KR102457935B1 - 신경 퇴행성 질환 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신경 퇴행성 질환, 특히 이러한 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 신규한 펩타이드, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 조성물, 치료제 및 방법에 관한 것이다.

Description

신경 퇴행성 질환
본 발명은 신경 퇴행성 질환, 특히 이러한 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 신규한 펩타이드, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 조성물, 치료제 및 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 신경 퇴행성 과정이 비정상적으로 활성화된 발달 과정임을 이전에 제안한 바 있다. 이러한 가설을 지지함에 있어서, 뇌간 '허브(hub)' 신경 세포의 비대가 실제로 알츠하이머 뇌에서 보고된 바 있다(Bowser et al., 1997, 7: 723-30). 만약 이러한 허브의 큰 영역이 손상을 입는다면, 빈번하게 관찰되나 아직까지 설명되지 않는 알츠하이머 및 파킨슨 질환의 공통병변 사례에서 나타나는 것처럼, 한 가지 이상의 신경 퇴행성 질환이 나타난다. 흥미롭게도, 글로벌 신경 세포(Global neurons)의 취약성 허브 내의 모든 신경 세포들은, 전달물질 이질성에도 불구하고 친숙한 효소인 아세틸콜린에스테라아제(AChE)를 포함한다. 노르아드레날린성 청반(noradrenergic locus coeruleus), 도파민성 흑색질(dopaminergic substantia nigra), 또는 세로토닌성 솔기핵(serotonergic raphe nuclei)과 같은 세포의 하위그룹은 어떠한 경우에도 일반적인 기질인 아세틸콜린을 함유하지 않기 때문에, 따라서 AChE는 그가 정상 기능을 수행할 수 없는 신경 세포 내에 존재한다. AChE의 정상적인 효소적 역할에 있어서의 예기치 못한 추가적인 예외는 AChE가 실제로 글로벌 신경 세포로부터 방출되며, 아마도 그 자체로 일종의 세포간 전달자로서 방출된다는 점이다. 일반적으로, AChE는 신경 및 비신경 조직 모두에서 다양한 상황에서 영양 활성을 갖는 신호 전달 분자로서 현재 널리 알려져 있다.
본 발명자들은 그의 효소 작용과 독립적으로 영양 물질로서 작용하는 AChE가 실제로 신경 세포 내로의 칼슘 유입을 촉발한다는 점을 이전에 입증한 바 있다. 따라서, 글로벌 신경 세포 내에서, AChE는 양, 가용 기간 및 가장 중요하게는 연령에 따라, 영양-독성 축을 따라 변화하는 이중적이고 비전형적인 작용을 가질 수 있다. 만약 일반 신경 세포가, 뇌졸중에서와 같이 성인기에 손상을 입은 경우, 다른 신경 세포가 기능적으로 보상할 것이다. 반면, 글로벌 신경 세포는 재생을 위한 시도로서 이들의 영양 자원을 요청함으로써 반응한다. 그러나, 이어지는 칼슘 유입이 노화된 성숙한 세포에서는 치명적이기 때문에, 그 결과로 인한 손상은 신경퇴행을 특징으로 하는 치명적인 사이클에서의 추가적인 보상 시도를 유발한다.
아세틸콜린에스테라아제(AChE)는 상이한 발달 단계에서 다양한 형태로 발현되며, 이들은 모두 동일한 효소 활성을 가지나, 매우 다른 분자 조성을 갖는다. '테일드(tailed)'(T-AChE)는 시냅스에서 발현되며, 본 발명자들은 C-말단으로부터 절단될 수 있는 2개의 펩타이드, 즉 "T30"으로 알려진 펩타이드 및 이 펩타이드 내에 존재하는 "T14"를 이전에 확인하였으며, 이들은 모두 β-아밀로이드의 비슷한 영역에 대해 높은 서열 상동성을 갖는다. AChE C-말단 펩타이드인 "T14"는 비가수분해 작용 범위를 담당하는 AChE 분자의 중요한 부분인 것으로 확인되었다. 상기 합성 14 아미노산 펩타이드 유사체(즉, "T14") 및 이어서, T14가 삽입된 더 크고 더 안정적이며 더 강력한 아미노산 서열(즉, "T30")은 '비콜린성' AChE에 대해 보고된 것과 비슷한 작용을 나타내며, T30 서열 내의 불활성 잔기(즉, "T15")는 효과가 없다.
T14 및 T30의 급성 효과는 다음과 같다: (i) 이들은 밀리초에서 시간까지의 시간 척도 동안 뇌 절편 내의 신경 세포로의 칼슘 유입을 조절하고; (ii) PC 12 세포 및 시험관내 신경 세포 기관형 배양에서 세포 생존능을 낮추고; (iii) 신경 세포 및 PC 12 세포로부터의 '보상성(compensatory)' 칼슘-유도된 AChE 방출을 조절하며; (iv) 난모 세포 및 뇌 절편의 신경 세포에서 칼슘 전류를 활성화시키고; (v) 독성 효과에 있어 아밀로이드와 상승 작용하며; (vi) 아밀로이드 전구체 단백질 생산 및 아밀로이드 베타(Aβ) 펩타이드 방출에 관여한다. T14 및 T30의 만성 효과는 다음과 같다: (i) 이들은 신경 세포 성장을 감소시키고; (ii) 세포 자멸사를 유도하며; (iii) AChE 방출을 증가시키고; (iv) α7 니코틴성 수용체(α-7nChR 수용체)에 결합하여 이를 조절하며; (v) 24시간 동안 세포 표면 상에서 α7 수용체의 발현을 향상시켜, 추가 독성에 대한 피드포워드(feedforward) 기전을 제공한다.
T14 및 T30은 독성을 유도하는데 있어 β-아밀로이드보다 더 선택적이고 또한 아밀로이드 악화 독성과 상승 작용을 하므로, T14 또는 T30의 독성 효과를 차단하는 임의의 제제가 아밀로이드의 덜 선택적이고 후속적인 독성을 감소시킬 것으로 가정되었다. 본 발명자들은 이전에 T30 및 T14 펩타이드가 α7 니코틴성 수용체 상의 알로스테릭 부위(allosteric site)에 결합하여 영양-독소(trophic-toxic) 효과의 스펙트럼을 유도한다는 점을 입증한 바 있다. 이러한 수용체는 뇌 발달의 중요한 기간 동안 AChE와 공동 발현될 뿐만 아니라 성인의 뇌에서 밀접한 병렬 분포를 나타내며, 뇌에서 가장 강력한 칼슘 이온 투과 담체 중의 하나이다. 콜린(식이 유래)이 대안적인 일차 리간드로서 작용할 수 있기 때문에, 이는 또한 콜린성 전달과 독립적으로 기능할 수 있다. 게다가, 이러한 수용체는 현재의 치료제인 갈란타민(Reminyl (RTM))의 표적 중 하나로서 알츠하이머 질환과 이미 연관되어 있을 뿐만 아니라 아밀로이드 작용과도 연관되어 있다.
그러나 갈란타민의 효과는 제한적인 것으로 입증되었고, 다른 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제들은 여전히 임상 시험 중에 있다. 갈란타민은 AChE를 억제할 뿐만 아니라 다른 수용체들에 대해 비특이적인 효과를 가지지만, α7 니코틴성 수용체에 대하여 더 높은 친화도(즉, 5 nM)를 갖는 T30 및 T14의 친화도와 비교하여 α7 니코틴성 수용체에 대하여 낮은 친화도를 갖는다 (즉, 단지 10 μΜ). 그러므로 만약 알츠하이머 뇌에서 T30 펩타이드의 내인성 등가물이 이미 각 수용체 부위를 점유하고 있다면, 갈란타민은 필연적인 부작용 및 가장 중요하게는 의심스러운 효능을 수반하는 비-생리학적인 높은 투여량으로 제공되어야만 한다.
본 발명자들은 이전에 WO 2005/004430을 통해, 아세틸콜린에스테라아제(AChE)의 C-말단으로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 환식 폴리펩타이드가 시험관 내에서 AChE 및/또는 그의 말단 펩타이드의 비전형적 효과(즉, 그의 효소 활성과 독립적인 AChE의 효과)를 선택적으로 억제하며, 이에 따라, 신경 퇴행성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 입증한 바 있다. 예를 들어, "NBP14"로 지칭되는 환식 펩타이드(즉, 환식 T14 펩타이드)는 특히 활성인 것으로 입증되었는데, 이는 NBP14가 AChE 펩타이드 및 아밀로이드 베타의 효과를 길항시키는 α7 니코틴성 수용체의 알로스테릭 조절제로서 작용하기 때문이다. 이는 선형 T14, T30 및 β-아밀로이드 독성으로부터 세포를 보호하는 것으로 입증되었으며, 선형 T14 및 T30의 독성에 의해 유도되는 보상성 AChE 방출을 차단한다. 또한, 본 발명자들은 단독으로 제공된 환식 NBP14가 쥐의 뇌 절편에서 Ca2+ 농도에 유의한 영향을 갖지는 않지만, β-아밀로이드의 영향을 차단하는 것을 관찰하였다. 그러나 환식 NBP14는 그 활성에도 불구하고, 그 크기로 인하여 치료제로 사용하는 경우 혈액-뇌 장벽 통과능에 있어 약간의 우려가 있다.
따라서, 신경 퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환의 치료를 위한 개선된 약제의 제공에 대한 계속적인 필요가 존재한다.
본 발명자들은 환식 NBP-14가 T30 독성 작용 및 베타-아밀로이드 생성으로부터 보호한다는 것을 입증한 WO 2005/004430에 기술된 이전의 연구를 계속하였다. 본 발명자들은 α-7nChR 수용체에 대한 친화성을 나타내어 내인성 독성 T30 펩타이드로 그 활성 부위와의 결합을 차단하는 신규한 펩타이드 및 펩티도미메틱을 설계하기 위해 인실리코(in silico) 연구를 수행하였다. 본 발명자들은, 방대한 개수의 가능한 후보 화합물의 분석에 이어, 상기 수용체와 환식 NBP-14 간의 상호 작용을 관찰함으로써 T30 독성 작용 및 베타-아밀로이드 생성으로부터의 보호와 관련된 화학 작용기를 결정하였다. 이러한 실험에 기초하여, 본 발명자들은 신경 퇴행성 질환 치료에 놀라운 치료적 유용성을 갖는 것으로 밝혀진 몇 가지 후보 화합물을 설계, 합성 및 시험하였다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공되며,
Figure 112019026420918-pct00001
화학식 (I)
Figure 112019026420918-pct00002
화학식 (II)
Figure 112019026420918-pct00003
화학식 (III)
Figure 112019026420918-pct00004
화학식 (IV)
Figure 112019026420918-pct00005
화학식 (V)
Figure 112019026420918-pct00006
화학식 (VI),
여기에서
R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
R2는
Figure 112019026420918-pct00007
,
Figure 112019026420918-pct00008
,
Figure 112019026420918-pct00009
,
Figure 112019026420918-pct00010
,
Figure 112019026420918-pct00011
,
Figure 112019026420918-pct00012
,
Figure 112019026420918-pct00013
, 또는
Figure 112019026420918-pct00014
이며;
R3은 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00015
,
Figure 112019026420918-pct00016
,
Figure 112019026420918-pct00017
,
Figure 112019026420918-pct00018
,
Figure 112019026420918-pct00019
, 또는
Figure 112019026420918-pct00020
이며;
R5는 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 -OH 또는 -NH2로 치환된 5원 환을 형성하고;
R6은
Figure 112019026420918-pct00021
,
Figure 112019026420918-pct00022
,
Figure 112019026420918-pct00023
,
Figure 112019026420918-pct00024
,
Figure 112019026420918-pct00025
,
Figure 112019026420918-pct00026
,
Figure 112019026420918-pct00027
,
Figure 112019026420918-pct00028
, 또는
Figure 112019026420918-pct00029
이고;
R7은 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
R8은 -H; C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, 또는
Figure 112019026420918-pct00030
이고;
X1은 -NR9R10, - OH 또는
Figure 112019026420918-pct00031
이고;
상기 또는 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
R11은 -NH2, -OH 또는 아릴기이고;
상기 또는 각각의 m은 독립적으로 0 내지 5이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 10이다.
