CN111936496B - 用作药物的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗淋巴瘤、白血病和实体瘤的新型的4‑(1H‑咪唑‑5‑基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤的新型杂环化合物。
背景技术
B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)是具有高度异质性疾病过程和不清楚的发病机制的淋巴增生性恶性肿瘤。CLL是西方国家最常见的成人白血病，尽管已投入大量精力开发新的治疗策略，但CLL仍被认为是无法治愈的。CLL的特征是在外周血和淋巴器官中积累的功能失调的成熟B淋巴细胞的单克隆扩增，这导致临床并发症，诸如器官肥大、免疫系统功能降低、贫血等。认为该疾病是由于细胞凋亡和细胞信号通路的缺陷而发展的，这些缺陷协调白血病细胞与其支持的微环境的相互作用并调控细胞迁移。白血病细胞向淋巴器官的增殖中心的迁移(所谓的归巢)是疾病发病机制的关键过程，因为它使白血病细胞与其直接环境(微环境)能够相互作用。然后这种相互作用导致肿瘤细胞不受控制的增殖，并且是疾病的临床进展的原因。保护性肿瘤微环境还帮助白血病细胞存活和进化，并有助于发展肿瘤对疗法的抗性。
目前，没有针对CLL患者的治愈性治疗策略，这些患者通常在他们发展出具有临床症状的疾病的侵略性形式时进行治疗。标准治疗是化学疗法和免疫疗法的组合(诸如FCR，氟达拉滨+环磷酰胺和利妥昔单抗，其是针对B淋巴细胞表面受体的单克隆抗体)，并且最近还是靶向促-存活B细胞受体(BCR)或抗-细胞凋亡B-细胞淋巴瘤2(BCL2)信号传导的新型抑制剂，其处于临床测试的不同阶段，或已被批准用于各种患者亚组。尽管新型治疗方法显著地增强了患者对疗法的响应，但仍需要进一步的改进，以防止疾病复发和/或出现抗性。这产生对新型治疗剂的真正需求，该治疗剂可以更有效地靶向疾病，对被治疗的患者具有较低的副作用和负担，和/或与当前的治疗策略结合起作用以实现该疾病的最终根除。
基于类似的疾病发病机制和被破坏的常见信号传导通路，应用于CLL疗法中的药物也通常应用于其他白血病和淋巴瘤类型的情况下。靶向微环境相互作用、细胞粘附和细胞迁移机制也可以成功应用于其他癌症类型(诸如实体瘤)中，其进展和传播通常取决于相同的一般机制和细胞信号传导通路活性。
需要开发新型更有效的化合物，其可以用于治疗CLL以及其他白血病和淋巴瘤以及其他癌症类型，并且可以通过实用且容易的工艺来制备。
主要集中在CLL，本发明提出了新型杂环化合物在治疗CLL以及其他癌症类型(在文件中进一步指定)中的用途，并提出用于治疗CLL的结构上最接近的化合物是WO 2014/023271中所描述的抑制剂PF670462。本发明目标在于提供更有活性的化合物。
WO 2014/023271已经描述了酪蛋白激酶I(CK1)抑制剂在治疗CLL中的用途。特别地，测试并要求保护的是D4476、PF670462、IC261和PF4800567。
PF670462的结构式是：
发明内容
本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1是C6-C14芳基，C4-C8环烷基，包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C10杂芳基，或包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C7环杂烷基，其中，芳基、环烷基、环杂烷基或杂芳基可任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素、OH、O(C1-C4烷基)、O(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、SH、S(C1-C4烷基)、CN、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、CF3、C2F5、OCF3、OC2F5；
R2选自由以下组成的组：
-直链或支链的C1-C10烷基、优选C1-C6烷基，
-直链或支链的C1-C10烯基、优选C1-C6烯基，
-C3-C8环烷基、优选C4-C7环烷基，其中，任选地1至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，
-C3-C8环烯基，其中，任选地1至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，
-C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中，任选地1至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，
-C6-C14芳基，
-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
-C3-C10杂芳基，其包含至少一个选自S、O、N的杂原子，
-C3-C10-杂芳基-C1-C4-烷基，其在芳族环中包含至少一个选自S、O、N的杂原子，
其中，所列取代基中的每一者可以任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素、OH、HO-C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-C1-C4烷基、O(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、SH、S(C1-C4烷基)、S(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、CF3、CF3-(C1-C4烷基)-、C2F5、OCF3、CF3O-(C1-C4烷基)-、OC2F5、氨基(NH2)、NO2、N3、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)氨基、二(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)氨基、NH2-(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-NH-C1-C4烷基、(C1-C4烷基)2-N-C1-C4-烷基、＝O、＝S、CN、＝N-OH、＝N-O(C1-C4烷基)、-COOH、HOOC-(C1-C4烷基)-、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、NH2CO-(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-CONH-(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)2N-CO-(C1-C4烷基)-、-COO(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-COO(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-O-CO-(C1-C4烷基)-、NH2S(O)2-(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-S(O)2NH(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)2N-S(O)2-(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)NH-S(O)2-(C1-C4烷基)-、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、(C1-C4烷基)-S(O)2-、(C1-C4烷基)-S(O)-、(C1-C4烷基)-S(O)2-NH-、(C1-C4烷基)-S(O)2-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-O-CO-、(C1-C4烷基)-NH-CO-、(C1-C4烷基)2N-CO-、(C1-C4烷基)-NH-(SO)2-、(C1-C4烷基)2N-(SO)2-、(C1-C4烷基)-CO-NH-、(C1-C4烷基)-CO-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-OCO-NH-、(C1-C4烷基)-OCO-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-CO-NH-CO-、(C1-C4烷基)-CO-N(C1-C4烷基)-CO-、NH2-CO-NH-、(C1-C4烷基)-NH-CO-NH-、(C1-C4烷基)2N-CO-NH-、NH2-CO-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-NH-CO-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)2N-CO-N(C1-C4烷基)-、NH2-S(O)2-NH-、(C1-C4烷基)-NH-S(O)2-NH-、(C1-C4烷基)2N-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-NH-S(O)2-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)2N-S(O)2-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-CO-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-SO2-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-SO2-NH-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-NH-SO2-；
R3选自氢、卤素、CF3、C2F5、CN、C1-C4烷基，所述烷基任选地被选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、NH(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、N(C1-C4烷基)2、N(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)2、O(C1-C4烷基)、O(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、SH、S(C1-C4烷基)、S(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、OCF3、OC2F5、COO(C1-C4烷基)、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)、CF3、C2F5；
R4选自氢、CF3、C2F5、CN、C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素、OH、O(C1-C4烷基)、O(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、SH、S(C1-C4烷基)、S(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
R5选自H、C1-C2烷基、卤素；优选R5是H；
R6选自H、C1-C2烷基、卤素；优选R6是H；
R7选自H、卤素、OH、O(C1-C4烷基)、CF3、C2F5、CN、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基，其中，烷基任选地被选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素、OH、O(C1-C4烷基)、O(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、SH、S(C1-C4烷基)、S(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；优选R7是H。
式I的化合物可以呈游离碱形式，或者呈与药学上可接受的有机酸或无机酸(诸如盐酸)的加成盐形式。
卤素选自氟、氯、溴和碘。
烷基是支链或直链的饱和烃基。
烯基是包含至少一个双键的支链或直链的烃基。
环烷基是包含至少一个脂族环的饱和烃基。
环烯基是包含至少一个脂族环和在该环中的至少一个双键的烃基。
芳基是包含至少一个芳族环的烃基。
杂芳基是包含至少一个芳族环的杂烃基，所述芳族环包含至少一个选自O、S、N的杂原子。
杂环基或杂环烷基是包含至少一个脂族环的杂烃基，所述脂族环在环中含有至少一个选自O、S、N的杂原子。
因此，环状结构可以含有一个或多个环，而所述环可以通过C1-C3连接基团接合或连接。
在优选的实施方式中，R1是任选取代的C6-C10芳基。一个或多个取代基优选在芳基环的间位和/或对位。优选地，取代基是卤素原子。更优选地，R1是被卤素原子取代的苯基。甚至更优选地，R1是被一个或两个卤素取代的苯基，该卤素中的至少一个是氟。最优选地，R1是对-氟-苯基，该对-氟-苯基任选地在间位进一步被氟或氯取代。
在优选的实施方式中，R1是任选取代的包含至少一个、优选一个或两个杂原子的C4-C6杂芳基。优选地，取代基是卤素原子。更优选地，R1是被卤素原子取代的吡啶。甚至更优选地，R1是被一个或两个卤素取代的吡啶基，该卤素中的至少一个是氟。最优选地，R1是5-氟吡啶-2-基，该5-氟吡啶-2-基任选地进一步被氟或氯取代。
在优选的实施方式中，R2选自
-C3-C8环烷基、优选C4-C7环烷基，其中，任选地1至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，并且该环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C8-环烷基-C1-C2-烷基，其中，任选地1至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，并且该C3-C8-环烷基-C1-C2-烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C6-C14-芳基，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C6-C14-芳基-C1-C2-烷基，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C10-杂芳基，其在芳族环中包含一个或两个或三个选自S、O、N的杂原子，并且该C3-C10-杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C10-杂芳基-C1-C2-烷基，其在芳族环中包含一个或两个或三个选自S、O、N的杂原子，并且该C3-C10-杂芳基-C1-C2-烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C1-C6烷基，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
在优选的实施方式中，R2选自
-C3-C6-杂芳基-甲基，其中，杂芳基包含一个选自O、S、N的杂原子并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C6-杂芳基，其中，杂芳基包含一个或两个或三个选自O、S、N、优选N的杂原子，并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-环己基或环己基甲基，其中，环己基环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-环戊基或环戊基甲基，其中，环戊基环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-环丁基或环丁基甲基，其中，环丁基环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C1-C6烷基，其被卤素、OH、O(C1-C3烷基)、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5取代；
-苄基，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C5-C6环烷基，其中，1至2个碳原子、优选1个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代；任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C5-C6-环烷基-C1-C2-烷基，其中，1至2个碳原子、优选1个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代；任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
在优选的实施方式中，R1是对-氟-苯基或间-氯-对-氟-苯基，并且
R2是环己基、环己基甲基、环丁基、环丁基甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、哌啶基、哌啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、吗啉基、吗啉基甲基、苯基、苄基、苯硫基、苯硫基甲基、噁唑基、噁唑基甲基、噻唑基、噻唑基甲基、异噻唑基、异噻唑基甲基、异噁唑基、异噁唑基甲基、三唑基、三唑基甲基、吡唑基、吡唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、吡啶基、吡啶基甲基、呋喃基或呋喃基甲基，其中，R2的取代基任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
优选地，R3选自氢、卤素(优选碘)、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或CF3。最优选地，R3是H、甲基或I。
在优选的实施方式中，R4是氢、卤素或C1至C4烷基。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及本专利申请的表1中所列的化合物。
特别优选的是以下化合物(呈游离碱的形式或呈与药学上可接受的酸的盐的形式)：
最优选地，式I的化合物选自以下：
或其盐(诸如二盐酸盐)。
本发明还包括式I的化合物在治疗白血病、淋巴瘤和其他实体瘤的方法中的用途。已经发现本发明的化合物通过诱导细胞凋亡来降低癌细胞的存活率并阻断其迁移，这是几种癌症类型的发病机制中涉及的关键过程之一。因此，这些化合物通过靶向细胞存活率和细胞迁移而协同作用于癌细胞。
本发明还包括治疗需要治疗的对象中的白血病、淋巴瘤和其他实体瘤的方法，其中，将至少一种式I的化合物施用给所述对象。对象优选是哺乳动物、更优选是人。
可以由式I的化合物治疗的白血病优选是淋巴来源或骨髓来源的白血病。特别地，白血病是慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性髓性白血病。最优选地，由本发明的化合物治疗的白血病是慢性淋巴细胞白血病。
可以由式I的化合物治疗的淋巴瘤优选是非霍奇金淋巴瘤(诸如伯基特淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
可以由式I的化合物治疗的实体瘤优选是上皮性肿瘤或黑素瘤，特别是乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肝细胞癌。
本发明还提供了包含至少一种式I的化合物和至少一种药学上可接受的辅助物质的药物制剂。辅助物质通常包括溶剂、填充剂、粘合剂和其他赋形剂。
附图说明
图1示出了与PF670462(提出用于治疗CLL的结构上最接近的化合物)和依鲁替尼(一种用于CLL疗法中的药物，其被描述对原代CLL细胞具有细胞毒性作用)相比，当暴露于式I的化合物(本发明的制备实施例3)时，原代CLL细胞的存活率数据。来自制备实施例3的化合物具有与依鲁替尼相似的剂量依赖性细胞毒性作用，而PF670462缺乏这种作用。
图2中A和图2中C示出了通过原代CLL细胞的免疫印迹分析获得的数据，并且示出了当暴露于制备实施例3中所述的化合物时经切割的PARP(一种细胞凋亡的标记物)的增加，但在PF670462治疗的情况下则没有。图2中B示出了与图2中A中相同的原代样品的相应流式细胞术分析，并示出了细胞存活率的下降，这与增加的PARP切割相对应。图2中C至图2中D示出了另外4个原代CLL样品相同的结果。
图3示出了在实施例II.3中所述的迁移测定中所呈现的化合物的抑制作用。
图4证明了以制备实施例3为代表的式I的化合物对癌细胞的选择性毒性。测试的化合物(A)显示了比非恶性对照显著更高的对癌细胞的细胞毒性作用，以及比PF670462化合物(B)更高的细胞毒性。
具体实施方式
I.制备实施例
材料和方法
所有可商购获得的试剂均按供应时使用，没有进一步纯化。购买的反应溶剂是无水的，并在氮气下储存。除非另有说明，否则反应在氮气气氛下在烘干的玻璃器皿中进行。使用硅胶进行柱色谱分析(孔径为230至400目粒度，40μm至63μm粒度)。使用来自Merck的板(PLC硅胶60F254，1mm)，通过制备型薄层色谱进行纯化。反相柱色谱分析使用C18-反相硅胶(孔径/>230至400目粒度，40μm至63μm粒度)进行。在指定的氘代溶剂中获得NMR谱；化学位移以所用的适当氘代溶剂的百万分之一(δ)表示。多重性由s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、quin(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)或(br)宽，或其组合表示。偶合常数值以Hz给出。
一般程序A：三组分环化提供咪唑
向相应的醛(1.2当量；除非另外指定)于DMF(2mL/0.3mmol醛；除非另外指定)中的溶液添加相应的胺(2.5当量；除非另外指定)，并将所得的溶液在25℃下搅拌以形成相应的亚胺。然后，添加相应的异氰基(甲苯磺酰基)甲基)芳烃试剂(1当量；除非另外指定)和K2CO3(1.5当量；除非另外指定*)，并将反应混合物在25℃下搅拌(除非另外指定)。在对于每个特定反应指示的时间之后，停止反应。通过TLC监测反应进程。
将NH4Cl的饱和水溶液(10mL/1mmol醛)添加至反应混合物，然后将其用EtOAc(2×30mL/1mmol醛)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(2×25mL/1mmol醛)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发以提供粗产物。使用柱色谱或制备型TLC(除非另外指定)纯化后处理之后获得的残余物。
*注意：如果使用胺作为HCl盐，则使用4当量的K2CO3。
一般程序B：与5-溴-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑的Suzuki偶联
向5-溴-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(1当量)于DME/H2O(2.6mL+0.4mL/0.1mmol 5-溴-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑)中的脱气溶液添加相应的硼酸盐/硼酸(2当量)、K2CO3(4当量)、甲烷磺酸根基(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(0.1当量；CAS:1445086-17-8)，并将所得混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌(除非另外指定)。通过TLC监测反应进程。在对于每个特定反应指示的时间之后，停止反应。真空蒸发溶剂，并使用柱色谱或制备型TLC纯化残余物(除非另外指定)。
制备实施例1：4-(1-环己基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-氟-3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：200分钟用于亚胺形成，然后额外的20小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯，4:3；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1)纯化两次。获得呈白色固体的产物(15mg；18％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.02(s,1H),8.45(d,J＝4.86Hz,1H),7.90(s,1H),7.41(d,J＝3.51Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),7.09–7.03(m,2H),6.81–6.76(m,1H),6.20(d,J＝3.49Hz,1H),3.67(tt,J＝11.97,3.71Hz,1H),2.07–2.01(m,1H),2.00–1.93(m,1H),1.83–1.74(m,2H),1.70–1.59(m,3H),1.22–1.04(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)163.0(d,J＝244.13Hz),149.2,143.1,137.4(d,J＝2.68Hz),136.5(d,J＝8.29Hz),135.0,131.5,129.7(d,J＝8.30Hz),126.6,125.2,122.2(d,J＝2.79Hz),121.0,118.0,113.5(d,J＝6.68Hz),113.3(d,J＝8.24Hz),100.3,55.5,35.3,34.5,25.7,25.7,25.2。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-110.7–-115.5(m)。
C22H22FN4[M+H]+的HRMS计算值361.1823，实测值361.1822。
制备实施例2：4-(1-环己基-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-氟-2-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：210分钟用于亚胺形成，然后在25℃下额外的14小时+在80℃下额外的20小时用于环化步骤。后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1)和然后通过制备型TLC(乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1)纯化。获得呈无色蜡状物的产物(2mg；2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.87(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.43(m,1H),7.31(d,J＝3.55Hz,1H),7.21–7.14(m,1H),7.07–6.97(m,2H),6.91–6.81(m,1H),6.16(d,J＝3.59Hz,1H),3.93–3.84(m,1H),2.12–2.05(m,1H),2.04–1.97(m,1H),1.87–1.79(m,2H),1.73–1.61(m,3H),1.22–1.10(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)159.8(d,J＝249.91Hz),148.2,142.2,135.2,133.4,131.3,131.1(d,J＝3.09Hz),129.5(d,J＝8.06Hz),126.9,126.4,124.2(d,J＝3.56Hz),117.5,116.0,115.9,100.4,56.2,35.3,34.4,25.8,25.7,25.2。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-113.54。
制备实施例3：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3根据一般程序A制备化合物。反应时间：4.5小时用于亚胺形成，然后额外的23小时用于环化步骤。后处理之后获得的残余物通过柱色谱(乙基丙酮/己烷，2:3；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1；然后丙酮/二氯甲烷，3:10)纯化三次。获得呈白色固体的产物(1.35g，44％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.31(s,1H),8.43(d,J＝4.90Hz,1H),7.89(s,1H),7.40–7.33(m,3H),7.05(d,J＝4.88Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),6.18(d,J＝3.50Hz,1H),3.68(tt,J＝12.03,3.71Hz,1H),2.09–2.01(m,1H),1.99–1.92(m,1H),1.84–1.74(m,2H),1.69–1.59(m,3H),1.19–1.06(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.77Hz),149.1,143.3,137.7,134.8,131.6,130.1,128.4(d,J＝7.85Hz),126.4,124.4,120.9,118.1,115.2(d,J＝21.38Hz),100.5,55.5,35.3,34.5,25.8,25.7,25.2。
C22H22FN4[M+H]+的HRMS计算值361.1823，实测值361.1827。
制备实施例4：4-(1-环己基-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、2,4-二氟-1-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。使用乙腈替代DMF。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后在75℃下额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(14mg，15％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.73(s,1H),8.36(d,J＝4.92Hz,1H),7.96(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.32(d,J＝3.52Hz,1H),6.96(d,J＝4.90Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),6.63–6.58(m,1H),6.14(d,J＝3.53Hz,1H),3.87(tt,J＝11.96,3.71Hz,1H),2.11–2.05(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.85–1.76(m,2H),1.74–1.60(m,3H),1.23–1.07(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.3(dd,J＝248.67,11.71Hz),159.9(dd,J＝252.20,11.99Hz),148.9,142.6,135.4,133.7,131.9(dd,J＝9.39,4.97Hz),131.3,126.8,126.2,120.5,118.7(dd,J＝14.60,3.70Hz),117.3,111.3(dd,J＝21.31,3.64Hz),104.1(t,J＝25.73Hz),100.2,55.7,35.4,34.4,25.8,25.7,25.2。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-109.55(d,J＝7.76Hz),-111.43(d,J＝7.45Hz)。
C22H21F2N4[M+H]+的HRMS计算值379.1729，实测值379.1727。
制备实施例5：4-(4-(3-氯苯基)-1-环己基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-氯-3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3)纯化。将因此获得的材料用二氯甲烷(0.3mL)研磨3次并真空干燥。获得呈白色固体的产物(16mg，15％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.89(s,1H),8.36(d,J＝4.81Hz,1H),8.13(s,1H),7.50(dd,J＝3.44,2.51Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.15–7.05(m,4H),6.03(dd,J＝3.49,1.85Hz,1H),3.60–3.49(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.82–1.64(m,5H),1.55–1.49(m,1H),1.17–1.02(m,2H),1.00–0.90(m,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)148.7,142.9,135.8,135.3,132.8,129.9,129.8,127.4,125.7,125.2,125.1,123.8,119.6,117.1,98.6,54.6,33.9,33.4,25.1,25.1,24.5。
C22H22ClN4[M+H]+的HRMS计算值377.1528，实测值377.1527。
制备实施例6：4-(4-(3-溴苯基)-1-环己基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-溴-3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮/甲醇，10:10:1)纯化。将因此获得的材料用二氯甲烷/己烷(0.5mL+0.5mL)的混合物研磨3次并真空干燥。获得呈白色固体的产物(6mg，6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.89(s,1H),8.36(d,J＝4.81Hz,1H),8.11(s,1H),7.53(t,J＝1.84Hz,1H),7.50(d,J＝3.48Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.14(dt,J＝7.95,1.27Hz,1H),7.09(d,J＝4.79Hz,1H),7.04(t,J＝7.88Hz,1H),6.03(d,J＝3.47Hz,1H),3.59–3.50(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.83–1.63(m,5H),1.57–1.50(m,1H),1.18–1.03(m,2H),1.00–0.92(m,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)148.7,142.9,137.1,135.8,135.2,130.1,129.9,128.5,128.1,127.4,125.1,124.2,121.5,119.6,117.1,98.6,54.6,33.9,33.4,25.1,25.1,24.5。
C22H22BrN4[M+H]+的HRMS计算值423.1004，实测值423.1002。
制备实施例7：4-(1-环己基-4-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(42mg；0.289mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液添加环己胺(0.067mL；0.600mmol)，并将所得的溶液在25℃下搅拌210分钟。然后，添加2,4-二氯-1-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(81mg；0.240mmol)、Cs2CO3(117mg；0.360mmol)和三氟化硼二乙醚(0.088mL；0.720mmol)。将所得的混合物在60℃下搅拌16小时，然后在70℃下搅拌额外的7小时。真空蒸发溶剂，并将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯，1:4)纯化。获得呈无色蜡状物的产物(2mg，2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.96(s,1H),8.30(d,J＝5.04Hz,1H),8.27(s,1H),7.34(d,J＝3.55Hz,1H),7.29(d,J＝2.11Hz,1H),7.23(d,J＝8.31Hz,1H),7.10(dd,J＝8.33,2.13Hz,1H),6.95(d,J＝4.99Hz,1H),6.18(d,J＝3.58Hz,1H),3.94(tt,J＝11.92,3.68Hz,1H),2.11–2.00(m,2H),1.86–1.65(m,5H),1.24–1.09(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)147.5,141.5,135.2,134.9,134.6,133.0,130.9,130.2,129.9,127.2,127.0,120.8,117.4,100.4,56.6,35.3,34.3,25.7,25.7,25.1。
制备实施例8：4-(1-环己基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-((异氰基(苯基)甲基)磺酰基)-4-甲基苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时20分钟用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，10:6)纯化。将因此获得的材料用二氯甲烷/己烷(0.25mL+0.25mL)的混合物研磨3次并真空干燥。获得呈白色固体的产物(7mg，9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.80(s,1H),8.44(d,J＝4.88Hz,1H),8.23(s,1H),7.46–7.40(m,2H),7.38(d,J＝3.51Hz,1H),7.21–7.13(m,3H),7.08(d,J＝4.87Hz,1H),6.19(d,J＝3.51Hz,1H),3.72(tt,J＝11.95,3.69Hz,1H),2.09–2.03(m,1H),2.00–1.94(m,1H),1.85–1.76(m,2H),1.74–1.60(m,3H),1.21–1.04(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)148.9,143.4,134.2,130.3,128.6,127.8,126.9,126.7,124.9,120.8,118.2,100.4,56.3,35.2,34.4,25.7,25.6,25.1。
C22H23N4[M+H]+的HRMS计算值343.1917，实测值343.1920。
制备实施例9：4-(4-(4-氯苯基)-1-环己基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-氯-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时20分钟用于形成亚胺，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，10:6)纯化。将因此获得的材料用二氯甲烷/己烷(0.25mL+0.25mL)的混合物研磨3次并真空干燥。获得呈白色固体的产物(38mg，42％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.90(s,1H),8.38(d,J＝4.76Hz,1H),7.95(s,1H),7.52–7.49(m,1H),7.42–7.38(m,2H),7.14–7.10(m,2H),7.09(d,J＝4.79Hz,1H),6.14(dd,J＝3.49,1.96Hz,1H),3.70(tt,J＝11.80,3.89Hz,1H),2.08–2.06(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.83–1.70(m,4H),1.62–1.55(m,1H),1.24–1.12(m,2H),1.12–1.03(m,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)150.3,144.3,137.6,136.1,135.1,132.0,131.9,128.8,128.4,127.6,125.9,121.1,118.5,100.3,55.9,35.4,34.8,26.4,26.3,25.8。
C22H22ClN4[M+H]+的HRMS计算值377.1528，实测值377.1526。
制备实施例10：4-(4-(4-溴苯基)-1-环己基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-溴-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时30分钟用于形成亚胺，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3；然后二氯甲烷/乙酸乙酯，1:4)纯化两次。获得呈白色固体的产物(11mg，11％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.53(s,1H),8.44(d,J＝4.88Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J＝3.53Hz,1H),7.29–7.22(m,4H),7.05(d,J＝4.84Hz,1H),6.18(d,J＝3.57Hz,1H),3.67(tt,J＝12.00,3.73Hz,1H),2.08–2.01(m,1H),1.98–1.92(m,1H),1.84–1.73(m,2H),1.70–1.59(m,3H),1.21–1.02(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)149.1,143.3,137.3,135.0,132.8,131.5,131.4,128.2,126.6,125.0,120.8,120.8,118.0,100.5,55.6,35.2,34.5,25.7,25.7,25.2。
C22H22BrN4[M+H]+的HRMS计算值423.1004，实测值423.1002。
制备实施例11：4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1- 基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，10:6)纯化。然后将如此获得的材料从二氯甲烷/己烷(0.15mL+0.3mL)的混合物中再结晶。获得呈白色固体的产物(12mg，11％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.40(s,1H),8.45(d,J＝4.88Hz,1H),7.95(s,1H),7.41–7.34(m,3H),7.07(d,J＝4.88Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.19(d,J＝3.53Hz,1H),4.24–4.11(m,2H),3.84(tt,J＝11.67,4.38Hz,1H),2.60–2.44(m,2H),2.02–1.95(m,1H),1.93–1.80(m,3H),1.44(s,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.53Hz),154.5,149.0,143.4,137.8,134.7,131.0,129.5(d,J＝3.25Hz),128.4(d,J＝8.02Hz),126.8,124.4,120.8,118.0,115.4(d,J＝21.40Hz),100.3,80.3,54.0,43.1,34.0,33.4,28.5。
C26H29FN5O2[M+H]+的HRMS计算值462.2300，实测值462.2302。
制备实施例12：4-(2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)乙基)吗啉
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-吗啉代乙-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(甲醇/丙酮，1:20)纯化。获得呈白色固体的产物(54mg，57％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.16(s,1H),8.43(d,J＝4.87Hz,1H),7.87(s,1H),7.43–7.37(m,3H),7.09(d,J＝4.87Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.18(d,J＝3.41Hz,1H),4.00–3.88(m,2H),3.61–3.52(m,4H),2.43(t,J＝6.41Hz,2H),2.29–2.20(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.65Hz),149.3,143.1,138.6,138.4,131.5,130.4(d,J＝3.17Hz),128.3(d,J＝7.97Hz),126.5,124.7,120.6,117.8,115.2(d,J＝21.44Hz),100.6,66.8,58.9,53.6,42.9。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.77。
C22H23FN5O[M+H]+的HRMS计算值392.1881，实测值392.1883。
制备实施例13：4-(4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-吗啉代乙-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：220分钟用于形成亚胺，然后额外的15小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇，9:1；然后二氯甲烷/甲醇，8:1)纯化两次。获得呈淡黄色固体的产物(20mg，23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)10.05(s,1H),8.45(d,J＝4.89Hz,1H),8.07(s,1H),7.42–7.33(m,3H),7.08(d,J＝4.92Hz,1H),6.89–6.79(m,2H),6.19(d,J＝3.56Hz,1H),4.09–3.87(m,3H),3.31–3.12(m,2H),2.12–1.78(m,4H)。
C21H20FN4O[M+H]+的HRMS计算值363.1616，实测值363.1619。
制备实施例14：4-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-甲基哌啶-4-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：315分钟用于形成亚胺，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，1:1；然后二氯甲烷/甲醇，12:1)纯化两次。然后将因此获得的材料使用反相HPLC(乙腈/H2O，从60％至95％的乙腈的梯度)纯化。获得呈白色固体的产物(10mg，11％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.90(s,1H),8.37(d,J＝4.73Hz,1H),7.95(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.47–7.39(m,2H),7.09(d,J＝4.79Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),6.14(dd,J＝3.59,1.86Hz,1H),3.68(tt,J＝11.96,4.21Hz,1H),2.84–2.75(m,2H),2.12(s,3H),2.01–1.91(m,3H),1.84–1.74(m,2H),1.72–1.65(m,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.27Hz),150.3,144.3,138.2,136.0,132.7(d,J＝3.11Hz),131.9,128.7(d,J＝7.91Hz),127.6,125.4,121.2,118.6,115.4(d,J＝21.41Hz),100.3,55.6,55.6,54.1,46.1,34.6,34.0。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.38。
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1930。
