ES2930320T3 - Péptidos modificados para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a trastornos neurodegenerativos y, en particular, a nuevos péptidos, peptidomiméticos, composiciones, terapias y métodos para tratar dichas afecciones, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Péptidos modificados para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
La invención se relaciona con trastornos neurodegenerativos y, en particular, a nuevos péptidos, peptidomiméticos, composiciones, terapias y métodos para tratar dichas afecciones, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los inventores han propuesto previamente que el proceso neurodegenerativo es un proceso de desarrollo activado de forma aberrante. En apoyo de esta hipótesis, se ha informado una hipertrofia de las neuronas "centro" del tronco encefálico en los cerebros de Alzheimer (Bowser y col., 1997, Brain Pathol. 7:723-30). Si se dañan grandes áreas de este centro, entonces se presentará más de una enfermedad neurodegenerativa, como ocurre en los casos frecuentemente vistos, pero nunca explicados de copatología con las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Curiosamente, todas las neuronas dentro del centro vulnerable de las neuronas globales, a pesar de la heterogeneidad del transmisor, contienen la conocida enzima acetilcolinesterasa (AChE). Por tanto, la AChE está presente en neuronas donde no podría realizar su función normal, ya que subgrupos de células como el locus coeruleus noradrenérgico, la sustancia negra dopaminérgica o los núcleos del rafe serotoninérgico, en ningún caso contienen el sustrato habitual, la acetilcolina. Otra desviación inesperada de su función enzimática normal es que la AChE en realidad se libera de las neuronas globales, presumiblemente como algún tipo de mensajero intercelular por derecho propio. En general, la AChE ahora está ampliamente y bien establecida como una molécula de señalización que tiene actividad trófica en una variedad diversa de situaciones tanto en tejido neural como no neural.
Los inventores han demostrado previamente que la AChE, que actúa como un agente trófico independiente de su acción enzimática, desencadena de hecho la entrada de calcio en las neuronas. Por lo tanto, es posible que, dentro de las neuronas globales, la AChE tenga una acción dual no clásica que se extiende a lo largo de un eje trófico-tóxico, según la cantidad, la duración de la disponibilidad y, lo que es más importante, la edad. Si las neuronas estándar se dañan en la edad adulta, como en un derrame cerebral, otras lo compensarán funcionalmente. Por el contrario, las neuronas globales responderán recurriendo a sus recursos tróficos en un intento de regeneración. Pero debido a que la entrada posterior de calcio será letal en las células maduras más viejas, el daño resultante desencadenará nuevos intentos de compensación en un ciclo pernicioso que caracteriza a la neurodegeneración.
La acetilcolinesterasa (AChE) se expresa en diferentes etapas de desarrollo en diversas formas, todas las cuales tienen una actividad enzimática idéntica, pero que tienen una composición molecular muy diferente. La 'cola' (T-AChE) se expresa en las sinapsis y los inventores identificaron previamente dos péptidos que podrían escindirse del terminal C, uno denominado "T14", dentro del otro que se conoce como "T30", y que tienen una fuerte homología de secuencia con la región comparable de p-amiloide. El péptido terminal C AChE "T14™' se ha identificado como la parte sobresaliente de la molécula de AChE responsable de su gama de acciones no hidrolíticas. El análogo peptídico sintético de 14 aminoácidos (es decir, "T14") y, posteriormente, la secuencia de aminoácidos más grande, más estable y potente en la que está incrustado (es decir, "T30") muestran acciones comparables a las notificadas para 'no colinérgicos' AChE, donde el residuo inerte dentro de la secuencia T30 (es decir, "T15") no tiene efecto.
Los efectos agudos de T14 y T30 son que: -(i) modulan la entrada de calcio en las neuronas en cortes de cerebro en escalas de tiempo de milisegundos a horas; (ii) comprometer la viabilidad celular en células PC 12 y también en cultivos organotípicos neuronales in vitro; (iii) modulan la liberación de AChE inducida por calcio 'compensatorio' de las neuronas y las células PC 12; (iv) activan corrientes de calcio en ovocitos y neuronas en cortes de cerebro; (v) hacen sinergia con amiloide en efectos tóxicos; y (vi) participan en la producción de proteína precursora de amiloide y en la liberación del péptido amiloide beta (Ap). Los efectos crónicos de T14 y t 3o son que: (i) reducen el crecimiento neuronal; (ii) inducir la apoptosis; (iii) aumentan la liberación de AChE; (iv) se unen a y modulan el receptor nicotínico a7 (receptor a-7nChR); y (v) potencian la expresión del receptor a7 en la superficie celular durante 24 horas, proporcionando así un mecanismo de avance para una mayor toxicidad.