실시예에 기술되고 도 9, 도 10 및 도 26에 예시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는, 칼슘 유입 및/또는 아세틸콜린에스테라아제 활성을 감소시킴으로써, 이를 사용하여 치료되는 대상을 T30 펩타이드의 독성 효과로부터 보호하도록 구성된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 베타 아밀로이드 생성으로부터 대상을 보호하도록 구성된다. 따라서, 본 발명자들은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI)의 화합물이 신경 퇴행성 질환의 치료에 유용하다는 점을 또한 발견하였다.
따라서, 제2 양태에서, 신경 퇴행성 질환을 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공된다.
또한, 제3 양태에서, 신경 퇴행성 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 치료되는 신경 퇴행성 질환은 바람직하게는 '글로벌' 신경 세포의 손상 또는 '글로벌' 신경 세포사를 특징으로 하는 것이다. 예를 들어, 상기 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환; 파킨슨 질환; 헌팅턴 질환; 운동 신경원성 질환; 척수소뇌성 1형, 2형 및 3형; 근위축성 측삭경화증(ALS); 조현병; 루이소체 치매; 및 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 치료되는 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 또는 운동 신경원성 질환이다. 가장 바람직하게는, 제1 양태에 따른 펩타이드, 이의 유도체 또는 유사체로 치료되는 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환이다.
용어 "염"은 본원에 제공된 화합물의 임의의 염으로서, 그의 생물학적 성질을 유지하고 독성이 없거나 약학적 용도에 바람직하지 않은 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 염은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도될 수 있다. 이러한 염에는 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 바륨 수산화물, 암모니아로 치환되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예를 들어, 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위 결합한 경우에 형성되는 염 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 염 등이 포함되며, 상기 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우에는 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로할라이드(예를 들면, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드), 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 염 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 용매가 물인 경우, 상기 용매화물은 수화물이다.
아릴기는 방향족 환으로부터 유래된 치환기를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 상기 아릴기는 C6-C12 아릴기일 수 있다. 바람직하게는, 상기 아릴기는 페닐, 비페닐 또는 나프틸이다.
가장 바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)를 갖는다:
Figure 112019026420918-pct00032
화학식 (Ia)
Figure 112019026420918-pct00033
화학식 (IIa)
Figure 112019026420918-pct00034
화학식 (IIIa)
Figure 112019026420918-pct00035
화학식 (IVa)
Figure 112019026420918-pct00036
화학식 (Va)
Figure 112019026420918-pct00037
화학식 (VIa)
대안적으로, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb), (Vb) 또는 (VIb)를 가질 수 있다:
Figure 112019026420918-pct00038
화학식 (Ib)
Figure 112019026420918-pct00039
화학식 (IIb)
Figure 112019026420918-pct00040
화학식 (IIIb)
Figure 112019026420918-pct00041
화학식 (IVb)
Figure 112019026420918-pct00042
화학식 (Vb)
Figure 112019026420918-pct00043
화학식 (VIb)
R1은 -OH일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, R1은 -NR9R10, 보다 바람직하게는 R1은 -NR9H, 가장 바람직하게는 R1은 -NH2이다.
바람직하게는, R2가
Figure 112019026420918-pct00044
,
Figure 112019026420918-pct00045
또는
Figure 112019026420918-pct00046
인 실시 양태에서, n은 바람직하게는 1 내지 5이다. 따라서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고, 가장 바람직하게는 n은 1이다.
바람직하게는, R2가
Figure 112019026420918-pct00047
,
Figure 112019026420918-pct00048
,
Figure 112019026420918-pct00049
,
Figure 112019026420918-pct00050
또는
Figure 112019026420918-pct00051
인 실시 양태에서, n은 1 내지 7이며, 보다 바람직하게는 2 내지 6이다. 따라서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고, 바람직하게는 n은 3 또는 4이고, 가장 바람직하게는 4이다.
바람직하게는, R2는
Figure 112019026420918-pct00052
,
Figure 112019026420918-pct00053
,
Figure 112019026420918-pct00054
,
Figure 112019026420918-pct00055
,
Figure 112019026420918-pct00056
또는
Figure 112019026420918-pct00057
이다.
보다 바람직하게는, R2는
Figure 112019026420918-pct00058
,
Figure 112019026420918-pct00059
또는
Figure 112019026420918-pct00060
이다.
R2가
Figure 112019026420918-pct00061
인 실시 양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, m은 1이다. 바람직하게는, X1은 파라 위치에 있다.
바람직한 실시 양태에서, R2는
Figure 112019026420918-pct00062
,
Figure 112019026420918-pct00063
,
Figure 112019026420918-pct00064
,
Figure 112019026420918-pct00065
또는
Figure 112019026420918-pct00066
이다.
바람직하게는, R2가
Figure 112019026420918-pct00067
인 실시 양태에서, R9 또는 R10 중 하나 이상은 -H이며, 가장 바람직하게는 R9 또는 R10은 모두 -H이다.
바람직하게는, R2가
Figure 112019026420918-pct00068
인 실시 양태에서, R11은 아릴이며, 가장 바람직하게는 페닐이다.
바람직한 실시 양태에서, R2는
Figure 112019026420918-pct00069
,
Figure 112019026420918-pct00070
,
Figure 112019026420918-pct00071
또는
Figure 112019026420918-pct00072
이다.
가장 바람직한 실시 양태에서, R2는
Figure 112019026420918-pct00073
,
Figure 112019026420918-pct00074
,
Figure 112019026420918-pct00075
또는
Figure 112019026420918-pct00076
이다.
R3이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기일 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, R3은 메틸이다. 그러나, 보다 바람직한 실시 양태에서, R3은 -H이다.
R4가
Figure 112019026420918-pct00077
인 실시 양태에서, n은 바람직하게는 1 내지 5이다. 따라서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고, 바람직하게는 n은 1이다.
R4가
Figure 112019026420918-pct00078
,
Figure 112019026420918-pct00079
,
Figure 112019026420918-pct00080
,
Figure 112019026420918-pct00081
또는
Figure 112019026420918-pct00082
인 실시 양태에서, n은 바람직하게는 1 내지 7이며, 보다 바람직하게는 2 내지 6이다. 따라서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고, 바람직하게는 n은 3 또는 4이다.
일 실시 양태에서, R4는 바람직하게는
Figure 112019026420918-pct00083
,
Figure 112019026420918-pct00084
,
Figure 112019026420918-pct00085
,
Figure 112019026420918-pct00086
,
Figure 112019026420918-pct00087
또는
Figure 112019026420918-pct00088
이다.
보다 바람직하게는, R4는
Figure 112019026420918-pct00089
,
Figure 112019026420918-pct00090
또는
Figure 112019026420918-pct00091
이다.
R4가
Figure 112019026420918-pct00092
인 실시 양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, m은 1이다. 바람직하게는, X1은 파라 위치에 있다.
바람직하게는, R4는
Figure 112019026420918-pct00093
,
Figure 112019026420918-pct00094
,
Figure 112019026420918-pct00095
또는
Figure 112019026420918-pct00096
이다.
보다 바람직하게는, R4는
Figure 112019026420918-pct00097
,
Figure 112019026420918-pct00098
또는
Figure 112019026420918-pct00099
이다.
바람직하게는, R4가
Figure 112019026420918-pct00100
인 실시 양태에서, R9 또는 R10 중 하나 이상은 -H이며, 가장 바람직하게는 R9 또는 R10은 모두 -H이다.
따라서 R4는 바람직하게는
Figure 112019026420918-pct00101
,
Figure 112019026420918-pct00102
또는
Figure 112019026420918-pct00103
이다.
보다 바람직하게는, R4는
Figure 112019026420918-pct00104
,
Figure 112019026420918-pct00105
,
Figure 112019026420918-pct00106
또는
Figure 112019026420918-pct00107
이다.
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기일 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, R5는 메틸이다. 그러나, 보다 바람직한 실시 양태에서, R5은 -H이다.
대안적인 실시 양태에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 -OH 또는 -NH2로 치환된 5원 환을 형성한다. 따라서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의할 수 있으며:
Figure 112019026420918-pct00108
여기에서 X2는 -OH 또는 -NH2이다.
바람직하게는, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의할 수 있다:
Figure 112019026420918-pct00109
바람직하게는, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의할 수 있다:
Figure 112019026420918-pct00110
보다 바람직하게는, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의할 수 있다:
Figure 112019026420918-pct00111
바람직하게는, X2는 -NH2이다.
더욱 바람직하게는, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의한다:
Figure 112019026420918-pct00112
더욱 바람직하게는, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의한다:
Figure 112019026420918-pct00113
가장 바람직하게는, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의한다:
Figure 112019026420918-pct00114
R6이
Figure 112019026420918-pct00115
,
Figure 112019026420918-pct00116
,
Figure 112019026420918-pct00117
또는
Figure 112019026420918-pct00118
인 실시 양태에서, n은 바람직하게는 1 내지 5이다. 따라서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고, 바람직하게는 n은 1이다.
R6이
Figure 112019026420918-pct00119
,
Figure 112019026420918-pct00120
,
Figure 112019026420918-pct00121
,
Figure 112019026420918-pct00122
또는
Figure 112019026420918-pct00123
인 실시 양태에서, n은 바람직하게는 1 내지 7이며, 보다 바람직하게는 2 내지 6이다. 따라서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있고, 바람직하게는 n은 3 또는 4이고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
바람직하게는, R6은
Figure 112019026420918-pct00124
,
Figure 112019026420918-pct00125
,
Figure 112019026420918-pct00126
,
Figure 112019026420918-pct00127
또는
Figure 112019026420918-pct00128
이다.
보다 바람직하게는, R6은
Figure 112019026420918-pct00129
,
Figure 112019026420918-pct00130
또는
Figure 112019026420918-pct00131
이다.