制备实施例15：4-(4-(4-氟苯基)-1-异戊基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、3-甲基丁-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时40分钟用于形成亚胺，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3；然后二氯甲烷/乙酸乙酯，1:4)纯化两次。获得呈淡米黄色固体的产物(26mg，31％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.08(s,1H),8.43(d,J＝4.88Hz,1H),7.98(s,1H),7.44–7.36(m,3H),7.09(d,J＝4.93Hz,1H),6.89–6.81(m,2H),6.18(d,J＝3.51Hz,1H),3.95–3.80(m,2H),1.46–1.36(m,3H),0.70(dd,J＝17.54,5.89Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.2(d,J＝246.57Hz),149.0,143.2,137.6,137.3,131.0,129.2(d,J＝2.31Hz),128.5(d,J＝7.96Hz),126.5,124.9,120.5,117.9,115.4(d,J＝21.53Hz),100.7,44.6,39.8,25.4,22.2。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-114.93。
C21H22FN4[M+H]+的HRMS计算值349.1823，实测值349.1826。
制备实施例16：4-(4-(4-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、四氢呋喃-3-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时40分钟用于形成亚胺，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC纯化2次(己烷/丙酮，1:1；然后二氯甲烷/甲醇，12:1)。获得呈无色蜡状物的产物(11mg，13％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.62(d,J＝16.50Hz,1H),8.44(app t,J＝4.84,3.67Hz,1H),7.96(d,J＝9.46Hz,1H),7.44–7.36(m,3H),7.06(dd,J＝17.25,4.82Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),6.20(dd,J＝27.42,3.50Hz,1H),4.55–4.48(m,1H),4.21–4.15(m,1H),4.12–4.01(m,1H),3.88–3.73(m,2H),2.38–2.24(m,1H),2.17–2.11(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.95Hz),149.2,143.3(d,J＝5.54Hz),138.1,135.1(d,J＝9.55Hz),131.2(d,J＝1.73Hz),129.9(t,J＝3.60Hz),128.4(dd,J＝7.88,3.18Hz),126.6(d,J＝8.09Hz),124.7(d,J＝5.73Hz),120.8(d,J＝12.72Hz),118.2(d,J＝17.35Hz),115.3(d,J＝21.51Hz),100.4,73.7,67.3,34.9,29.4。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.41。
C20H18FN4O[M+H]+的HRMS计算值349.1459，实测值349.1455。
制备实施例17：4-(1-环丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环丁胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：4小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，3:2；然后二氯甲烷/乙酸乙酯，1:5)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(14mg，18％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.62(s,1H),8.42(d,J＝4.88Hz,1H),8.02(s,1H),7.42–7.36(m,3H),7.05(d,J＝4.87Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.17(d,J＝3.48Hz,1H),4.37(p,J＝8.42Hz,1H),2.41–2.30(m,2H),2.28–2.18(m,2H),1.86–1.77(m,1H),1.71–1.61(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.88Hz),149.1,143.1,138.0,135.2,131.4,129.9(d,J＝3.14Hz),128.4(d,J＝8.01Hz),126.4,124.6,120.7,117.9,115.3(d,J＝21.43Hz),100.6,50.2,31.0,15.1。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.46。
C20H18FN4[M+H]+的HRMS计算值333.1510，实测值333.1508。
制备实施例18：4-(1-环戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环戊胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3；然后二氯甲烷/乙酸乙酯，1:4)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(18mg，22％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.14(s,1H),8.42(d,J＝4.84Hz,1H),7.95(s,1H),7.41–7.35(m,3H),7.08(d,J＝4.86Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),6.20(d,J＝3.53Hz,1H),4.24(p,J＝7.08Hz,1H),2.06–1.92(m,2H),1.89–1.81(m,4H),1.64–1.54(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝246.24Hz),149.0,143.3,137.5,134.6,131.5,129.6(d,J＝2.84Hz),128.4(d,J＝8.06Hz),126.4,125.2,120.9,118.2,115.3(d,J＝21.45Hz),100.6,57.3,34.6,33.9,24.19,24.16。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.31。
C21H20FN4[M+H]+的HRMS计算值347.1667，实测值347.1668。
制备实施例19：4-(1-环庚基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环庚胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，5:3；然后二氯甲烷/乙酸乙酯，1:5)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(16mg；18％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.94(s,1H),8.44(d,J＝4.88Hz,1H),7.89(s,1H),7.41–7.35(m,3H),7.05(d,J＝4.88Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),6.20(d,J＝3.48Hz,1H),3.88(tt,J＝10.28,4.17Hz,1H),2.09–1.98(m,2H),1.96–1.82(m,2H),1.74–1.64(m,2H),1.57–1.47(m,4H),1.31–1.18(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.62Hz),149.3,143.1,137.6,134.9,131.7,130.2(d,J＝3.25Hz),128.3(d,J＝7.83Hz),126.5,124.2,121.0,118.1,115.2(d,J＝21.44Hz),100.4,57.4,37.2,36.4,27.6,27.5,24.8,24.7。
C23H24FN4[M+H]+的HRMS计算值375.1980，实测值375.1984。
制备实施例20：4-(4-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-异丙氧基乙-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：4.5小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/丙酮，1:1)纯化。然后将因此获得的材料溶解于二氯甲烷(4mL)中，添加己烷(1.5mL)，蒸发溶剂，使得残余体积为2mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈白色固体的产物(20mg，23％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.85(s,1H),8.41(d,J＝4.88Hz,1H),7.90(s,1H),7.43–7.37(m,2H),7.34(d,J＝3.52Hz,1H),7.09(d,J＝4.85Hz,1H),6.86–6.81(m,2H),6.19(d,J＝3.52Hz,1H),4.00–3.88(m,2H),3.45–3.37(m,3H),1.06(d,J＝6.07Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.73Hz),149.1,143.5,138.8,138.3,131.4,130.3(d,J＝3.03Hz),128.3(d,J＝7.88Hz),126.2,124.5,120.5,118.2,115.2(d,J＝21.40Hz),100.9,72.5,66.9,46.1,22.0。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.79。
C21H22FN4O[M+H]+的HRMS计算值365.1772，实测值365.1776。
制备实施例21：2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-N,N-二甲基乙-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：4.5小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(甲醇/丙酮，1:20；+1％三乙胺)纯化。获得呈白色固体的产物(58mg，69％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.90Hz,1H),7.98(s,1H),7.42(d,J＝3.51Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.14(d,J＝4.90Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),6.14(d,J＝3.50Hz,1H),4.13–3.98(m,2H),2.38(td,J＝6.93,5.35Hz,2H),2.03(s,6H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝244.89Hz),149.8,143.7,140.0,139.4,132.2,131.6(d,J＝3.25Hz),129.6(d,J＝8.10Hz),128.4,126.3,122.0,118.7,115.9(d,J＝21.77Hz),100.7,60.1,45.3,44.4。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.59。
C20H21FN5[M+H]+的HRMS计算值350.1776，实测值350.1779。
制备实施例22：4-(1-苄基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、苄胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的23小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3)纯化。然后将如此获得的材料溶解于二氯甲烷(3mL)中，添加己烷(2mL)，蒸发溶剂，使得残余体积为1mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈米黄色固体的产物(40mg，46％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.92(s,1H),8.24(d,J＝4.92Hz,1H),7.68(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.24(d,J＝3.58Hz,1H),7.19–7.11(m,3H),6.86(d,J＝4.93Hz,1H),6.84–6.80(m,2H),6.80–6.74(m,2H),6.07(d,J＝3.50Hz,1H),4.97(d,J＝15.42Hz,1H),4.86(d,J＝15.29Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.90Hz),149.0,143.2,138.9,138.2,136.1,131.2,130.3(d,J＝3.04Hz),129.0,128.3(d,J＝8.01Hz),128.2,127.2,126.2,125.1,120.5,118.1,115.2(d,J＝21.44Hz),100.8,49.5。
C23H18FN4[M+H]+的HRMS计算值369.1510，实测值369.1512。
制备实施例23：4-(4-(4-氟苯基)-1-(呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、呋喃-3-基甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的23小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:3)纯化。然后将如此获得的材料溶解于二氯甲烷(3mL)中，添加己烷(2mL)，蒸发溶剂，使得残余体积为1mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈米黄色固体的产物(23mg，27％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.66(s,1H),8.39(d,J＝4.96Hz,1H),7.80(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.35–7.32(m,2H),7.07(d,J＝4.89Hz,1H),6.86–6.82(m,2H),6.25(dd,J＝3.33,1.85Hz,1H),6.19(d,J＝3.52Hz,1H),5.97(dd,J＝3.25,0.81Hz,1H),4.97(d,J＝15.59Hz,1H),4.89(d,J＝15.54Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.14Hz),148.8,148.5,143.3,143.2,138.6,137.9,131.0,130.0(d,J＝2.70Hz),128.4(d,J＝8.06Hz),126.3,124.7,120.5,118.2,115.3(d,J＝21.56Hz),110.7,109.4,100.9,42.4。
C21H16FN4O[M+H]+的HRMS计算值359.1303，实测值359.1306。
制备实施例24：4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、3-甲氧基丙-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的13小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，3:4)纯化。然后将如此获得的材料溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加己烷(2mL)，蒸发溶剂，使得残余体积为0.5mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈米黄色固体的产物(39mg，46％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.06(s,1H),8.43(d,J＝4.89Hz,1H),7.77(s,1H),7.43–7.37(m,2H),7.35(d,J＝3.54Hz,1H),7.09(d,J＝4.88Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),6.17(d,J＝3.57Hz,1H),4.06–3.91(m,2H),3.19(s,3H),3.16(t,J＝5.79Hz,2H),1.71–1.61(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.82Hz),149.1,143.4,138.7,138.2,131.4,130.2(d,J＝3.20Hz),128.3(d,J＝7.85Hz),126.3,124.6,120.4,117.9,115.2(d,J＝21.39Hz),100.8,68.4,58.7,42.7,30.8。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.66。
C20H20FN4O[M+H]+的HRMS计算值351.1616，实测值351.1619。
制备实施例25：4-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、甲胺于四氢呋喃中的2M溶液、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的13小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，从3:4至1:2的梯度)纯化。获得呈无色蜡状物的产物(42mg；60％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.03(s,1H),8.42(d,J＝4.87Hz,1H),7.74(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.35(d,J＝3.58Hz,1H),7.07(d,J＝4.85Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),6.18(d,J＝3.49Hz,1H),3.52(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.75Hz),149.1,143.4,138.8,138.6,131.1,130.4(d,J＝3.17Hz),128.4(d,J＝8.07Hz),126.1,125.5,120.2,117.9,115.3(d,J＝21.40Hz),100.9,32.7。
C17H14FN4[M+H]+的HRMS计算值293.1197，实测值293.1199。
制备实施例26：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的24小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，12:1)纯化。获得呈白色固体的产物(40mg，46％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)11.00(s,1H),8.37(d,J＝4.78Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝3.51Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.11(d,J＝4.76Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),6.13(d,J＝3.49Hz,1H),4.15(dd,J＝14.11,7.51Hz,1H),4.05(dd,J＝14.13,7.64Hz,1H),3.05–2.98(m,2H),2.72–2.66(m,2H),2.41(tt,J＝7.42,5.51Hz,1H),2.07(s,3H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.32Hz),150.3,144.2,138.74,138.72,132.6(d,J＝3.17Hz),131.7,128.8(d,J＝7.94Hz),127.6,125.6,120.9,118.4,115.4(d,J＝21.30Hz),100.4,60.0,49.4,45.9,31.9。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.23。
C21H21FN5[M+H]+的HRMS计算值362.1776，实测值362.1779。
制备实施例27：4-(4-(4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(四氢呋喃-2-基)甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的24小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，7:6)纯化。然后将如此获得的材料溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加己烷(1mL)，蒸发溶剂，使得残余体积为1mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈白色固体的产物(35mg，40％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.33(s,1H),8.42(d,J＝4.88Hz,1H),7.91(d,J＝5.64Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.08(dd,J＝11.71,4.92Hz,1H),6.88–6.80(m,2H),6.19(dd,J＝6.00,3.42Hz,1H),4.00–3.81(m,3H),3.79–3.74(m,1H),3.73–3.65(m,1H),1.81–1.66(m,3H),1.34–1.25(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.65Hz),149.2,143.3,138.8(d,J＝17.46Hz),138.3(d,J＝15.23Hz),131.5,130.4(d,J＝3.13Hz),128.4(d,J＝7.83Hz),126.3,124.9(d,J＝22.09Hz),120.6,118.2(d,J＝26.88Hz),115.2(d,J＝21.43Hz),100.8(d,J＝6.25Hz),68.4(d,J＝3.89Hz),49.4,49.2,28.8(d,J＝7.25Hz),25.7(d,J＝2.52Hz)。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.85。
C21H20FN4O[M+H]+的HRMS计算值363.1616，实测值363.1620。
制备实施例28：4-(4-(4-氟苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、反式-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的15小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，4:5)纯化。然后将如此获得的材料溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加己烷(1.5mL)，蒸发溶剂，使得残余体积为1.5mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈白色固体的产物(29mg，31％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.39(s,1H),8.44(d,J＝4.88Hz,1H),8.14(s,1H),7.42–7.35(m,3H),7.06(d,J＝4.88Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),6.16(d,J＝3.58Hz,1H),3.76(tt,J＝11.89,3.73Hz,1H),3.30(s,3H),3.22–3.15(m,1H),2.16–2.05(m,3H),2.04–1.97(m,1H),1.84–1.73(m,2H),1.16–1.02(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝247.58Hz),154.5,148.8,143.6,136.7,134.3,128.6(d,J＝8.03Hz),126.6,124.7,120.5,118.1,115.6(d,J＝21.71Hz),100.4,77.7,56.2,55.3,32.7,32.1,30.8,30.8。
C23H24FN4O[M+H]+的HRMS计算值391.1929，实测值391.1932。
制备实施例29：4-(1-((3,3-二甲基环丁基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(3,3-二甲基环丁基)甲胺盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的15小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯，1:4；然后己烷/丙酮，2:1)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(7mg，8％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.08(s,1H),8.42(d,J＝4.88Hz,1H),7.72(s,1H),7.40–7.34(m,3H),7.06(d,J＝4.88Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.18(d,J＝3.54Hz,1H),3.86–3.72(m,2H),2.37(hept,J＝8.20Hz,1H),1.77–1.70(m,2H),1.39–1.32(m,2H),1.03(s,3H),0.95(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.71Hz),149.1,143.3,138.4,137.3,131.6,130.3(d,J＝3.17Hz),128.3(d,J＝8.01Hz),126.2,124.7,120.6,118.1,115.2(d,J＝21.37Hz),100.8,52.0,39.0,31.7,31.1,29.0,28.5。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.80。
C23H24FN4[M+H]+的HRMS计算值375.1980，实测值375.1984。
制备实施例30：4-(4-(4-氟苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-甲基丙-2-烯-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时15分钟用于形成亚胺，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，8:5；然后二氯甲烷/乙酸乙酯，1:4)纯化两次。获得呈白色固体的产物(23mg，46％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.00(s,1H),8.40(d,J＝4.88Hz,1H),7.72(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.35(d,J＝3.98Hz,1H),7.08(d,J＝4.90Hz,1H),6.86–6.81(m,2H),6.15(d,J＝3.48Hz,1H),4.85–4.80(m,1H),4.58–4.53(m,1H),4.44–4.23(m,2H),1.56(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.60Hz),149.3,142.9,140.6,138.7,138.4,131.3,130.5(d,J＝3.17Hz),128.3(d,J＝8.02Hz),126.3,125.2,120.6,117.7,115.2(d,J＝21.42Hz),113.6,100.7,51.3,19.9。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.83。
C20H18FN4[M+H]+的HRMS计算值333.1510，实测值333.1513。
制备实施例31：顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)环己-1-醇
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、顺式-4-氨基环己-1-醇盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：4小时用于亚胺形成，然后额外的19小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮；然后二氯甲烷/甲醇，15:1)纯化两次。获得呈白色固体的产物(15mg，17％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.31(d,J＝4.94Hz,1H),8.05(s,1H),7.41(d,J＝3.51Hz,1H),7.31–7.24(m,2H),7.09(d,J＝4.97Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),6.13(d,J＝3.50Hz,1H),3.88(p,J＝2.94Hz,1H),3.78(tt,J＝12.12,3.67Hz,1H),2.23–2.11(m,2H),1.86–1.75(m,3H),1.74–1.67(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.36–1.28(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝244.81Hz),149.8,143.7,138.8,136.6,132.4,131.6(d,J＝3.24Hz),129.6(d,J＝8.02Hz),128.3,126.1,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.62Hz),100.5,64.9,56.3,32.59,32.56,29.3,28.8。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.74。
C22H22FN4O[M+H]+的HRMS计算值377.1772，实测值377.1775。
制备实施例32：反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)环己-1-醇
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、反式-4-氨基环己-1-醇盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：4小时用于亚胺形成，然后额外的19小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮)纯化。然后将如此获得的材料溶解于甲醇(3mL)中，添加二氯甲烷(3mL)，蒸发溶剂，使得残余体积是0.5mL，并使溶液在25℃下静置过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥。获得呈白色固体的产物(17mg，31％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.88Hz,1H),8.04(s,1H),7.42(d,J＝3.52Hz,1H),7.29–7.25(m,2H),7.09(d,J＝4.89Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.12(d,J＝3.51Hz,1H),3.75(tt,J＝11.60,4.16Hz,1H),3.59(tt,J＝11.01,4.04Hz,1H),2.08–2.03(m,1H),2.00–1.86(m,5H),1.21–1.13(m,1H),1.13–1.03(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝244.83Hz),149.8,143.7,138.9,136.6,132.3,131.6(d,J＝3.20Hz),129.6(d,J＝7.85Hz),128.4,126.2,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.76Hz),100.4,69.8,56.1,35.08,35.86,33.3,32.9。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.68。
C22H22FN4O[M+H]+的HRMS计算值377.1772，实测值377.1774。
制备实施例33：顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)环己烷-1-羧酸甲酯
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、顺式-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：1小时15分钟用于形成亚胺，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮/己烷，5:4；然后乙酸乙酯/丙酮，10:1)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(14mg，14％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.31(d,J＝4.92Hz,1H),7.98(s,1H),7.41(d,J＝3.51Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.08(d,J＝4.91Hz,1H),6.90–6.80(m,2H),6.12(d,J＝3.51Hz,1H),3.81(tt,J＝11.61,4.14Hz,1H),3.70(s,3H),2.60(tt,J＝5.21,2.68Hz,1H),2.23–2.10(m,2H),1.95–1.77(m,4H),1.49–1.41(m,1H),1.41–1.32(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)176.3,163.2(d,J＝244.78Hz),149.8,143.7,138.9,136.7,132.4,131.6(d,J＝3.19Hz),129.6(d,J＝8.02Hz),128.4,126.0,122.4,118.9,115.9(d,J＝21.58Hz),100.5,56.4,52.2,39.0,31.9,31.4,27.41,27.38。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.69。
C24H24FN4O2[M+H]+的HRMS计算值419.1878，实测值419.1880。
制备实施例34：反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)环己烷-1-羧酸甲酯
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、反式-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：1小时15分钟用于形成亚胺，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮/己烷，5:4；然后乙酸乙酯/丙酮，10:1)纯化两次。获得呈无色蜡状物的产物(9mg，9％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.40–8.31(m,2H),7.44(d,J＝3.54Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.13(d,J＝4.95Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),6.14(d,J＝3.51Hz,1H),3.82(tt,J＝12.20,3.63Hz,1H),3.61(s,3H),2.40(tt,J＝12.29,3.43Hz,1H),2.17–2.12(m,1H),2.09–1.97(m,3H),1.93–1.83(m,2H),1.28–1.16(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)176.9,164.6(d,J＝246.14Hz),149.8,143.8,136.4,131.1,129.9(d,J＝8.19Hz),128.7,126.5,122.2,118.8,116.2(d,J＝22.06Hz),100.3,56.6,52.2,42.9,34.1,33.7,29.13,29.11。
C24H24FN4O2[M+H]+的HRMS计算值419.1878，实测值419.1880。
制备实施例35：4-(1-(4,4-二氟环己基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、4,4-二氟环己-1-胺盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮/己烷，2:3；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1；然后丙酮/己烷，1:1)纯化三次。获得呈无色蜡状物的产物(12mg，13％).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.66(s,1H),8.45(d,J＝4.88Hz,1H),7.84(s,1H),7.40(d,J＝3.53Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.06(d,J＝4.88Hz,1H),6.86–6.79(m,2H),6.19(d,J＝3.46Hz,1H),3.86–3.76(m,1H),2.21–1.976(m,7H),1.73–1.51(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.8(d,J＝245.99Hz),149.1,143.2,138.4,134.6,131.3,130.1(d,J＝3.20Hz),128.2(d,J＝7.91Hz),126.5,124.2,121.5(dd,J＝243.78,239.80Hz),120.7,117.8,115.1(d,J＝21.39Hz),100.1,52.9,32.8(td,J＝25.17,8.90Hz),30.5(d,J＝10.32Hz),29.9(d,J＝10.29Hz)。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-94.72(d,J＝240.75Hz),-102.52(d,J＝240.25Hz),-115.62。
C22H20F3N4[M+H]+的HRMS计算值397.1635，实测值397.1634。
制备实施例36：4-(4-(4-氟苯基)-1-(反式-4-(三氟甲基)环己基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、反式-4-(三氟甲基)环己-1-胺盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮/己烷，2:3；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1)纯化两次。获得呈淡绿色蜡状物的产物(4mg，4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.83(s,1H),8.45(s,1H),7.91(s,1H),7.42–7.32(m,3H),7.05(d,J＝4.73Hz,1H),6.88–6.78(m,2H),6.18(d,J＝2.46Hz,1H),3.71(tt,J＝11.84,3.44Hz,1H),2.20–1.95(m,7H),1.77(pd,J＝12.89,3.61Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝246.17Hz),149.0,143.6,138.0,134.6,131.2,129.9(d,J＝3.08Hz),128.4(d,J＝8.04Hz),126.5,126.1,124.4,120.8,118.1,115.2,100.4,54.4,41.0(q,J＝27.05Hz),32.9(d,J＝82.21Hz),24.4(d,J＝7.12Hz)。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-73.63,-115.38。
C23H21F4N4[M+H]+的HRMS计算值429.1697，实测值429.1694。
制备实施例37：4-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶
向4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(53mg，0.115mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液添加TFA(0.2mL)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。然后，添加饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)至混合物，并真空蒸发溶剂。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，8:1)纯化。获得呈无色蜡状物的产物(16mg，38％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.96Hz,1H),8.06(s,1H),7.41(d,J＝3.51Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.09(d,J＝4.96Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.12(d,J＝3.51Hz,1H),3.87(ddd,J＝16.11,10.58,4.44Hz,1H),3.11–2.98(m,2H),2.44(td,J＝12.63,2.74Hz,1H),2.40–2.31(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.96–1.84(m,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝245.04Hz),149.8,143.8,139.0,136.7,132.2,131.5(d,J＝3.21Hz),129.6(d,J＝8.11Hz),128.4,126.0,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.78Hz),100.4,55.1,46.2,46.2,35.3,34.9。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.59。
C21H21FN5[M+H]+的HRMS计算值362.1776，实测值362.1774。
制备实施例38：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(122mg；0.578mmol)于二噁烷(3.0mL)中的脱气溶液添加乙酸钾(141mg；1.45mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(293mg；1.156mmol)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(18mg；0.023mmol；CAS:1445085-82-4)，并将混合物在90℃下搅拌3.5小时。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化。获得呈灰色固体的产物(57mg，75％产率；约70％纯度)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.45(s,1H),8.19(d,J＝4.89Hz,1H),7.43(d,J＝4.78Hz,1H),6.60(s,1H),2.55(s,3H),1.40(s,12H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)148.7,148.0,139.2,137.7,127.1,121.6,100.7,84.2,25.1,14.3。
C14H20BN2O2[M+H]+的HRMS计算值259.1615，实测值259.1613。
制备实施例39：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序B使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物。反应温度：100℃。反应时间：16小时。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，2:1；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，4:1)纯化两次。获得呈白色固体的产物(10mg，29％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.90(s,1H),8.30(d,J＝4.92Hz,1H),7.88(s,1H),7.41–7.35(m,2H),6.98(d,J＝4.94Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),5.88(s,1H),3.66(tt,J＝12.03,3.73Hz,1H),2.51(s,3H),2.07–2.01(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.82–1.75(m,2H),1.72–1.59(m,3H),1.21–1.06(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.59Hz),149.5,141.3,138.2,137.3,134.6,130.2(d,J＝3.16Hz),130.0,128.2(d,J＝7.85Hz),124.7,122.7,117.9,115.2(d,J＝21.40Hz),98.0,55.4,35.3,34.4,25.8,25.7,25.2,14.4。
C23H24FN4[M+H]+的HRMS计算值375.1980，实测值375.1980。
制备实施例40：N-(苯硫-3-基(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺
向4-甲基苯亚磺酸(668mg；4.28mmol)于甲苯/乙腈(2mL+2mL)中的溶液添加甲酰胺(0.283mL；7.12mmol)、噻吩-3-甲醛(0.250mL；2.85mmol)和三甲基甲硅烷基氯(0.398mL；3.14mmol)，并将混合物在50℃下搅拌5小时。添加己烷(1mL)、二乙醚(2mL)和H2O(7mL)并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。将沉淀通过过滤收集、用二乙醚(1mL)和己烷(1mL)洗涤，并真空干燥。获得呈白色固体的产物(124mg，15％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.63(d,J＝10.40Hz,1H),7.97(d,J＝1.31Hz,1H),7.73–7.63(m,3H),7.59(dd,J＝4.96,2.99Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.27(dd,J＝5.04,1.28Hz,1H),6.49(d,J＝10.41Hz,1H),2.41(s,3H)。
