquilen C 1 -C4 )-SO2-, (alquil C1 -C4 )2N-(alquilen C1 -C4 )-SO2-NH-, (alquil C1 -C4 )2N-(alquilen C1 -C4 )-NH-SO2-;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3, C2F5, CN, alquilo C1-C4, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, NH2, NH(alquil C1-C4), NH(aril o heteroaril C5-C6), N(alquil C 1 -C4 )2, N(aril o heteroaril C5-C6 )2, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), OCF3, OC2F5, COO(alquil C1-C4), CONH(alquil C1-C4), CON(alquil C1-C4), CF3 y C2F5;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, CF3, C2F5, CN y alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

R5 se selecciona de H, alquilo C1-C2, halógeno;

R6 se selecciona de H, alquilo C1-C2, halógeno;

R7 se selecciona de H, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), CF3, C2F5, CN, NH2, NH(alquil C1-C4), N(alquil C1-C4 )2, alquilo C1-C4, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, O(alquil C1-C4), O(aril o heteroaril C5-C6), SH, S(alquil C1-C4), S(aril o heteroaril C5-C6), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un arilo C6-C10 sustituido con uno o dos halógenos; o en el que R1 es un heteroarilo C4-C6 sustituido con uno o dos halógenos.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 se selecciona de

- cicloalquilo C3-C8, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C2, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- arilo C6-C14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- aril C6-C14-alquilo C1-C2, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- heteroarilo C3-C10 que comprende uno o dos o tres heteroátomos seleccionados de S, O, N en el anillo aromático, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- heteroaril C3-C10-alquilo C1-C2 que comprende uno o dos o tres heteroátomos seleccionados de S, O, N en el anillo aromático, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 se selecciona de

- heteroaril C3-C6-metilo en el que el heteroarilo comprende un heteroátomo seleccionado de O, S, N y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- heteroarilo C3-C6 en el que el heteroarilo comprende uno o dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S, N, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- ciclohexilo o ciclohexilmetilo en el que el anillo de ciclohexilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- ciclopentilo o ciclopentilmetilo en el que el anillo de ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- ciclobutilo o ciclobutilmetilo en el que el anillo de ciclobutilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- alquilo C1-C6, sustituido con halógeno, OH, O(alquil C1-C3), OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- cicloalquilo C5-C6, en el que 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5;

- cicloalquil C5-C6-alquilo C1-C2, en el que 1-2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es p-fluoro-fenilo o m-cloro-p-fluoro-fenilo, y R2 es ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, piperidinilo, piperidinilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofurilmetilo, morfolinilo, morfolinilmetilo, fenilo, bencilo, tiofenilo, tiofenilmetilo, oxazolilo, oxazolilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, isotiazolilo, isotiazolilmetilo, isoxazolilo, isoxazolilmetilo, triazolilo, triazolilmetilo, pirazolilo, pirazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, piridilo, piridilmetilo, furilo o furanilmetilo, en el que el grupo sustituyente de R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, O(alquil C1-C4).

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 es fenilo o piridilo monohalogenado o dihalogenado;

R3 es hidrógeno, metilo o yodo;

R4, R5, R6 y R7 son hidrógenos.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 es fenilo o piridilo monohalogenado o dihalogenado;

R3 es hidrógeno, metilo o yodo;

R4, R5, R6 y R7 son hidrógenos;

R2 es heteroaril C3-C10-alquilo C1-C3 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N en el anillo aromático o cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C3, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N, en el que el heteroarilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido, etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 es fenilo o piridilo monohalogenado o dihalogenado;

R3 es hidrógeno, metilo o yodo;

R4, R5, R6 y R7 son hidrógenos;

R2 es heteroarilo C3-C10 que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de S, O, N en el anillo aromático o cicloalquilo C3-C8, en el que opcionalmente 1-2 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de S, O, N, en el que el heteroarilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilsulfonamido, metilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilsulfonamido,

etilcarbonilo, etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminoetilsulfonamido, dimetilaminoetilcarbonilo, dimetilaminopropilsulfonamido, dimetilaminopropilcarbonilo, OCF3, OC2F5, CF3, C2F5.

Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un método de tratamiento de leucemia, linfoma o tumores sólidos.

Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que las leucemias se seleccionan de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda; los linfomas se seleccionan de linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes; los tumores sólidos se seleccionan de cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular.

Preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable seleccionado de disolventes, cargas, aglutinantes farmacéuticamente aceptables.