R6이
Figure 112019026420918-pct00132
인 실시 양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는 m은 0이다. 보다 바람직하게는 m은 1이다. 바람직하게는, X1은 파라 위치에 있다.
바람직한 실시 양태에서, R6은
Figure 112019026420918-pct00133
,
Figure 112019026420918-pct00134
,
Figure 112019026420918-pct00135
,
Figure 112019026420918-pct00136
또는
Figure 112019026420918-pct00137
이다.
바람직하게는, R6이
Figure 112019026420918-pct00138
인 실시 양태에서, R9 또는 R10 중 하나 이상은 -H이며, 가장 바람직하게는 R9 또는 R10은 모두 -H이다.
바람직하게는, R6이
Figure 112019026420918-pct00139
인 실시 양태에서, R11은 아릴이며, 가장 바람직하게는 페닐이다.
바람직한 실시 양태에서, R6은
Figure 112019026420918-pct00140
,
Figure 112019026420918-pct00141
또는
Figure 112019026420918-pct00142
이다.
가장 바람직한 실시 양태에서, R6은
Figure 112019026420918-pct00143
,
Figure 112019026420918-pct00144
또는
Figure 112019026420918-pct00145
이다.
R7이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기일 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, R7은 메틸이다. 그러나, 보다 바람직한 실시 양태에서, R7은 -H이다.
바람직한 일 실시 양태에서, R8은 -H이다. 그러나, 보다 바람직한 실시 양태에서, R8은
Figure 112019026420918-pct00146
이다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00147
,
Figure 112019026420918-pct00148
,
Figure 112019026420918-pct00149
또는
Figure 112019026420918-pct00150
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00151
,
Figure 112019026420918-pct00152
또는
Figure 112019026420918-pct00153
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00154
R6은
Figure 112019026420918-pct00155
,
Figure 112019026420918-pct00156
또는
Figure 112019026420918-pct00157
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, R3은 H이고 R7은 H이다.
일부 실시 양태에서, R3은 H이고, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00158
R7은 H이다.
일부 대안적인 실시 양태에서, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00159
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00160
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00161
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
대안적인 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00162
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00163
R6은
Figure 112019026420918-pct00164
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고 R7은 H이다.
대안적인 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00165
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00166
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00167
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00168
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00169
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00170
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb), (Vb) 또는 (VIb)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ib)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00171
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00172
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00173
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
바람직하게는, R1은 -OH이고 R8은 H이다. 보다 바람직하게는, R1은 NH2이고 R8은
Figure 112019026420918-pct00174
이다.
더욱 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00175
,
Figure 112019026420918-pct00176
,
Figure 112019026420918-pct00177
또는
Figure 112019026420918-pct00178
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00179
,
Figure 112019026420918-pct00180
,
Figure 112019026420918-pct00181
또는
Figure 112019026420918-pct00182
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00183
R6은
Figure 112019026420918-pct00184
,
Figure 112019026420918-pct00185
또는
Figure 112019026420918-pct00186
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이다.
바람직하게는, R3은 H이고 R7은 H이다.
일부 실시 양태에서, R3은 H이고, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00187
R7은 H이다.
일부 대안적인 실시 양태에서, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00188
이며;
R3은 H이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00189
이며;
R5는 H이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00190
이고;
R7은 H이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
대안적인 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00191
이며;
R3은 H이며;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00192
R6은
Figure 112019026420918-pct00193
이고;
R7은 H이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고 R7은 H이다.
대안적인 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00194
이며;
R3은 H이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00195
이며;
R5는 H이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00196
이고;
R7은 H이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00197
이며;
R3은 H이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00198
이며;
R5는 H이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00199
이고;
R7은 H이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb), (Vb) 또는 (VIb)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ib)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물이 제공되며,
여기에서 R2는
Figure 112019026420918-pct00200
이며;
R3은 H이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00201
이며;
R5는 H이거나;
R6은
Figure 112019026420918-pct00202
이고;
R7은 H이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) 또는 (VIa)의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H이고, R5는 H이며 R7은 H이다.
바람직하게는, R1은 -OH이고 R8은 H이다. 보다 바람직하게는, R1은 NH2이고 R8은
Figure 112019026420918-pct00203
이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 (101), (102), (103), (104) 또는 (105)의 화합물이다:
Figure 112019026420918-pct00204
화학식 (101)
Figure 112019026420918-pct00205
화학식 (102)
Figure 112019026420918-pct00206
화학식 (103)
Figure 112019026420918-pct00207
화학식 (104)
Figure 112019026420918-pct00208
화학식 (105)
보다 바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 (101a), (102a), (103a), (104b) 또는 (105a)의 화합물이다:
Figure 112019026420918-pct00209
화학식 (101a)
Figure 112019026420918-pct00210
화학식 (102a)
Figure 112019026420918-pct00211
화학식 (103a)
Figure 112019026420918-pct00212
화학식 (104b)
Figure 112019026420918-pct00213
화학식 (105a)
화학식 (101a), (102a), (103a), (104b) 및 (105a)의 화합물은 각각, 실시예에서 논의되는 화합물 Tri02 내지 Tri06에 상응함이 이해될 것이다.
상기 화합물은 그 자체로서 신규한 것으로 여겨진다.
따라서, 제4 양태에 따르면, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공되며,
여기에서 R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
R2는
Figure 112019026420918-pct00214
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00215
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R6은
Figure 112019026420918-pct00216
이며;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
Figure 112019026420918-pct00217
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 10이다.
제5 양태에 따르면, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공되며,
여기에서 R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
R2는
Figure 112019026420918-pct00218
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 및 탄소와 함께 하기 구조를 정의하며:
Figure 112019026420918-pct00219
R6은
Figure 112019026420918-pct00220
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
Figure 112019026420918-pct00221
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 10이다.
제6 양태에 따르면, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공되며,
여기에서 R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
R2는
Figure 112019026420918-pct00222
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00223
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R6은
Figure 112019026420918-pct00224
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
Figure 112019026420918-pct00225
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 10이다.
제7 양태에 따르면, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공되며,
여기에서 R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
R2는
Figure 112019026420918-pct00226
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00227
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R6은
Figure 112019026420918-pct00228
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
Figure 112019026420918-pct00229
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 10이다.
제8 양태에 따르면, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태가 제공되며,
여기에서 R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
R2는
Figure 112019026420918-pct00230
이며;
R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R4는
Figure 112019026420918-pct00231
이며;
R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R6은
Figure 112019026420918-pct00232
이고;
R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
Figure 112019026420918-pct00233
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 10이다.
제4, 제5, 제6, 제7 및 제8 양태의 화합물의 R기 및 화학식의 임의의 정의는 제1, 제2 및 제3 양태와 관련하여 전술한 바와 같이 추가로 제한될 수 있음이 이해될 것이다.
또 다른 양태에서, 치료에 사용하기 위한 제4, 제5, 제6, 제7 및 제8 양태에 따른 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 신경 퇴행성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 제4, 제5, 제6, 제7 및 제8 양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머 질환과 같은 신경 퇴행성 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 단일 요법(즉, 제1 양태에 의해 정의된 화합물의 용도)에 사용될 수 있는 약제에 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 대안적으로, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 공지된 치료제, 예를 들어 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 보조제로서 또는 이와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 다수의 상이한 형태를 갖는 조성물로, 특히 조성물이 사용되는 방식에 따라 다수의 상이한 형태를 갖는 조성물로 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 조성물은 분제, 정제, 캡슐제, 액제, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 미셀 용액, 경피 패치, 리포솜 현탁액 또는 치료가 필요한 인간이나 동물에게 투여할 수 있는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 약제의 비히클(vehicle)은 투여 대상에서 내성이 양호해야 하며, 바람직하게는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 상기 펩타이드를 전달할 수 있어야 한다.
뇌 질환에 대한 임의의 치료의 효율은 후보 치료 화합물의 혈액-뇌 장벽(BBB) 통과능에 따라 결정된다는 점이 이해될 것이다. 그러나, 알츠하이머 질환 동안 혈액-뇌 장벽의 투과성이 증가하여, 본 발명의 화합물이 중추 신경계에, 사실 이상적으로는 상기 화합물이 필요한 퇴행 부위, 즉 BBB가 손상된 부위에만 도달할 수 있다는 점이 공지되어 있다.
본 발명의 펩타이드로 BBB를 통과하기 위해 다음 두 가지 주요 전략을 적용할 수 있다: (1) 첫번째는, 뇌를 특이적으로 표적화하여 상기 활성 화합물을 전달하기 위한 운반체로서의 나노 입자를 사용하는 것이다. 이러한 방법은 펩타이드, 단백질 및 항암제를 뇌에 전달하는 데 성공적으로 사용되어 왔다; (2) 두번째는, 카고 펩타이드(cargo peptide)를 사용하는 것이다. BBB를 통과하여 특이적으로 운반되는 이러한 펩타이드를 첨가하는 경우, 본 발명의 화합물을 용이하게 전달할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제는 여러 가지 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여가 필요할 수 있으며, 이 경우, 상기 화합물은 예를 들어 정제, 캡슐제 또는 액제의 형태로 경구 섭취될 수 있는 조성물 내에 함유될 수 있다. 상기 화합물을 투여하기 위한 대안적인 방법은 비강 스프레이를 사용하는 것인데, 비강 스프레이에 의한 펩타이드 투여 시 경구 또는 정맥내 투여 방법보다 빠르고 효율적으로 뇌에 도달하기 때문이다(참고). 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 흡입(예를 들어, 비강 내로)에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 또한 국소용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 크림이나 연고는 피부에, 예를 들어, 뇌 주변에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 서방형 또는 지연 방출형 장치 내에 혼입될 수 있다. 이러한 장치는 예를 들어 피부 위 또는 아래에 삽입될 수 있으며, 상기 약제는 몇 주 또는 수 개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 상기 장치는 적어도 치료 부위, 예를 들어 머리에 인접하게 배치될 수 있다. 이러한 장치는 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 사용한 장기 치료가 요구되고 보통 빈번한 투여(예를 들어, 적어도 매일 주사)가 필요할 때 특히 유리할 수 있다.
바람직한 실시 양태에서, 본 발명에 따른 약제는 대상에게 혈류 내로의 주사에 의해 또는 치료를 요하는 부위 내로 직접 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 약제는 적어도 뇌에 인접하게 주사될 수 있다. 주사는 정맥내(볼루스(bolus) 또는 주입(infusion)) 또는 피하(볼루스 또는 주입), 또는 피내(볼루스 또는 주입)일 수 있다.
필요한 화합물의 양은 그의 생물학적 활성 및 생체 이용률에 의해 결정되며, 이는 투여 방식, 상기 폴리펩타이드의 물리화학적 특성 및 상기 폴리펩타이드가 단일요법으로서 사용되는지 병용 요법에서 사용되는지에 따라 결정된다는 점이 이해될 것이다. 투여 빈도는 또한, 치료되는 대상 내에서의 상기 화합물의 반감기에 의해 영향을 받는다. 최적의 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 약학적 조성물의 강도, 투여 방식 및 신경 퇴행성 질환의 진행에 따라 변화한다. 치료되는 특정 대상에 따른 추가 요인, 예를 들어 대상의 연령, 체중, 성별, 식이 요법 및 투여 시간에 따라 투여량을 조정할 필요가 있다.