制备实施例41：3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)噻吩
向N-(苯硫-3-基(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺(71mg；0.240mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中的冷溶液(0℃)添加三甲胺(0.167mL；1.20mmol)，然后滴加POCl3(0.025mL；0.264mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)、饱和NH4Cl水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)至混合物，分离各层，并将水性部分用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。将有机萃取物合并，在MgSO4上干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，3:1)纯化。获得呈白色固体的产物(40mg，60％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)7.69–7.65(m,2H),7.62–7.54(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.16(dd,J＝4.84,1.56Hz,1H),6.52(s,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)166.2,147.5,132.2,131.0,130.7,129.0,128.6,128.1,127.8,72.7,21.7。
制备实施例42：4-(1-环己基-4-(苯硫-3-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)噻吩和K2CO3制备化合物。反应时间：140分钟用于形成亚胺，然后额外的15小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮/己烷，2:3；然后乙酸乙酯/二氯甲烷，5:1)纯化两次。获得呈白色固体的产物(4mg；10％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.08(s,1H),8.44(d,J＝4.88Hz,1H),7.80(s,1H),7.37(dd,J＝3.62,1.88Hz,1H),7.15(dd,J＝3.03,1.26Hz,1H),7.14–7.06(m,2H),6.99(dd,J＝5.11,1.25Hz,1H),6.24(dd,J＝3.66,1.48Hz,1H),3.65(tt,J＝12.02,3.77Hz,1H),2.08–2.01(m,1H),1.97–1.92(m,1H),1.82–1.72(m,2H),1.69–1.59(m,3H),1.20–1.06(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)149.1,143.4,135.5,135.4,134.6,131.8,126.5,126.2,125.0,124.0,121.0,120.3,118.3,100.7,55.4,35.2,34.5,25.8,25.7,25.2。
C20H21N4S[M+H]+的HRMS计算值349.1481，实测值349.1479。
制备实施例43：3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)吡啶
向3-(异氰基甲基)吡啶(146mg；1.236mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的冷溶液(-78℃)滴加正丁基锂于己烷(0.734mL)中的2.5M溶液。在-78℃下搅拌5分钟之后，滴加4-甲基苯磺酰基氟(378mg；2.17mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。将混合物从冷却浴中去除，并在25℃下搅拌60分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)至混合物，分离各层，并将水性部分用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤。将有机萃取物合并，在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，1:2)纯化。获得呈褐色蜡状物的产物(42mg，9％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)8.72(dd,J＝4.79,1.62Hz,1H),8.61(dd,J＝2.34,1.15Hz,1H),7.87–7.83(m,1H),7.76–7.73(m,2H),7.56–7.52(m,3H),6.59(s,1H),2.50(s,3H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)167.4,152.5,150.5,148.0,136.8,131.9,131.1,131.0,124.7,124.5,74.3,21.7。
制备实施例44：4-(1-环己基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、3-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)吡啶(30mg；0.110mmol)和K2CO3制备化合物。反应时间：165分钟用于形成亚胺，然后在25℃下额外的18小时+在50℃下额外的2小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇,20:1；然后乙基丙酮/二氯甲烷，3:2)纯化两次。获得呈白色固体的产物(3.5mg；9％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.93(s,1H),8.56(d,J＝2.19Hz,1H),8.39(d,J＝4.76Hz,1H),8.25(dd,J＝4.73,1.68Hz,1H),8.00(s,1H),7.70(dt,J＝7.95,2.00Hz,1H),7.51(d,J＝3.51Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),6.15(d,J＝3.43Hz,1H),3.74(tt,J＝11.97,3.91Hz,1H),2.04–1.87(m,2H),1.86–1.70(m,4H),1.62–1.56(m,1H),1.24–1.15(m,2H),1.14–1.03(m,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)150.3,148.3,147.9,144.3,136.5,136.1,133.5,131.9,131.6,127.7,126.4,123.8,121.1,118.5,100.2,55.9,35.4,34.9,26.4,26.3,25.8。
C21H22N5[M+H]+的HRMS计算值344.1870，实测值344.1868。
制备实施例45：4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-咪唑
向4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(440mg；2.71mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液添加三乙胺(0.8mL)、苯基硼酸(496mg；4.07mmol)、乙酸铜(II)(74mg；0.407mmol)，并将所得混合物在25℃下在氧气气氛下搅拌16小时。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1:1)纯化。获得呈白色固体的产物(500mg，77％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.92(d,J＝1.36Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.54–7.49(m,3H),7.47–7.43(m,2H),7.43–7.38(m,1H),7.12–7.07(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.4(d,J＝245.97Hz),142.3,137.3,135.8,130.2,129.8(d,J＝3.18Hz),127.9,126.8(d,J＝7.98Hz),121.6,115.7(d,J＝21.48Hz),113.7。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.15。
C15H12FN2[M+H]+的HRMS计算值239.0979，实测值239.0981。
制备实施例46：5-溴-4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-咪唑
向4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-咪唑(500mg；2.10mmol)于二氯甲烷(6mL)中的冷溶液(0℃)添加N-溴琥珀酰亚胺(392mg；2.20mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌75分钟。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1:1)纯化。获得呈米黄色固体的产物(473mg，78％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.05–7.96(m,2H),7.85(s,1H),7.58–7.50(m,3H),7.44–7.38(m,2H),7.17–7.11(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.5(d,J＝247.19Hz),138.6,138.0,135.5,129.7,129.6,128.8(d,J＝8.13Hz),126.8,115.5(d,J＝21.67Hz),100.8。
C15H11BrFN2[M+H]+的HRMS计算值317.0084，实测值317.0086。
制备实施例47：4-(4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶
向5-溴-4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-咪唑(31.0mg；0.098mmol)于二噁烷/H2O(2.1mL+0.3mL)中的脱气溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35.8mg；0.147mmol)、叔丁醇钾(44.0mg；0.392mmol)、甲烷磺酸根基(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(3.4mg；5.88μmol；CAS:1445086-17-8)，并将所得混合物在回流下搅拌15小时。蒸发溶剂并将残余物通过制备型TLC(丙酮/己烷，1:1)纯化。获得呈白色固体的产物(2mg，6％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.21(s,1H),8.10(d,J＝4.98Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.34–7.29(m,3H),7.27(d,J＝3.52Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),6.97–6.91(m,2H),6.86(d,J＝4.99Hz,1H),6.01(d,J＝3.51Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.6(d,J＝245.72Hz),149.5,143.1,139.8,139.8,137.3,131.5,130.8(d,J＝3.11Hz),130.5,130.2(d,J＝8.15Hz),129.7,128.0,127.0,126.6,121.8,118.9,116.1(d,J＝21.87Hz),101.0。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-116.71。
C22H16FN4[M+H]+的HRMS计算值355.1354，实测值355.1350。
制备实施例48：3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶
向4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(96mg；0.592mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液添加三乙胺(0.20mL)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(182mg；0.888mmol)、DMAP(108mg；0.888mmol)、乙酸铜(II)(118mg；0.651mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌17小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，12:1)纯化。获得呈白色固体的产物(152mg，81％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.16–8.62(br m,2H),7.95(s,1H),7.85–7.75(m,3H),7.62–7.45(br m,2H),7.13–7.07(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.5(d,J＝246.29Hz),148.94,148.91,142.8,135.7,129.5(d,J＝2.54Hz),128.8,126.9(d,J＝7.98Hz),124.9,115.8(d,J＝21.59Hz),113.5。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-114.69。
C14H11FN3[M+H]+的HRMS计算值240.0932，实测值240.0930。
制备实施例49：3-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶
向3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶(73mg；0.305mmol)于二氯甲烷(2mL)中的冷溶液(0℃)添加N-溴琥珀酰亚胺(57mg；0.320mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/丙酮，3:1)纯化。获得呈白色固体的产物(36mg，87％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.77–8.73(m,2H),8.15(s,1H),8.04(ddd,J＝8.18,2.52,1.45Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.68(dd,J＝8.10,4.88Hz,1H),7.22–7.17(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.9(d,J＝246.19Hz),151.2,148.3,140.4,140.3,136.5,134.1,130.2(d,J＝8.19Hz),130.1(d,J＝3.20Hz),125.8,116.3(d,J＝21.90Hz),102.0。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-115.98。
C14H10BrFN3[M+H]+的HRMS计算值318.0037，实测值318.0036。
制备实施例50：4-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶
向3-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶(31.0mg；0.097mmol)于二甲氧基乙烷/H2O(1.8mL+0.30mL)中的脱气溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36.0mg；0.146mmol)、甲醇钠(21.0mg；0.388mmol)、甲烷磺酸根基(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(5.50mg；9.70μmol；CAS:1445086-17-8)，并将所得混合物在回流下搅拌6小时。蒸发溶剂并将残余物通过制备型TLC(丙酮/二氯甲烷，1:1)纯化。获得呈黄色固体的产物(13mg，38％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.81(s,1H),8.50(d,J＝2.58Hz,1H),8.47(dd,J＝4.83,1.50Hz,1H),8.21(d,J＝4.81Hz,1H),8.09(s,1H),7.62(ddd,J＝8.14,2.61,1.50Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.39(dd,J＝3.46,2.39Hz,1H),7.31(dd,J＝8.13,4.70Hz,1H),6.98–6.93(m,3H),6.09(dd,J＝3.52,1.85Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.7(d,J＝244.01Hz),150.1,149.9,147.1,143.9,139.9,139.4,134.2,133.5,131.9(d,J＝3.17Hz),130.6,129.3(d,J＝8.03Hz),127.5,126.1,124.6,120.6,118.7,115.7(d,J＝21.47Hz),100.6。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-117.34。
C21H15FN5[M+H]+的HRMS计算值356.1306，实测值356.1304。
制备实施例51：5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑
向4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(106mg；0.654mmol)于二氯甲烷/四氢呋喃(3mL+3mL)中的冷溶液(0℃)添加N-溴琥珀酰亚胺(122mg；0.687mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌75分钟。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/甲醇，100:1)纯化。获得呈白色固体的产物(138mg，87％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)7.80–7.60(m,3H),7.25–7.15(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.8(d,J＝246.74Hz),136.9,130.0(d,J＝8.30Hz),128.4,116.6(d,J＝21.91Hz),112.3。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-115.57。
C9H7BrFN2[M+H]+的HRMS计算值240.9771，实测值240.9774。
制备实施例52：5-溴-4-(4-氟苯基)-1-(苯硫-3-基)-1H-咪唑
向5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(236mg；0.979mmol)于乙腈(10mL)中的溶液添加三乙胺(1.0mL)、苯硫-3-基硼酸(150mg；1.17mmol)、DMAP(179mg；1.47mmol)、乙酸铜(II)(196mg；1.08mmol)并将所得混合物在40℃下搅拌6小时。然后，添加另外的苯硫-3-基硼酸(150mg；1.17mmol)并将混合物额外搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(甲苯/丙酮，15:1)然后通过制备型TLC(甲苯/丙酮，20:1)纯化。获得呈无色蜡状物的产物(68mg，22％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.03–7.95(m,2H),7.84(s,1H),7.48(dd,J＝5.09,3.21Hz,1H),7.43(dd,J＝3.24,1.43Hz,1H),7.19(dd,J＝5.17,1.44Hz,1H),7.16–7.10(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.5(d,J＝247.42Hz),138.6,138.2,133.5,128.9(d,J＝3.40Hz),128.8(d,J＝8.17Hz),126.7,125.2,121.1,115.5(d,J＝21.54Hz),100.8。
C13H9BrFN2S[M+H]+的HRMS计算值324.9656，实测值324.9654。
制备实施例53：(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇
向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1.11g；5.28mmol)于四氢呋喃(16mL)中的冷溶液(-65℃)添加LiAlH4于四氢呋喃(6.86mL；6.86mmol)中的1M溶液，并将所得混合物在-65℃下搅拌90分钟和然后在25℃下搅拌30分钟。添加NH4Cl和H2O(50mL+50mL)的饱和水溶液，并将混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/甲醇；33:1)纯化。获得呈白色固体的产物(0.850g，88％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.06(d,J＝5.29Hz,1H),7.11(d,J＝5.30Hz,1H),6.47(s,1H),4.76(d,J＝0.82Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)150.4,143.4,142.8,136.6,121.6,116.7,97.1,58.5。
C8H8ClN2O[M+H]+的HRMS计算值183.0320，实测值183.0323。
制备实施例54：(4-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇
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向(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(840mg；4.60mmol)于二甲氧基乙烷/H2O(12mL+4.0mL)中的脱气溶液添加三氟(乙烯基)硼酸钾(1.05g；7.82mmol)、碳酸铯(5.99g；18.4mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(98mg；0.138mmol；CAS：887919-35-9)，并将所得混合物在回流下搅拌5小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷，从1:15至1:10的梯度)纯化。获得呈黄色固体的产物(763mg，95％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),8.17(d,J＝4.96Hz,1H),7.13(d,J＝5.02Hz,1H),7.09(dd,J＝17.71,11.13Hz,1H),6.60(s,1H),6.12(dd,J＝17.75,1.10Hz,1H),5.56(dd,J＝11.13,1.11Hz,1H),4.83(d,J＝3.35Hz,2H),4.36(app s,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)151.1,143.3,142.2,137.1,135.2,119.2,118.7,113.1,96.9,58.6。
C10H11N2O[M+H]+的HRMS计算值175.0866，实测值175.0864。
制备实施例55：2-(羟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛
向(4-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(750mg；4.31mmol)于二噁烷/H2O(18mL+6mL)中的冷溶液(0℃)添加2,6-二甲基吡啶(1.00mL；924mg；8.62mmol)、NaIO4(3.62g；17.2mmol)、K2OsO4·2H2O(48mg；0.129mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌9小时。添加Na2S2O3(2.6g)于H2O(100mL)中的溶液，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(丙酮/二氯甲烷；从1:2至1:0的梯度)纯化。获得呈黄色固体的产物(272mg，36％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)11.10(s,1H),10.37(s,1H),8.45(d,J＝4.79Hz,1H),7.55(d,J＝4.81Hz,1H),7.00(s,1H),4.89(d,J＝5.94Hz,2H),4.50(t,J＝5.89Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)193.9,151.9,146.4,143.3,133.5,118.7,118.2,98.2,58.6。
C9H9N2O2[M+H]+的HRMS计算值177.0659，实测值177.0655。
制备实施例56：(4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-基)甲醇
向2-(羟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(97mg；0.551mmol)于乙腈(8mL)中的溶液添加环己胺(0.189mL；163mg；1.65mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌4小时。然后，添加1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(159mg；0.551mmol)和碳酸铯(269mg；0.827mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌16小时。然后，添加甲醇(6mL)和额外的1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(159mg；0.551mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌额外的8小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/甲醇，20:1)纯化。然后将如此获得的材料从二氯甲烷/乙酸乙酯的热溶液(1mL+1mL)中再结晶，并用己烷/乙酸乙酯的溶液(0.15mL+0.15mL)，然后用丙酮/氯仿的溶液(0.5mL+0.5mL)洗涤2次，并真空干燥。获得呈淡黄色固体的产物(68mg，32％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.27(d,J＝4.92Hz,1H),8.02(s,1H),7.31–7.26(m,2H),7.05(d,J＝4.97Hz,1H),6.87–6.82(m,2H),6.04(app t,J＝0.90Hz,1H),4.70(d,J＝0.92Hz,2H),3.70(tt,J＝11.85,3.78Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.82–1.69(m,4H),1.64–1.59(m,1H),1.26–1.05(m,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝244.68Hz),150.2,143.5,143.3,138.6,136.6,132.1,131.7(d,J＝3.18Hz),129.5(d,J＝7.86Hz),126.0,123.0,119.0,115.9(d,J＝21.76Hz),97.9,58.5,56.9,35.7,35.1,26.7,26.6,26.1。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.83。
C23H24FN4O[M+H]+的HRMS计算值391.1929，实测值391.1932。
制备实施例57：4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(930mg；5.09mmol)于四氢呋喃(25mL)中的冷溶液(0℃)添加PBr3(0.958mL；2.76g；10.2mmol)，并将所得混合物搅拌12小时同时使其升温至25℃。然后，将混合物冷却至0℃，并添加甲醇(12mL)，然后是甲醇钠(2.43g；45.0mmol)于甲醇(32mL)中的混悬液，并将所得混合物在25℃下搅拌5小时。然后，添加甲醇钠(270mg；5.09mmol)于甲醇(12mL)中的额外的混悬液，并将所得混合物在25℃下搅拌额外的19小时。添加饱和NH4Cl水溶液(6mL)，并真空蒸发所有溶剂。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化。获得呈白色固体的产物(568mg，57％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)11.16(s,1H),8.16(d,J＝5.18Hz,1H),7.13(d,J＝5.20Hz,1H),6.51(s,1H),4.65(s,2H),3.37(s,3H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)144.2,139.0,135.2,120.3,116.5,116.4,98.3,67.9,58.2。
C9H10ClN2O[M+H]+的HRMS计算值197.0476，实测值197.0478。
制备实施例58：2-(甲氧基甲基)-4-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(548mg；2.79mmol)于二噁烷/H2O(12mL+4.0mL)中的脱气溶液添加三氟(乙烯基)硼酸钾(746mg；5.57mmol)、碳酸铯(3.64g；11.2mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(98mg；0.138mmol；CAS：887919-35-9)，并将所得混合物在回流下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化。获得呈黄色固体的产物(290mg，55％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.69(s,1H),8.31(d,J＝5.08Hz,1H),7.14(d,J＝5.11Hz,1H),7.04(dd,J＝17.67,11.03Hz,1H),6.59(s,1H),6.10(dd,J＝17.69,0.94Hz,1H),5.60(dd,J＝11.04,0.91Hz,1H),4.72(s,2H),3.44(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)150.1,142.4,137.7,136.9,134.0,119.1,118.9,112.7,98.3,68.1,58.2。
C11H13N2O[M+H]+的HRMS计算值189.1022，实测值189.1019。
制备实施例59：2-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛
向2-(甲氧基甲基)-4-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(277mg；1.47mmol)于二噁烷/H2O(6mL+2mL)中的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.342mL；315mg；2.94mmol)、NaIO4(1.26g；5.88mmol)和K2OsO4·2H2O(13.5mg；0.037mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌15小时。添加Na2S2O3(1.0g)于H2O(60mL)中的溶液，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯；1:1)纯化。无需在下一步骤中的进一步纯化，使用粗产物(272mg；约60％纯度)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.15(s,1H),10.35(s,1H),8.56(d,J＝4.95Hz,1H),7.51(d,J＝4.86Hz,1H),7.07(s,1H),4.77(s,2H),3.47(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)192.8(d,J＝4.95Hz),150.9,142.7,141.2,133.2,118.4,118.0,99.6,68.0,58.5。
C10H11N2O2[M+H]+的HRMS计算值191.0815，实测值191.0817。
制备实施例60：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用2-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：4小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮；1:1)纯化，然后通过制备型TLC(己烷/丙酮；1:1；然后乙酸乙酯/甲苯，2:1)纯化两次。获得呈白色固体的产物(7mg；3％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.05(s,1H),8.43(d,J＝4.88Hz,1H),7.81(s,1H),7.39–7.34(m,2H),7.04(d,J＝4.90Hz,1H),6.84–6.78(m,2H),6.05(s,1H),4.67–4.55(m,2H),3.67(tt,J＝11.97,3.75Hz,1H),3.39(s,3H),2.09–2.04(m,1H),1.96–1.91(m,1H),1.83–1.73(m,2H),1.69–1.61(m,3H),1.21–1.13(m,2H),1.12–1.03(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.8(d,J＝245.41Hz),149.7,143.1,137.9,137.6,134.9,131.5,130.6(d,J＝3.08Hz),128.2(d,J＝7.81Hz),124.4,121.4,118.0,115.1(d,J＝21.35Hz),99.0,68.0,58.3,55.3,35.2,34.6,25.8,25.7,25.2。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-116.20。
C24H26FN4O[M+H]+的HRMS计算值405.2085，实测值405.2087。
制备实施例61：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(215mg；0.596mmol)于四氢呋喃(13mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(0.268mL；208mg；1.79mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(0.596mL；1.49mmol)中的2.5M溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌70分钟。然后，添加碘甲烷(127mg；0.894)于四氢呋喃(3mL)中的溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后在25℃下搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化。使用反相HPLC(乙腈/H2O，从60％至95％乙腈的梯度；固定相：C18 HTec，5μm，长度：250mm，直径：21mm)纯化如此获得的材料。获得呈白色固体的产物(12.5mg；6％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.86(s,1H),8.41(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.06–6.98(m,1H),6.83–6.75(m,2H),6.22(d,J＝3.49Hz,1H),3.78–3.67(m,1H),2.73(s,3H),1.93–1.83(m,3H),1.80–1.71(m,3H),1.62–1.56(m,1H),1.13–0.96(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.96Hz),148.9,144.8,143.3,135.5,132.2,129.5,128.3(d,J＝7.88Hz),126.3,125.0,121.5,118.8,115.2(d,J＝21.38Hz),100.7,57.3,32.3,26.2,26.1,25.2。
C23H24FN4[M+H]+的HRMS计算值375.1980，实测值375.1982。
制备实施例62：1-环己基-4,5-二碘-1H-咪唑
向1-环己基-1H-咪唑(1.845g；12.28mmol)于DMF(30mL)中的溶液添加N-碘琥珀酰亚胺(6.079g；27.0mmol)，并将所得混合物在85℃下搅拌15小时。添加Na2S2O3(2.5g)于H2O(100mL)中的溶液和乙酸乙酯(150mL)，分离各层并将有机相用H2O(3×100mL)洗涤。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯；3:1)纯化。获得呈黄色蜡状物的产物(2.36g；48％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.64(s,1H),3.92(tt,J＝11.90,3.68Hz,1H),2.14–2.08(m,2H),1.96–1.90(m,2H),1.81–1.75(m,1H),1.61–1.52(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.30–1.20(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)138.4,95.7,82.4,60.5,34.1,25.7,25.3。
C9H13I2N2[M+H]+的HRMS计算值402.9163，实测值402.9164。
制备实施例63：1-环己基-4-碘-1H-咪唑
向1-环己基-4,5-二碘-1H-咪唑(2.84g；7.06mmol)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液(0℃)滴加MeMgCl于四氢呋喃(2.59mL；7.77mmol)中的3M溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌45分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)，并将混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷；2:3)纯化。获得呈黄色蜡状物的产物(1.67g，86％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.45(d,J＝1.53Hz,1H),7.03(d,J＝1.52Hz,1H),3.89(tt,J＝11.77,3.84Hz,1H),2.12–2.06(m,2H),1.92–1.86(m,2H),1.77–1.72(m,1H),1.55–1.63(m,2H),1.44–1.35(m,2H),1.26–1.18(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)137.0,122.9,81.2,57.5,34.4,25.4,25.2。
C9H14IN2[M+H]+的HRMS计算值277.0196，实测值277.0198。
制备实施例64：4-(环己-1-烯-1-基)-1-环己基-1H-咪唑
向1-环己基-4-碘-1H-咪唑(980mg；3.55mmol)于1-丁醇/H2O(8.0mL+1.60mL)中的脱气溶液添加环己-1-烯-1-基三氟硼酸钾(689mg；3.66mmol)、K3PO4(2.64g；12.4mmol)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(55mg；0.071mmol；CAS:1445085-82-4)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(73mg,0.178mmol；CAS:657408-07-6)，并将所得混合物在80℃下搅拌5小时。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化。获得呈黄色蜡状物的产物(307mg，38％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55(d,J＝1.33Hz,1H),6.82(d,J＝1.25Hz,1H),6.45(tt,J＝3.88,1.73Hz,1H),3.86(tt,J＝11.82,3.85Hz,1H),2.33–2.27(m,2H),2.21–2.16(m,2H),2.13–2.07(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.77–1.71(m,3H),1.67–1.60(m,4H),1.45–1.35(m,2H),1.28–1.19(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)143.1,135.0,129.5,122.1,111.8,57.1,34.5,26.2,25.5,25.4,25.4,22.8,22.6。
C15H23N2[M+H]+的HRMS计算值231.1856，实测值231.1855。
制备实施例65：1,4-二环己基-1H-咪唑
向4-(环己-1-烯-1-基)-1-环己基-1H-咪唑(298mg；1.29mmol)于乙醇(10mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(60mg；10％至20％的Pd基重)，并将所得混合物在氢气气氛(70巴)下在50℃下在氢化器中搅拌18小时。真空蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化。获得呈黄色蜡状物的产物(194mg，65％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.44(d,J＝1.39Hz,1H),6.62(s,1H),3.82(tt,J＝11.82,3.87Hz,1H),2.52(tt,J＝11.16,3.62Hz,1H),2.12–2.06(m,2H),2.05–1.98(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.82–1.66(m,4H),1.64–1.55(m,2H),1.42–1.31(m,6H),1.28–1.18(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)148.2,134.2,111.5,56.9,37.7,34.5,33.2,26.6,26.5,25.6,25.4。
C15H25N2[M+H]+的HRMS计算值233.2012，实测值233.2013。
制备实施例66：5-溴-1,4-二环己基-1H-咪唑
向1,4-二环己基-1H-咪唑(194mg；0.835mmol)于二氯甲烷(5mL)中的冷溶液(-3℃)添加N-溴琥珀酰亚胺(156mg；0.877mmol)，并将所得混合物在-3℃下搅拌105分钟。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1:1)纯化。获得呈淡黄色固体的产物(145mg，56％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.68(s,1H),3.95(tt,J＝11.94,3.66Hz,1H),2.63(tt,J＝11.83,3.81Hz,1H),2.16–2.09(m,2H),1.96–1.90(m,2H),1.86–1.80(m,2H),1.79–1.65(m,6H),1.63–1.53(m,2H),1.46–1.25(m,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)143.3,134.1,99.2,57.0,36.8,33.8,31.8,26.7,26.0,25.7,25.3。
C15H24BrN2[M+H]+的HRMS计算值311.1117，实测值311.1119。
制备实施例67：4-(1,4-二环己基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
/>
向5-溴-1,4-二环己基-1H-咪唑(58.0mg；0.186mmol)于二甲氧基乙烷/H2O(3.0mL+0.43mL)中的脱气溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(68.0mg；0.280mmol)、K3PO4(138mg；0.651mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(3.80mg；0.0093mmol)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(4.40mg；5.58μmol；CAS:1445085-82-4)，并将所得混合物在回流下搅拌4.5小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/甲醇，从1:0至30:1的梯度)纯化。将如此获得的材料通过制备型TLC(丙酮/己烷，1:1；然后二氯甲烷/甲醇，35:1)纯化两次。获得呈淡黄色蜡状物的产物(4mg；4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.53(s,1H),8.68(s,1H),8.49(d,J＝4.82Hz,1H),7.51(d,J＝3.55Hz,1H),7.02(d,J＝4.79Hz,1H),6.20(d,J＝3.51Hz,1H),3.75(tt,J＝12.09,3.71Hz,1H),2.55–2.44(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.98–1.93(m,1H),1.85–1.55(m,16H),1.15–1.06(m,2H)。
C22H29N4[M+H]+的HRMS计算值349.2387，实测值349.2390。
制备实施例68：1-(4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