Dado que T14 y T30 son más selectivos que el p-amiloide para inducir toxicidad y también son sinérgicos con el amiloide que exacerba la toxicidad, se ha postulado que cualquier agente que bloquee los efectos tóxicos de T14 o T30 también reduciría el efecto tóxico subsiguiente y menos selectivo de amiloide. El inventor ha demostrado previamente que los péptidos T30 y T14 se unen a un sitio alostérico en el receptor nicotínico a7 para inducir un espectro de efectos trófico-tóxicos. Este receptor se coexpresa con AChE durante períodos críticos del desarrollo del cerebro y muestra una distribución muy paralela en el cerebro adulto, y es uno de los ionóforos de calcio más potentes del cerebro. También puede funcionar independientemente de la transmisión colinérgica, ya que la colina (derivada de la dieta) puede servir como ligando primario alternativo. Además, este receptor ya ha sido implicado en la enfermedad de Alzheimer como uno de los objetivos de la terapia actual galantamina (Reminyl (RTM)), además de estar relacionado con las acciones de amiloide.
Sin embargo, la eficacia de la galantamina ha resultado limitada, mientras que otros antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina a7 aún se encuentran en ensayos clínicos. La galantamina no solo tiene efectos no específicos sobre otros receptores, además de inhibir la AChE, sino que tiene una baja afinidad por el receptor nicotínico a7 (es decir, solo 10 pM) en comparación con T30 y T14, que tienen afinidades mucho más altas para el receptor nicotínico a7 (es decir, 5 nM). Por lo tanto, si, en un cerebro con Alzheimer, el equivalente endógeno del
péptido T30 ya está ocupando el sitio del receptor respectivo, la galantamina debería administrarse en dosis altas no fisiológicas con efectos secundarios inevitables y, lo que es más importante, eficacia cuestionable.
Los inventores han demostrado previamente, en el documento WO 2005/004430, que los polipéptidos cíclicos que comprenden una secuencia de aminoácidos derivada del terminal C de la acetilcolinesterasa (AChE) inhiben selectivamente los efectos no clásicos de la AChE (es decir, los efectos de la AChE que son independientes de su actividad enzimática) y/o su péptido terminal in vitro, y por lo tanto se puede utilizar para tratar trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, se ha demostrado que el péptido cíclico denominado "NBP14" (es decir, péptido cíclico T14) es especialmente activo, ya que actúa como un modulador alostérico del receptor nicotínico a7 que antagoniza los efectos de los péptidos AChE y beta amiloide. Se demostró que protege a las células de la toxicidad de T14, T30 y p-amiloide lineales, y bloquea la liberación compensatoria de AChE inducida por la toxicidad de T14 y T30 lineales. Además, observaron que el NBP14 cíclico administrado solo no tiene efectos significativos sobre concentraciones Ca2+ en cortes de cerebro de rata, pero bloquea los efectos del p-amiloide. Sin embargo, a pesar de la actividad exhibida por el oNBP14 cíclico, debido a su tamaño, existen algunas preocupaciones sobre su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica para su uso terapéutico.
Por lo tanto, existe una necesidad continua de proporcionar medicamentos mejorados para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
El documento JP 2004-155695 divulga un derivado de arginina, que es un ligando para el receptor MC4.
Chaqui et al. ("Involvement of the melanocortin MC4 receptor in stress-related behavior in rodents", European Journal of Pharmacology, 474 (2003), 95-101) describe cómo se usaron los agonistas y antagonistas del receptor de melanocortina MC4 para investigar la relación entre el receptor de melanocortina MC4 y los trastornos relacionados con el estrés. Los autores encontraron que el receptor de melanocortina MC4 podría estar relacionado con los cambios en el comportamiento inducidos por el estrés y el bloqueo del receptor de melanocortina MC4 puede prevenir los trastornos inducidos por el estrés, tal como la ansiedad.