일반적으로, 어떤 폴리펩타이드가 사용되는지에 따라, 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량인 0.001 ㎍/㎏(체중) 내지 10 ㎎/㎏(체중)을 신경 퇴행성 질환을 치료하거나, 개선하거나, 예방하기 위해 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 1일 투여량은 0.01 ㎍/㎏(체중) 내지 1 ㎎/㎏(체중)이며, 가장 바람직하게는 대략 0.1 ㎍/㎏(체중) 내지 10 ㎍/㎏(체중)이다.
상기 화합물은 신경 퇴행성 질환의 발병 이전에, 그 동안에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여(예를 들어, 매일 1회 주사 또는 비강 스프레이 흡입)로 제공될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 하루 동안 2회 이상 투여할 필요가 있을 수 있다. 예로서, 화합물은 0.07 ㎍ 내지 700 ㎎의 투여량(즉, 체중 70 ㎏을 가정함)이 하루에 두 번(또는 치료되는 신경 퇴행성 질환의 중증도에 따라 2회 이상) 투여될 수 있다. 치료를 받고 있는 환자는 기상 시에 제1 투여량을 복용한 다음, 저녁에(두 번 복용섭생법인 경우) 또는 이후 3시간 또는 4시간 간격으로 제2 투여량을 복용할 수 있다. 대안적으로, 서방형 장치를 사용함으로써, 반복되는 투여량을 투여할 필요 없이 본 발명에 따른 화합물의 최적 투여량을 환자에게 제공할 수 있다.
약제 산업에서 통상적으로 사용되는 절차와 같은 공지된 절차(예를 들어, 생체내 실험, 임상 시험 등)를 사용하여, 본 발명에 따른 화합물의 특정 제형 및 정확한 치료 섭생법(예를 들어, 제제의 1일 투여량 및 투여의 빈도)을 형성할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물의 사용에 기초한 항-신경 퇴행성 질환 조성물을 처음으로 제안하는 것으로 여긴다.
따라서, 본 발명의 제9 양태에서, 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태 및 약학적으로 허용가능한 비히클(pharmaceutically acceptable vehicle)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
상기 약학적 조성물은 바람직하게는 항-신경 퇴행성 질환 조성물, 즉, 대상에서의 알츠하이머 질환과 같은 신경 퇴행성 질환의 치료적 개선, 예방 또는 치료에 사용되는 약학적 제형이다.
제10 양태에서, 본 발명은 또한 제9 양태에 따른 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형성 형태의 치료적 유효량과 약학적으로 허용가능한 비히클을 접촉시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (101), (102), (103), (104) 또는 (105)의 화합물이다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물은 화학식 (101a), (102a), (103a), (104b) 또는 (105a)의 화합물이다.
"대상"은 척추동물, 포유동물, 또는 가축일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약제는 임의의 포유동물, 예를 들어 가축(예를 들어, 말), 애완 동물을 치료하는데 사용되거나, 또는 다른 수의학적 용도로 사용될 수 있다. 그러나 가장 바람직하게는 상기 대상은 인간이다.
화합물의 "치료적 유효량"은, 대상에게 투여되는 경우, 신경 퇴행성 질환 증상을 치료하거나 원하는 효과를 생성하는데 필요한 활성제의 양인 임의의 양이다.
예를 들어, 사용되는 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 ㎎ 내지 약 500 ㎎일 수 있다. 화합물의 양이 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양인 것이 바람직하다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한 비히클"은 약학적 조성물의 제형화에 유용한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 조합이다.
일 실시 양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 비히클은 고체일 수 있으며, 상기 조성물은 분제 또는 정제의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체 비히클은 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 비활성 결합제, 감미제, 보존제, 코팅제 또는 정제-붕해제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 비히클은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분제에서, 상기 비히클은 본 발명에 따른 미분된 활성제와의 혼합물 내에 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성제는 필요한 압축 특성을 갖는 비히클과 적합한 비로 혼합될 수 있으며, 원하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 상기 분제 및 정제는 바람직하게는 최대 99%의 활성제를 포함한다. 적합한 고체 비히클은 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 상기 약학적 비히클은 겔일 수 있으며, 상기 조성물은 크림 등의 형태일 수 있다.
그러나, 상기 약학적 비히클은 액체일 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 용액의 형태이다. 액체 비히클은 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 엘릭서(elixir) 및 가압된 조성물을 제조하는데 사용된다. 본 발명에 따른 활성제는 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 비히클 또는 약학적으로 허용가능한 유지에 용해되거나 현탁화될 수 있다. 상기 액체 비히클은 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 색료, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 다른 적합한 약학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 비히클의 적합한 예에는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 용액을 부분적으로 포함함), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 상기 비히클은 또한 유성 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 무균 액체 비히클은 비경구 투여를 위한 무균 액상 형태의 조성물에서 유용하다. 가압된 조성물을 위한 액체 비히클은 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용가능한 추진제일 수 있다.
무균 용액 또는 현탁액인 약학적 액체 조성물은, 예를 들어, 근육내, 척추강내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 특히 피하 주사를 통해 활용될 수 있다. 상기 화합물은 멸균수, 식염수, 또는 다른 적절한 무균 주사가능한 매질을 이용하여 투여 시에 용해 또는 현탁화될 수 있는 무균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 용질 또는 현탁화제(예를 들어, 용액을 등장성으로 만드는데 충분한 식염수 또는 글루코스), 담즙산염, 아카시아, 젤라틴, 솔비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트 80(에틸렌 옥사이드와 공중합된 솔비톨의 올레에이트 에스테르 및 그의 무수물) 등을 함유하는 무균 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 환제, 캡슐제, 과립제, 정제 및 분제 및 액체 형태, 예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭서 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 무균 용액, 유화액 및 현탁액을 포함한다.
본 명세서에 기술된 모든 특징(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함) 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 과정의 모든 단계는, 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는, 임의의 조합으로 상기 양태 중 임의의 양태와 조합될 수 있다.
본 발명을 더 잘 이해하고, 이의 실시 양태가 어떻게 실시될 수 있는지를 보이기 위해, 이제 예로서 첨부된 도면을 참조할 것이다.
도 1a 및 도 1b는 환식 펩타이드 NBP-14에 결합하는 α7 니코틴성 수용체의 알로스테릭 결합 포켓(즉, 활성 부위)의 4개의 핵심 영역(영역 1, 2, 3 및 4), 및 NBP-14가 T30(도 1a) 또는 아밀로이드(도 1b)와 경쟁하는지 여부에 따른 이들 네 영역 간의 각각의 거리를 나타낸다.
도 2는 극성에 기초한 색상 코딩으로 α7 니코틴성 수용체 결합 포켓의 3D 구조를 나타낸다.
도 3은 영역 1 내지 4를 나타내는 α7 니코틴성 수용체 결합 포켓을 막대 표시(stick representation)로 나타낸다.
도 4는 도 2와 도 3에 도시된 두 가지 도면을 병합한 것이다.
도 5는 α7 니코틴성 수용체의 각 결합 영역(영역 1, 2, 3 또는 4)에서의 결합에 관여하는 아미노산 또는 화학 작용의 파이 그래프를 나타내며, 잔기가 불활성 펩타이드인 경우, 독성 T30에 대해 활성이거나 A-베타에 대해 활성인 것을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6f는 상이한 영역들(영역 1 내지 4)에 결합하는 아미노산 간의 거리를 비교한다.
도 7은 T30 독성으로부터 보호하는 데 특이적 관련성이 있는 영역 1, 2, 3 및 4 각각에 결합하는 화학 작용기의 목록이다.
도 8은 베타 아밀로이드 생성으로부터 보호하는 데 특이적 관련성이 있는 영역 1, 2, 3 및 4 각각에 결합하는 화학 작용기의 목록이다.
도 9는 펩티도미메틱 화합물 1(즉, Tri02)에 대한 세포 배양 데이터(즉, 아세틸콜린에스테라아제 활성)를 도시한다.
도 10은 펩티도미메틱 화합물 1(즉, Tri02)에 대한 세포 배양 데이터(즉, 칼슘 이온 유입)를 도시한다.
도 11은 대조군 환식 펩타이드 NBP-14에 대한 뇌 절편 상의 전압-민감성 염료 이미징(VSDI) 결과를 도시한 것이다.
도 12는 펩티도미메틱 화합물 1(즉, Tri02)에 대한 뇌 절편 상의 전압-민감성 염료 이미징(VSDI) 결과를 도시한 것이다.
도 13은 뇌 절편 상의 전압-민감성 염료 이미징(VSDI)을 사용하여 각 기준선 반응 진폭 대비 펩타이드 첨가에 의해 유도된 변화의 상관 관계 분석을 나타낸다. T30에 의해 유도된 반응 진폭의 변화는 각각의 기준선의 진폭과 음의 상관 관계가 있는 것으로 확인되었다(A). 따라서, 다음과 같이 외인성 펩타이드가 관류된 각각의 실험에 대하여 후속 상관 분석을 수행하였다: B) T15, C) NBP14, D) Tri02, E) NBP14 존재 하에 T30 및 F) Tri02 존재 하에 T30. y축의 단위 = ΔF/F0; x축의 단위 = ΣδF/F0;
도 14는 Tri02와 T30의 첨가에 의해 매개되는 효과를 정량화하여 보여준다.
도 15는 기부 전뇌내 활성에 대한 T30의 효과를 차단시키는 데 있어 T30 및 NBP14의 동시 적용을 Tri02 및 T30의 동시 적용과 비교하는 그래프를 도시한다. NBP14 동시 적용은 T30-유도된 효과를 완전히 차단할 수 있는 반면, T30과 Tri02의 동시 적용은 유사하지만 약화된 조절 반응을 유발하였다.
도 16은 쥐의 혈액에서의 환식 NBP-14에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 17은 인간 혈액에서의 환식 NBP-14에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 18은 쥐의 혈액에서의 펩티도미메틱 화합물 1(즉, Tri02)에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 19는 인간 혈액에서의 펩티도미메틱 화합물 1(즉, Tri02)에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 20은 쥐의 혈액에서의 펩티도미메틱 화합물 3(즉, Tri04)에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 21은 인간 혈액에서의 펩티도미메틱 화합물 3(즉, Tri04)에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 22는 쥐의 혈액에서의 프로카인에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 23은 인간 혈액에서의 프로카인에 대한 약동학적 데이터를 도시한다.
도 24는 펩티도미메틱 화합물 1(즉, Tri02)로부터의 혈액 분해 산물을 도시한다.
도 25는 펩티도미메틱 화합물 3(즉, Tri04)로부터의 혈액 분해 산물을 도시한다.
도 26은 펩티도미메틱 화합물 3(즉, Tri04)에 대한 세포 배양 데이터(칼슘 이온 유입)를 도시한다.