向4-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22.5mg；0.0623mmol)于乙腈(2mL)中的溶液添加吡啶(24.6mg；0.312mmol)，然后是乙酸酐(0.0065mL；7.0mg；0.0685mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌45分钟。然后，添加甲醇(2mL)并将溶剂真空蒸发。将残余物通过制备型TLC(丙酮/甲醇，20:1)纯化。获得呈白色固体的产物(17mg，68％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.33(app t,J＝4.58Hz,1H),8.09(s,1H),7.42(dd,J＝6.03,3.49Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.12(dd,J＝9.43,4.94Hz,1H),6.89–6.82(m,2H),6.13(dd,J＝10.83,3.51Hz,1H),4.64–4.53(m,1H),4.06–3.97(m,1H),3.98–3.87(m,1H),3.03–2.86(m,1H),2.52–2.34(m,1H),2.08(d,J＝6.76Hz,4H),2.05–1.96(m,1H),1.96–1.85(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)171.5,163.3(d,J＝245.02Hz),149.8,143.8(d,J＝5.36Hz),139.0(d,J＝2.63Hz),136.8,132.1,131.5(d,J＝3.22Hz),129.6(d,J＝8.04Hz),128.5(d,J＝9.41Hz),126.0,122.3(d,J＝3.97Hz),118.9,115.9(d,J＝21.75Hz),100.4,54.9,46.6,41.8,34.8,34.4,34.1,33.8,21.1。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.50。
C23H23FN5O[M+H]+的HRMS计算值404.1881，实测值404.1884。
制备实施例69：4-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22.5mg；0.0623mmol)于乙腈(2mL)中的溶液添加吡啶(24.6mg；0.312mmol)，然后是甲磺酰氯(0.0053mL；7.8mg；0.0685mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌45分钟。然后，添加额外的甲磺酰氯(0.0030mL；4.4mg；0.0384mmol)，并将所得混合物搅拌额外的50分钟。然后，添加甲醇(2mL)并将溶剂真空蒸发。将残余物通过制备型TLC(丙酮/二氯甲烷，3:2)纯化。获得呈白色固体的产物(17mg，68％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.33(d,J＝4.94Hz,1H),8.13(s,1H),7.42(d,J＝3.51Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.12(d,J＝4.91Hz,1H),6.92–6.82(m,2H),6.14(d,J＝3.48Hz,1H),3.90(tt,J＝11.77,4.42Hz,1H),3.82–3.70(m,2H),2.76(s,3H),2.71–2.63(m,1H),2.62–2.54(m,1H),2.17–2.06(m,3H),2.03–1.97(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝244.92Hz),149.8,143.8,139.1,136.9,132.0,131.4(d,J＝3.19Hz),129.6(d,J＝8.09Hz),128.5,126.0,122.4,118.9,115.9(d,J＝21.79Hz),100.4,54.5,46.32,46.29,35.1,34.2,33.8。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.50。
C22H23FN5O2S[M+H]+的HRMS计算值440.1551，实测值440.1554。
制备实施例70：4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1- 基)哌啶-1-羧酸乙酯
向4-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20.0mg；0.055mmol)于乙腈(1.5mL)中的冷溶液(-25℃)添加吡啶(22mg；0.278mmol)，然后添加氯甲酸4-硝基苯酯(12.5mg；0.061mmol)，并将所得混合物搅拌90分钟同时使其升温至25℃。然后，添加乙醇(5mL)和NaHMDS于四氢呋喃(0.066mL；0.066mmol)中的1M溶液，并将所得混合物在50℃下搅拌20小时。然后，添加额外的NaHMDS于四氢呋喃(0.066mL)中的1M溶液，并将所得混合物在50℃下搅拌额外的4小时。添加饱和NH4Cl水溶液(1mL)，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/丙酮，10:1)和然后通过制备型TLC(乙酸乙酯/丙酮，6:1)纯化。获得呈白色固体的产物(6mg，26％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),8.37(d,J＝4.81Hz,1H),8.01(s,1H),7.50(dd,J＝3.54,2.28Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.11(d,J＝4.78Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.15(dd,J＝3.52,1.81Hz,1H),4.22–4.08(m,2H),4.06(q,J＝7.06Hz,2H),3.95(tt,J＝11.81,4.17Hz,1H),2.78–2.54(m,3H),1.98–1.88(m,3H),1.19(t,J＝7.10Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.15Hz),155.6,150.2,144.3,138.2,136.1,132.6(d,J＝3.14Hz),131.7,128.7(d,J＝7.91Hz),127.6,125.3,121.2,118.6,115.4(d,J＝21.44Hz),100.3,61.7,54.1,43.80,43.76,34.3,33.8,15.0。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.30。
C24H25FN5O2[M+H]+的HRMS计算值434.1987，实测值434.1990。
制备实施例71：4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
向4-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20.0mg；0.055mmol)于乙腈(1.5mL)中的冷溶液(-25℃)添加吡啶(22mg；0.278mmol)，然后添加氯甲酸4-硝基苯酯(12.5mg；0.061mmol)，并将所得混合物搅拌90分钟同时使其升温至25℃。滤出沉淀物，并将滤液真空浓缩至干燥。将如此获得的材料溶解于甲胺于THF(3mL)中的2.0M溶液中，并将所得混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌额外的3小时。然后蒸发溶剂并将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/丙酮/甲醇，10:10:1)纯化。获得呈白色固体的产物(7mg，30％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.93(s,1H),8.37(d,J＝4.73Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(dd,J＝3.49,2.00Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.10(d,J＝4.78Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),6.15(dd,J＝3.50,1.55Hz,1H),5.77(app d,J＝5.29Hz,1H),4.13–4.03(m,2H),3.92(tt,J＝11.80,4.23Hz,1H),2.66(d,J＝4.52Hz,3H),2.63–2.57(m,1H),2.55–2.48(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.94–1.84(m,3H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.32Hz),158.5,150.3,144.3,138.1,136.1,132.6(d,J＝3.11Hz),131.8,128.7(d,J＝7.80Hz),127.6,125.3,121.2,118.6,115.4(d,J＝21.52Hz),100.3,54.4,43.9,43.9,34.4,34.0,27.7。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.33。
C23H24FN6O[M+H]+的HRMS计算值419.1990，实测值419.1993。
制备实施例72：(顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H- 咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
/>
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时15分钟用于形成亚胺，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，5:4)纯化。获得呈白色固体的产物(148mg，37％，约80％纯度)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.31(s,1H),8.35(d,J＝4.79Hz,1H),7.95(br s,1H),7.34–7.24(m,3H),6.98(d,J＝4.85Hz,1H),6.77(t,J＝8.75Hz,2H),6.11(d,J＝3.50Hz,1H),4.87(br s,1H),3.73–3.67(m,2H),3.62–3.56(m,1H),3.37–3.29(m,1H),1.87–1.72(m,4H),1.70–1.63(m,2H),1.39(s,9H)。
C27H31FN5O2[M+H]+的HRMS计算值476.2456，实测值476.2459。
制备实施例73：顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)环己烷-1-胺
向(顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.262mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)并将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7 MNH3于甲醇中，10:1)纯化。获得呈白色固体的产物(290mg，61％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.31(d,J＝4.95Hz,1H),8.16(s,1H),7.41(d,J＝3.51Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.08(d,J＝4.91Hz,1H),6.88–6.84(m,2H),6.12(d,J＝3.54Hz,1H),3.76(tt,J＝11.66,3.93Hz,1H),3.05(t,J＝3.40Hz,1H),2.16–2.07(m,2H),1.87–1.81(m,1H),1.74–1.65(m,3H),1.54–1.46(m,1H),1.44–1.38(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝245.02Hz),149.8,143.7,138.7,137.0,132.4,131.6(d,J＝3.25Hz),129.6(d,J＝8.09Hz),128.3,126.0,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.80Hz),100.4,56.1,48.5,32.3,32.2,29.1,28.6。
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1934。
制备实施例74：N-(顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)环己基)甲磺酰胺
向顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己-1-胺(290mg；0.772mmol)于二氯甲烷(20mL)和THF(4.0mL)中的冷溶液(0℃)添加三乙胺(0.332mL；234mg；2.32mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.065mL；97mg；0.849mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。
然后，添加饱和NaHCO3水溶液(25mL)，并将混合物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，1:1)纯化。获得呈白色固体的产物(200mg，57％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.90(s,1H),8.37(d,J＝4.81Hz,1H),8.01(s,1H),7.50(dd,J＝3.53,2.37Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.09(d,J＝4.77Hz,1H),6.93–6.82(m,2H),6.20(app d,J＝7.38Hz,1H),6.15(dd,J＝3.51,1.83Hz,1H),3.78(tt,J＝11.86,3.80Hz,1H),3.64(tt,J＝6.24,2.90Hz,1H),2.93(s,3H),2.26–2.15(m,2H),1.96–1.89(m,3H),1.86–1.80(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.52–1.44(m,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.2(d,J＝243.18Hz),150.2,144.3,137.9,136.1,132.7(d,J＝3.15Hz),131.9,128.7(d,J＝7.76Hz),127.5,125.3,121.2,118.6,115.4(d,J＝21.46Hz),100.3,54.7,48.4,41.1,31.4,31.3,30.4,28.9。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.39。
C23H25FN5O2S[M+H]+的HRMS计算值454.1708，实测值454.1705。
制备实施例75：N-(顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)环己基)乙酰胺
向顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己-1-胺(22.0mg；0.0586mmol)于乙腈(2mL)中的冷溶液(-25℃)添加吡啶(0.0234mL；23.0mg；0.293mmol)，然后添加乙酸酐(0.0066mL；7.2mg；0.070mmol)，将所得混合物在25℃下搅拌150分钟。添加甲醇(3mL)并真空蒸发溶剂。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮/甲醇，15:1)纯化。获得呈白色固体的产物(16mg，65％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.95Hz,1H),8.09(s,1H),7.42(d,J＝3.51Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.09(d,J＝4.95Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),6.12(d,J＝3.52Hz,1H),3.96(t,J＝3.21Hz,1H),3.81(tt,J＝11.59,3.83Hz,1H),2.08–1.98(m,2H),2.00(s,3H),1.95–1.90(m,1H),1.86–1.75(m,3H),1.52–1.44(m,1H),1.44–1.35(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)172.8,163.3(d,J＝244.97Hz),149.8,143.8,138.8,136.7,132.3,131.6(d,J＝2.08Hz),129.6(d,J＝7.78Hz),128.4,126.1,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.74Hz),100.4,55.9,44.6,30.04,30.01,29.95,29.5,22.7。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.67。
C24H25FN5O[M+H]+的HRMS计算值418.2038，实测值418.2035。
制备实施例76：(反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H- 咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时15分钟用于形成亚胺，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，5:4)纯化。获得呈白色固体的产物(131mg，33％，约80％纯度)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.33(s,1H),8.41(d,J＝4.83Hz,1H),7.84(s,1H),7.42–7.29(m,3H),7.04(d,J＝4.87Hz,1H),6.88–6.77(m,2H),6.16(d,J＝3.51Hz,1H),4.32(br s,1H),3.69(tt,J＝12.05,3.62Hz,1H),3.52–3.35(m,1H),2.10–1.95(m,4H),1.87–1.74(m,2H),1.41(s,9H),1.09–0.92(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.7,161.9(d,J＝245.76Hz),149.1,143.3,138.1,134.7,131.5,130.2(d,J＝3.08Hz),128.3(d,J＝8.00Hz),126.5,124.4,120.8,118.0,115.2(d,J＝21.37Hz),100.4,79.7,54.5,48.8,33.6,32.9,32.4,32.3,28.5。
C27H31FN5O2[M+H]+的HRMS计算值476.2456，实测值476.2458。
制备实施例77：反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪 唑-1-基)环己-1-胺
向(反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(121mg,0.254mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液添加TFA(0.4mL)，并将所得混合物在25℃下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并将混合物用二氯甲烷(20mL)、然后用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，10:1)纯化。获得呈白色固体的产物(54mg，56％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.99Hz,1H),8.04(s,1H),7.42(d,J＝3.51Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.08(d,J＝4.92Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.13(d,J＝3.50Hz,1H),3.79–3.69(m,1H),2.71(tt,J＝11.28,3.84Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),2.00–1.85(m,5H),1.11–0.96(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝244.83Hz),149.8,143.7,138.8,136.6,132.4,131.6(d,J＝3.25Hz),129.6(d,J＝8.07Hz),128.4,126.1,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.74Hz),100.4,56.2,50.2,35.2,35.2,34.0,33.5。
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1935。
制备实施例78：N-(反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)环己基)乙酰胺
向反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己-1-胺(20.0mg；0.0533mmol)于乙腈(2mL)中的溶液添加吡啶(0.0215mL；21.0mg；0.266mmol)，然后是乙酸酐(0.0055mL；6.0mg；0.0586mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌45分钟。添加甲醇(2mL)并将溶剂真空蒸发。将残余物通过制备型TLC(丙酮/甲醇，20:1)纯化。获得呈白色固体的产物(12mg，54％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.96Hz,1H),8.08(s,1H),7.42(d,J＝3.55Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.09(d,J＝4.90Hz,1H),6.89–6.83(m,2H),6.13(d,J＝3.50Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.68(tt,J＝11.72,3.83Hz,1H),2.11–2.05(m,1H),1.99–1.87(m,5H),1.86(s,3H),1.17–1.07(m,1H),1.07–1.02(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)172.5,163.2(d,J＝245.06Hz),149.8,143.7,138.9,136.7,132.4,131.6(d,J＝3.19Hz),129.6(d,J＝8.01Hz),128.4,126.1,122.4,118.8,115.9(d,J＝21.79Hz),100.4,56.0,33.9,33.5,32.4,32.3,30.7,22.6。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.71。
C24H25FN5O[M+H]+的HRMS计算值418.2038，实测值418.2035。
制备实施例79：N-(反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)环己基)甲磺酰胺
向反式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己-1-胺(20.0mg；0.0533mmol)于乙腈(2mL)中的溶液添加吡啶(0.0215mL；21.0mg；0.266mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.0045mL；6.7mg；0.0585mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌45分钟。然后，添加额外的甲磺酰氯(0.0030mL；4.4mg；0.0384mmol)并将所得混合物搅拌额外的50分钟。添加甲醇(2mL)并真空蒸发溶剂。将残余物通过制备型TLC(丙酮/二氯甲烷,3:2)纯化。获得呈白色固体的产物(6mg，25％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.89(br s,1H),8.37(d,J＝4.80Hz,1H),7.96(s,1H),7.50(dd,J＝3.50,1.78Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.09(d,J＝4.78Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),6.15(dd,J＝3.54,1.71Hz,1H),5.83(d,J＝7.69Hz,1H),3.73(tt,J＝11.73,3.96Hz,1H),3.38–3.29(m,1H),2.89(s,3H),2.13–2.07(m,3H),2.03–1.92(m,3H),1.33–1.18(m,2H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)161.3,150.3,144.3,138.1,135.8,132.7(d,J＝3.16Hz),131.9,128.7(d,J＝8.02Hz),127.6,125.4,121.2,118.6,115.4(d,J＝21.38Hz),100.3,54.7,52.4,41.6,33.9,33.8,33.8,33.3。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.38。
C23H25FN5O2S[M+H]+的HRMS计算值454.1708，实测值454.1711。
制备实施例80：4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、3-(三氟甲氧基)丙胺盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1)，然后通过从二氯甲烷/己烷(4:10)的混合物中重结晶来纯化。获得呈白色固体的产物(40mg，30％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.22(s,1H),8.45(s,1H),7.79(s,1H),7.43–7.34(m,3H),7.09(d,J＝4.77Hz,1H),6.84(t,J＝8.76Hz,2H),6.18(d,J＝3.54Hz,1H),4.14–3.95(m,2H),3.78(t,J＝5.80Hz,2H),1.87–1.70(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝246.10Hz),149.1,143.4,139.3,138.1,131.1,130.1(d,J＝3.14Hz),128.4(d,J＝7.91Hz),126.5,124.5,121.5(q,J＝255.12Hz),120.4,117.8,115.3(d,J＝21.46Hz),100.5,63.5(q,J＝3.26Hz),42.0,30.0。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-61.05,-115.41。
C20H17F4N4O[M+H]+的HRMS计算值405.1333，实测值405.1335。
制备实施例81：4-(4-(4-氟苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-氨基甲基呋喃、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(己烷/丙酮，1:1)纯化。获得呈白色固体的产物(15mg，15％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.88(s,1H),8.35(s,1H),7.84(s,1H),7.51–7.43(m,3H),7.42–7.37(m,1H),7.07(d,J＝4.68Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),6.26(dd,J＝3.24,1.86Hz,1H),6.11(dd,J＝3.60,1.78Hz,1H),6.01–5.94(m,1H),5.17(d,J＝16.02Hz,1H),5.02(d,J＝15.80Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.4(d,J＝243.32Hz),150.7,150.3,144.1,143.8,139.0,132.5(d,J＝3.15Hz),131.2,128.9(d,J＝7.83Hz),127.4,127.3,125.8,120.8,118.5,115.5(d,J＝21.46Hz),111.3,109.4,100.6,42.6。
C21H16FN4O[M+H]+的HRMS计算值359.1303，实测值359.1301。
制备实施例82：4-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、3-(氨基甲基)吡啶、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮)纯化。获得呈灰白色固体的产物(20mg，19％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.63(s,1H),8.45(d,J＝4.49Hz,1H),8.33(d,J＝4.89Hz,1H),8.13(s,1H),7.80(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.31(d,J＝3.55Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),6.93(d,J＝4.85Hz,1H),6.87–6.81(m,2H),6.11(d,J＝3.51Hz,1H),5.12–4.94(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.24Hz),149.7,148.9,148.6,143.4,139.4,138.1,134.7,131.7,130.9,130.0(d,J＝3.19Hz),128.3(d,J＝7.89Hz),126.4,124.8,123.7,120.4,118.0,115.3(d,J＝21.57Hz),100.6,47.2。
C22H17FN5[M+H]+的HRMS计算值370.1463，实测值370.1461。
制备实施例83：4-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、4-(氨基甲基)吡啶、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(丙酮，然后二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化两次。获得呈白色固体的产物(23mg，22％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.61(s,1H),8.45(s,2H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.46–7.40(m,2H),7.28(d,J＝3.57Hz,1H),6.90(d,J＝4.88Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.76(d,J＝4.95Hz,2H),6.08(d,J＝3.53Hz,1H),5.08(d,J＝16.02Hz,1H),4.98(d,J＝16.31Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.50Hz),150.3,148.8,145.3,143.3,139.5,138.4,130.7,130.0(d,J＝3.48Hz),128.3(d,J＝7.83Hz),126.4,124.9,121.5,120.3,117.9,115.3(d,J＝21.66Hz),100.6,48.3。
C22H17FN5[M+H]+的HRMS计算值370.1463，实测值370.1466。
制备实施例84：4-(4-(4-氟苯基)-1-(苯硫-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-(氨基甲基)噻吩、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1)纯化。将获得的固体用己烷(5mL)研磨，并真空干燥。获得呈淡黄色固体的产物(35mg，33％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.26(s,1H),8.40(s,1H),7.79(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.35(d,J＝3.53Hz,1H),7.18(dd,J＝5.14,1.20Hz,1H),7.04(d,J＝4.72Hz,1H),6.92–6.75(m,3H),6.66–6.62(m,1H),6.18(d,J＝3.55Hz,1H),5.19(d,J＝15.66Hz,1H),5.10(d,J＝15.63Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.79Hz),149.1,143.3,139.0,138.3,137.9,131.1,130.3(d,J＝3.13Hz),128.4(d,J＝7.96Hz),127.1,126.9,126.3,126.3,124.7,120.6,118.1,115.2(d,J＝21.44Hz),100.8,44.3。
C21H16FN4S[M+H]+的HRMS计算值375.1074，实测值375.1075。
制备实施例85：4-(4-(4-氟苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-咪唑-5-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、4-(三氟甲氧基)苄胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1)纯化。将获得的固体用己烷(5mL)研磨，并真空干燥。获得呈淡黄色固体的产物(45mg，35％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.03(s,1H),8.31(d,J＝4.91Hz,1H),7.78(s,1H),7.43–7.39(m,2H),7.29(d,J＝3.58Hz,1H),7.03–6.99(m,2H),6.91(d,J＝4.85Hz,1H),6.89–6.80(m,4H),6.07(d,J＝3.53Hz,1H),5.04(d,J＝15.44Hz,1H),4.96(d,J＝14.68Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.99Hz),149.0,143.3,139.3,138.2,134.9,131.1,130.2(d,J＝3.30Hz),128.6,128.3(d,J＝7.97Hz),126.3,124.9,121.4,120.5,119.5,117.9,115.3(d,J＝21.51Hz),100.6,48.9。
C24H17F4N4O[M+H]+的HRMS计算值453.1333，实测值453.1335。
制备实施例86：4-(1-((1r,4r)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-胺二盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(4当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7.0M NH3于甲醇中，9/1/0.02；然后丙酮/甲醇/7.0M NH3于甲醇中，9:1:0.03)纯化两次。获得呈白色固体的产物(15mg，14％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),8.37(d,J＝4.74Hz,1H),7.81(s,1H),7.51(d,J＝3.51Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.16(d,J＝4.79Hz,1H),6.86–6.79(m,2H),6.17(d,J＝3.51Hz,1H),2.99–2.84(m,2H),2.82–2.72(m,2H),2.60–2.45(m,2H),1.97–1.87(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.69–1.60(m,1H),1.29–1.26(m,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.2(d,J＝243.02Hz),150.0,143.9,139.1,137.4,133.7,132.6(d,J＝3.15Hz),128.5(d,J＝7.83Hz),127.6,127.5,126.2,122.5,120.2,115.4(d,J＝21.33Hz),100.7,69.6,63.1,55.9(d,J＝9.88Hz),38.0,37.5。
C22H21FN5[M+H]+的HRMS计算值374.1776，实测值374.1781。
制备实施例87：4-(4-(4-氟苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-苯基乙胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，3:2)纯化。将获得的固体用二氯甲烷/己烷(3mL+3mL)的混合物研磨并真空干燥。获得呈白色固体的产物(70mg，64％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.40(s,1H),8.43(d,J＝4.86Hz,1H),7.56(s,1H),7.44–7.35(m,3H),7.25–7.14(m,3H),6.99(d,J＝4.79Hz,1H),6.94–6.78(m,4H),6.20(d,J＝3.45Hz,1H),4.19–3.95(m,2H),2.75(t,J＝7.13Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.79Hz),149.2,143.3,138.8,137.9,137.2,131.5,130.3(d,J＝3.21Hz),128.9,128.7,128.3(d,J＝7.89Hz),127.1,126.4,124.6,120.5,117.9,115.2(d,J＝21.44Hz),100.8,47.4,37.6。
C24H20FN4[M+H]+的HRMS计算值383.1667，实测值383.1670。
制备实施例88：4-(1-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己烷甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，3:2)，然后通过从二乙醚/己烷(2:7)的混合物中重结晶来纯化。获得呈白色固体的产物(30mg，28％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.36(s,1H),8.43(s,1H),7.73(s,1H),7.43–7.34(m,3H),7.08(d,J＝4.66Hz,1H),6.83(t,J＝8.61Hz,2H),6.18(d,J＝3.47Hz,1H),3.77–3.59(m,2H),1.63–1.51(m,3H),1.47–1.31(m,3H),1.08–0.96(m,3H),0.77–0.64(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.9(d,J＝245.69Hz),149.1,143.2,138.4,138.3,131.7,130.3,128.3(d,J＝7.88Hz),126.3,125.0,120.6,118.0,115.2(d,J＝21.44Hz),100.8,52.1,39.0,30.5(d,J＝7.77Hz),26.2,25.6。
C23H24FN4[M+H]+的HRMS计算值375.1980，实测值375.1982。
制备实施例89：(1s,3s)-3-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基环丁-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、顺式-3-(氨基甲基)-N,N-二甲基环丁-1-胺(CAS:1909287-66-6)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7.0M NH3于甲醇中，9:1:0.5)，然后通过从二乙醚/己烷(4:7)的混合物中重结晶来纯化。获得呈白色固体的产物(75mg，68％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)11.18(s,1H),8.41(d,J＝4.88Hz,1H),7.68(s,1H),7.44–7.35(m,3H),7.05(d,J＝4.88Hz,1H),6.87–6.78(m,2H),6.17(dd,J＝3.50,1.62Hz,1H),3.92–3.75(m,2H),2.40–2.32(m,1H),2.10–2.03(m,3H),2.02(s,6H),1.46–1.33(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.8(d,J＝245.42Hz),149.4,143.1,138.8,137.6,131.6,130.6(d,J＝3.18Hz),128.3(d,J＝7.93Hz),126.4,124.6,120.6,117.8,115.1(d,J＝21.40Hz),100.5,57.4,51.5,41.7,32.4,28.0。
C23H25FN5[M+H]+的HRMS计算值390.2089，实测值390.2084。
制备实施例90：(1s,4s)-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基环己-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、顺式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(CAS:1031289-75-4)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7.0M NH3于甲醇中，9/1/0.05；然后丙酮/甲醇/7.0M NH3于甲醇中，9:1:0.05)纯化两次。获得呈白色固体的产物(35mg，29％)。
1H NMR(701MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.94Hz,1H),8.05(s,1H),7.41(d,J＝3.48Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.09(d,J＝4.88Hz,1H),6.88–6.80(m,2H),6.12(d,J＝3.54Hz,1H),3.73(tt,J＝12.10,3.90Hz,1H),2.37–2.30(m,1H),2.21(s,6H),2.15–2.09(m,1H),2.03–1.95(m,2H),1.94–1.82(m,3H),1.21–1.13(m,1H),1.12–1.05(m,1H)。
13C NMR(176MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.2(d,J＝244.77Hz),149.8,143.8,138.9,136.6,132.3,131.6(d,J＝3.08Hz),129.6(d,J＝8.05Hz),128.4,126.1,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.66Hz),100.4,63.5,56.3,41.6,34.1,33.7,28.2,28.2。
C24H27FN5[M+H]+的HRMS计算值404.2260，实测值404.2265。
制备实施例91：1-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)环丁-1-醇
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-(氨基甲基)环丁-1-醇、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，4/1)，然后通过制备型TLC(丙酮/己烷，3:1)纯化。获得呈白色固体的产物(50mg，49％)。
1H NMR(701MHz，丙酮-d6)δ(ppm)10.96(s,1H),8.40(d,J＝4.77Hz,1H),8.10(s,1H),7.53–7.43(m,3H),7.17(d,J＝4.73Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),6.17(dd,J＝3.50,1.78Hz,1H),4.65(br s,1H),4.13(d,J＝14.54Hz,1H),3.97(d,J＝14.54Hz,1H),1.95–1.90(m,1H),1.90–1.81(m,2H),1.79–1.73(m,1H),1.49–1.43(m,1H),0.90–0.83(m,1H)。
13C NMR(176MHz,丙酮-d6)δ162.4(d,J＝243.60Hz),150.3,144.1,139.4,136.9,131.8(d,J＝3.38Hz),131.3,129.1(d,J＝7.89Hz),127.6,127.5,121.0,118.9,115.5(d,J＝21.59Hz),100.6,74.3,52.6,34.8,34.7,12.2。
C21H20FN4O[M+H]+的HRMS计算值363.1616，实测值363.1619。
制备实施例92：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7.0M NH3于甲醇中，9:1:0.05)纯化。获得呈白色固体的产物(80mg，83％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.10(br s,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.46–7.37(m,2H),7.38–7.30(m,2H),7.10(d,J＝4.9Hz,1H),6.90–6.78(m,2H),6.41(s,1H),6.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.92(q,J＝14.9Hz,2H),3.56(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.06(d,J＝246.2Hz),148.97,143.21,138.24,138.02,137.87,137.28,130.97,129.65(d,J＝2.1Hz),128.54(d,J＝8.0Hz),126.23,124.80,120.45,118.65,118.06,115.30(d,J＝21.6Hz),100.89,43.75,33.57。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.28。
C21H18FN6[M+H]+的HRMS计算值373.1571，实测值373.1575。
制备实施例93：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(CAS:400877-05-6)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，92:8)纯化。获得呈白色固体的产物(80mg，75％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.36(s,1H),8.43(br s,1H),7.95(s,1H),7.52–7.31(m,3H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝4.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(t,J＝8.4Hz,2H),6.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.90(q,J＝15.1Hz,2H),3.77(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.12(d,J＝246.4Hz),149.04,143.17,138.59,138.21,137.57,130.88,129.49(d,J＝2.9Hz),129.40,128.47(d,J＝8.1Hz),126.54,124.80,120.60,118.09,116.32,115.37(d,J＝21.5Hz),100.67,40.56,39.14。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.05。