Los inventores continuaron su trabajo anterior descrito en el documento WO 2005/004430 en el que demostraron que la NBP-14 cíclica protege contra la acción tóxica del T30 y la producción de beta-amiloide. Realizaron un estudio en silico con el fin de diseñar nuevos péptidos y peptidomiméticos, que exhibirían afinidad por el receptor a-7nChR y que, por lo tanto, bloquearían la unión a su sitio activo por parte del péptido T30 tóxico endógeno. Tras el análisis de un gran número de posibles compuestos candidatos, ahora han determinado las funcionalidades químicas relevantes para la protección contra la acción tóxica de T30 y la producción de beta-amiloide al observar la interacción entre el receptor y el NBP-14 cíclico. Con base en estos experimentos, los inventores han diseñado, sintetizado y probado varios compuestos candidatos, que han demostrado tener una sorprendente utilidad terapéutica para tratar trastornos neurodegenerativos.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI):
, en la que:
Ri es -NR9R10 o -OH;
R3 es -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R5 es -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos forman un anillo de cinco miembros sustituido por -OH o -NH2;
R7 es -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H; un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
X i es -NR9R10 , - OH o
el o cada R9 y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R11 es -NH2 , -OH o un grupo arilo;
el o cada m está independientemente entre 0 y 5; y
cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento, mejora o prevención de un trastorno neurodegenerativo.
Como se describe en los Ejemplos, y se ilustra en las Figuras 9, 10 y 26, los compuestos de acuerdo con la invención se configuran preferiblemente para proteger a un sujeto tratado con ellos contra los efectos tóxicos del péptido T30 al reducir la entrada de calcio y/o la actividad de la acetilcolinesterasa.
El trastorno neurodegenerativo que se trata es preferiblemente uno que se caracteriza por el daño o la muerte de las neuronas 'Globales'. Por ejemplo, el trastorno neurodegenerativo puede seleccionarse de un grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Huntington; enfermedad de la neurona motora; espinocerebeloso tipo 1, tipo 2 y tipo 3; Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA); esquizofrenia; demencia con cuerpos de Lewy; y Demencia Frontotemporal.
Preferiblemente, el trastorno neurodegenerativo que se trata es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de la neurona motora. Lo más preferiblemente, el trastorno neurodegenerativo, que se trata con el péptido de acuerdo con el primer aspecto, es la enfermedad de Alzheimer.
Puede entenderse que el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto proporcionado en el presente documento que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxico ni indeseable de otro modo para uso farmacéutico. Tales sales pueden derivarse de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Tales sales incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, Itálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, canfórico, canforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y similares; o (2) sales de adición de bases formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original (a) es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio, o un metal alcalino o alcalinotérreo hidróxidos metálicos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc e hidróxido de bario, amoníaco o (b) coordinados con una base orgánica, tales como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina,
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales pueden incluir además, solo a modo de ejemplo y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo, clorhidrato y bromhidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etano-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, canforato, canforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, tert-but yacetato, laurilsulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.
Puede entenderse que el término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Puede apreciarse que un grupo arilo se refiere a un sustituyente derivado de un anillo aromático. El grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C12. Preferiblemente, el grupo arilo es fenilo, bifenilo o naftilo.
Lo más preferiblemente, el compuesto tiene la Fórmula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) o (VIa):
Fórmula (Via) Alternativamente, el compuesto puede tener la Fórmula (Ib), (IIb), (IlIb), (IVb), (Vb) o (VIb):
Fórmula (Vb)
Fórmula (VIb)
Ri puede ser -OH. Sin embargo, preferiblemente, Ri es -NR9R10 , más preferiblemente Ri es -NR9H, y lo más preferiblemente R1 es -NH2.
Preferiblemente, en realizaciones donde R2 es
entonces n está preferiblemente entre 1 y 5. En consecuencia, n puede ser 1, 2, 3, 4 o 5, y lo más preferiblemente n es 1.
Preferiblemente, en realizaciones donde R2 es
entonces n está entre 1 y 7, y más preferiblemente entre 2 y 6. En consecuencia, n puede ser 2, 3, 4, 5 o 6, y preferiblemente n es 3 o 4 y lo más preferiblemente es 4.