도 27(a)는 뇌 절편 상의 전압-민감성 염료 이미징(VSDI)을 사용하여 각 기준선 반응 진폭 대비 펩타이드(T30 및 Tri04)의 첨가에 의해 유도된 기부 전뇌 활성 변화의 시공간 맵을 도시한다. 도 27(b)는 기부 전뇌에서의 T30 및 Tri04(2uM)의 기록과 T30 단독의 기록을 비교한 기부 전뇌 유발 활동 비교 그래프를 도시한다.
도 28은 T30 단독 존재 시 또는 T30 및 이의 차단제 Tri04의 동시 적용 후의 기록에서의 형광 분율 변화(반응 시계열, n = 29)을 기준선 조건과 비교하여 나타낸다.
도 29는 4μM 농도의 차단제 Tri04를 사용시 기부 전뇌 활동의 막대 그래프를 도시한다. Tri04 동시 적용시 쥐의 기부 전뇌에서 T30-유도된 효과를 완전히 차단할 수 있었다.
실시예
본 발명자들은 α-7nChR 수용체에 대한 친화성을 나타내어 이의 활성 부위와 내인성 독성 T30 펩타이드(KAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQDRCSDL - 서열번호 1)와의 결합을 차단하는 신규한 펩타이드 및 펩티도미메틱을 설계하기 위해 인실리코 연구를 수행하였다. 상기 인실리코 연구는, 이전의 연구(WO 2005/004430 참조)에서 입증된 바와 같이 이와 같은 보호를 제공하는 것으로 알려진 환식 NBP-14(즉, AEFHRWSSYMVHWK - 서열번호 2)와 상기 수용체 간의 상호 작용을 관찰함으로써 T30 독성 작용 및 베타-아밀로이드 생성으로부터의 보호와 관련된 화학 작용기를 결정하는데 도움을 주었다. 이하 실시예에는 시험관 내에서 확인되고 시험된 다양한 펩타이드 및 펩타이드 모방체의 구조뿐만 아니라 상기 인실리코 연구에 관해 설명하였다.
실시예 1 - α- 7nChR 수용체를 차단하는 신규한 펩타이드를 설계하기 위한 인실리코 연구
본 발명자들은 약물 표적 수용체에 대한 NBP-14의 친화도의 계산 분석 및 구조 기반 연구를 이용하여, NBP-14(서열번호 2)와 유사한 시험관내 특성을 갖는 더 작고 다양한 선형 펩타이드를 확인하였다. 이러한 작은 선형 펩타이드 598개와 표적 α-7nChR 수용체 간의 이론적 상호 작용을 연구하였다. NBP-14 및 상기 계산 분석으로부터 도출된 168개의 선형 펩타이드를 화학적으로 합성하였다. NBP-14와 상기 168개의 펩타이드 모두를 시험관 내에서, 신경 세포 분화 및 신경 분비 연구를 위한 모델 시스템으로 관례적으로 사용되는 PC12 세포에서 스크리닝하였다. 독성 및 신경 퇴행성 대생물 활성에 대해 시험관 내에서 스크리닝을 수행하였으며, 후자의 경우 아세틸콜린에스테라아제 활성 및 세포내 칼슘 수준을 모니터링함으로써 수행되었다. 이로부터, 상기 수용체에 결합하는 주요 화학 작용기를 결정하기 위해 PC12 세포에서 시험관 내에서 시험된 펩타이드의 인실리코 분석을 사용하여, T30에 대한 신경 퇴행 보호 특성을 갖는 다양하고 새로운 제2세대 분자가 확인되었다.
이들 화합물의 도킹(docking)은 α-7nChR 수용체의 알로스테릭 부위에 수행되었다. 상기 수용체 내의 결합 포켓은 도 1 내지 도 4에 도시된 바와 같이 표현될 수 있는 4개의 영역(영역 1, 2, 3 및 4로 표시됨)을 포함한다.
상기 인실리코 분석에는, T30 독성 및 베타-아밀로이드 생성으로부터의 보호에 있어 특이적인 화학적 특징/작용기를 결정하고 이를 불활성인 화학적 특징으로부터 구별하기 위한, 펩타이드 간의 비교가 포함되었다. 도 2 내지 도 4는 극성에 기초한 색상 코딩으로 α-7nChR의 결합 포켓의 3D 구조를 나타낸다.
수행한 단계와 그 결과를 하기와 같이 요약하였다:
1단계: 상기 수용체의 각 특정 영역에 결합하는 아미노산 간의 비교
이 분석에서는, 각 영역은 별도로 고려하였으며, 해당 영역에 결합하는 아미노산만 고려하였다. 결합에 관여하는 아미노산 또는 화학 작용의 파이 도표를 나타내는 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 이 단계에서는 상기 상이한 영역들에 특이적으로 결합하는 아미노산이 나타나지 않았다.
2단계: 상기 상이한 영역들에 결합하는 아미노산 간의 거리 비교
이 분석에서는, 결합에 관여하는 화학 작용기를 고려하여 상기 아미노산 간의 거리를 측정한다. 도 6에 제시된 이들 데이터는 불활성 변이체와 T30 독성 및 베타 아밀로이드 활성에 대한 활성을 갖는 변이체 간의 거리에 있어 유의한 변화를 나타내지 않는다.
3단계: 결합에 관여하는 아미노산 조합의 비교
이 단계에서는 T30 독성 및 베타 아밀로이드 생성으로부터의 보호에 필요한 아미노산의 조합으로서 결합에 관여하는 아미노산의 분석이 요구된다.
하기 표 1 및 표 2의 결과로부터, 18개의 아미노산 조합이 T30 독성에 대한 보호에 필요한 것으로 여겨지며 31개의 아미노산 조합이 베타 아밀로이드 생성으로부터의 보호에 필요한 것으로 여겨짐을 알 수 있다.
Figure 112019026420918-pct00234
Figure 112019026420918-pct00235
이들 결과로부터, 본 발명자들은 상기 수용체의 각 영역(영역 1 내지 4) 내에서의 결합과 관련된 아미노산 잔기의 순위를 결정할 수 있었고, 따라서 T30 독성 및 베타 아밀로이드 생성으로부터의 보호를 제공하는 데 특이적 관련성이 있는 화학 작용기를 결정할 수 있었다. 각각 도 7 및 도 8 참조한다.
본 발명자들은 각 영역에는 표 3에 요약된 특정 화학 작용기가 필요하다는 결론을 내릴 수 있었다.
Figure 112019026420918-pct00236
따라서, 이러한 발견으로부터, 본 발명자들은 상기 니코틴성 수용체의 활성 부위를 우선적으로 차단함으로써 내인성 T30의 독성 효과를 차단할 수 있는 적합한 펩타이드를 입증하였다.
실시예 2 - 펩티도미메틱의 설계 및 제작
대안적인 접근법을 사용하여 니코틴성 수용체의 알로스테릭 활성 부위에 대해 T30보다 뛰어날 수 있는(실시예 2에 기재된 펩타이드와 같이) 신규한 펩티도미메틱 화합물을 설계 및 분리하였다. 따라서 추가적인 인실리코 연구를 수행하였으며, 여기에서는 α-7nChR 수용체의 알로스테릭 부위의 초기 X선 구조에 대해 용매 계산 매핑을 수행하였다. 이 분석은 핫스팟(hot spot)(소수성, 방향족, 극성 또는 하전된 부위)의 존재를 알아낼 뿐만 아니라 결합 부위에서의 우선적인 용매 상호 작용을 규명하는 것을 목표로 하였다. 이 방법으로, 리간드가 활성화되기 위해 요구될 것으로 예상되는 화학적 특성을 확인하였다.
IPRO 용매 분석으로 결합 부위의 높은 소수성을 규명하였다. IPRO 용매 매핑 예측과 T14 펩타이드 도킹 간의 완벽한 중첩이 관찰되었다.
상기 용매 맵핑 분석에 기초하여, T14 구조를 트리펩타이드 및 테트라펩타이드의 선형 라이브러리를 생성하는데 사용하였다. 이 단계에서, 추가 평가를 위해 50만개 초과의 펩티도미메틱을 제조하였다. 그 후, 상기 펩티도미메틱을 AutoDock Vina 도킹 엔진으로 평가하였다. 상기 분석을 위해, 이론적 친화도뿐만 아니라 리간드 난잡성(즉, 다수의 결합 부위 또는 상이한 결합 방식으로 결합하는 경향; 낮은 내부-RMSD(intra-RMSD)로 표시됨)을 고려하였다. 이 분석으로부터, 하기와 같은 5개의 후보 펩티도미메틱 화합물을 도출하였으며, 여기에서 점수(절대값)가 높을수록 친화도가 우수하고 화합물이 활성일 확률이 높다.
화합물 1 - Tri02(점수: -10.2)
Figure 112019026420918-pct00237
4-((S)-2((S)-2-아세트아미도-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미도)-3-(((S)-1-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤젠아미늄
화합물 2 - Tri03(점수: -9.8)
Figure 112019026420918-pct00238
- (3S,5S)-1_((S)-2-아세트아미도-3-(나프탈렌-2-일)프로파노일)-5-(((S)-1-아미노-6-((아미노(이미노)메틸)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-아미늄
화합물 3 - Tri04(점수: -9.4)
Figure 112019026420918-pct00239
4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-(4-벤조일페닐)프로판아미도)-6-((아미노(이미노)메틸)아미노)헥산아미도)-3-아미노-3-옥소프로필)벤젠아미늄
화합물 4 - Tri05(점수: -9.6)
Figure 112019026420918-pct00240
(((R)-4-아세트아미도-5-(((S)-5-((아미노(이미노)메틸)아미노)-1-(((S)-1-아미노-3-(4-벤조일페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)아미노)(아미노)메탄이미늄
화합물 5 - Tri06(점수: -8.9)
Figure 112019026420918-pct00241
(S)-5-((S)-2-아세트아미도-5-((아미노(이미노)메틸)아미노)펜탄아미도)-6-(((S)-1-아미노-3-(4-벤조일페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥사노에이트
실시예 3 - 확인된 화합물의 합성
재료 및 방법
실시예 2의 화합물 1 및 3을 Genosphere Biotechnologies사에서 합성하였고 RP-HPLC을 사용하여 순도를 분석하였으며(>99% 순도), 질량 분광 측정기를 사용하여 질량을 분석하였다(Tri02의 경우 평균 MS 604.79 및 Tri04의 경우 628.83).
TRI02의 합성에 대한 간략한 단계적 기재 - 순서: [아세틸]-[2Nal][4nh2-F]-Trp-[아미드]
1) Boc-Trp-OH+ClooEt+NH3.H2O------Boc-Trp-NH2, THF 중에서 반응, 아세트산 에테르로 추출.
2) Boc-Trp-NH2,4NHcl, Boc- 제거됨, H-Trp-NH2.Hcl 수득됨, 디에틸 에테르에 의한 침전 반응.
3) (2-나프틸)-Ala+ 아세트산 무수물 ----Ac-(2-나프틸)-Ala-OH, THF/H2O 중에서 반응, 아세트산 에테르로 추출.