C21H18FN6[M+H]+的HRMS计算值373.1571，实测值373.1575。
制备实施例94：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(CAS:612511-81-6)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(83mg；0.287mmol)和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，94:6)纯化。获得呈白色固体的产物(65mg，61％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.75(s,1H),8.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.36(d,J＝3.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.83(t,J＝8.7Hz,2H),6.19(d,J＝3.5Hz,1H),5.80(d,J＝2.3Hz,1H),5.10–4.85(m,2H),3.81(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)161.96(d,J＝245.8Hz),149.18,147.15,143.05,138.33,138.08,131.35,131.12,130.15(d,J＝3.1Hz),128.42(d,J＝7.9Hz),126.32,124.93,120.62,118.07,115.21(d,J＝21.4Hz),104.92,100.78,43.43,39.02。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.64。
C21H18FN6[M+H]+的HRMS计算值373.1571，实测值373.1569。
制备实施例95：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-2-碘-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(145mg；0.403mmol)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液(-78℃)滴加正丁基锂于己烷(0.670mL；1.01mmol)中的1.5M溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。然后，滴加碘(61mg；0.483)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌120分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，3:7)纯化。获得呈白色固体的产物(75mg，38％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.38(s,1H),8.43(s,1H),7.39(d,J＝3.48Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.07(d,J＝4.65Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),6.24(d,J＝3.43Hz,1H),4.02–3.89(m,1H),2.12–1.92(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.80–1.62(m,4H),1.58–1.52(m,1H),1.19–1.06(m,2H),1.04–0.92(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝246.03Hz),148.7,143.5,142.7,142.2,132.3,132.0,129.7(d,J＝3.13Hz),128.2(d,J＝7.92Hz),126.7,121.8,119.0,115.1(dd,J＝21.40,2.25Hz),100.8,53.6,31.9,26.3,26.2,25.0。
C22H21FIN4[M+H]+的HRMS计算值487.0789，实测值487.0792。
制备实施例96：3-(二甲基氨基)-1-(4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
向4-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg；0.2766mmol)于乙腈(5mL)中的溶液添加K2CO3(114mg；0.830mmol)，然后是3-(二甲基氨基)丙酰氯盐酸盐(52mg；0.3043mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌72h。蒸发溶剂，添加H2O(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(12mg，10％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.34(d,J＝5.03Hz,1H),8.09(s,1H),7.47–7.38(m,1H),7.28(dd,J＝8.54,5.47Hz,2H),7.13(t,J＝4.96Hz,1H),6.86(t,J＝8.67Hz,2H),6.18–6.10(m,1H),4.59(表观t,J＝14.93Hz,1H),4.13–3.93(m,2H),3.09–2.84(m,1H),2.70–2.52(m,4H),2.51–2.34(m,1H),2.26(s,6H),2.15–1.87(m,4H)。
C26H30FN6O[M+H]+的HRMS计算值461.2460，实测值461.2461。
制备实施例97：N-((1R,4s)-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙烯磺酰胺
向顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己-1-胺(75mg；0.199mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液添加三乙胺(0.168mL；1.198mmol)，然后添加2-(二甲基氨基)乙烷-1-磺酰氯盐酸盐(50mg；0.239mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌16h。然后，添加饱和NaHCO3水溶液(25mL)，并将混合物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，4:1)纯化。获得呈白色固体的产物(40mg，43％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.87(s,1H),8.36(d,J＝4.80Hz,1H),8.00(s,1H),7.49(dd,J＝3.49,2.41Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.08(d,J＝4.73Hz,1H),6.93–6.83(m,2H),6.69(dd,J＝16.53,9.92Hz,1H),6.33(d,J＝7.31Hz,1H),6.14(dd,J＝3.59,1.88Hz,1H),6.09(d,J＝16.57Hz,1H),5.91(d,J＝9.95Hz,1H),3.77(tt,J＝11.75,3.80Hz,1H),3.49(dt,J＝6.97,3.46Hz,1H),2.27–2.16(m,2H),1.96–1.86(m,3H),1.84–1.76(m,1H),1.54(tt,J＝13.64,4.04Hz,1H),1.45(tt,J＝13.67,3.78Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)161.3(d,J＝242.99Hz),149.3,143.3,137.8,136.9,135.1,131.7(d,J＝3.03Hz),130.9,127.7(d,J＝7.78Hz),126.5,124.4,120.2,117.6,114.4(d,J＝21.37Hz),99.3,53.7,47.4,30.1,30.1,27.9。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.41。
C24H25FN5O2S[M+H]+的HRMS计算值466.1708，实测值466.1709。
制备实施例98：2-(二甲基氨基)-N-((1R,4s)-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙烷-1-磺酰胺
向N-((1R,4s)-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己基)乙烯磺酰胺(66mg；0.142mmol)于四氢呋喃(2mL)和乙腈(5mL)中的溶液添加三乙胺(0.118mL；0.850mmol)，然后添加二甲胺盐酸盐(58mg；0.709mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌16h。蒸发溶剂，添加H2O(15mL)，并将混合物用CH2Cl2(2×35mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(53mg，73％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.87(s,1H),8.34(d,J＝4.78Hz,1H),8.12(s,1H),7.48(t,J＝2.95Hz,1H),7.35(d,J＝8.35Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.06(d,J＝4.79Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.02(dd,J＝3.51,1.83Hz,1H),3.59–3.49(m,1H),3.50–3.45(m,1H),3.20–3.12(m,2H),2.63(t,J＝7.52Hz,2H),2.17(s,6H),2.12–2.02(m,2H),1.82–1.75(m,1H),1.75–1.60(m,3H),1.40(tt,J＝13.71,3.83Hz,1H),1.30(tt,J＝14.01,3.96Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.6(d,J＝243.04Hz),148.8,143.0,136.0,135.6,131.2(d,J＝2.85Hz),130.1,127.4(d,J＝7.81Hz),127.3,124.2,119.7,117.2,114.8(d,J＝21.34Hz),98.6,54.8,53.3,53.0,49.9,46.6,44.8,30.3,28.1,27.5。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.50。
C26H32FN6O2S[M+H]+的HRMS计算值511.2286，实测值511.2289。
制备实施例99：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、C-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲胺(CAS:863548-52-1)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，94:6)纯化。获得呈白色固体的产物(50mg，24％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.98(s,1H),8.41(表观s,1H),7.75(表观s,1H),7.41(dd,J＝8.59,5.26Hz,2H),7.36(d,J＝2.46Hz,1H),7.32(表观s,1H),7.00(表观s,1H),6.85(t,J＝8.37Hz,2H),6.16(表观s,1H),5.95(表观s,1H),5.00(dd,J＝29.90,12.15Hz,2H),3.49(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.37Hz),148.9,143.4,139.1,138.8,137.8,136.3,130.7,129.8(d,J＝2.60Hz),128.4(d,J＝7.95Hz),126.6,124.7,120.5,118.1,115.4(d,J＝21.55Hz),107.0,100.6,40.9,36.5。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.03。
C21H18FN6[M+H]+的HRMS计算值373.1571，实测值373.1572。
制备实施例100：3-(二甲基氨基)-N-((1R,4s)-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己基)丙烷-1-磺酰胺
向顺式-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)环己-1-胺(55mg；0.146mmol)于四氢呋喃(1mL)和二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液添加三乙胺(0.041mL；0.293mmol)，然后添加3-(二甲基氨基)-1-丙烷磺酰氯盐酸盐(58mg；0.709mmol；CAS:118646-42-7)，并将所得混合物在25℃下搅拌16h。蒸发溶剂，添加H2O(10mL)，并将混合物用CH2Cl2(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(16mg，21％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d,J＝4.89Hz,1H),8.10(s,1H),7.41(d,J＝3.52Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.09(d,J＝4.91Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.12(d,J＝3.52Hz,1H),3.79(tt,J＝11.78,3.81Hz,1H),3.57(t,J＝3.34Hz,1H),3.12–3.03(m,2H),2.50–2.44(m,2H),2.27(s,6H),2.14–2.02(m,2H),1.99–1.88(m,4H),1.90–1.77(m,2H),1.53(tt,J＝13.96,3.98Hz,1H),1.44(tt,J＝13.24,3.56Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝244.82Hz),149.8,143.8,138.8,136.7,132.3,131.6(d,J＝3.38Hz),129.6(d,J＝8.06Hz),128.4,126.1,122.3,118.8,115.9(d,J＝21.80Hz),100.4,58.6,55.7,51.6,48.3(HSQC),45.3,31.7,31.7,29.6,29.1,22.8。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.68。
C27H34FN6O2S[M+H]+的HRMS计算值525.2442，实测值525.2442。
制备实施例101：4-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-氨基甲基吡啶、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱纯化两次(丙酮，100％；然后乙酸乙酯/甲醇，9:1)。获得呈灰白色固体的产物(35mg，33％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),8.39(ddd,J＝4.82,1.94,1.00Hz,1H),8.24(d,J＝4.82Hz,1H),7.95(s,1H),7.58(td,J＝7.69,1.78Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.44–7.40(m,1H),7.16(ddd,J＝7.54,4.82,1.10Hz,1H),6.96(d,J＝4.81Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.78(dt,J＝7.74,0.94Hz,1H),6.07(dd,J＝3.53,1.85Hz,1H),5.37–5.07(m,2H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.15Hz),157.5,150.20,150.17,144.0,139.9,138.8,137.5,132.6(d,J＝3.13Hz),131.4,128.8(d,J＝7.80Hz),127.3,127.2,126.1,123.4,121.9,120.8,120.8,118.4,115.4(d,J＝21.41Hz),100.6,100.5,51.2。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.16。
C22H17FN5[M+H]+的HRMS计算值370.1463，实测值370.1460。
制备实施例102：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、C-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲胺(CAS:7149-42-0)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，99:1)、然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7MNH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(35mg，32％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.91(s,1H),8.37(d,J＝4.78Hz,1H),7.80(s,1H),7.49(dd,J＝3.60,2.02Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.11(d,J＝4.77Hz,1H),6.93–6.84(m,2H),6.12(dd,J＝3.59,1.75Hz,1H),3.82(ddd,J＝67.03,14.01,6.93Hz,2H),2.63(t,J＝11.24Hz,2H),2.08(s,3H),1.63(t,J＝11.62Hz,2H),1.36–1.28(m,3H),1.15–1.01(m,2H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.03Hz),150.3,144.2,139.5,138.7,132.7(d,J＝3.09Hz),131.9,128.8(d,J＝7.91Hz),127.5,127.3,125.8,120.9,118.4,115.4(d,J＝21.48Hz),100.5,100.4,55.7,51.5,46.4,37.2,29.5(HMBC)。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.32。
C23H25FN5[M+H]+的HRMS计算值390.2089，实测值390.2085。
制备实施例103：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)噁唑
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根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、4-噁唑甲胺盐酸盐(CAS:1072806-60-0)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，4:1)纯化。获得呈白色固体的产物(70mg，68％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.88(s,1H),8.34(d,J＝4.81Hz,1H),8.04(d,J＝1.07Hz,1H),7.90(s,1H),7.50(d,J＝1.03Hz,1H),7.48–7.43(m,3H),7.13(d,J＝4.82Hz,1H),6.93–6.82(m,2H),6.10(dd,J＝3.57,1.87Hz,1H),5.09(d,J＝15.67Hz,1H),4.96(d,J＝15.64Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.35Hz),152.9,150.2(d,J＝17.03Hz),144.1,139.3,138.7,137.5,137.2,132.5(d,J＝3.21Hz),131.3,128.9(d,J＝7.84Hz),127.4,127.2,125.8,120.8(d,J＝3.05Hz),118.5,115.4(d,J＝21.58Hz),100.5(d,J＝7.00Hz),41.6。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.14。
C20H15FN5O[M+H]+的HRMS计算值360.1255，实测值360.1256。
制备实施例104：(R)-4-(4-(4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(CAS:1400744-17-3)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，4:1)纯化。获得呈白色固体的产物(60mg，58％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.93(s,1H),8.38(d,J＝3.24Hz,1H),7.88(s,1H),7.53–7.47(m,1H),7.48–7.42(m,2H),7.14(dd,J＝4.81,2.60Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),6.14(d,J＝6.47Hz,1H),4.00(td,J＝14.98,7.69Hz,1H),3.88(td,J＝13.93,8.02Hz,1H),3.65–3.55(m,1H),3.54–3.45(m,2H),3.27(ddd,J＝14.30,8.74,5.24Hz,1H),2.35(dp,J＝13.62,7.58Hz,1H),1.77(dtd,J＝13.32,7.95,5.50Hz,1H),1.43(dt,J＝13.28,6.90Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.32Hz),150.3,144.3,139.1,138.8,132.6(d,J＝3.13Hz),131.8,128.8(d,J＝7.80Hz),127.6,127.4,125.7,120.9,118.40,118.36,115.4(d,J＝21.39Hz),100.5,100.4,71.4,70.96,67.6,48.64,48.59,41.03,40.99,29.2(HSQC)。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.20。
C21H20FN4O[M+H]+的HRMS计算值363.1616，实测值363.1618。
制备实施例105：(S)-4-(4-(4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(CAS:1403763-27-8)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，4:1)纯化。获得呈浅黄色固体的产物(80mg，78％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),8.39(表观s,1H),7.88(s,1H),7.58–7.35(m,3H),7.20–7.09(m,1H),6.88(表观t,J＝8.54Hz,2H),6.14(dd,J＝9.57,3.56Hz,1H),4.01(td,J＝14.86,7.58Hz,1H),3.88(td,J＝13.82,7.96Hz,1H),3.66–3.54(m,1H),3.54–3.45(m,2H),3.32–3.23(m,1H),2.35(dq,J＝13.78,7.64,6.86Hz,1H),1.77(dtd,J＝13.29,7.95,5.51Hz,1H),1.42(dt,J＝13.37,6.92Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.24Hz),150.3,150.1,144.3,139.0,132.6,131.8,128.8(d,J＝7.91Hz),127.6,127.4,120.9,118.4,115.4(d,J＝21.50Hz),100.5,100.4,71.04,70.96,67.6,48.6,41.02,40.99,29.9。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.19。
C21H20FN4O[M+H]+的HRMS计算值363.1616，实测值363.1617。
制备实施例106：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺(CAS:785760-73-8)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，9:1)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇，9:1)纯化。获得呈白色固体的产物(12mg，11％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.24(d,J＝4.69Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.46–7.29(m,3H),7.04(d,J＝4.93Hz,1H),6.87(表观t,J＝8.51Hz,2H),6.00(d,J＝3.39Hz,1H),5.29–5.08(m,2H),3.70(s,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝245.24Hz),160.2,149.6,146.4,143.5,140.3,139.2,131.6,131.3(d,J＝2.88Hz),129.6(d,J＝8.10Hz),128.0,126.7,122.1,118.7,116.0(d,J＝21.78Hz),100.7,44.0,36.3。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-118.25。
C20H17FN7[M+H]+的HRMS计算值374.1524，实测值374.1526。
制备实施例107：4-(4-(4-氟苯基)-1-((5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺二盐酸盐(CAS:131052-49-8)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(4当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，85:15)纯化。获得呈白色固体的产物(70mg，65％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.40(s,1H),11.77(s,1H),8.27(d,J＝4.85Hz,1H),7.96(s,1H),7.42(表观t,J＝2.97Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.03(d,J＝4.81Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),5.92(dd,J＝3.51,1.85Hz,1H),5.23–4.80(m,2H),2.25(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.7(d,J＝242.92Hz),158.7,153.3,148.7,142.6,138.8,136.6,131.0(d,J＝2.10Hz),129.4,127.6(d,J＝7.92Hz),126.9,124.9,119.3,117.0,114.9(d,J＝21.38Hz),99.1,42.3,11.4。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.28。
C20H17FN7[M+H]+的HRMS计算值374.1524，实测值374.1526。
制备实施例108：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-2-甲基噻唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺二盐酸盐(CAS:1072806-63-3)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/甲醇，95:5)纯化。获得呈淡黄色固体的产物(40mg，36％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.76(s,1H),8.27(d,J＝4.88Hz,1H),7.99(s,1H),7.42(t,J＝2.98Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.03(d,J＝4.82Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),6.77(s,1H),5.93(dd,J＝3.49,1.86Hz,1H),5.22–4.93(m,2H),2.52(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)165.9,160.7(d,J＝242.99Hz),150.7,148.7,142.6,138.7,136.8,131.0(d,J＝3.07Hz),129.6,127.5(d,J＝8.18Hz),126.9,124.7,119.3,117.0,116.2,114.9(d,J＝21.36Hz),99.0,44.6,18.6。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-111.52。
C21H17FN5S[M+H]+的HRMS计算值390.1183，实测值390.1186。
制备实施例109：4-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、C-(1H-吡唑-3-基)-甲胺(CAS:37599-58-9)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/甲醇，95:5，然后丙酮/甲醇，98:2)纯化两次。获得呈白色固体的产物(40mg，39％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.25(d,J＝4.95Hz,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.36(d,J＝3.51Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.03(d,J＝4.94Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.06(d,J＝3.53Hz,1H),5.82(表观s,1H),5.25–5.02(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝244.97Hz),149.7,148.8,143.5,139.8,139.5,131.9,131.6(d,J＝3.13Hz),130.7,129.7(d,J＝8.02Hz),128.1,126.6,122.0,118.7,115.9(d,J＝21.80Hz),104.8,100.8,44.2。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.57。
C20H16FN6[M+H]+的HRMS计算值359.1415，实测值359.1412。
制备实施例110：4-(1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1H-咪唑-4-基)甲胺二盐酸盐(CAS:72631-80-2)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(4当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，85:15)纯化。获得呈白色固体的产物(80mg，78％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.98(br s,1H),11.80(s,1H),8.31(d,J＝4.79Hz,1H),7.88(s,1H),7.56(s,1H),7.43(t,J＝2.97Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.14(d,J＝4.79Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),6.62(s,1H),5.97(dd,J＝3.46,1.85Hz,1H),5.02–4.77(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.7(d,J＝242.89Hz),148.8,142.7,138.3,136.7,135.5,131.3(d,J＝2.91Hz),129.8,127.6(d,J＝8.04Hz),126.9,124.7,119.2,117.1,114.8(d,J＝21.38Hz),99.2,42.2。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.43。
C20H16FN6[M+H]+的HRMS计算值359.1415，实测值359.1414。
制备实施例111：2-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺盐酸盐(CAS:1172088-56-0)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，95:5)纯化，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇，95:5，然后丙酮)纯化两次。获得呈白色固体的产物(7mg，7％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.41–7.31(m,3H),7.09(d,J＝4.85Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),6.01(d,J＝3.51Hz,1H),5.50–5.34(m,2H),2.31(s,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)166.5,163.5,163.4(d,J＝245.48Hz),149.7,143.7,140.5,139.9,131.1(d,J＝3.31Hz),130.9,129.6(d,J＝8.04Hz),128.4,126.4,121.9,118.6,116.0(d,J＝21.79Hz),100.4,41.1,10.3。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.12。
C20H16FN6O[M+H]+的HRMS计算值375.1364，实测值375.1367。
制备实施例112：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-2-甲基噁唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲胺(CAS:1065073-45-1)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/甲醇，98:2)纯化。获得呈灰白色固体的产物(65mg，61％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.80(s,1H),8.31(d,J＝4.78Hz,1H),7.94(s,1H),7.43(dd,J＝3.47,2.45Hz,1H),7.39(d,J＝1.14Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.09(d,J＝4.80Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),5.94(dd,J＝3.40,1.79Hz,1H),4.97–4.76(m,2H),2.29(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)161.3,160.7(d,J＝242.93Hz),148.7,142.7,138.6,136.9,136.1,135.7,131.1(d,J＝3.12Hz),129.6,127.5(d,J＝7.99Hz),127.0,124.6,119.3,117.0,114.8(d,J＝21.37Hz),99.0,40.5,13.3。
C21H17FN5O[M+H]+的HRMS计算值374.1412，实测值374.1413。
制备实施例113：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(CAS:612511-67-8)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，9:1)纯化。获得呈浅黄色固体的产物(170mg，80％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.90(s,1H),8.36(s,1H),7.90(s,1H),7.50–7.43(m,3H),7.42(s,1H),7.12(d,J＝4.66Hz,1H),6.88(表观t,J＝8.84Hz,2H),6.09(dd,J＝3.55,1.74Hz,1H),5.25–5.06(m,2H),3.96(s,3H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.3(d,J＝243.38Hz),150.2,144.1,144.0,139.1,132.5(d,J＝2.77Hz),131.3,128.8(d,J＝7.82Hz),127.4,127.2,125.8,124.5,120.9,118.6,115.4(d,J＝21.47Hz),100.6,100.5,41.3,36.6。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.11。
C20H17FN7[M+H]+的HRMS计算值374.1524，实测值374.1521。
制备实施例114：2-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)吗啉
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-吗啉-2-基甲胺(CAS:116143-27-2)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，85:15:2)纯化两次。将获得的固体用二乙醚(10mL)研磨，并真空干燥。获得呈白色固体的产物(115mg，53％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.85(s,1H),8.34(d,J＝4.76Hz,1H),7.88(d,J＝7.21Hz,1H),7.47(dd,J＝6.71,3.49Hz,1H),7.37–7.25(m,2H),7.09(dd,J＝21.85,4.87Hz,1H),7.02–6.90(m,2H),5.99(d,J＝25.31Hz,1H),5.05(br s,1H),3.97–3.87(m,1H),3.84–3.62(m,2H),3.47–3.15(m,3H,与H2O重叠),2.72–2.62(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.22(t,J＝11.23Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.7(d,J＝242.79Hz),148.8,142.8,139.0,136.74,136.68,131.1,129.8,127.5(d,J＝7.90Hz),127.22,127.19,124.73,124.66,119.4,117.2,117.1,114.8(d,J＝21.47Hz),99.0,73.6,66.0,47.1,44.2,39.4(HSQC)。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.4(d,J＝15.43Hz)。
C21H21FN5O[M+H]+的HRMS计算值378.1725，实测值378.1722。
制备实施例115：3-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-5-甲基异噁唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺(CAS:154016-48-5)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，3:2)纯化，然后通过制备型TLC(丙酮/己烷，1:1，然后二氯甲烷/甲醇，95:5)纯化两次。获得呈白色固体的产物(40mg，19％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.32(br s,1H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.55–7.38(m,3H),7.08(d,J＝4.43Hz,1H),6.85(t,J＝8.48Hz,2H),6.28–6.13(m,1H),5.62(s,1H),5.19–4.87(m,2H),2.33(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)171.1,162.2(d,J＝246.63Hz),159.5,148.7,142.9,138.7,138.3,130.5,129.5(d,J＝3.00Hz),128.5(d,J＝7.97Hz),126.7,124.9,120.7,118.0,115.4(d,J＝21.48Hz),100.7,100.6,41.4,12.4。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-114.87。
C21H17FN5O[M+H]+的HRMS计算值374.1412，实测值374.1415。
制备实施例116：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑- 5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(CAS:486414-86-2)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(50mg，47％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.82(s,1H),8.30(d,J＝4.81Hz,1H),7.88(s,1H),7.45(表观s,1H),7.40(s,1H),7.37–7.29(m,2H),7.05(d,J＝4.84Hz,1H),6.97(表观t,J＝8.77Hz,2H),6.25(s,1H),5.97(d,J＝2.84Hz,1H),5.15–5.00(m,2H),3.27(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.7(d,J＝243.24Hz),148.7,142.7,138.8,138.2,137.1,131.0(d,J＝2.99Hz),129.6,128.3,127.6(d,J＝8.05Hz),127.2,126.4,124.6,119.3,117.0,114.9(d,J＝21.33Hz),98.9,38.5,30.6。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.20。
C21H18FN6[M+H]+的HRMS计算值373.1571，实测值373.1572。
制备实施例117：4-(1-环己基-4-(对甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、环己胺(CAS:108-91-8)、1-((异氰基(对甲苯基)甲基)磺酰基)-4-甲基苯(CAS:1330529-37-7)、K2CO3(2当量)和甲醇(3mL)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将反应混合物真空浓缩并将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，2:3)纯化。获得呈白色固体的产物(40mg，46％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)8.29(d,J＝4.91Hz,1H),8.01(s,1H),7.39(d,J＝3.47Hz,1H),7.15(d,J＝7.84Hz,2H),7.05(d,J＝4.93Hz,1H),6.92(d,J＝7.84Hz,2H),6.12(d,J＝3.46Hz,1H),3.72(tt,J＝12.16,3.91Hz,1H),2.21(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.84–1.69(m,4H),1.64–1.56(m,1H),1.26–1.04(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CD3OD)δ(ppm)149.7,143.6,139.7,137.6,136.4,132.9,132.4,129.8,128.1,127.8,125.7,122.5,118.9,100.6,56.8,35.8,35.1,26.7,26.7,26.1,21.1。
C23H25N4[M+H]+的HRMS计算值357.2074，实测值357.2077。
制备实施例118：5-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)噁唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、噁唑-5-基-甲胺(CAS:847644-09-1)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/甲醇，95:5)纯化。获得呈白色固体的产物(45mg，44％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.62(s,1H),8.43(d,J＝4.90Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.52–7.33(m,3H),7.05(d,J＝4.85Hz,1H),6.94–6.76(m,2H),6.63(s,1H),6.17(d,J＝3.54Hz,1H),5.04(表观q,J＝16.01Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.18Hz),151.6,149.2,146.4,143.3,139.1,138.0,130.6,130.0(d,J＝3.17Hz),128.4(d,J＝8.02Hz),126.7,125.5,124.7,120.6,118.0,115.3(d,J＝21.63Hz),100.4,40.0。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-113.18–-116.87(m)。
C20H15FN5O[M+H]+的HRMS计算值360.1255，实测值360.1258。
制备实施例119：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-醇
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇(2当量；CAS:26228-68-2)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，8:2:0.5)纯化，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，85:10:5)纯化。获得呈白色固体的产物(35mg，30％).