Preferiblemente, R2 es
Más preferiblemente, R2 es
Se apreciará que en realizaciones donde R2 es
entonces m puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. Preferiblemente m es 1. Preferiblemente, X1 está en la posición para. En una realización preferida R2 es
Preferiblemente, en realizaciones donde R2 es
entonces al menos uno de Rg o R10 es -H, y lo más preferiblemente Rg o R10 son ambos -H.
Preferiblemente, en realizaciones donde R2 es
entonces R11 es arilo, y lo más preferiblemente fenilo.
En una realización preferida, R2 es
En una realización más preferida, R2 es
g
Se apreciará que R3 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. Preferiblemente, R3 es metilo. Sin embargo, en una realización más preferida, R3 es -H.
En realizaciones donde R4 es
entonces n está preferiblemente entre 1 y 5.
En consecuencia, n puede ser 1, 2, 3, 4 o 5, y preferiblemente n es 1.
En realizaciones donde R4 es
entonces n está preferiblemente entre 1 y 7, y más preferiblemente entre 2 y 6. En consecuencia, n puede ser 2, 3, 4, 5 o 6, y es preferible que n sea 3 o 4.
En una realización, R4 es preferiblemente
Más preferiblemente, R4 es
Se apreciará que en realizaciones donde R4 es
entonces m puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. Preferiblemente m es 1. Preferiblemente, X1 está en la posición para.
Preferiblemente, R4 es
Más preferiblemente, R4 es
Preferiblemente, en realizaciones donde R4 es
entonces al menos uno de Rg o R10 es -H, y lo más preferiblemente tanto Rg o R10 son -H.
En consecuencia, R4 es preferiblemente
Más preferiblemente, R4 es
Se apreciará que R5 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. Preferiblemente, R5 es metilo. Sin embargo, en una realización más preferida, R5 es -H.
En una realización alternativa, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos forman un anillo de cinco miembros sustituido por -OH o -NH2. En consecuencia, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos pueden definir la siguiente estructura:
, en la que X2 es -OH o -NH2.
Preferiblemente, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos pueden definir la siguiente estructura:
Preferiblemente, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos pueden definir la siguiente estructura:
Más preferiblemente, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos pueden definir la siguiente estructura:
Preferiblemente, X2 es -NH2.
Aún más preferiblemente, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
Aún más preferiblemente, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
Más preferiblemente, R4y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
En realizaciones donde R6 es
o
entonces n está preferiblemente entre 1 y 5. En consecuencia, n puede ser 1,2, 3, 4 o 5, y preferiblemente n es 1.
En realizaciones donde R6 es
entonces n está preferiblemente entre 1 y 7, y más preferiblemente entre 2 y 6. En consecuencia, n puede ser 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente n es 3 o 4, y lo más preferiblemente n es 3.
Preferiblemente, R6 es
Más preferiblemente, R6 es
Se apreciará que en realizaciones donde R6 es
entonces m puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. Preferiblemente, m es 0. Más preferiblemente, m es 1. Preferiblemente, X1 está en la posición para.
En una realización preferida R6 es
Preferiblemente, en realizaciones donde R6 es
entonces al menos uno de Rg o R10 es -H, y lo mas preferiblemente tanto Rg o R10 son -H.
Preferiblemente, en realizaciones donde R6 es
entonces R11 es arilo, y lo mas preferiblemente fenilo.
En una realización preferida, R6 es
En una realización mas preferida, R6 es
Se apreciara que R7 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. Preferiblemente, R7 es metilo. Sin embargo, en una realización mas preferida, R7 es -H.
En una realización preferida R8 es -H. Sin embargo, en una realización mas preferida R8 es
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, R3 es H y R7 es H.
En algunas realizaciones, R3 es H, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
y R7 es H.
En algunas realizaciones alternativas, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En una realización más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (la), (IIa), (Illa), (IVa), (Va) o (Vía).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (la). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En una realización alternativa más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R2es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (la), (IIa), (Illa), (IVa), (Va) o (Vía).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (la). Preferiblemente, R3 es H y R7 es H.
En una realización alternativa más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (111), (IV), (V) o (VI), en la que:
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) o (VIa).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (Ia). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En otra realización más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib), (IIb), (IlIb), (IVb), (Vb) o (VIb).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (Ib). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En otra realización más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) o (VIa).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (Ia). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
Preferiblemente, R1 es -OH y R8 es H. Más preferiblemente, R1 es NH2 y R8 es
En una realización incluso más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
o
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado.