4) Boc-(4-NH2)-Phe-OH+H-Trp-NH2.Hcl----Boc-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2, DMF 중에서 반응, 아세트산 에테르로 추출.
5) Boc-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2,4NHcl, Boc- 제거됨, H-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2.Hcl 수득됨, 디에틸 에테르에 의한 침전 반응.
6) DMF 중에서 Ac-(2-나프틸)-Ala-OH+H-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2.Hcl--Ac-(2-나프틸)-Ala-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2 반응, 아세트산 에테르로 추출.
7) 정제
TRI04의 합성에 대한 간략한 단계적 기재 - 순서: [아세틸] -[bpa]R[4NH2-F]-[아미드]
1) 30분 동안 DCM 중에 링크 아미드(rink amide) MBHA.수지 침지, 펌핑 건조, DMF를 사용한 세척 3회, 펌핑 건조.
2) Fmoc-(4-NH2)Phe-OH, DIEA, HBTU, DMF, N2 첨가, 30분 동안 반응, 펌핑 건조, DMF를 사용한 세척 6회, 펌핑 건조.
3) 피페리딘/DMF 첨가하여 Fmoc- 제거, 20분 동안 반응, 펌핑 건조, DMF를 사용한 세척 3회, 펌핑 건조.
4) Fmoc-Arg(Pbf)-OH, DIEA, HBTU, DMF, N2 첨가, 30분 동안 반응, 펌핑 건조, DMF를 사용한 세척 6회, 펌핑 건조.
5) 단계 3 반복.
6) Fmoc-Bpa-OH, DIEA, HBTU, DMF, N2 첨가, 30분 동안 반응, 펌핑 건조, DMF를 사용한 세척 6회, 펌핑 건조.
7) 단계 3 반복.
8) 아세트산 무수물/DMF, N2 첨가, 30분 동안 반응, 펌핑 건조, DMF를 사용한 세척 3회, 펌핑 건조, DCM를 사용한 세척 3회, 펌핑 건조, MeOH를 사용한 세척 3회, 펌핑 건조.
9) 수지로부터 펩타이드 절단, 펌핑 건조, 디에틸 에테르에 의한 침전 반응, 조 펩타이드를 수득, 원심분리 건조.
10) 정제
실시예 4 - 세포 배양에서 화합물 1(Tri02) 및 화합물 3(Tri04)의 평가
본 발명자들은 세포 배양 연구에서 T30, NBP-14 및 Tri02를 시험하여, 아세틸콜린에스테라아제 활성 및 칼슘 유입에 대한 이들의 효과를 측정하였으며, 칼슘 유입에 대한 Tri04의 효과를 측정하였다.
재료 및 방법
1. AChE 활성 검정
AChE 활성의 결과인 티올기의 존재를 측정하는 엘만 시약을 사용하여 AChE 활성을 측정하였다. G4 실험의 경우, AChE(G4) 활성은 단독으로 또한 NBP14 또는 트리펩타이드와 함께 시험하였다. 세포 생존능 검정을 위해 PC12 세포를 실험 전날에 분주하였다. T30(1 μM) 단독으로, 또는 T30(1 μM)과 NBP14 또는 트리펩타이드(0.5 μM)의 조합으로 세포를 처리하였다. 처리 후, 각 처리의 상등액(관류액)을 수집하고, 각각의 조건으로부터 25 μL를 새로운 평저 96웰 플레이트에 첨가하고, 이어서 175 μl의 엘만 시약(용액 A: KH2PO4 139 mM 및 K2HPO4 79.66 mM, pH 7.0; 용액 B(기질): 아세틸티오콜린 요오다이드 11.5 mM; 용액 C(시약): 5,5'-디티오비스 (2-니트로벤조산) 8 mM 및 NaHCO3 15 mM)을 첨가하였다. 엘만 시약은 비율 33(A):3(B):4(C)의 상기 3개 용액의 혼합물로서 제조하였다. Vmax 플레이트 판독기(Molecular devices, Wokingham, UK)에서 405 nm에서의 실험을 통해 60분 간격으로 흡광도 측정을 수행하였다.
2. 칼슘 형광측정
실험 전날 96웰 플레이트에서 200 μl의 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) + 2 mM의 L-글루타민 배지에 PC12 세포를 분주하였다. 실험 당일, 9 ml의 행크 균염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(HBSS) 및 1 ml의 Pluronic F127 Plus를 함유하는 검정 완충액에 20 μl의 Fluo-8을 첨가함으로써, 공급자에 의해 기재된 바와 같이 Fluo-8 용액(Abcam)을 제조하였다. 이어서, 100 μl의 성장 배지를 제거하고 100 μl의 Fluo-8 용액을 첨가하였다. NBP14 또는 트리펩타이드와 함께 T30을 사용하는 처리를 부가하고, 인큐베이터에서 30분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 1시간 후, 플레이트를 형광 플레이트 판독기(Fluostar, Optima, BMG Labtech, Ortenberg, Germany)에 배치하였다. 형광성을 판독하기 전에, 상기 니코틴성 수용체의 알파7 특이적 작용제인 PNU282987 1 μM을 제조하여 Fluostar 주사기에 배치하였다. 각각의 웰에 대해, 기저 형광성 판독 이후, 니코틴성 수용체를 통해 칼슘의 증가를 유도하는 PNU282987을 주사하여 측정값이 형성되었다.
3. 데이터 분석
상기 상이한 세포 기술 각각에서, 3개 이상의 실험의 백분율 값의 평균을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 다중 처리군과 동일한 대조군 간의 비교는, GraphPAD Instat(GraphPAD software, San Diego, CA)를 사용한 일원 분산 분석(ANOVA) 및 터키 사후 분석 시험(Tukey's post-hoc test)으로 실시하였다. 통계적 유의성은 p값 <0.05인 경우로 정하였다.
결과
Tri02에 대한 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었고, 여기에서, 이어지는 그래프 상에서 기재된 n 값은 반복된 실험의 횟수를 의미한다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 1 μM의 T30은 칼슘 유입 및 AChE 활성을 증가시키며, 이전의 연구(WO 2005/004430 참조)에서 입증된 바와 같이, 1 μM의 NBP14는 이들 독성 효과로부터 보호한다.
또한, 상기 도면에 알 수 있는 바와 같이, Tri02는 칼슘 유입 및 AChE 활성 모두를 감소시킴으로써 T30의 독성 효과로부터 명백하게 보호한다. 따라서, 본원 발명자들은 Tri02가 신경 보호 효과가 있으며, NBP-14보다 크기가 작기 때문에 혈액-뇌 장벽을 통과할 확률이 훨씬 높다는 점을 확신하는 바이다.
도 26은 Tri04에 대한 결과를 나타낸다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, Tri04는 칼슘 유입을 감소시킴으로써 T30의 독성효과로부터 보호한다.
실시예 5 - 뇌 절편에서의 화합물 1의 평가
본 발명자들은 전압-민감성 염료 이미징(VSDI)을 사용한 뇌 절편 연구에서 NBP-14 및 Tri02를 시험하였다.
재료 및 방법
1. 뇌 절편 제조
수컷 위스타 쥐(14일령)를 이소플루란(약 15 ml, 100% w/w)을 사용하여 마취시켰다. 이소플루란을 마취 챔버(유리 박스 20 x 15 x 15 cm)의 바닥의 면직물 베드에 적용하였고, 이어서 쥐가 완전히 마취될 때까지 대략 45초 동안 쥐를 이곳에 위치시켰다. 각 마취된 쥐의 뒷발을 꼬집어서 마취의 적절한 정도를 확인하였다. 마취 확인시, 쥐를 신속히 참수시키고, 뇌를 신속하게 제거하고 빙냉 산소화된 '슬라이싱(slicing)' 인공 뇌척수액(aCSF(mmol 단위): 120 NaCl, 5 KCL, 20 NaHCO3, 2.4 CaCl2 2 MgSO4, 1.2 KH2PO4, 10 글루코스, 6.7 HEPES 염 및 3.3 HEPES 산; pH = 7.1)에 침지시켰다. 이어서, 바이브라톰(Leica VT1000S)을 사용하여 기부 전뇌, 즉 MS-dBB 복합체(양귀간 +9.20 내지 +9.48 mm 및 브레그마 +0.48 및 +0.2 mm, 도 4a) 및 체성감각 배럴 필드 피질(S1BF, 양귀간 +8.08 내지 +7.20 및 브레그마 -0.92 mm 및 -1.80 mm) (Paxinos and Watson, 1998)을 함유하는 뇌 블록으로부터 관상 절편(400 μm 두께)을 취득하였다. 이어서, VSDI(전압-민감성 염료 이미징) 기록에 사용된 것과 동일한, 실온에서 산소화된 aCSF를 함유하는 버블러 포트로 절편을 이동시켰다(aCSF를 mmol 단위로 기록: 124 NaCl, 5 KCL, 20 NaHCO3, 2.4 CaCl2 2 MgSO4, 1.3 KH2PO4, 10 글루코스; pH = 7.4). 이어서, VSD 염색을 위해 절편을 준비하기 전에 대략 1 내지 1.5 시간 동안 방치하였다.
2. VSD 셋업
절편을 95% O2, 5% CO2로 버블링된 aCSF가 채워진 어두운 고습도 챔버에 위치시켰다. 거기에서, 염료 용액(48% aCSF, 48% 태아 소 혈청, 3.5% DMSO 및 0.4% 크레모포 EL 중의 4% 0.2 mM 스티릴 염료 피리디늄 4-[2-[6-(디부틸아미노)-2-나프탈레닐]-에테닐]-1-(3-술포프로필)하이드록사이드(디-4-NEPPS)(Invitrogen, Paisley, UK))(Tominaga et al., 2000)을 20 내지 25분 동안 절편에 적용한 후, 실온에서 유지되는 산소화된 aCSF를 함유하는 버블러 포트로 30분 동안 다시 이동시킨다.
VSDI 기록을 개시할 때, 절편을 기록 욕조에 작은 조각의 여과지 상에 위치시켜 절편의 아래 측면 상에 산소화된 aCSF가 흐르도록 하여 절편이 생존하도록 하였다. 이어서 절편 위에 배치된 수제 플라스틱 격자로 절편을 눌렀다. 스테이지 히터로 관류 욕조 용액을 30 ± 1℃로 가열하였다. 동심원 양극성 자극 전극(FHC, Maine, USA)의 자극을 30 V로 설정하여 기부 전뇌의 배쪽 대각섬유줄에 위치시켰다. VSD 데이터의 획득을 위해, 88x60 픽셀과 동등한 2차원 이미지를 BV_Analyze 이미징 소프트웨어를 갖는 MiCam02 고해상 카메라(Brain Vision, Japan)를 사용하여 기록하였다.