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.27(d,J＝4.93Hz,1H),7.95(s,1H),7.34(d,J＝3.51Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),7.08(d,J＝4.95Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),6.05(d,J＝3.51Hz,1H),4.02(d,J＝14.61Hz,1H),3.87(d,J＝14.61Hz,1H),2.32–2.18(m,2H),2.16–2.08(m,2H),2.05(s,3H),1.36–1.19(m,4H),1.05–0.97(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝245.06Hz),149.9,143.6,141.0,139.0,132.3,131.6(d,J＝3.21Hz),129.9(d,J＝8.12Hz),128.3,127.1,121.9,119.0,115.9(d,J＝21.80Hz),100.9,68.8,56.5,51.62,51.57,45.7,35.2,34.9。
C23H25FN5O[M+H]+的HRMS计算值406.2038，实测值406.2040。
制备实施例120：4-(4-(4-氟苯基)-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(CAS:791584-15-1)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/甲醇，98:2)纯化。获得呈白色固体的产物(60mg，56％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.19(s,1H),8.42(s,1H),7.95(s,1H),7.47–7.34(m,3H),7.07(d,J＝4.82Hz,1H),7.04(s,1H),6.84(表观t,J＝8.51Hz,2H),6.16(d,J＝3.55Hz,1H),5.06(表观q,J＝15.37Hz,2H),4.08(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.1(d,J＝246.20Hz),148.9,143.2,143.0,138.4,138.0,133.0,130.7,129.5(d,J＝2.91Hz),128.5(d,J＝8.07Hz),126.6,124.7,120.6,118.1,115.4(d,J＝21.46Hz),100.7,41.9,40.9。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.01。
C20H17FN7[M+H]+的HRMS计算值374.1524，实测值374.1527。
制备实施例121：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-2-(三氟甲基)噁唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、[2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-基]甲胺(CAS:1780694-01-0)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，3:2)纯化。获得呈浅黄色固体的产物(50mg，41％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.89(br s,1H),8.35(d,J＝4.80Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.49–7.44(m,3H),7.11(d,J＝4.76Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.06(dd,J＝3.51,1.83Hz,1H),5.24–5.07(m,2H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.4(d,J＝243.40Hz),151.1(q,1JC-F＝43.74Hz),150.2,144.2,140.7,139.4,139.0,138.9,132.3(d,J＝2.70Hz),131.1,128.8(d,J＝7.98Hz),127.5,127.3,125.7,120.9,118.4,118.4(q,1JC-F＝269.23Hz),115.5(d,J＝21.63Hz),100.3,100.2,41.3。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-66.83,-117.97。
C21H14F4N5O[M+H]+的HRMS计算值428.1129，实测值428.1132。
制备实施例122：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-咪唑- 5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(CAS:124312-73-8)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，85:15)纯化。获得呈浅褐色固体的产物(50mg，47％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.25(s,1H),8.41(s,1H),7.72(s,1H),7.44–7.34(m,3H),7.04(d,J＝4.70Hz,1H),6.96(s,1H),6.86–6.80(m,2H),6.73(d,J＝1.18Hz,1H),6.18(d,J＝3.47Hz,1H),5.13–4.98(m,2H),3.11(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝246.10Hz),149.1,143.4,141.7,138.9,138.1,130.8,130.1(d,J＝3.20Hz),128.4(d,J＝7.88Hz),128.3,126.6,124.5,122.3,120.4,118.0,115.3(d,J＝21.52Hz),100.6,41.7,32.6。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.46。
C21H18FN6[M+H]+的HRMS计算值373.1571，实测值373.1569。
制备实施例123：(1R,3s)-3-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、顺式-N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(CAS:1821830-18-5)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，85:15:2)纯化。将获得的固体用二乙醚(5mL)研磨，过滤并真空干燥。获得呈浅黄色固体的产物(75mg，58％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)8.30(d,J＝4.95Hz,1H),8.16(s,1H),7.40(d,J＝3.51Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.07(d,J＝4.92Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),6.09(d,J＝3.51Hz,1H),4.25–4.15(m,1H),2.58–2.48(m,2H),2.47–2.40(m,1H),2.27–2.20(m,2H),2.18(s,6H)。
13C NMR(126MHz,CD3OD)δ(ppm)163.3(d,J＝245.00Hz),149.7,143.6,139.3,137.1,132.1,131.5(d,J＝3.22Hz),129.7(d,J＝7.96Hz),128.3,126.4,122.2,118.7,115.9(d,J＝21.81Hz),100.6,55.6,44.3,41.8,37.5,36.9。
19F NMR(471MHz,CD3OD)δ(ppm)-117.52。
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1930。
制备实施例124：(1S,3r)-3-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、反式-N1,N1-二甲基环丁烷-1,3-二胺(CAS:1821832-50-1)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，85:15:2)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(75mg，58％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.30(d,J＝4.91Hz,1H),8.22(s,1H),7.39(d,J＝3.51Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.05(d,J＝4.88Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.07(d,J＝3.50Hz,1H),4.59(tt,J＝8.44,6.06Hz,1H),3.00–2.92(m,1H),2.60–2.46(m,2H),2.40–2.32(m,1H),2.31–2.23(m,1H),2.10(s,6H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝245.01Hz),149.7,143.6,139.5,136.9,132.2,131.5(d,J＝3.17Hz),129.7(d,J＝8.10Hz),128.2,126.6,122.2,118.7,115.9(d,J＝21.76Hz),100.6,58.6,48.4,42.3,35.4,34.8。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-115.45–-120.14(m)。
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1931。
制备实施例125：(1S,4r)-4-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基环己-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(CAS:1388893-25-1)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(4当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，85:15:2)纯化。获得呈白色固体的产物(120mg，52％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.38(表观s,1H),8.12(s,1H),7.46(d,J＝3.51Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.15(d,J＝4.85Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),6.17(d,J＝3.52Hz,1H),3.92–3.81(m,1H),3.38–3.33(m,1H),2.81(s,6H),2.34–2.25(m,1H),2.22–2.10(m,3H),2.08–1.97(m,2H),1.55(qd,J＝12.56,3.72Hz,1H),1.45(qd,J＝12.36,4.26Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.3(d,J＝245.14Hz),149.8,143.8,139.1,136.6,132.0,131.4(d,J＝2.97Hz),129.6(d,J＝7.97Hz),128.5,126.1,122.4,118.9,115.9(d,J＝21.71Hz),100.4,64.9,55.0,40.4,32.9,32.6,26.4。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.18–-117.76(m)。
C24H27FN5[M+H]+的HRMS计算值404.2245，实测值404.2244。
制备实施例126：4-(1-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑- 5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(6当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，8:2:0.2)，然后通过制备型TLC(丙酮/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈灰白色固体的产物(65mg，28％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.16(s,1H),8.37(d,J＝4.87Hz,1H),7.84(d,J＝2.58Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.31(dd,J＝3.60,1.50Hz,1H),7.02(d,J＝4.88Hz,1H),6.86–6.79(m,2H),6.12(d,J＝3.36Hz,1H),4.02(ddd,J＝55.56,22.58,15.24Hz,2H),2.70–2.50(m,2H),2.26(s,3H),2.24–2.18(m,2H),1.67–1.50(m,3H),1.40–1.30(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0(d,J＝245.63Hz),149.2,143.5,139.1(d,J＝4.58Hz),138.6,130.9,130.4(d,J＝3.13Hz),128.4(d,J＝7.99Hz),126.4,125.4,120.3,118.1,115.2(d,J＝21.42Hz),100.5,52.8,52.6,50.5,45.6,32.2,32.0。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.67–-115.80(m)。
C23H24F2N5[M+H]+的HRMS计算值408.1994，实测值408.1992。
制备实施例127：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)噻唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、噻唑-4-基甲胺二盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯制备化合物。使用Cs2CO3(6.5当量)替代K2CO3，并使用MeCN(3mL)作为溶剂替代DMF。反应时间：3小时30分钟用于形成亚胺，然后额外的13小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1；然后乙酸乙酯/甲醇，15:1；然后丙酮/二氯甲烷，4:1)纯化3次。获得呈白色固体的产物(4mg，4％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.02(d,J＝4.9Hz,1H),6.91–6.83(m,3H),6.01(d,J＝3.5Hz,1H),5.34(d,J＝15.3Hz,1H),5.23(d,J＝15.4Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.31(d,J＝244.8Hz),155.93,152.97,149.64,143.47,140.26,139.59,131.94,131.48(d,J＝3.2Hz),128.14,126.45,121.97,118.58,118.22,115.94(d,J＝21.8Hz),100.68,46.26。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.51。
制备实施例128：2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)乙酸乙酯
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、甘氨酸乙酯盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的22小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，2:1至1:1的梯度)，然后通过从乙酸乙酯/己烷(1:1)的混合物中重结晶来纯化。获得呈白色固体的产物(303mg，30％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.44(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),6.90–6.80(m,2H),6.18(d,J＝3.5Hz,1H),4.73–4.44(m,2H),4.10(dd,J＝7.1,1.8Hz,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)167.35,162.18(d,J＝246.5Hz),148.75,142.89,138.92,138.15,130.40,129.42(d,J＝3.4Hz),128.55(d,J＝8.0Hz),126.74,125.08,120.67,117.93,115.38(d,J＝21.4Hz),100.69,62.30,46.93,14.09。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-114.93。
C20H18FN4O2[M+H]+的HRMS计算值365.1408，实测值365.1411。
制备实施例129：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：5小时用于亚胺形成，然后额外的15小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，10:1)纯化。获得呈白色固体的产物(73mg，49％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.29(s,1H),7.23–7.15(m,2H),7.08–6.99(m,1H),6.81–6.72(m,2H),6.03–5.94(m,1H),3.97–3.89(m,1H),3.87–3.77(m,1H),2.37–2.23(m,3H),2.19–2.04(m,4H),2.04–1.92(m,1H),1.68–1.57(m,1H),1.29–1.16(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.30(d,J＝245.1Hz),149.81,143.74,139.82,139.68,132.26,131.53(d,J＝3.3Hz),129.71(d,J＝8.1Hz),128.34,126.30,121.91,118.46,115.94(d,J＝21.8Hz),100.67,60.16,56.34,50.86,42.03,29.32。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.54。
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1933。
制备实施例130：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)异噻唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、异噻唑-4-基甲胺盐酸盐、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3并用甲醇(3mL)替代DMF制备化合物。反应时间：1小时40分钟用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，5:4)纯化，然后通过制备型TLC纯化2次(二氯甲烷/甲醇，20:1；然后戊烷/丙-2-醇，12:5)。获得呈白色固体的产物(14mg，11％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.30–8.23(m,2H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.36–7.28(m,3H),7.01(d,J＝4.9Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),5.98(d,J＝3.5Hz,1H),5.38–5.21(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.35(d,J＝245.2Hz),157.82,149.68,147.71,143.58,139.94,136.13,131.84,131.36(d,J＝3.2Hz),129.64(d,J＝7.9Hz),128.38,126.27,121.90,118.50,115.98(d,J＝21.8Hz),100.49,42.96。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.37。
C20H15FN5S[M+H]+的HRMS计算值376.1027，实测值376.1028。
制备实施例131：4-(1-((2H-四唑-5-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(2H-四唑-5-基)甲胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(THF/7M NH3于甲醇中，10:3)纯化。然后将如此获得的材料从甲醇/二乙醚(1:10)混合物中再结晶。获得呈白色固体的产物(99mg，64％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.36–7.26(m,3H),7.04(d,J＝4.9Hz,1H),6.91–6.80(m,2H),6.06(d,J＝3.5Hz,1H),5.40–5.17(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.27(d,J＝244.8Hz),149.66,143.47,139.90,139.31,131.64(d,J＝1.9Hz),129.96,129.74(d,J＝8.1Hz),128.02,126.71,122.04,118.80,115.87(d,J＝21.8Hz),100.84,41.81。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.70。
C18H14FN8[M+H]+的HRMS计算值361.1320，实测值361.1323。
制备实施例132：2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
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根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶液并将残余物通过柱色谱(THF/7M NH3于甲醇中，10:3)纯化。然后将如此获得的材料从甲醇/二乙醚(1:10)混合物中再结晶。获得呈白色固体的产物(99mg，64％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.28(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.13(d,J＝3.5Hz,1H),4.80–4.76(m,1H),4.67–4.59(m,1H),3.27–3.18(m,2H),3.02–2.90(m,2H),1.82–1.64(m,4H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)166.91,163.31(d,J＝245.1Hz),149.77,143.63,141.15,139.01,131.79,131.53(d,J＝3.2Hz),129.61(d,J＝7.9Hz),128.24,126.73,122.05,118.77,115.97(d,J＝21.7Hz),100.89,48.06,47.27,46.81,26.76,24.85。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.56。
C22H21FN5O[M+H]+的HRMS计算值390.1725，实测值390.1728。
制备实施例133：2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/乙醇，10:1)纯化。然后将如此获得的材料从甲醇/二乙醚(1:10)的混合物中再结晶。获得呈白色固体的产物(77mg，56％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.11(d,J＝3.5Hz,1H),4.92(d,J＝16.7Hz,1H),4.71(d,J＝16.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.73(s,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)168.69,163.30(d,J＝244.9Hz),149.78,143.57,141.20,138.98,131.72,131.59(d,J＝3.1Hz),129.68(d,J＝8.1Hz),128.16,126.92,121.96,118.60,115.94(d,J＝21.8Hz),100.90,47.34,36.44,36.10。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.60。
C20H19FN5O[M+H]+的HRMS计算值364.1568，实测值364.1571。
制备实施例134：3-溴-4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(148mg；0.411mmol)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(TMEDA；0.185mL；143mg；1.23mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(0.411mL；1.028mmol)中的2.5M溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。然后，添加溴(98.5mg；0.617mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌40分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)和Na2S2O3(0.50g)于水(15mL)中的溶液并将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/丙酮，5:1)纯化。将如此获得的材料用Et2O研磨。获得呈白色固体的产物(27mg，15％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.30–7.23(m,2H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),3.52–3.46(m,1H),2.15–2.11(m,1H),1.99–1.95(m,1H),1.89–1.83(m,1H),1.81–1.71(m,2H),1.68–1.62(m,1H),1.62–1.57(m,1H),1.24–1.17(m,1H),1.14–1.02(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.16(d,J＝244.7Hz),148.69,144.94,139.37,135.79,132.66,131.81,129.47(d,J＝8.0Hz),128.48,123.93,120.90,119.60,115.84(d,J＝21.6Hz),88.18,57.21,36.18,34.35,26.71,26.53,26.16。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.96。
C22H21BrFN4[M+H]+的HRMS计算值361.1823，实测值361.1827。
制备实施例135：4-(2-溴-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(66mg；0.183mmol)于四氢呋喃(11mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(TMEDA；0.0824mL；63.8mg；0.549mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(0.372mL；0.494mmol)中的1.33M溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。然后，添加溴三氯甲烷(61.7mg；0.311mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟，然后在25℃下搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，1:1；然后己烷/丙酮，3:1)纯化2次。获得呈白色固体的产物(24mg，30％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)10.18(s,1H),8.42(s,1H),7.41(d,J＝3.6Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.10(d,J＝4.9Hz,1H),6.79(t,J＝8.8Hz,2H),6.27(d,J＝3.5Hz,1H),3.96–3.71(m,1H),2.33–2.13(m,1H),2.13–1.89(m,1H),1.89–1.67(m,4H),1.64–1.51(m,1H),1.18–0.94(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.03(d,J＝246.4Hz),147.68,141.79,139.51,129.53,129.50,128.28(d,J＝7.9Hz),127.01,115.22(d,J＝21.6Hz),100.95,31.53,26.18,26.12,24.98。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-115.17。
C22H21BrFN4[M+H]+的HRMS计算值439.0928，实测值439.0925。
制备实施例136：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶
向4-(2-溴-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(66mg；0.183mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液添加甲硫醇钠(80.0mg，1.14mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16小时。添加乙酸乙酯(40mL)，并将混合物用LiCl的水溶液(10％w/w，20mL)，然后用水(25mL)洗涤。将有机部分在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/丙酮，20:1；然后己烷/乙酸乙酯，4:3)纯化两次。获得呈米黄色固体的产物(6mg，26％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)9.84(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.05(d,J＝5.0Hz,1H),6.85–6.74(m,2H),6.26(d,J＝3.2Hz,1H),3.76(s,1H),2.30–2.13(m,1H),2.14–1.95(m,1H),1.83–1.72(m,4H),1.62–1.49(m,1H),1.17–0.98(m,3H)。
C23H24FN4S[M+H]+的HRMS计算值407.1700，实测值407.1703。
制备实施例137：4-甲基苯亚磺酸
向4-甲基苯亚磺酸钠(2.23g，12.52mmol)添加水(17mL)，并将混合物搅拌15分钟。然后添加2-甲氧基-2-甲基丙烷(5mL)和浓HCl(1.04mL)，并将所得混合物搅拌15分钟。将有机相分离、用甲苯(10mL)稀释并真空浓缩至约5mL的体积。将沉淀通过过滤收集，用己烷(2×10mL)洗涤并真空干燥。获得呈灰白色固体的产物(1.43g，73％)。将如此获得的材料直接用于下一步骤中。
制备实施例138：N-((3-氯-4-氟苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺
向4-甲基苯亚磺酸(1005mg，6.44mmol)于甲苯/乙腈(1.5mL+1.5mL)中的溶液添加甲酰胺(427μL，10.7mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(680mg，4.29mmol)和氯三甲基硅烷(598μL，4.72mmol)，并将混合物在50℃下搅拌12小时。然后，添加水(3mL)和2-甲氧基-2-甲基丙烷(4mL)，并将混合物在0℃(冰浴)下搅拌15分钟。将沉淀通过过滤收集，用水(10mL)洗涤，并真空干燥。获得呈白色固体的产物(701mg，48％)。
主要旋转异构体的NMR位移：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.75(d,J＝10.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.87–7.83(m,1H),7.76–7.70(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.49–7.42(m,3H),6.54(d,J＝10.5Hz,1H),2.42(s,3H)。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-114.98。
NMR与公布的数据一致。(专利：US2016/0257690A1)
制备实施例139：2-氯-1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯
向N-((3-氯-4-氟苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺(653mg，1.92mmol)于THF(11mL)中的溶液添加POCl3(763mg，4.98mmol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加2,6-二甲基吡啶(1.79mL，15.3mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌18小时。添加乙酸乙酯(50mL)，并将有机相用饱和NaHCO3水溶液(30mL)，然后用K2CO3(3.3g)于水(50mL)中的溶液洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将如此获得的粗产物直接用于下一步骤(环化)。
制备实施例140：4-(1-苄基-4-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(140mg，0.958mmol)、苄胺(256mg，2.40mmol)、2-氯-1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(如上所述制备，以粗品使用)和K2CO3(199mg，1.44mmol)制备化合物。反应时间：100分钟用于形成亚胺，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，10:4；然后戊烷/丙酮，3:1)纯化两次，然后通过从氯仿中重结晶来纯化。获得呈白色固体的产物(147mg，38％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.03(s,1H),8.34(s,1H),7.78(s,1H),7.65(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝3.5Hz,1H),7.24–7.19(m,3H),7.18–7.11(m,1H),6.94(d,J＝4.7Hz,1H),6.91–6.81(m,3H),6.14(d,J＝3.5Hz,1H),5.05(d,J＝15.4Hz,1H),4.93(d,J＝15.4Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)157.18(d,J＝248.5Hz),148.61,142.87,138.40,137.63,135.84,131.30(d,J＝3.8Hz),130.90,129.01,128.86,128.35,127.16,126.55,126.22(d,J＝7.0Hz),125.62,121.04(d,J＝17.8Hz),120.59,117.97,116.38(d,J＝21.2Hz),100.70,49.66。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-118.09。
C23H17ClFN4[M+H]+的HRMS计算值403.1120，实测值403.1116。
制备实施例141：4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑- 5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(140mg，0.958mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(246mg，1.92mmol，2当量)、2-氯-1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(如上所述制备，以粗品使用)和K2CO3(265mg，1.92mmol，2当量)制备化合物。反应时间：100分钟用于形成亚胺，然后额外的20小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，从1:0至13:1的梯度)，然后通过从己烷/Et2O/丙酮(1mL+1mL+0.3mL)中重结晶来纯化。获得呈米黄色固体的产物(226mg，38％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.18–7.12(m,2H),7.03–6.93(m,1H),6.09(d,J＝3.5Hz,1H),4.02–3.89(m,1H),3.89–3.74(m,1H),2.76–2.60(m,2H),1.78–1.63(m,2H),1.33(s,3H),1.13–0.95(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)158.23(d,J＝247.6Hz),149.85,143.80,140.45,138.07,132.92(d,J＝3.9Hz),131.84,129.71,128.57,127.77(d,J＝7.1Hz),127.17,121.82,121.57(d,J＝18.1Hz),118.46,117.35(d,J＝21.4Hz),100.53,52.04,46.10,37.33,30.13,30.02。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-120.41–-120.49(m)。
C23H24ClFN5[M+H]+的HRMS计算值424.1699，实测值424.1700。
制备实施例142：(1R,4r)-4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基环己-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(140mg，0.958mmol)、(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(342mg，1.92mmol，2当量)、2-氯-1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(如上所述制备，以粗品使用)和K2CO3(530mg，3.83mmol，4当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的20小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，从1:0至12:1的梯度)，然后通过从己烷/丙酮中重结晶中来纯化。获得呈白色固体的产物(140mg，33％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.46(d,J＝3.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.02–6.94(m,1H),6.14(d,J＝3.5Hz,1H),3.80–3.69(m,1H),2.40–2.30(m,1H),2.23(s,6H),2.18–2.12(m,1H),2.05–1.83(m,5H),1.26–1.03(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)158.19(d,J＝247.6Hz),149.83,143.86,137.42,136.91,132.95(d,J＝3.9Hz),131.86,129.65,128.63,127.70(d,J＝7.2Hz),126.76,122.21,121.55(d,J＝17.9Hz),118.72,117.33(d,J＝21.5Hz),100.29,63.51,56.44,41.62,34.07,33.71,28.18,28.15。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-120.59。
C24H26ClFN5[M+H]+的HRMS计算值438.1855，实测值438.1859。
制备实施例143：4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(140mg，0.958mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(213mg，1.92mmol，2当量)、2-氯-1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(如上所述制备，以粗品使用)和K2CO3(265mg，1.92mmol，2当量)制备化合物。反应时间：100分钟用于形成亚胺，然后额外的20小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，从4:1至1:4的梯度)纯化。获得呈白色固体的产物(207mg，53％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.45(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.01–6.94(m,1H),6.03(d,J＝3.5Hz,1H),5.74(d,J＝2.3Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),5.02(d,J＝15.3Hz,1H),3.71(s,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)158.23(d,J＝247.9Hz),149.74,148.53,143.55,140.10,138.02,133.09,132.93(d,J＝3.8Hz),131.55,129.67,128.24,127.74(d,J＝7.2Hz),127.16,121.93,121.65,121.50,118.63,117.35(d,J＝21.6Hz),105.55,100.68,44.22,38.71。
C21H17ClFN6[M+H]+的HRMS计算值407.1182，实测值407.1184。
制备实施例144：3-氯-4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35mg；0.0971mmol)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(TMEDA；0.0437mL；33.9mg；0.291mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(0.152mL；0.243mmol)中的1.6M溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后，添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(NCS，19.5mg；0.146mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)和Na2S2O3(0.20g)于水(15mL)中的溶液，并将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，5:1；然后己烷/乙酸乙酯，1:2)纯化两次。将如此获得的材料溶解于乙酸乙酯(7mL)中，并用水(5×5mL)洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。获得呈白色固体的产物(8mg；21％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.48(s,1H),7.30–7.24(m,2H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.88–6.84(m,2H),3.58–3.51(m,1H),2.12–2.04(m,1H),2.01–1.94(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.70–1.64(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.24–1.18(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.19(d,J＝244.8Hz),148.31,145.11,139.19,135.95,132.11,131.64,131.37,129.57(d,J＝7.9Hz),125.79,125.06,124.39,120.76,119.11,118.42,115.86(d,J＝21.5Hz),104.45,57.23,36.04,34.39,26.71,26.54,26.14。
C22H21ClFN4[M+H]+的HRMS计算值395.1433，实测值395.1430。
制备实施例145：4-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-咪 唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:2)纯化。然后将如此获得的材料从己烷/丙酮(1:1)的混合物中再结晶，并将晶体用丙酮(0.5mL)洗涤。获得呈白色固体的产物(28mg，14％)。
2种旋转异构体的混合物：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.31(dd,J＝20.7,4.9Hz,2H),7.97(d,J＝14.5Hz,2H),7.43(d,J＝5.8Hz,2H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.34–7.25(m,6H),7.16(s,1H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),6.86(d,J＝3.3Hz,4H),6.16(d,J＝3.5Hz,1H),6.04(d,J＝3.5Hz,1H),5.21(dd,J＝18.7,7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),1.74(dd,J＝19.3,7.0Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.27(d,J＝246.5Hz),149.76,143.68,143.66,139.19,139.10,138.12,138.05,137.22,137.17,132.34,132.25,131.54,131.52,130.38,130.32,129.67,129.61,129.55,128.41,128.27,126.15,124.28,123.89,122.37,119.02,118.83,116.01,115.83,100.63,100.44,38.89,38.80,22.69,22.64。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.64。
C22H20FN6[M+H]+的HRMS计算值387.1728，实测值387.1725。
制备实施例146：4-(4-(4-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-苯基乙-1-胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，2:1)和通过制备型TLC(乙酸乙酯/二氯甲烷，3:1)纯化。获得呈白色固体的产物(7mg，6％)。
2种旋转异构体的混合物：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.44–8.29(m,3H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),7.37–7.27(m,4H),7.27–7.17(m,4H),7.15(d,J＝3.5Hz,1H),7.13–7.03(m,3H),6.95–6.79(m,8H),6.57(d,J＝4.9Hz,1H),6.29(d,J＝3.5Hz,1H),5.67(d,J＝3.5Hz,1H),5.37(q,J＝7.1Hz,1H),5.20(q,J＝7.1Hz,1H),1.93–1.81(m,6H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.54(d,J＝245.7Hz),163.51(d,J＝245.7Hz),149.65,149.54,143.40,143.37,142.77,141.94,138.28,138.16,136.99,131.37,130.22,130.09,129.95,129.87,129.75,129.69,129.63,129.05,128.90,128.69,128.00,127.18,127.02,126.96,126.81,122.33,122.23,119.28,118.59,116.21,116.04,116.03,100.63,100.26,57.61,57.50,22.34,22.09。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-116.60,-116.64。
C24H20FN4[M+H]+的HRMS计算值383.1667，实测值383.1666。