Preferiblemente, R3 es H y R7 es H.
En algunas realizaciones, R3 es H, R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
y R7 es H.
En algunas realizaciones alternativas, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En una realización más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R2 es
R3 es H;
R4 es
R5 es H; o
R6 es
y
R7 es H.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (la), (IIa), (Illa), (IVa), (Va) o (Vía).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (la). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En una realización alternativa más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R2 es
R3 es H;
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
R6 es
y
R7 es H.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) o (VIa).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (Ia). Preferiblemente, R3 es H y R7 es H.
En una realización alternativa más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R2 es
R3 es H;
R4 es
R5 es H; o
R6 es
y
R7 es H.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (la), (IIa), (Illa), (IVa), (Va) o (Vía).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (la). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En otra realización más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R2 es
R3 es H;
R4 es
R5 es H; o
R6 es
y
R7 es H.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb), (Vb) o (VIb).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (Ib).
Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
En otra realización más preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R2 es
R3 es H;
R4 es
R5 es H; o
R6 es
y
R7 es H.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) o (VIa).
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), y más preferiblemente un compuesto de Fórmula (Ia). Preferiblemente, R3 es H, R5 es H y R7 es H.
Preferiblemente, R1 es -OH y R8 es H. Más preferiblemente, R1 es NH2 y R8 es
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (101), (102), (103), (104) o (105):
Más preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (101a), (102a), (103a), (104b) o (105a):
Se apreciará que los compuestos de Fórmula (101a), (102a), (103a), (104b) y (105a) corresponden a los compuestos Tri02-06, respectivamente, que se analizan en los Ejemplos.
Se cree que los compuestos son nuevos per se.
Por consiguiente, de acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (V), en la que:
R1 es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
R9 y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un tercer aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: Ri es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1 -5 lineal o ramificado o
R9 y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1 -5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un cuarto aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R1 es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
Rg y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un quinto aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que: R1 es -NRgR10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1 -5 lineal o ramificado o
Rg y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1 -5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un sexto aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
Ri es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
; y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1 -5 lineal o ramificado o
R9 y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1 -5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que cualquiera de las definiciones de los grupos R y fórmulas de los compuestos de los aspectos segundo, tercer, cuarto, quinto y sexto pueden limitarse adicionalmente como se describe anteriormente en relación con el primer aspecto.
Se proporcionan los compuestos de acuerdo con los aspectos segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto para su uso en terapia.
Se proporcionan los compuestos de acuerdo con los aspectos segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de un trastorno neurodegenerativo.
Se apreciará que los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en un medicamento que se puede usar en una monoterapia (es decir, el uso del compuesto definido por el primer aspecto), para tratar, mejorar o prevenir un trastorno neurodegenerativo, tal como la enfermedad de Alzheimer. Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse como complemento o en combinación con terapias conocidas para tratar, mejorar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse en composiciones que tienen un número de formas diferentes dependiendo, en particular, de la manera en que se va a utilizar la composición. Así, por ejemplo, la composición puede presentarse en forma de polvo, comprimido, cápsula, líquido, pomada, crema, gel, hidrogel, aerosol, pulverizador, solución micelar, parche transdérmico, suspensión de liposomas o cualquier otra forma adecuada que pueda ser administrado a una persona o animal que necesita tratamiento. Se apreciará que el vehículo de los medicamentos de acuerdo con la invención debe ser bien tolerado por el sujeto al que se administra, y preferiblemente permite la administración del péptido a través de la barrera hematoencefálica.
Se apreciará que la eficacia de cualquier tratamiento para los trastornos cerebrales depende de la capacidad de los compuestos terapéuticos candidatos para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB). Sin embargo, es bien sabido que,
durante la enfermedad de Alzheimer, la barrera hematoencefálica aumenta en permeabilidad que podría permitir que los compuestos de la invención alcancen el sistema nervioso central, de hecho, idealmente solo en los sitios de degeneración donde se necesita, es decir, donde el BBB está comprometido.