Micro 1401 MkII.(CED Ltd, Cambridge, UK)를 통해 자극 프로토콜(28초 간격 및 30회 반복)에 맞춰 이미지 캡쳐를 조정하기 위해 이미지 획득을 Spike2 V4.23 소프트웨어(CED Ltd, Cambridge, UK)와 연결하였다. 광을 Osram halogen xenophot 64634 HLX EFR 디스플레이/광학 램프를 사용하여 생성하고 MiCam02 고해상도 이미징 시스템에 연결된 MHF-G150LR(Moritex Corporation)를 사용하여 녹색(530 ± 10 nm) 광을 방출하도록 필터링하였고, 방출된 형광을 >590 nm 고역 통과 필터를 통해 필터링하였다.
3. 약물 제조 및 적용
아세틸콜린에스테라아제(AChE) C-말단 30 아미노산 펩타이드(T30; 서열:
'N' -KAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQDRCSDL - 서열번호 1), T30의 활성 14 아미노산 영역의 환식 버전(NBP14; 서열: c[AEFHRWSSYMVHWK] - 서열번호 2; c[] = 환식, N-말단에서 C-말단으로) 및 T30 서열 내에 함유된 불활성 15 아미노산 펩타이드(T15; 서열: 'N' - NQFDHYSKQDRCSDL - 서열번호 3)를 Genosphere Biotechnologies사(Paris, France)에서 >99% 순도로 맞춤 합성 및 구매하였다. 선형 펩티도미메틱인 Tri02는 Iproteos사(Barcelona, Spain)에서 인실리코 설계하였고 Genosphere Biotechnologies사로부터 >99% 순도로 합성 및 구매하였다. 모든 약물 및 펩타이드 스톡은 실험 이전에 동결된 분취액으로 제조하였다. 관류 용액의 제조를 위해, 스톡 용액을 해동시킨 후 기록 aCSF에 적절하게 첨가하였으며, Minipuls 3 연동 펌프(Gilson Scientific Ltd, Bedfordshire, UK)를 이용하여 분당 1.5 ml의 일정한 관류 속도로 욕조에 적용하였다. 각각의 실험은 52분간 지속하였으며, 여기에서 20분 동안 기준선 기록을 확립하였고(기록 aCSF만을 사용한 관류), 12분 동안 약물 용액이 욕조로 관류되도록 하고 염료 분자가 세포막 중에 재위치되도록 하였으며, 최종적으로, 20분 동안 약물 용액의 존재 하에 반응을 측정 및 기록하였다.
4. 데이터 분석 및 통계
각각의 약물 조건으로 생성된 2차원 이미지로부터, 전체 형광성 신호의 활성화, 강도 및 확산의 시간 경로와 같은 주요 데이터를 추출하였다. 사용자 정의 스크립트를 사용하여 이들 데이터를 사용가능한 MatLab(Mathworks Inc. Massachusetts, US) 파일로 전환시키고, 이후 VSDI 데이터 분석을 위해 특별히 제작된 Matlab 도구 상자를 사용하여 분석하였다(Bourgeois et al., 2014). 이러한 도구 상자로 인해, 각각의 실험에 사용된 모든 절편에 걸쳐 동일한 관심 영역(ROI)으로부터 데이터를 추출하고 수집하도록 모든 절편에 적용될 수 있는 고정된 ROI의 기하학적 구조를 선택할 수 있다. 기부 전뇌 절편의 경우, 사용되는 ROI는 MSdBB 복합체인데, 이것이 MS(내측 중격핵), VDB(배쪽 대각섬유줄) 및 HDB(수평 대각섬유줄)를 포괄하기 때문에 선택되었다. 보다 중요하게, 상기 ROI는 유발된 반응의 전체를 포함하도록 선택되었다. 데이터의 정성적 기재를 제공하기 위해, 상기 반응을 단일 평균 시계열로서 또는 '시공간 맵'에서의 공간 및 시간에 대해 플롯팅할 수 있다. 그러나, 정량가능한 값을 생성하기 위해, 시계열 아래의 면적은 자극의 순간(t = 0) 및 이후 156 ms 사이에서 계산되었다(형광 분율 변화 합계). 각각의 개별 절편 사이에서 나타난 반응의 가변성으로 인해, 각각의 실험으로부터 생성된 미가공 데이터를 이의 기준선에 대해 정규화하여 정규화된 형광값을 수득하였다. 상기 정량 방법은 VSDI(Chemla and Chavane, 2010)에 의해 생성된 신호의 다중 성분, 즉 즉각적인 피크 및 긴 잠복 반응(Badin et al., 2016)을 설명하기 위해 선택되었다.
Prism Graphpad 6에서 통계를 수행하였다.
5. 조절 펩타이드의 분석
T30이 사용된 실험 전반에 걸쳐 신호의 증가 또는 감소가 관찰되었다. 따라서, 이들 결과들을 함께 평균하였을 때 어떠한 변화도 검출되지 않았다. 그러나, 과거에 다양한 제제에서 관찰된 상기 펩타이드의 조절 효과(Bon and Greenfield, 2003, Day and Greenfield, 2004, Greenfield et al., 2004, Badin et al., 2013) 및 이러한 유형의 제제에서의 T30의 적용에 의해 유도된 변화가 기준선 반응 진폭과 적당히 음의 상관관계를 갖는다(r = -0.4286, p= 0.0257, 스피어만 랭크 상관관계(Spearman's rank correlation), n =27, 도 13a)는 사실을 고려할 때, 이들 결과는 증가 또는 감소가 나타났는지에 의해 이분화되어야 하는 것으로 결정되었다.
이어서, 외인성 화합물이 첨가된 각각의 실험에 대해 유사한 상관관계 분석을 수행하였다(도 13). 유의한 상관관계의 측정 시, 증가 또는 감소가 나타났는지를 기준으로 데이터를 분류하였다.
결과
도 2, 도 11 및 도 12를 참조하면, 4 μM Tri02의 첨가는 4 μM NBP14의 적용에서 관찰된 결과를 반복한다.
도 11을 참조하면, 관류액에 NBP14(4 uM)를 첨가한 경우, 유발된 반응의 크기(합계 형광)에 작고 비유의적인 변화를 유도하였다. 비유의적일지라도, 이러한 작은 유도된 변화는 기준선 반응의 크기와 역의 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌고, 결과적으로 데이터는, 실제(상부) 및 정규화된(하부) 데이터 포맷 둘 다에서, 약간의 감소(좌측 막대 그래프)를 유발하는 시험 및 증가(우측 막대 그래프)를 유발하는 시험으로 분할되었다. 함께 고려되는 경우, 상기 데이터세트는 기준선으로부터 어떠한 변화도 나타내지 않지만(증가 및 감소가 서로를 상쇄시키기 때문임), 형광 변화가 별도로 고려되는 경우에도 NBP14에 의한 유의한 효과가 유발되지 않았는지 확인하는 것이 중요했다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 관류액에 Tri02(4 uM)를 첨가한 경우, 유발된 반응의 크기(합계 형광)에 작은 변화가 유도되었으며, 정규화된 기준선 수준으로부터 유의한 편차를 나타내는 감소(총 11개 중 n=8)를 유도하였다(하부 좌측 막대 그래프, p<0.05). 이러한 변화 또한 기준선 반응의 크기와 역의 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌고. 결과적으로 데이터는, 실제(상부) 및 정규화된(하부) 데이터 포맷 둘 다에서, 감소(좌측 막대 그래프)를 유발하는 시험 및 증가(우측 막대 그래프)를 유발하는 시험으로 분할되었다. 함께 고려되는 경우, 상기 데이터세트는 기준선으로부터 어떠한 변화도 나타내지 않지만(증가 및 감소가 서로를 상쇄시키기 때문임), 형광 변화가 별도로 고려되는 경우에도 NBP14에 의한 유의한 효과가 유발되지 않았는지 확인하는 것이 중요했다.
조절 펩티도미메틱의 분석
도 13은, Tri02(4 uM) 및T30(2 uM)의 공동 관류가 유발된 반응의 크기에 일부 변화를 유도함을 보여주는 Tri02(4 uM) 및T30(2 uM) 데이터(n=15)의 상관관계 분석을 나타내며, 일부 절편은 활성에 있어 약간의 증가를 나타낸 반면(n=6), 대부분은 약간의 감소를 나타내는 것을 특징으로 한다(n=9). 이러한 상관관계는 유의적(p=0.0405; r2=-0.534)인 것으로 확인되었고, 이는 NBP14 및 Tri02의 첨가에 대해 수행된 바와 같이(각각, 도 11 및 도 12), 데이터를 Tri02 및 T30 적용의 결과로 유발된 활성에서의 증가 및 감소를 나타낸 데이터들로 분할하는 데에 대한 타당성을 제공한다.
도 14는 Tri02 및 T30의 첨가에 의해 매개되는 효과를 정량화하여 나타낸다. 유도된 증가 및 감소의 경우 둘 다에서, Tri02는 기준선으로부터 T30-유도된 편차로부터 보호하지 않는 것으로 확인되었고, 전체 효과에서 유의적 감소(좌측 패널, p<0.01, n=9) 및 증가(우측 패널, p<0.05, n=6)가 보고되었다.
도 15는, 일반적인 aCSF(검정 선), 2 uM T30(적색 선), T30(2uM) 및 4 uM NBP14(청색 선), T30(2 uM) 및 4 uM Tri02, 대조군 NBP14(4 uM) 실험(도 11, 주황색 선), 대조군 Tri02(4 uM) 실험(도 12, 자주색 선)의 효과를 시험하는 실험에 대해, 기준선에 대해 정규화된 효과의 전체 선 그래프를 나타낸다. 상기 그래프는 기준선 및 서로 각각에 대해 정규화된 감소를 나타내며, T30 단독은 최대 편차를 유도하고 Tri02는 이러한 T30-유도된 편차를 차단하는데 일부 효능을 나타내지만, 유의한 변화는 여전히 이들의 공동 관류 시 발생한다(녹색 선).
실시예 6 - 약동학
본 발명자들은 쥐와 인간의 혈액에서 NBP-14, Tri-02 및 Tri-04의 분해 산물을 조사하였다.
절차
시험 화합물을 PBS 또는 PBS로 희석된 혈액(수컷 위스타 쥐 또는 인간) 내로 10 μg/ml로 혼합하고, 하기 계획에 따라 일련의 샘플을 취하였다:
Figure 112019026420918-pct00242
혈액 내에서 불안정한 것으로 알려진 화합물인 프로카인을 양성 대조군으로 포함하였다(5배 희석 혈액에만 사용함). 샘플링 절차는 빙냉 아세토니트릴에 분취액을 첨가하고, 원심 분리한 후, 분석할 때까지 드라이 아이스 상에 상층액을 저장하는 것으로 이루어졌다.
배양이 수행된 날에 전기 분무 이온화를 이용한 UHPLC - TOF 질량 분광법에 의한 분석을 수행하였다.
결과
프로카인은 5배 희석한 쥐와 인간 혈액에서 각각 60% 및 100%의 대사회전을 나타내었으며, 이는 도 22 및 도 23에서 알 수 있는 바와 같이, 사용된 혈액에 대한 수용 가능한 대사 능력을 나타낸다.