制备实施例147：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-5-氟-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(1当量)、环己胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。使用甲醇(2.5mL)作为溶剂替代DMF。反应时间：4.5小时用于亚胺形成，然后额外的14小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，2:1)纯化。获得呈白色固体的产物(17mg，17％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.49(s,1H),7.32(dt,2H),6.91(dt,J＝8.9Hz,2H),6.08(s,1H),3.65(tt,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.09(d,J＝12.6Hz,1H),1.96–1.85(m,2H),1.85–1.80(m,1H),1.80–1.73(m,2H),1.67–1.61(m,1H),1.32–1.20(m,2H),1.16–1.06(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)161.94(d,J＝245.1Hz),154.05,152.13,145.17,138.53,136.00,131.00,130.75,130.11,130.09,129.17,127.94(d,J＝7.9Hz),121.05,121.03,118.21,116.93,116.80,114.60(d,J＝21.8Hz),99.18,99.14,56.02,34.13,33.77,25.30,25.24,24.66。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.45,142.39。
C22H21F2N4[M+H]+的HRMS计算值379.1729，实测值379.1727。
制备实施例148：3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛于DMF(1.20mL)中的溶液添加AcOH(0.40mL)，并将混合物在40℃下搅拌同时经1小时添加SelectFluor(177mg，0.697mmol，CAS:140681-55-6)于DMF(0.8mL)中的溶液。然后，将所得混合物在40℃下搅拌额外的70分钟。添加乙酸乙酯(40mL)，并将有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)、然后用10％LiCl水溶液(15mL)洗涤。将有机提取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，3:1)纯化。获得呈黄色固体的产物(9mg，14％，约85％纯度)。将如此获得的材料用于下一步骤(环化)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(d,J＝4.9Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)190.99(d,J＝10.8Hz),144.95,144.82,143.01,134.51(d,J＝5.6Hz),115.07,112.63(d,J＝27.6Hz),107.64(d,J＝14.6Hz)。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-165.78。
制备实施例149：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(27mg，0.165mmol，如上所述制备)、环己胺(40.9mg，0.413mmol)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(47.6mg，0.165mmol)和K2CO3(34mg，0.248mmol)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的20小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，10:4)纯化。获得呈白色固体的产物(19mg，31％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.43(d,1H),7.93(s,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.89–6.81(m,2H),3.72–3.66(m,1H),2.13–2.07(m,1H),2.00–1.94(m,1H),1.85–1.75(m,2H),1.74–1.67(m,1H),1.66–1.62(m,1H),1.60–1.53(m,1H),1.20–1.08(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.06(d,J＝246.2Hz),144.96,144.69,143.06(d,J＝248.2Hz),137.72,134.59,129.66(d,J＝26.8Hz),128.59(d,J＝7.9Hz),123.42,119.16,115.34(d,J＝21.5Hz),109.51(d,J＝12.4Hz),108.97(d,J＝26.3Hz),55.95,35.48,33.78,25.84,25.65,25.23。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.32,-170.20。
C22H21F2N4[M+H]+的HRMS计算值379.1729，实测值379.1727。
制备实施例150：4-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(150mg，1.03mmol)、4-(氨基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮二盐酸盐(318mg，1.71mmol)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(247mg，0.855mmol)和K2CO3[709mg，5.13mmol(413mg与胺一起添加，296mg与TOSMIC试剂一起添加)]制备化合物。使用甲醇(9.0mL)作为溶剂来替代DMF。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，10:1至4:1的梯度；然后丙酮/甲醇，5:1)纯化两次。将如此获得的材料用甲醇(0.3mL)研磨。获得为黄色固体的产物(58mg，18％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d6)δ(ppm)8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.08(d,J＝5.0Hz,1H),6.96–6.82(m,2H),6.08(d,J＝3.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.95–4.84(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)163.34(d,J＝245.2Hz),156.81,149.66,143.52,139.81,139.70,131.95,131.42,131.39,129.67(d,J＝7.9Hz),128.26,126.31,122.06,118.63,118.55,115.97(d,J＝21.8Hz),109.80,100.62,42.06。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-118.20。
C20H16FN6O[M+H]+的HRMS计算值375.1364，实测值375.1366。
制备实施例151：4-(4-(4-氟苯基)-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-1H-咪唑- 5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(50mg，342mmol)、(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺盐酸盐(102mg，0.684mmol)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(98.9mg，0.342mmol)和K2CO3(189mg，1.37mmol)制备化合物。使用甲醇(2.0mL)作为溶剂来替代DMF。反应时间：3.5小时用于亚胺形成，然后额外的21个小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，2:3)纯化。将如此获得的材料从甲醇/Et2O(0.3mL+0.8mL)中重结晶。获得呈白色固体的产物(16mg，13％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.78(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.46–7.39(m,1H),7.38–7.29(m,2H),7.03–6.93(m,3H),5.88–5.81(m,1H),5.41(d,J＝16.1Hz,1H),5.27(d,J＝16.2Hz,1H),4.17(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)162.01,160.77(d,J＝243.0Hz),148.65,142.68,138.94,137.00,130.86(d,J＝2.9Hz),129.13,127.46(d,J＝7.9Hz),127.01,124.66,119.29,116.96,114.92(d,J＝21.4Hz),98.72。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.10。
C19H16FN8[M+H]+的HRMS计算值375.1476，实测值375.1473。
制备实施例152：5-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-2-甲基噻唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(2-甲基噻唑-5-基)甲胺(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的22小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/丙酮，2:3)纯化。将如此获得的材料从甲醇/二乙醚(0.2mL+0.5mL)中重结晶。获得呈白色固体的产物(13mg，14％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.29(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.36(d,J＝3.5Hz,1H),7.32(s,2H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),6.94–6.83(m,3H),6.00(d,J＝3.5Hz,1H),5.41(d,J＝15.8Hz,1H),5.31(d,J＝15.8Hz,1H),2.50(s,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)169.58,163.38(d,J＝245.4Hz),149.74,143.62,141.65,139.99,139.75,135.05,131.64,131.30(d,J＝3.2Hz),129.68(d,J＝8.0Hz),128.27,126.20,121.91,118.55,115.99(d,J＝21.9Hz),100.60,42.68,18.66。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.31。
C21H17FN5S[M+H]+的HRMS计算值390.1183，实测值390.1181。
制备实施例153：4-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(4当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的20小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，10:1)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇，9:1)来纯化。获得呈白色固体的产物(10mg，10％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.27(d,J＝4.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.20(s,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.02(d,J＝3.5Hz,1H),5.31(d,J＝15.6Hz,1H),5.21(d,J＝15.7Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.32(d,J＝245.1Hz),149.69,143.55,139.96,139.65,131.78,131.46,131.43,129.67(d,J＝8.1Hz),128.22,126.37,121.95,118.63,115.95(d,J＝21.8Hz),100.64,41.64。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.45。
C19H15FN7[M+H]+的HRMS计算值360.1367，实测值360.1366。
制备实施例154：4-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺盐酸盐(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(4当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的21小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，8:1)纯化。获得呈白色固体的产物(36mg，35％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.27–8.18(m,2H),8.04(s,1H),7.37–7.25(m,3H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.93–6.83(m,2H),6.03(d,J＝3.5Hz,1H),5.29(d,J＝15.6Hz,1H),5.16(d,J＝15.8Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.31(d,J＝244.9Hz),149.65,143.44,140.29,139.46,131.61,131.51(d,J＝3.3Hz),129.65(d,J＝8.1Hz),128.05,126.59,122.02,118.64,115.94(d,J＝21.8Hz),100.69,43.65。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.52。
C19H15FN7[M+H]+的HRMS计算值360.1367，实测值360.1365。
制备实施例155：4-(2-氯-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(91mg；0.252mmol)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(TMEDA；0.113mL；88.0mg；0.757mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(0.272mL；0.680mmol)中的2.5M溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。然后，添加全氯乙烷(101mg；0.428mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)和水(25mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，2:1)纯化。获得呈白色固体的产物(54mg；54％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)10.19(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.31–7.20(m,3H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),6.87–6.72(m,2H),6.26(d,J＝3.5Hz,1H),3.86–3.60(m,1H),2.32–2.15(m,1H),2.15–1.94(m,1H),1.89–1.69(m,4H),1.65–1.51(m,1H),1.17–0.94(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.01(d,J＝246.4Hz),147.89,141.97,137.68,132.55,132.23,129.56(d,J＝3.2Hz),128.25(d,J＝8.1Hz),127.00,125.86,121.93,118.57,115.23(d,J＝21.5Hz),100.81,57.98,31.38,26.10,26.03,24.99。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.25。
C22H21ClFN4[M+H]+的HRMS计算值395.1433，实测值395.1433。
制备实施例156：4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(50mg，0.342mmol，1当量)、(1H-咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(91.4mg，0.684mmol，2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(98.9mg，0.342mmol)和K2CO3(284mg，2.05mmol，6当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，从8:1至6:1的梯度)纯化。将如此获得的材料用甲醇(1mL)研磨，将固体真空干燥。获得呈白色固体的产物(12mg，10％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.37–7.27(m,3H),6.91(d,J＝4.9Hz,1H),6.90–6.76(m,4H),6.03(d,J＝3.5Hz,1H),5.24(d,J＝15.6Hz,1H),5.09(d,J＝15.8Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.33(d,J＝245.2Hz),149.64,143.56,143.45,140.00,139.66,131.47,129.62(d,J＝8.1Hz),128.13,126.43,122.01,118.51,115.94(d,J＝21.7Hz),100.63,43.93。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.46。
C20H16FN6[M+H]+的HRMS计算值359.1415，实测值359.1417。
制备实施例157：(1R,3R)-3-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)环己-1-醇
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(50mg，0.342mmol，1当量)、(1R,3R)-3-氨基环己-1-醇盐酸盐(104mg，0.684mmol，2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(98.9mg，0.342mmol)和K2CO3(165mg，1.20mmol，3.5当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/丙酮,1:2)纯化。获得呈米黄色固体的产物(30mg，23％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.92(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.51–7.35(m,3H),7.11–7.03(m,1H),6.89–6.80(m,2H),6.14–6.08(m,1H),4.25(s,1H),4.14(d,J＝25.4Hz,1H),2.10–1.98(m,3H),1.94–1.71(m,2H),1.71–1.41(m,5H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.20(d,J＝242.9Hz),150.23,144.16,144.11,136.15,132.79,131.99,128.78,128.75,128.72,128.69,127.35(d,J＝9.0Hz),127.23,127.16,121.22,118.59,118.48,115.36(d,J＝21.6Hz),100.60,100.39,66.40,66.30,50.93,50.88,41.73,41.07,35.56,34.94,32.37,32.32,20.44,20.36。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.49。
C22H22FN4O[M+H]+的HRMS计算值377.1772，实测值377.1769。
制备实施例158：(1S,3S)-3-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-1-基)环己-1-醇
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(50mg，0.342mmol，1当量)、(1S,3S)-3-氨基环己-1-醇盐酸盐(104mg，0.684mmol，2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(98.9mg，0.342mmol)和K2CO3(165mg，1.20mmol，3.5当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/丙酮，1:2)纯化。获得呈米黄色固体的产物(22mg，17％)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ(ppm)10.91(s,1H),8.41–8.29(m,1H),7.94(s,1H),7.51–7.34(m,3H),7.11–7.03(m,1H),6.92–6.81(m,2H),6.17–6.06(m,1H),4.31–4.20(m,1H),4.14(d,J＝25.3Hz,1H),2.11–1.95(m,3H),1.93–1.71(m,2H),1.71–1.41(m,5H)。
13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ(ppm)162.20(d,J＝243.1Hz),150.23,144.17,144.12,137.90,136.15,132.79,131.99,128.78,128.75,128.72,128.69,127.35(d,J＝9.0Hz),127.22,125.42,121.20,118.59,118.47,115.36(d,J＝21.4Hz),100.60,100.39,66.40,66.30,50.92,50.88,41.72,41.06,35.56,34.94,32.37,32.32,31.98,20.44,20.36。
19F NMR(471MHz,丙酮-d6)δ(ppm)-118.49。
C22H22FN4O[M+H]+的HRMS计算值377.1772，实测值377.1774。
制备实施例159：3-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)异噁唑
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、异噁唑-3-基甲胺(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(己烷/丙酮，从4:5至1:2的梯度)。然后将如此获得的材料从二乙醚中再结晶，然后通过制备型TLC(乙酸乙酯/丙酮，3:1)纯化。获得呈白色固体的产物(17mg，17％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),6.93–6.82(m,2H),6.08–6.03(m,2H),5.34(d,J＝16.1Hz,1H),5.20(d,J＝16.1Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.37(d,J＝245.2Hz),161.32,160.39,149.74,143.57,140.24,139.78,131.37,131.33,129.70(d,J＝8.0Hz),128.28,126.55,121.92,118.61,115.98(d,J＝21.8Hz),104.27,100.64,42.02。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.31。
C20H15FN5O[M+H]+的HRMS计算值360.1255，实测值360.1252。
制备实施例160：4-(4-(4-氟苯基)-1-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(3.5当量)制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，10:8)纯化。然后将如此获得的材料从己烷/二乙醚(1.5mL+1.5mL)中再结晶。获得呈白色固体的产物(61mg，17％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.30(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.49(s,1H),7.40–7.29(m,4H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.92–6.82(m,2H),5.96(d,J＝3.5Hz,1H),5.19–5.05(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.33(d,J＝245.2Hz),149.67,144.05,143.62,139.93,139.79,131.99,131.37(d,J＝3.3Hz),129.61(d,J＝8.0Hz),128.97,128.39,126.14,121.96,121.49,119.11(q,J＝786.5,261.9Hz),118.50,115.97(d,J＝21.8Hz),100.44,40.59。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-62.26,-117.40。
C21H15F4N6[M+H]+的HRMS计算值427.1289，实测值427.1291。
制备实施例161：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺
将2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(39mg，0.107mmol)和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(220μL，2.08mmol)的混合物在压力管中在100℃下搅拌3.5小时。蒸发挥发性化合物，并将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/7M NH3于甲醇中，6:1)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/7MNH3于甲醇中，6:1)纯化。获得呈米黄色固体的产物(27mg，62％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.37(d,J＝3.5Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.10(d,J＝3.5Hz,1H),4.69(d,J＝16.6Hz,1H),4.54(d,J＝16.4Hz,1H),3.19–3.06(m,2H),2.20–2.08(m,8H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)168.88,163.28(d,J＝244.9Hz),149.75,143.60,141.10,139.25,131.59,131.51(d,J＝3.2Hz),129.61(d,J＝8.1Hz),128.16,126.65,122.05,118.68,115.95(d,J＝21.8Hz),100.96,58.75,45.39,37.98。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.44。
C22H24FN6O[M+H]+的HRMS计算值407.1990，实测值407.1986。
制备实施例162：2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)乙酰胺
将2-(4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(41mg，0.113mmol)和(4-甲基噻唑-2-基)甲胺(112mg，0.874mmol)的混合物在压力管中在90℃下搅拌11小时，然后在100℃下搅拌4小时。蒸发挥发性化合物并将残余物通过柱色谱(丙酮/甲醇，20:1)纯化。将如此获得的材料用二乙醚研磨，将固体真空干燥。获得呈米黄色固体的产物(18mg，36％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.35–7.30(m,3H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),6.98(q,J＝1.1Hz,1H),6.91–6.85(m,2H),6.07(d,J＝3.5Hz,1H),4.83(br s,1H),4.62(d,J＝16.9Hz,1H),4.45(d,J＝9.5Hz,2H),2.36(d,J＝1.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)169.33,169.24,163.32(d,J＝244.9Hz),153.34,149.77,147.92,143.59,141.15,139.33,131.50(d,J＝3.4Hz),131.45,129.67(d,J＝7.9Hz),128.17,126.72,122.04,118.62,115.95(d,J＝21.8Hz),115.39,100.95,41.51,16.62。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.49。
C23H20FN6OS[M+H]+的HRMS计算值447.1398，实测值477.1402。
制备实施例163：1-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H- 咪唑-2-羧酸乙酯
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(191mg；0.530mmol)于四氢呋喃(30mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(0.318mL；246mg；2.12mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(1.325mL；1.59mmol)中的1.2M溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。然后，滴加氯甲酸乙酯(230mg；2.12mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液，并使所得混合物经60分钟升温至-68℃。然后，添加EtOH(4mL)和21％的NaOEt于EtOH(0.80mL)中的溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，并真空去除溶剂。添加水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，3:1)纯化。获得呈橘色蜡状物的产物(120mg，52％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.69(s,1H),8.45(s,1H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.80–6.74(m,2H),6.19(d,J＝3.5Hz,1H),4.55–4.46(m,2H),4.45–4.36(m,1H),2.19–2.14(m,1H),2.05–1.94(m,1H),1.89–1.83(m,1H),1.80–1.64(m,3H),1.54–1.50(s,1H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H),1.14–1.00(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.13(d,J＝246.3Hz),159.83,148.69,142.65,139.17,137.32,132.34,129.67(d,J＝3.3Hz),129.62,128.84(d,J＝8.1Hz),126.87,121.61,118.62,115.09(d,J＝21.5Hz),100.59,62.02,59.47,32.05,31.64,26.26,26.20,24.87,14.52。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-115.17。
C25H26FN4O2[M+H]+的HRMS计算值433.2034，实测值433.2038。
制备实施例164：1-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-N,N-二甲基环丁-1-胺
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1-(氨基甲基)-N,N-二甲基环丁-1-胺(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2.5小时用于亚胺形成，然后额外的18小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮/三乙胺，从100:1至100:2的梯度)纯化。然后将如此获得的材料从己烷/丙酮(1.5mL+0.3mL)中再结晶。获得呈白色固体的产物(30mg，27％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.80(s,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.36–7.28(m,2H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),6.00(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.07(d,J＝14.8Hz,1H),3.93(d,J＝14.8Hz,1H),1.92(s,6H),1.87–1.80(m,2H),1.45–1.33(m,3H),0.96–0.88(m,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.65(d,J＝242.9Hz),148.84,142.77,139.10,136.25,131.25(d,J＝3.0Hz),130.21,127.65(d,J＝7.8Hz),127.18,125.44,119.39,117.33,114.78(d,J＝21.1Hz),99.10,63.33,46.40,37.11,25.80,25.65,12.46。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.51。
C23H25FN5[M+H]+的HRMS计算值390.2089，实测值390.2088。
制备实施例165：1-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H- 咪唑-2-甲酰胺
将1-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(32mg，0.0740mmol)和7M的NH3于甲醇(5mL)中的溶液的混合物在压力管中在90℃下搅拌14小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，10:4)纯化。然后将如此获得的材料从己烷/二氯甲烷中再结晶。获得呈白色固体的产物(13mg，43％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.29(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),6.83–6.77(m,2H),6.24(d,J＝3.5Hz,1H),5.61(br s,1H),4.55(br s,1H),2.90(br s,2H),2.36–2.21(m,1H),2.08(br s,1H),1.87–1.80(m,1H),1.78–1.64(m,3H),1.53–1.47(m,1H),1.17–1.02(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)162.14(d,J＝246.8Hz),161.10,147.84,141.93,138.98,137.74,133.25,129.58(d,J＝3.2Hz),129.02,128.45(d,J＝8.0Hz),127.04,122.06,118.72,115.31(d,J＝21.4Hz),100.90,59.25,32.06,31.56,26.22,26.17,24.82。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-114.92。
C23H23FN5O[M+H]+的HRMS计算值404.1881，实测值404.1884。
制备实施例166：(1-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-2-基)甲醇
向1-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(24mg，0.0555mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的冷溶液(-78℃)添加LiAlH4于四氢呋喃(41.6μL；0.0832mmol)中的2M溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌15分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)和水(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1:1)纯化。获得呈白色固体的产物(10mg，46％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.30(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝3.5Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.11(d,J＝4.9Hz,1H),6.84–6.74(m,2H),6.16(d,J＝3.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.12–4.03(m,1H),2.04–1.93(m,2H),1.90–1.84(m,1H),1.78–1.62(m,3H),1.57–1.50(m,1H),1.20–1.09(m,2H),0.99–0.88(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.13(d,J＝244.6Hz),149.62,148.79,143.40,137.99,133.80,131.62(d,J＝3.2Hz),129.62(d,J＝8.0Hz),128.33,127.23,123.33,119.96,115.74(d,J＝21.8Hz),100.73,59.46,57.98,34.21,33.96,27.26,27.14,26.16。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.94。
C23H24FN4O[M+H]+的HRMS计算值391.1929，实测值391.1931。
制备实施例167：2-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)-4-甲基吗啉
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、(4-甲基吗啉-2-基)甲胺(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(丙酮/三乙胺/甲醇，100:5:2)纯化。然后将如此获得的材料从己烷/丙酮(2.0mL+0.5mL)中再结晶。获得呈白色固体的产物(44mg，33％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.32(表观t,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝3.7Hz,1H),7.45–7.36(m,1H),7.36–7.24(m,2H),7.13(dd,J＝34.1,5.0Hz,1H),6.98–6.83(m,2H),6.09(dd,J＝31.9,3.4Hz,1H),4.13–4.03(m,1H),4.02–3.91(m,1H),3.82–3.74(m,1H),3.52–3.43(m,1H),3.41–3.34(m,1H),2.55(表观t,J＝10.0Hz,1H),2.42–2.24(m,1H),2.12(d,J＝6.7Hz,3H),2.00(表观t,J＝11.7Hz,1H),1.61(q,J＝10.4Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.29(d,J＝245.3Hz),149.82,143.67,140.69,139.33,132.03,131.54,129.77,129.70,129.64,128.31,126.55,126.38,122.03,118.75,118.63,115.93(d,J＝21.8Hz),100.82,100.71,75.02,67.20,58.10,55.32,46.06。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-113.69(d,J＝13.9Hz)。
C22H23FN5O[M+H]+的HRMS计算值392.1881，实测值392.1884。
制备实施例168：6-((4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-咪唑- 1-基)甲基)吗啉-3-酮
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、6-(氨基甲基)吗啉-3-酮(2当量)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3制备化合物。反应时间：2小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(丙酮)纯化。获得呈白色固体的产物(34mg，30％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.33(d,J＝4.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.41(d,J＝3.5Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.15(dd,J＝15.6,5.0Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),6.11(d,J＝3.4Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),4.11–4.00(m,2H),3.95(t,J＝16.6Hz,1H),3.83–3.65(m,1H),3.05–2.89(m,2H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)170.53,163.33(d,J＝245.1Hz),149.81,143.76,140.58,140.50,139.35,131.84,131.46(d,J＝3.3Hz),129.69(d,J＝8.1Hz),128.43(d,J＝10.4Hz),122.03,118.79(d,J＝13.2Hz),115.96(d,J＝21.8Hz),100.64(d,J＝19.3Hz),72.88,67.97(d,J＝12.2Hz),48.07,44.16(d,J＝9.2Hz)。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-117.48(d,J＝5.2Hz)。
C21H19FN5O2[M+H]+的HRMS计算值392.1517，实测值392.1519。
制备实施例169：1-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺
向4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(74mg；0.205mmol)于四氢呋喃(8mL)中的冷溶液(-78℃)添加1,2-双(二甲基氨基)乙烷(0.092mL；71.6mg；0.616mmol)，然后滴加正丁基锂于己烷(0.320mL；0.513mmol)中的1.6M溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌50分钟。然后，添加N-甲基-N-亚甲基甲铵碘化物(114mg；0.616mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的混悬液，并使所得混合物升温至25℃并搅拌20小时。然后，添加水(20mL)并使用浓(35％)HCl水溶液将pH调节至约1，并将所得混合物在25℃下搅拌6小时。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/7MNH3于甲醇中，从10:0至10:1的梯度)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/丙酮，4:1+0.5％7MNH3于甲醇中)来纯化。获得呈橙色蜡状物的产物(4.5mg；5％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm)8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.41(d,J＝3.5Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),7.14(d,J＝4.9Hz,1H),6.83–6.76(m,2H),6.13(d,J＝3.5Hz,1H),4.25–4.17(m,1H),3.74–3.65(m,2H),2.34(s,6H),2.01–1.94(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.82–1.76(m,1H),1.76–1.68(m,1H),1.64–1.57(m,1H),1.55–1.46(m,2H),1.21–1.13(m,2H),0.87–0.77(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ(ppm)163.08(d,J＝244.7Hz),149.56,147.28,143.27,138.02,134.29,131.69(d,J＝3.3Hz),129.63(d,J＝8.0Hz),128.26,126.97,123.57,120.31,115.66(d,J＝21.7Hz),100.85,59.71,57.39,45.56,34.11,33.62,27.39,27.25,26.24。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-118.08。
C25H29FN5[M+H]+的HRMS计算值418.2402，实测值418.2403。
制备实施例170：4-(1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-6-胺
向5-溴-1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(45.0mg；0.133mmol)于二噁烷/H2O(1.8mL+0.30mL)中的脱气溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55.0mg；0.213mmol)、甲醇钠(28.7mg；0.532mmol)、甲烷磺酸根基(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(7.6mg；13.3μmol；CAS:1445086-17-8)，并将所得混合物在90℃下搅拌15小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，1:1)，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/丙酮，2:1)纯化。获得呈白色固体的产物(19mg，38％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.38–7.34(m,2H),6.97(d,J＝3.5Hz,1H),6.91–6.85(m,2H),6.34(s,1H),5.90(d,J＝3.5Hz,1H),3.82–3.74(m,1H),2.06–1.95(m,2H),1.83–1.76(m,3H),1.75–1.68(m,1H),1.66–1.60(m,1H),1.30–1.20(m,2H),1.18–1.10(m,1H)。
13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ163.16(d,J＝244.4Hz),157.42,148.76,138.05,136.25,134.53,131.78,131.75,129.54(d,J＝7.9Hz),126.61,122.80,115.81(d,J＝21.7Hz),113.99,106.01,100.49,35.87,35.10,26.74,26.69,26.13。
19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ(ppm)-118.10
C22H23FN5[M+H]+的HRMS计算值376.1932，实测值376.1934。
制备实施例171：1-环己基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