Se pueden aplicar dos estrategias principales para cruzar la BBB con péptidos de la invención, que incluyen: (1) uso de nanopartículas como transportadores para apuntar específicamente al cerebro y entregar el compuesto activo. Este método se ha utilizado con éxito para administrar péptidos, proteínas y medicamentos contra el cáncer al cerebro; y (2) uso de péptidos de carga. La adición de dicho péptido transportado específicamente a través de la BBB permite la transferencia de los compuestos de la invención de una manera facilitada.
Los medicamentos que comprenden compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar de varias formas. Por ejemplo, puede ser necesaria la administración oral, en cuyo caso el compuesto puede estar contenido dentro de una composición que puede, por ejemplo, ingerirse por vía oral en forma de comprimido, cápsula o líquido. Una opción alternativa para administrar los compuestos sería usar un pulverizador nasal, ya que la administración de péptidos por medio de un pulverizador nasal llega al cerebro de manera más rápida y eficiente que las formas de administración oral o intravenosa (véase http://memoryzine.com/2010/07/26/nose-sprays-cross-blood-brain-barrier-faster-and-safer/). Por lo tanto, las composiciones que comprenden compuestos de la invención pueden administrarse por inhalación (por ejemplo, por vía intranasal). Las composiciones también pueden formularse para su uso tópico. Por ejemplo, se pueden aplicar cremas o ungüentos a la piel, por ejemplo, adyacente al cerebro.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden incorporar dentro de un dispositivo de liberación lenta 0 retardada. Dichos dispositivos pueden, por ejemplo, insertarse sobre o debajo de la piel, y el medicamento puede liberarse durante semanas o incluso meses. El dispositivo puede estar ubicado al menos junto al sitio de tratamiento, por ejemplo, la cabeza. Dichos dispositivos pueden ser particularmente ventajosos cuando se requiere un tratamiento a largo plazo con compuestos usados de acuerdo con la invención y que normalmente requeriría una administración frecuente (por ejemplo, al menos una inyección diaria).
En un ejemplo preferido, los medicamentos de acuerdo con la invención pueden administrarse a un sujeto mediante inyección en el torrente sanguíneo o directamente en un sitio que requiera tratamiento. Por ejemplo, el medicamento puede inyectarse al menos junto al cerebro. Las inyecciones pueden ser intravenosas (bolo o infusión) o subcutáneas (bolo o infusión) o intradérmicas (bolo o infusión).
Se apreciará que la cantidad del compuesto que se requiere está determinada por su actividad biológica y biodisponibilidad, que a su vez depende del modo de administración, las propiedades fisicoquímicas del polipéptido y si se está usando como monoterapia o en un terapia combinada. La frecuencia de administración también estará influenciada por la vida media del compuesto dentro del sujeto que se está tratando. Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular en uso, la concentración de la composición farmacéutica, el modo de administración y el avance de la enfermedad neurodegenerativa. Factores adicionales que dependen del sujeto particular que se esté tratando darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la dieta y el momento de la administración del sujeto.
En general, se puede usar una dosis diaria de entre 0.001 pg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal del compuesto de acuerdo con la invención para tratar, mejorar o prevenir enfermedades neurodegenerativas, dependiendo del polipéptido que se use. Más preferiblemente, la dosis diaria está entre 0.01 pg/kg de peso corporal y 1 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente entre aproximadamente 0.1 pg/kg y 10 pg/kg de peso corporal.
El compuesto puede administrarse antes, durante o después del inicio de la enfermedad neurodegenerativa. Las dosis diarias pueden administrarse en una sola administración (por ejemplo, una sola inyección diaria o la inhalación de un aerosol nasal). Alternativamente, el compuesto puede requerir la administración dos o más veces durante un día. Como ejemplo, los compuestos pueden administrarse como dos (o más dependiendo de la gravedad de la enfermedad neurodegenerativa que se esté tratando) dosis diarias de entre 0.07 pg y 700 mg (es decir, suponiendo un peso corporal de 70 kg). Un paciente que recibe tratamiento puede tomar una primera dosis al despertar y luego una segunda dosis por la noche (si está en un régimen de dos dosis) o a intervalos de 3 o 4 horas a partir de entonces. Alternativamente, se puede usar un dispositivo de liberación lenta para proporcionar dosis óptimas del compuesto de acuerdo con la invención a un paciente sin necesidad de administrar dosis repetidas.