도 16 내지 도 21은 쥐와 인간 혈액에서 NBP-14, Tri-02 및 Tri-04의 안정성 데이터를 도표로 나타낸다. NBP-14는 우수한 안정성을 나타내었고 분해물은 검출되지 않았다. Tri-02는 5배 및 20배 희석된 쥐 및 인간 혈액 모두에서 약간의 불안정성을 나타내었고, 도 24에 도시된 바와 같이 다양한 분해물이 검출되었다. Tri-04는 TRI-02보다 우수한 안정성을 나타내었지만, 도 25에 도시된 바와 같이, 5배 희석된 쥐 혈액에서는 일부 분해물이 여전히 검출되었다. 따라서, Tri-02 및 Tri-04는 안정적이며 따라서 우수한 후보 약물이다.
실시예 7 - 뇌 절편에서의 화합물 3의 평가
본 발명자들은 전압-민감성 염료 이미징(VSDI)을 사용한 뇌 절편 연구에서 Tri04를 시험하였다.
재료 및 방법
1. 뇌 절편 제조
실시예 5에서와 같이 뇌 절편을 제조하였다.
2. VSD 셋업
절편을 95% O2, 5% CO2로 버블링된 aCSF가 채워진 어두운 고습도 챔버에 위치시켰다. 거기에서, 염료 용액(48% aCSF, 48% 태아 소 혈청, 3.5% DMSO 및 0.4% 크레모포 EL 중의 4% 0.2 mM 스티릴 염료 피리디늄 4-[2-[6-(디부틸아미노)-2-나프탈레닐]-에테닐]-1-(3-술포프로필)하이드록사이드(디-4-ANEPPS)(Invitrogen, Paisley, UK))(Tominaga et al., 2000)을 20 내지 25분 동안 절편에 적용한 후, aCSF 버블러 포트(실온, 22 C +/- 1.5 C)로 1시간 동안 이동시켜 과량의 염료를 씻어내고 회수하였다.
VSD 기록을 개시할 때, 절편을 기록 욕조에 작은 조각의 여과지 상에 위치시켜 절편이 생존하게 하였으며, 절편 위에 배치된 수제 플라스틱 격자로 적절히 절편을 눌렀다. 스테이지 히터로 관류 욕조 용액을 30 +/- 1 C로 가열하였다. 동심원 양극성 자극 전극(FHC, Maine, US)의 자극을 30 V로 설정하여 기부 전뇌의 배쪽 대각섬유줄에 위치시켰다. VSD 데이터를 획득하기 위해, 적절한 ISI에 대해 자극을 유도하기 위해 사용되는 Spike 2 V6.0 (CED Ltd, Cambridge, UK)에 연결된 Ultima 2004/08 이미징 소프트웨어 (Brain Vision)를 갖는 디지털 카메라 (Brain Vision MiCAM Ultima R3- V20 Master)를 사용하여 1 ms 해상도로 16-비트 이미지를 기록하였다. 광을 Osram halogen xenophot 64634 HLX EFR 디스플레이/광학 램프를 사용하여 생성하고 MiCAM Ultima 초고속 이미징 시스템에 연결된 MHF-G150LR(Moritex Corporation)을 사용하여 녹색(530 +/- 10 nm) 광을 방출하도록 필터링하였고, 방출된 형광을 >590 nm 고역 통과 필터를 통해 필터링하였다.
3. 약물 제조 및 적용
선형 펩티도미메틱인 Tri04는 Iproteos사 (Barcelona, Spain)에서 인실리코 설계하였고 Genosphere Biotechnologies사로부터 >99% 순도로 합성 및 구매하였다. 모든 약물 및 펩타이드 스톡은 실험 이전에 동결된 분취액으로 제조하였다. 관류 용액의 제조를 위해, 스톡 용액을 해동시킨 후 기록 aCSF에 적절하게 첨가하였으며, Minipuls 3 연동 펌프(Gilson Scientific Ltd, Bedfordshire, UK)를 이용하여 분당 1.5 mL의 일정한 관류 속도로 욕조에 적용하였다. 각각의 실험은 52분간 지속하였으며, 여기에서 20분 동안 기준선 기록을 확립하였고(기록 aCSF만을 사용한 관류), 12분 동안 약물 용액이 욕조로 관류되도록 하고 염료 분자가 세포막 중에 재위치되도록 하였으며, 최종적으로, 15분 동안 약물 용액의 존재 하에 반응을 측정 및 기간을 기록하였다.
5. 조절 펩타이드의 분석
T30이 사용된 실험 대부분에서 신호의 감소가 관찰되었다. T30은 p14 쥐의 기부 전뇌에서 기록된 VSDI 신호에서 순수 억제(n=21)를 유도하였고, 상기 값은 사실 T30 관류 동안 무시할만하거나 미미한 양성 효과가 나타나는 소수의 경우를 포함한다(Badin et al., 2016).
결과 및 고찰
도 27, 도 28 및 도 29를 참조하면, 4 μM Tri04의 첨가는 4 μM NBP14의 적용에서 이전에 관찰된 결과를 반복하며, 관류 용액 중 2 μM Tri04는 기부 전뇌 집단 활성에 대해 유의한 효과를 나타낸다.
조절 펩티도미메틱의 분석
도 27a를 참조하면, 시공간 맵으로부터, 2 μM T30을 함유하는 관류물 중의 2 μM Tri04의 존재로 인해 기부 전뇌 활성에서의 회복이 나타남을 알 수 있다(n=29). 보다 구체적으로, 2 μM Tri04는 쥐의 기부 전뇌에 대한 직접적인 자극에 의해 측정되는 활성에 대한 T30의 억제 효과의 역전을 결정한다.
도 27b를 참조하면, 3개의 기록 에포크에 대한 막대 그래프는 Tri04 적용 후 유발된 반응에서의 변화를 나타내며, 이는 2 μM Tri04 공동 관류가 T30-유도된 효과의 억제에 의해 유발된 네트워크 활성(n=29, p=0.06, 양측 쌍체 t-검정)에서의 증가를 유도함을 보여준다.
도 28을 참조하면, 3개의 기록 조건(기준선, 인공 뇌척수액(aCSF)으로의 T30 적용 및 aCSF로의 T30 및 Tri04의 동시 적용)에 대한 반응 시계열은 처음 100 msec 동안 T30 기록 및 T30+Tri04에서 유사한 활성화 프로필을 나타내는 반면, 이후, Tri04의 존재 하에 생성된 기록에서는 보다 높은 활성이 검출 가능하며, 이로부터 T30에 대한 Tri04의 보호 역할을 확인할 수 있다.
도 29는 3개의 기록 조건에 대한 막대 그래프를 나타낸다. 2 uM T30을 함유하는 인공 뇌척수액(aCSF)에서의 4 μM Tri04의 공동 관류는 T30 활성을 역전시키는 유의한 효과를 결정한다. 특히 Tri04는, T30 단독 존재 하의 기록과 비교하여 기부 전뇌 활성에서 유의한 증가(n=20, p<0.05, 양측 쌍체 t-검정)와 함께, 기준선으로부터의 T30-유도된 편차에 대해 보호성인 것으로 확인되었다. 따라서, Tri04는 메조-스케일 네트워크 활성에 대한 T30 독성 효과를 차단하는 몇 가지 효능을 나타낸다.
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Claims (31)

  1. 신경 퇴행성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변이성질체 형태(tautomeric form)로서,
    Figure 112022030163933-pct00243

    화학식 (I)
    여기에서,
    R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
    R2는
    Figure 112022030163933-pct00249
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00251
    이며;
    R3은 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R4는
    Figure 112022030163933-pct00257
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00259
    이고;
    R5는 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R6은
    Figure 112022030163933-pct00265
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00266
    이고;
    R7은 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R8은 -H; C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
    Figure 112022030163933-pct00272
    이고;
    X1은 -NR9R10, - OH 또는
    Figure 112022030163933-pct00273
    이며;
    상기 또는 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
    R11은 -NH2, -OH 또는 아릴기이며;
    상기 또는 각각의 m은 1이고;
    n은 각각 독립적으로 0 내지 10인,
    신경 퇴행성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 호변이성질체 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 갖는, 화합물:
    Figure 112022030163933-pct00274

    화학식 (Ia)
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R1은 -NR9R10인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 R1은 -NH2인, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R3은 메틸 또는 -H인, 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R7은 메틸 또는 -H인, 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R8은
    Figure 112022030163933-pct00395
    인, 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R2는
    Figure 112022030163933-pct00286
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00288
    인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R2는
    Figure 112022030163933-pct00291
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00293
    인, 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 R2는
    Figure 112022030163933-pct00295
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00297
    인, 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R4는
    Figure 112022030163933-pct00300
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00301
    인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 R4는
    Figure 112022030163933-pct00304
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00305
    인, 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 R4는
    Figure 112022030163933-pct00307
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00308
    인, 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R5는 메틸 또는 -H인, 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R6은
    Figure 112022030163933-pct00315
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00316
    인, 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 R6은
    Figure 112022030163933-pct00318
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00319
    인, 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 R6은
    Figure 112022030163933-pct00321
    , 또는
    Figure 112022030163933-pct00322
    인, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (101), (103), (101a), 또는 (103a)를 갖는, 화합물:
    Figure 112022030163933-pct00325

    화학식 (101)

    Figure 112022030163933-pct00327

    화학식 (103)

    Figure 112022030163933-pct00330

    화학식 (101a)

    Figure 112022030163933-pct00332

    화학식 (103a)
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 치료되는 신경 퇴행성 질환은 '글로벌' 신경 세포('Global' neuron; 'isodendritic core'라고도 함)의 손상 또는 '글로벌' 신경 세포사인, 화합물.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환; 파킨슨 질환; 헌팅턴 질환(Huntington's disease); 운동 신경원성 질환(Motor Neurone disease); 척수소뇌성 1형, 2형 및 3형(Spinocerebellar type 1, type 2, and type 3); 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS); 조현병(schizophrenia); 루이소체 치매(Lewy-body dementia); 및 전측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  21. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태로서,
    Figure 112022030163933-pct00396

    화학식 (I)
    여기에서,
    R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
    R2는
    Figure 112022030163933-pct00335
    이며;
    R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R4는
    Figure 112022030163933-pct00336
    이며;
    R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R6은
    Figure 112022030163933-pct00337
    이며;
    R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
    Figure 112022030163933-pct00338
    이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
    n은 각각 독립적으로 0 내지 10인,
    상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태.
  22. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태로서,
    Figure 112022030163933-pct00397

    화학식 (I)
    여기에서,
    R1은 -NR9R10 또는 -OH이고;
    R2는
    Figure 112022030163933-pct00343
    이며;
    R3은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R4는
    Figure 112022030163933-pct00344
    이며;
    R5는 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R6은
    Figure 112022030163933-pct00345
    이고;
    R7은 H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며;
    R8은 -H, C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 또는
    Figure 112022030163933-pct00346
    이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고;
    n은 각각 독립적으로 0 내지 10인,
    상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태.
  23. 신경 퇴행성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한, 제 21 항 또는 제 22 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태, 및 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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