向1-环己基-4-碘-1H-咪唑(281mg；1.02mmol)于正丁醇/H2O(10.0mL+2.0mL)中的脱气溶液添加(3,4-二氟苯基)硼酸(322mg；2.04mmol)、K3PO4(758mg；3.57mmol)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(39.8mg；0.051mmol；CAS:1445085-82-4)，并将所得混合物在90℃下搅拌2小时，然后在100℃下搅拌4小时，然后在110℃下搅拌14小时。真空蒸发溶剂。将残余物与水(100mL)混合，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1:1)纯化。获得呈黄色蜡状物的产物(158mg，59％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.34(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.74–7.67(m,1H),7.34(s,1H),7.31–7.27(m,1H),4.44–4.33(m,1H),2.30–2.22(m,2H),2.00–1.95(m,2H),1.85–1.70(m,3H),1.52(q,J＝13.0Hz,2H),1.36–1.26(m,1H)。
13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ(ppm)151.54,151.51,151.38,149.65,149.51,134.78,133.91,124.04,124.01,123.98,123.95,117.99,117.85,116.54,116.38,101.49,58.37,33.62,25.66,25.05。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-134.66(d,J＝21.3Hz),-135.24(d,J＝20.9Hz)。
C15H16F2N2[M+H]+的HRMS计算值263.1354，实测值263.1357。
制备实施例172：5-溴-1-环己基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
向1-环己基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑(158mg；0.602mmol)于二氯甲烷(15mL)中的冷溶液(0℃)添加N-溴琥珀酰亚胺(113mg；0.632mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌60分钟。添加水(80mL)和Na2S2O3(50mg)，并将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1:3)纯化。获得呈白色固体的产物(138mg，67％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.35(s,1H),7.82(ddd,J＝11.5,7.6,2.2Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.29–7.20(m,1H),4.17–4.10(m,1H),2.24–2.14(m,2H),1.99(dt,J＝14.0,3.3Hz,2H),1.84–1.68(m,3H),1.48(qt,J＝13.1,3.5Hz,2H),1.38–1.29(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)151.45(dd,J＝10.9,9.8Hz),149.48(dd,J＝11.2,5.4Hz),134.74,134.22,127.08,123.87(dd,J＝6.4,3.7Hz),117.84(d,J＝17.6Hz),116.38(d,J＝19.2Hz),101.32,58.19,33.64,25.67,25.08。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-136.77(d,J＝21.4Hz),-137.18(d,J＝16.3Hz)。
C15H16BrF2N2[M+H]+的HRMS计算值341.0459，实测值341.0457。
制备实施例173：4-(1-环己基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶
向5-溴-1-环己基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑(30.0mg；0.0879mmol)于二噁烷/H2O(2.4mL+0.40mL)中的脱气溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34.3mg；0.140mmol)、甲醇钠(19.0mg；0.351mmol)、甲烷磺酸根基(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(5.0mg；8.8μmol；CAS:1445086-17-8)，并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。添加水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，1:3)纯化。获得呈黄色固体的产物(12mg，36％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.63(s,1H),8.51(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.47(d,J＝3.5Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.97(q,J＝8.5Hz,1H),6.18(d,J＝3.5Hz,1H),3.72(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),2.10–2.02(m,1H),1.99–1.92(m,1H),1.87–1.70(m,4H),1.67–1.61(m,1H),1.21–1.05(m,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)151.24(dd,J＝26.8,12.6Hz),149.26(dd,J＝29.2,12.8Hz),148.32,142.60,134.73,134.07,129.65,127.71,125.19,123.43(dd,J＝6.4,3.7Hz),121.09,117.81,117.77,117.63,116.03(d,J＝19.1Hz),100.06,56.75,34.98,34.31,25.60,25.56,24.92。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-136.97(dt,J＝19.9,9.8Hz),-137.98。
C22H21F2N4[M+H]+的HRMS计算值379.1729，实测值379.1732。
制备实施例174：1-苄基-1H-咪唑
在0℃下分批添加NaH(60％于矿物油中，1.85g，46.27mmol)至咪唑(3.00g，44.06mmol)于DMF(25mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌15min。滴加苄基溴(5.23mL，44.06mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(150mL)猝灭，并用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化。获得呈浅橙色固体的产物(6.76g，97％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.54(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.17–7.12(m,2H),7.07(s,1H),6.89(d,J＝1.37Hz,1H),5.10(s,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)137.5,136.2,129.8,129.0,128.3,127.4,119.4,50.9。
C10H11N2[M+H]+的HRMS计算值159.0917，实测值159.0915。
制备实施例175：1-苄基-4,5-二碘-1H-咪唑
向1-苄基-1H-咪唑(2.50g；15.80mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加N-碘琥珀酰亚胺(8.17g；36.34mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌15小时。添加饱和Na2S2O3水溶液(110mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。分离各层，并将有机相用H2O(100mL)洗涤。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯；7:3)纯化。获得呈白色固体的产物(2.40g；37％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.62(s,1H),7.41–7.32(m,3H),7.18–7.11(m,2H),5.16(s,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)141.4,134.9,129.2,128.7,127.5,96.3,83.0,53.5。
C10H9I2N2[M+H]+的HRMS计算值410.8850，实测值410.8853。
制备实施例176：1-苄基-4-碘-1H-咪唑
向1-苄基-4,5-二碘-1H-咪唑(2.40g；5.85mmol)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液(0℃)滴加MeMgCl于四氢呋喃(3.22mL；6.43mmol)中的2M溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯；1:1)纯化。获得呈白色固体的产物(1.38g，83％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.51(d,J＝1.44Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.20–7.16(m,2H),6.98(d,J＝1.55Hz,1H),5.10(s,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)139.0,135.3,129.3,128.8,127.7,125.0,81.8,51.4。
C10H10IN2[M+H]+的HRMS计算值284.9883，实测值284.9884。
制备实施例177：1-苄基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
向1-苄基-4-碘-1H-咪唑(139mg；0.489mmol)于正丁醇/H2O(5.0mL+1.0mL)中的脱气溶液添加(3,4-二氟苯基)硼酸(155mg；0.979mmol)、K3PO4(364mg；0.171mmol)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(19.1mg；0.0245mmol；CAS:1445085-82-4)，并将所得混合物在110℃下搅拌2.5小时。真空蒸发溶剂，将残余物与水(50mL)混合，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，2:3)纯化。获得呈黄色蜡状物的产物(90mg，68％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.04(s,1H),7.58(ddd,J＝11.6,7.6,2.1Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),7.42–7.35(m,3H),7.26(s,1H,与CDCl3重叠),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),5.21(s,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)151.32(dd,J＝101.4,12.9Hz),149.34(dd,J＝102.3,12.8Hz),139.42,137.57,135.14,129.66,129.38,128.93,127.85,121.56–121.11(m),117.73(d,J＝17.6Hz),115.48,114.25(d,J＝18.8Hz),51.83。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-137.58(dt,J＝20.7,9.9Hz),-139.38。
C16H13F2N2[M+H]+的HRMS计算值271.1041，实测值271.1043。
制备实施例178：1-苄基-5-溴-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑
向1-苄基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑(100mg；0.370mmol)于二氯甲烷(5mL)中的冷溶液(0℃)添加N-溴琥珀酰亚胺(69.1mg；0.388mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。添加水(30mL)和Na2S2O3(50mg)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，从1:3至1:1的梯度)纯化。获得呈白色固体的产物(87mg，67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.91–7.86(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.45–7.33(m,3H),7.25–7.15(m,3H),5.22(s,2H)。
C16H12BrF2N2[M+H]+的HRMS计算值349.0146，实测值349.0147。
制备实施例179：4-(1-苄基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶
向5-溴-1-环己基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑(37.3mg；0.107mmol)于二噁烷/H2O(2.4mL+0.40mL)中的脱气溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(44.4mg；0.182mmol)、甲醇钠(23.1mg；0.427mmol)、甲烷磺酸根基(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(6.1mg；10.7μmol；CAS:1445086-17-8)，并将所得混合物在100℃下搅拌15小时。蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱(丙酮/己烷，从1:2至1:1的梯度)纯化。将如此获得的材料从丙酮/己烷/氯仿中重结晶。获得呈白色固体的产物(23mg，56％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.15(s,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.37(d,J＝3.5Hz,1H),7.31(ddd,J＝11.9,7.7,2.1Hz,1H),7.24–7.19(m,3H),7.17–7.12(m,1H),6.96(d,J＝5.1Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.90–6.87(m,2H),6.15(d,J＝3.5Hz,1H),5.18–4.91(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)151.06(dd,J＝77.3,12.8Hz),149.09(dd,J＝79.1,12.7Hz),147.94,142.16,138.22,137.06,135.29,130.93,130.12–129.89(m),129.11,128.58,127.32,127.07,125.47,122.89(dd,J＝6.4,3.5Hz),120.95,117.88,117.36(d,J＝17.4Hz),115.75(d,J＝18.9Hz),100.70,50.00。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-137.69(d,J＝21.7Hz),-139.34(d,J＝21.2Hz)。
C23H17F2N4[M+H]+的HRMS计算值387.1416，实测值387.1416。
制备实施例180：2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-5-氟吡啶
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向1-苄基-4-碘-1H-咪唑(800mg；2.81mmol)于四氢呋喃(15mL)中的冷溶液(-30℃)添加MeMgCl于四氢呋喃(1.83mL；3.66mmol)中的2M溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在-60℃下滴加硼酸三甲酯(314mL，2.81mmol)，并将所得反应混合物在0℃下搅拌3小时。真空蒸发溶剂以得到呈白色固体的粗硼酸酯(1.05g，4.56mmol)。向粗硼酸酯(1.05g，4.56mmol)于二噁烷/H2O(20mL+4mL)中的脱气溶液添加5-氟-2-碘吡啶(752mg，3.37mmol)、K3PO4(1.79g；8.43mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(CAS:887919-35-9，50mg，0.070mmol)、乙酸钯(II)(19mg，0.0843mmol)、(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)二-叔丁基膦(CAS:932710-63-9，52mg，0.196mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，将残余物与水(100mL)混合，并将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，1/1)纯化。获得呈浅橙色固体的产物(350mg，49％，经2个步骤)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.35(s,1H),7.98(dd,J＝9.13,4.57Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.41(td,J＝8.52,2.82Hz,1H),7.38–7.31(m,3H),7.24–7.20(m,2H),5.14(s,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5(d,J＝253.96Hz),149.7,142.0,137.6,137.2(d,J＝23.92Hz),135.7,129.2,128.6,127.7,123.6(d,J＝18.47Hz),120.2,118.0,51.5。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-129.98。
C15H13FN3[M+H]+的HRMS计算值254.1088，实测值254.1090。
制备实施例181：2-(1-苄基-5-溴-1H-咪唑-4-基)-5-氟吡啶
将N-溴琥珀酰亚胺(236mg；1.33mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下添加至2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-5-氟吡啶(350mg；1.38mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱(己烷/丙酮，3:2)纯化。获得呈白色固体的产物(270mg，59％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.51(d,J＝2.90Hz,1H),8.05(dd,J＝8.81,4.46Hz,1H),7.78(s,1H),7.45(td,J＝8.48,2.91Hz,1H),7.40–7.31(m,3H),7.25–7.18(m,2H),5.23(s,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)158.6(d,J＝255.99Hz),148.51,148.48,138.0,137.6,137.3(d,J＝23.71Hz),135.0,129.2,128.6,127.5,123.4(d,J＝18.56Hz),122.4(d,J＝4.30Hz),50.2。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-128.79。
C15H12BrFN3[M+H]+的HRMS计算值332.0193，实测值332.0196。
制备实施例182：4-(1-(1,4-二甲基-1,4-二氮杂环庚-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H- 咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
根据一般程序A使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛、1,4-二甲基-1,4-二氮杂环庚-6-胺(CAS:129295-47-2)、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯和K2CO3(2当量)制备化合物。反应时间：3小时用于亚胺形成，然后额外的16小时用于环化步骤。将后处理之后获得的残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇/7M NH3于甲醇中，9:1:0.2)纯化。获得呈白色固体的产物(60mg，52％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.90(s,1H),8.35(d,J＝4.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.50(t,J＝3.0Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.05(d,J＝4.7Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),6.05(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.86(p,J＝6.2Hz,1H),2.87–2.75(m,3H),2.68(dd,J＝13.5,5.4Hz,1H),2.63–2.55(m,2H),2.49–2.42(m,2H),2.22(s,3H),2.17(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm)160.64(d,J＝243.0Hz),148.76,142.96,135.92,135.70,131.14(d,J＝3.1Hz),130.03,127.35(d,J＝7.9Hz),127.35,124.17,119.78,117.36,114.85(d,J＝21.4Hz),98.67,62.63,62.17,59.07,53.51,46.95,46.91。
19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-116.50。
C23H26FN6[M+H]+的HRMS计算值405.2197，实测值405.2195。
制备实施例183：N-((5-氟吡啶-2-基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺
向4-甲基苯亚磺酸(1038mg，6.65mmol)于甲苯/乙腈(2mL+2mL)中的溶液添加甲酰胺(440μL，11.1mmol)、5-氟吡啶甲醛(554mg，4.43mmol)和氯三甲基硅烷(617μL，4.87mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。然后，添加水(6mL)和2-甲氧基-2-甲基丙烷(6mL)，并将混合物在0℃(冰浴)下搅拌15分钟。将沉淀通过过滤收集，用水(50mL)洗涤，然后用Et2O(10mL)洗涤，并真空干燥。获得呈白色固体的产物(820mg，48％)。
主要旋转异构体的NMR位移：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.54(d,J＝10.2Hz,1H),8.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.93–7.78(m,2H),7.66–7.56(m,2H),7.45–7.37(m,2H),6.58(d,J＝10.3Hz,1H),2.41(s,3H)。
制备实施例184：4-(1-苄基-4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶
将二氯甲烷(5.0mL)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(52mg，0.357mmol)添加至N-((5-氟吡啶-2-基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺(100mg，0.324mmol)和5-(2-羟乙基)-3,4-二甲基噻唑-3-鎓碘化物(14mg，0.0486mmol，CAS:16311-69-6)的混合物，并将混合物在35℃下搅拌5min。一次性添加三乙胺(0.678mL，4.865mmol)，并将反应混合物在35℃下搅拌额外的45min。真空蒸发溶剂，将乙醇(8mL)、乙酸(92μL，1.622mmol)和苄胺(177μL，1.622mmol)添加至残余物，并将所得混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃、用水(25mL)猝灭，并用EtOAc(2×35mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，从98:2至95:5的梯度；然后丙酮/己烷，1:1至95:5)纯化两次。获得呈淡黄色固体的产物(70mg，59％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)10.32(s,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(d,J＝2.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.31(d,J＝3.6Hz,1H),7.25–7.16(m,4H),6.99(d,J＝4.9Hz,1H),6.94–6.84(m,2H),6.12(d,J＝3.6Hz,1H),5.11–4.92(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)158.23(d,J＝255.5Hz),149.42(d,J＝3.5Hz),148.60,142.43,138.88,138.59,137.45(d,J＝23.4Hz),136.00,131.55,128.94,128.25,127.44,127.15,126.20,123.00(d,J＝18.6Hz),122.07(d,J＝3.4Hz),120.78,118.04,100.70,49.57。
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ(ppm)-129.99。
C22H17FN5[M+H]+的HRMS计算值370.1463，实测值370.1466。
II.生物活性
原代CLL细胞和非恶性对照
根据国际标准从在布尔诺大学医院内科-血液学和肿瘤学部门(Dept.ofInternal Medicine–Hematology and Oncology，University Hospital Brno)监测和治疗的CLL患者的外周血(PB)中分离出原代细胞。根据赫尔辛基宣言，在布尔诺大学医院伦理委员会(Ethical Committee of the University Hospital Brno)批准的方案下，在获得书面知情同意后，采集包括年龄匹配的非恶性对照在内的所有样品。使用非B细胞耗竭技术(RosetteSep试剂盒，干细胞StemCell)分离细胞。通过流式细胞术评估分离效率。所有测试的CLL样品均含有≥98％的白血病B细胞，非恶性对照含有70％至80％的B细胞。在实施例II.4(表3)中呈现的实验的情况下，使用新鲜分离的细胞。实施例II.1(表1)中呈现的数据基于用来自CLL患者“GH”(制备实施例1至95)和“HN”(制备实施例96至179)的一次采样的原代PB CLL细胞进行的工作，将其等分(50x106/小瓶)并在冷冻介质(10％ DMSO，20％ FBS，70％ RPMI-1640)中有生存力地冷冻，并长期储存在液氮罐中。在实验前2小时将细胞解冻，通过离心除去冷冻培养基，并将细胞保持在正常培养条件下。
细胞培养条件，细胞系
将白血病和淋巴瘤来源的细胞系[MEC-1细胞系(源自慢性淋巴细胞白血病-CLL)、Nalm-16(急性淋巴细胞白血病-ALL)、K562(慢性髓性白血病-CML)、HL-60(急性髓性白血病-AML)、Maver-1和Mino(套细胞淋巴瘤-MCL)、BL-41(伯基特淋巴瘤-BL)、WSU-NHL(滤泡性淋巴瘤-FL)、SUDHL(弥漫性大B细胞淋巴瘤-DLBCL)]、原代CLL细胞和非恶性对照原代细胞在烧瓶内的混悬液中在以下条件下培养：补充有10％胎牛血清(FBS，Gibco)和1％青霉素/链霉素(Life Technologies)的RPMI 1640培养基(Hyclone)，37℃，5％CO2和95％相对湿度，在原代细胞的情况下最佳培养细胞密度为5x106个细胞/mL，在细胞系的情况下最佳培养细胞密度为0.5至1x106个细胞/mL。将贴壁细胞系[A375(源自恶性黑素瘤)、MDA-MB-231和MCF-7(乳腺癌)、MIA-PA-CA和PANC1(胰腺癌)、PC3(前列腺癌)、OVCAR4(卵巢癌)和HEPG2(肝细胞癌)]在相同的条件下在板上使用RPMI1640或DMEM培养基(Gibco)根据由经销商(DSMZ/ATCC)提供的说明培养。
实施例II.1：细胞毒性
细胞处理
在代表白血病(原代CLL细胞)和淋巴瘤(Maver-1细胞)的两个模型中测试了式I的化合物的细胞毒性。将原代CLL细胞和Maver-1细胞(MCL来源的)与浓度为100μM的抑制剂或相应量的溶剂(DMSO，Sigma Aldrich)以每孔0.1x106个细胞/200μl一起在96孔板中孵育。实验以技术重复进行。在原代CLL细胞的情况下在6小时后评估细胞存活率，在Maver-1细胞的情况下在24小时后评估细胞存活率。
存活率评估
细胞存活率根据TMRE染色(四甲基罗丹明，2μM，室温下15min；Invitrogen)，通过流式细胞术分析(Accuri C6流式细胞仪，BD Biosciences)来评估，其能够确定在细胞中的线粒体膜电势并因此测量细胞存活率以及诱导细胞中的细胞凋亡。细胞凋亡诱导的线粒体电势降低被检测为较低的TMRE荧光。在每个实验中评估活细胞(TMRE阳性)，并将获得的结果归一化至对照(无抑制剂)条件。呈现了相对值，其显示了与PF670462(作为最接近的现有技术)的作用的比率。相对值<1表示比PF670462更高的细胞毒性。
表1示出了相对于PF670462表达的式I的化合物的细胞毒性数据，PF670462是提出用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的在结构上最接近的化合物。示出了从原代CLL细胞和MCL来源的Maver-1细胞系获得的结果。
表1
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实施例II.2：经选择的式I的化合物对一组细胞系的细胞毒性
对代表主要类型的白血病和淋巴瘤、选择的上皮实体瘤和黑素瘤的一组细胞系测试了经选择的式I的化合物的细胞毒性。
细胞处理
在标准培养条件下，将测试的细胞系与浓度为30μM的抑制剂或相应量的溶剂(DMSO，Sigma Aldrich)一起孵育，以每孔105个细胞/500μl接种在24孔板中。实验以技术重复进行，并且每个细胞系进行2至3次生物学重复。24小时后评估细胞的存活率。
存活率评估
根据TMRE染色，通过流式细胞术分析(Accuri C6，BD Biosciences)评估细胞的存活率(实施例II.1中的细节)。在每个实验中评估活细胞(TMRE阳性)，并将获得的结果归一化至对照(无抑制剂)条件。相对值表示为平均值，显示为与对照的作用的比率。相对值<1＝存活率低于对照条件。
经测试的化合物如下：
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表2示出了在经选择的式I的化合物上癌细胞系的平均存活率。经测试的浓度为30μM，结果表示为相对于对照(Ctrl)的细胞存活率。包括PF670462(PF)用于比较。(n.d.＝未确定)。缩写：白血病类型-慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、淋巴瘤类型-套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)。
表2
表2(续)
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实施例II.3：阻断迁移
迁移测定和细胞处理
在具有5.0μm孔径的聚碳酸酯膜的HTS孔板(CorningIncorporated)中进行迁移测定。200ng/ml的CCL19(R&D Systems，361-MI-025)重组趋化因子诱导细胞迁移，该趋化因子参与将CLL细胞归巢至淋巴器官，这是对于CLL或其他白血病和淋巴瘤的发病机制至关重要的过程。根据制造商的说明接种Maver-1细胞(0.3x105个细胞/孔)，并将其与最终浓度为3μM的抑制剂或相应量的DMSO一起孵育4h。通过Accuri C6流式细胞仪(BD Biosciences)定量迁移的细胞的绝对数量。获得的值在图3中表示为相对迁移＝在抑制剂处理和对照条件下的细胞计数的比率。实验以技术重复进行。
实施例II.4：对癌细胞的细胞毒性的特异性
为了证明式I的化合物选择性靶向癌细胞，用制备实施例3中所述的化合物测试了对癌细胞(原代CLL细胞)及其非恶性对应物(原代健康B细胞)的细胞毒性。提出用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的在结构上最接近的化合物PF670462用作阴性对照。依鲁替尼(PCI-32765，DC Chemicals)是一种用于CLL疗法的对原代CLL细胞具有所述的细胞毒性作用的药物(Amin NA,Balasubramanian S,Saiya-Cork K,Shedden K,Hu N,Malek SN.ClinCancer Res.2017；23(4):1049-1059)，将其用作阳性对照。获得的数据显示，细胞毒性作用是剂量依赖性的(图1)，由细胞凋亡引起(图2)，并且对癌细胞具有选择性(表3，图4)。
细胞处理
原代CLL细胞和原代非恶性对照细胞均与浓度为30μM的抑制剂PF670462或制备实施例3一起孵育6小时。相应量的溶剂(DMSO)用作对照(数据呈现于表3中)。对于图1所呈现的实验，将细胞与指定剂量的抑制剂(PF670462，制备实施例3或依鲁替尼)或DMSO(作为对照)孵育6小时。为了通过独立方法确认制备实施例3的化合物诱导原代CLL细胞中的细胞凋亡，将细胞用10μM浓度的化合物、PF670462抑制剂或DMSO处理过夜(图2)。
存活率评估–诱导细胞凋亡
根据TMRE染色，通过流式细胞术分析(Accuri C6，BD Biosciences)评估原代CLL细胞和非恶性对照细胞中的存活率和细胞凋亡诱导(实施例II.1中的细节，数据呈现于图1、表3和图4中)。在每个实验中评估活细胞(TMRE阳性)，并将获得的结果归一化至对照(无抑制剂)条件。替选地(图2)，通过免疫印迹分析(基本如Bryja V,Schulte G,ArenasE.Cell Signal.2007；19(3):610-616所述进行)和由cs-9541抗体(Cell Signaling)检测经切割的PARP蛋白来评估细胞凋亡的诱导。肌动蛋白作为上样对照进行检测(cs-4970，Cell Signaling)，抗-兔IgG、F(ab′)2片段-过氧化物酶缀合的二抗(A6667，Sigma)和Immobilon Western Chemilluminiscent HRP Substrate(Millipore)用于信号检测。经切割的PARP用作灵敏的细胞凋亡标记物。
表3示出，与制备实施例3中所述的化合物相比，30μM的PF670462抑制剂不能诱导原代CLL细胞或非恶性对照(健康)细胞中的细胞凋亡。示出了平均细胞存活率。经测试的化合物(制备实施例3)的细胞毒性作用对癌细胞具有选择性-与健康细胞相比，在原代CLL细胞的情况下，细胞毒性作用显著增强。数据呈现在图4中的图中。
表3
图1显示了，来自制备实施例3的化合物而非PF670462剂量依赖性地诱导原代CLL细胞的细胞凋亡。制备实施例3的化合物显示出与依鲁替尼相似的细胞毒性作用。
图2证实了，对于在制备实施例3中所述的化合物所观察到的作用(表3)是由诱导原代CLL细胞中的细胞凋亡引起的。将原代CLL细胞与来自制备实施例3的10μM抑制剂孵育过夜后，可检测到PARP切割增加(一种灵敏的细胞凋亡标记物)，但在PF670462处理的情况下并非如此。图2中A和图2中B显示了通过经切割的PARP的免疫印迹分析(A)和流式细胞术分析(B)从同一原代样品获得的数据，表明这些方法是互补的。图2中C至图2中D对另外4个原代CLL样品显示相同的结果。
实施例II.5：经选择的化合物的药代动力学特性
为了证明化合物可口服生物利用，如下所述进行了药代动力学研究。
在这项研究中使用雄性Balb/c小鼠(10-12周龄，体重24.1g至30.8g，并且所有组的平均体重26.8g，SD＝1.7g)。在药代动力学研究之前，将动物随机分配至治疗组；所有动物在给药前禁食4h。表4中所示的时间点是为该药代动力学研究设定的。每个时间点治疗组包括4只动物。还有2只动物的对照组。将化合物以溶解于生理盐水(c＝3mg/mL至4mg/mL)中的相应二盐酸盐的形式以20mg/kg的剂量经口给药。
在抽血之前，以150mg/kg的剂量向小鼠IP注射2,2,2-三溴乙醇。在含K2EDTA的微型容器中从眼眶窦进行采血。采集血液样品后，通过颈脱位法处死动物。所有样品均应立即处理，急冻并储存在-70℃直至进行后续分析。
将血浆样品(50μL)与200μL内标溶液混合。通过移液混合并以6,000rpm离心4分钟后，将0.5μL每种上清液注入LC-MS/MS系统。
制备校准标准品
将分析的化合物(作为二盐酸盐)溶解在DMSO中，并将浓度为2mg/mL的所得溶液用于校准标准品的制备(原液)。通过用空白小鼠血浆连续稀释原液化合物至终浓度为40000ng/mL、20 000ng/mL、10 000ng/mL、5 000ng/mL、2 500ng/mL、1 000ng/mL、500ng/mL、250ng/mL、100ng/mL、50ng/mL和20ng/mL来制备一系列的校准标准品。将标准血浆样品(50μL)与200μL内标混合。通过移液混合并以6,000rpm离心4分钟后，将0.5μL每种上清液注入LC-MS/MS系统。分析并定量与游离碱相对应的信号(表4)。
校准曲线
通过将峰面积比(y轴)相对于校准标准品中的化合物浓度(x轴，ng/mL)作图，对分析的化合物进行回归分析。校准曲线(峰面积比与化合物浓度之间的关系)的有效性通过二次回归计算出的相关系数(R)证明。
血浆样品中被分析的化合物的浓度低于定量下限(LLOQ–5ng/mL至20ng/mL)被指定为零。
表4
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Claims (14)
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中，
R1选自由以下组成的组：C6-C14芳基，C4-C8环烷基，包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C10杂芳基，其中，所述芳基、所述环烷基或所述杂芳基能够任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素；
R2选自由以下组成的组：
-直链或支链的C1-C6烷基，
-直链或支链的C1-C6烯基，
-C4-C7环烷基，其中，任选地1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，
-C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中，任选地1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，
-C6-C14芳基，
-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基，
-包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C10杂芳基，和
-在芳族环中包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C10-杂芳基-C1-C4-烷基，
其中，所列取代基中的每一者能够任选地被独立地选自以下的至少一个取代基取代：C1-C4烷基、卤素、OH、HO-C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-C1-C4烷基、O(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、SH、S(C1-C4烷基)、S(C5-C6芳基或C5-C6杂芳基)、CF3、CF3-(C1-C4烷基)-、C2F5、OCF3、CF3O-(C1-C4烷基)-、OC2F5、氨基(NH2)、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、NH2-(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-NH-C1-C4烷基、(C1-C4烷基)2-N-C1-C4-烷基、＝O、＝S、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)2N-CO-(C1-C4烷基)-、-COO(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-COO(C1-C4烷基)-、-CO(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-S(O)2-、(C1-C4烷基)-S(O)2-NH-、(C1-C4烷基)-S(O)2-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-O-CO-、(C1-C4烷基)-NH-CO-、(C1-C4烷基)2N-CO-、(C1-C4烷基)-NH-(SO)2-、(C1-C4烷基)2N-(SO)2-、(C1-C4烷基)-CO-NH-、(C1-C4烷基)-CO-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-OCO-NH-、(C1-C4烷基)-OCO-N(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-CO-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-SO2-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-SO2-NH-、(C1-C4烷基)2N-(C1-C4亚烷基)-NH-SO2-；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C4烷基，所述烷基任选地被选自以下的至少一个取代基取代：OH、N(C1-C4烷基)2、O(C1-C4烷基)、SH、S(C1-C4烷基)；
R4选自由以下组成的组：氢、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被选自以下的至少一个取代基取代：OH、O(C1-C4烷基)；
R5选自H、卤素；
R6是H；
R7是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是被一个或两个卤素取代的C6-C10芳基，所述卤素中的至少一个是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是被一个或两个卤素取代的C4-C6杂芳基，所述卤素中的至少一个是氟。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R2选自
-C4-C7环烷基，其中，任选地1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，并且所述环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C8-环烷基-C1-C2-烷基，其中，任选地1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，并且所述C3-C8-环烷基-C1-C2-烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C6-C14-芳基，所述C6-C14-芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C6-C14-芳基-C1-C2-烷基，所述C6-C14-芳基-C1-C2-烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C10-杂芳基，所述C3-C10-杂芳基在芳族环中包含一个或两个或三个选自S、O、N的杂原子，并且所述C3-C10-杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C10-杂芳基-C1-C2-烷基，所述C3-C10-杂芳基-C1-C2-烷基在芳族环中包含一个或两个或三个选自S、O、N的杂原子，并且所述C3-C10-杂芳基-C1-C2-烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R2选自
-C3-C6-杂芳基-甲基，其中，所述杂芳基包含选自O、S、N的一个杂原子，并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C3-C6-杂芳基，其中，所述杂芳基包含一个或两个或三个选自O、S、N的杂原子，并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-环己基或环己基甲基，其中，环己基环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-环戊基或环戊基甲基，其中，环戊基环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-环丁基或环丁基甲基，其中，环丁基环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被卤素、OH、O(C1-C3烷基)、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5取代；
-苄基，所述苄基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C5-C6环烷基，其中，1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代；所述C5-C6环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5；
-C5-C6-环烷基-C1-C2-烷基，其中，1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代；所述C5-C6-环烷基-C1-C2-烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是对-氟-苯基或间-氯-对-氟-苯基，并且
R2是环己基、环己基甲基、环丁基、环丁基甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、哌啶基、哌啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、吗啉基、吗啉基甲基、苯基、苄基、苯硫基、苯硫基甲基、噁唑基、噁唑基甲基、噻唑基、噻唑基甲基、异噻唑基、异噻唑基甲基、异噁唑基、异噁唑基甲基、三唑基、三唑基甲基、吡唑基、吡唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、吡啶基、吡啶基甲基、呋喃基或呋喃基甲基，其中，R2的取代基基团任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1是单卤代的或二卤代的苯基或吡啶基，其中，至少一个卤素是氟；
R3是氢、甲基或碘；
R4、R5、R6和R7是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1是单卤代的或二卤代的苯基或吡啶基，其中，至少一个卤素是氟；
R3是氢、甲基或碘；
R4、R5、R6和R7是氢；
R2是在芳族环中包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C10-杂芳基-C1-C3-烷基，或C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基，其中，任选地环烷基部分中的1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，其中，所述杂芳基或所述环烷基任选地被以下取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1是单卤代的或二卤代的苯基或吡啶基，其中，至少一个卤素是氟；
R3是氢、甲基或碘；
R4、R5、R6和R7是氢；
R2是在芳族环中包含至少一个选自S、O、N的杂原子的C3-C10-杂芳基，或C3-C8-环烷基，其中，任选地环烷基部分中的1个至2个碳原子被选自S、O、N的杂原子替代，其中，所述杂芳基或所述环烷基任选地被以下取代：卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰胺基、甲基羰基、甲基氨基羰基、乙基磺酰胺基、乙基羰基、乙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基乙基磺酰胺基、二甲基氨基乙基羰基、二甲基氨基丙基磺酰胺基、二甲基氨基丙基羰基、OCF3、OC2F5、CF3、C2F5。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于治疗白血病、淋巴瘤或实体瘤的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述白血病选自慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性髓性白血病；所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述实体瘤选自乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肝细胞癌。
14.一种药物制剂，其包含至少一种根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物，和至少一种选自药学上可接受的溶剂、填充剂、粘合剂的药学上可接受的辅助物质。
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