Procedimientos conocidos, tales como los empleados convencionalmente por la industria farmacéutica (por ejemplo, en experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc.), pueden usarse para formar formulaciones específicas del compuesto de acuerdo con la invención y regímenes terapéuticos precisos (tales como dosis diarias de los agentes y la frecuencia de administración). Los inventores creen que son los primeros en sugerir una composición contra enfermedades neurodegenerativas, con base en el uso de compuestos de la invención.
Por lo tanto, en un séptimo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con los aspectos segundo, tercer, cuarto, quinto y sexto aspecto, o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica es preferiblemente una composición anti-enfermedad neurodegenerativa, es decir, una formulación farmacéutica utilizada en la mejora, prevención o tratamiento terapéuticos de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La divulgación también proporciona, un proceso para hacer la composición farmacéutica de acuerdo con el séptimo aspecto, comprendiendo el proceso poner en contacto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los aspectos segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto, o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (101), (102), (103), (104) o (105).
Más preferiblemente, el compuesto es un compuesto de Fórmula (101a), (102a), (103a), (104b) o (105a).
Un "sujeto" puede ser un vertebrado, un mamífero o un animal doméstico. Por lo tanto, los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden usar para tratar a cualquier mamífero, por ejemplo, ganado (por ejemplo, un caballo), mascotas, o se pueden usar en otras aplicaciones veterinarias. Sin embargo, lo más preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de compuesto es cualquier cantidad que, cuando se administra a un sujeto, es la cantidad de agente activo que se necesita para tratar el trastorno neurodegenerativo o producir el efecto deseado.
Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto usado puede ser de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente de 800 mg, y preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg. Se prefiere que la cantidad de compuesto sea una cantidad de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se hace referencia en el presente documento, es cualquier compuesto conocido o combinación de compuestos conocidos que los expertos en la técnica saben que es útil para formular composiciones farmacéuticas.
En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido y la composición puede estar en forma de polvo o tableta. Un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable puede incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, colorantes, rellenos, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes inertes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos o agentes desintegrantes de comprimidos. El vehículo también puede ser un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con los agentes activos finamente divididos de acuerdo con la invención. En comprimidos, el principio activo puede mezclarse con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta 99 % de los principios activos. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. En otra realización, el vehículo farmacéutico puede ser un gel y la composición puede estar en forma de crema o similares.
Sin embargo, el vehículo farmacéutico puede ser un líquido y la composición farmacéutica está en forma de solución. Los vehículos líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El principio activo de acuerdo con la invención puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son útiles en composiciones en forma de líquido estéril para administración parenteral. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa y particularmente subcutánea. El compuesto se puede preparar como una composición sólida estéril que se puede disolver o suspender en el momento de la administración usando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril apropiado.
El compuesto y las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral en forma de una solución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer que la solución sea isotónica), sales biliares, goma arábiga, gelatina, monoleato de sorbitán., polisorbato 80 (ésteres oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. El compuesto utilizado de acuerdo con la invención también se puede administrar por vía oral en forma de composición
líquida o sólida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, cápsulas, gránulos, comprimidos y polvos, y formas líquidas, tal escomo soluciones, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Todas las características descritas en el presente documento (incluyendo las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), y/o todos los pasos de cualquier método o proceso así divulgado, pueden combinarse con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunos de tales características y/o pasos son mutuamente excluyentes.
Para una mejor comprensión de la invención, y para mostrar cómo se pueden llevar a cabo las realizaciones de la misma, ahora se hará referencia, a modo de ejemplo, a las Figuras adjuntas, en las que:
Las Figuras 1a y 1b muestran diferentes vistas de una representación de las cuatro áreas clave (Áreas 1, 2, 3 y 4) en el bolsillo de unión alostérica (es decir, el sitio activo) del receptor nicotínico a7 que se une al péptido cíclico NBP-14, y el distancias respectivas entre estas cuatro áreas dependiendo de si NBP-14 compite con T30 (en la Figura 1a) o amiloide (en la Figura 1b);
La Figura 2 muestra la estructura 3D del bolsillo de unión del receptor nicotínico a7 con un código de colores con base en la polaridad;
La Figura 3 muestra una representación en barra del bolsillo de unión del receptor nicotínico a7 que muestra las Áreas 1-4;
La Figura 4 fusiona las dos vistas mostradas en las Figuras 2 y 3;
La Figura 5 muestra gráficos circulares de los aminoácidos o las funciones químicas involucradas en la unión en cada área de unión (Área 1, 2, 3 o 4) en el receptor nicotínico a7, y muestra si el residuo da como resultado un péptido inerte, uno que es activo contra T30 tóxico o activo contra A-beta;
La Figura 6A-6F compara la distancia entre los aminoácidos que se unen en las diferentes áreas (Áreas 1-4);
La Figura 7 es una lista de funcionalidades químicas para unirse a cada una de las Áreas 1, 2, 3 y 4 que son de relevancia específica para brindar protección contra la toxicidad T30;
LA Figura 8 es una lista de funcionalidades químicas para unirse a cada una de las Áreas 1, 2, 3 y 4 que son de relevancia específica para brindar protección contra la producción de beta amiloide;
La Figura 9 muestra datos de cultivos celulares (es decir, actividad de acetilcolinesterasa) para el compuesto 1 peptidomimético (es decir, Tri02);
La Figura 10 muestra los datos del cultivo celular (es decir, la entrada de iones de calcio) para el compuesto 1 peptidomimético (es decir, Tri02);
La Figura 11 muestra los resultados de la formación de imágenes con colorantes sensibles al voltaje (VSDI) en cortes de cerebro para el control del péptido cíclico NBP-14;
La Figura 12 muestra los resultados de la formación de imágenes con colorantes sensibles al voltaje (VSDI) en cortes de cerebro para el compuesto 1 peptidomimético (es decir, Tri02);
La Figura 13 muestra el análisis de correlación de los cambios inducidos por la adición de péptidos frente a la amplitud de respuesta de la línea base respectiva utilizando imágenes de colorantes sensibles al voltaje (VSDI) en cortes de cerebro. Se encontró que los cambios en la amplitud de la respuesta inducidos por T30 estaban negativamente correlacionados con la amplitud de sus respectivas líneas de base (A). Por lo tanto, se realizaron análisis de correlación posteriores para cada experimento en el que se perfundieron péptidos exógenos: B) T15, C) NBP14, D) Tri02, E) T30 en presencia de NBP14 y F) T30 en presencia de Tri02. Unidades en el eje y = AF/F0; eje x = I8F/F0;
La Figura 14 muestra la cuantificación de los efectos mediados por la adición de Tri02 y T30;
La Figura 15 muestra un gráfico que compara la aplicación conjunta de T30 y NBP14 con la de Tri02 y T30 para bloquear los efectos de T30 en la actividad dentro del prosencéfalo basal. La coaplicación de NBP14 pudo bloquear totalmente los efectos inducidos por T30, mientras que T30 con Tri02 provocó una respuesta moduladora similar pero silenciada;
La Figura 16 muestra datos farmacocinéticos para NBP-14 cíclico en sangre de rata;
La Figura 17 muestra datos farmacocinéticos para NBP-14 cíclico en sangre humana;
La Figura 18 muestra datos farmacocinéticos para el compuesto 1 peptidomimético (es decir, Tri02) en sangre de rata;
La Figura 19 muestra datos farmacocinéticos para el compuesto 1 peptidomimético (es decir, Tri02) en sangre humana;
La Figura 20 muestra datos farmacocinéticos para el compuesto 3 peptidomimético (es decir, Tri04) en sangre de rata;
La Figura 21 muestra datos farmacocinéticos para el compuesto 3 peptidomimético (es decir, Tri04) en sangre humana;
La Figura 22 muestra datos farmacocinéticos de procaína en sangre de rata;
La Figura 23 muestra datos farmacocinéticos de procaína en sangre humana;
La Figura 24 muestra los productos de descomposición de la sangre del compuesto peptidomimético 1 (es decir, Tri02);
La Figura 25 muestra los productos de descomposición de la sangre del compuesto peptidomimético 3 (es decir, Tri04);
La Figura 26 muestra los datos del cultivo celular (es decir, la entrada de iones de calcio) para el compuesto 3 peptidomimético (es decir, Tri04);
La Figura 27 muestra (A) mapas de espacio-tiempo de los cambios en la actividad del prosencéfalo basal inducidos por la adición de péptidos (T30 y Tri04) frente a la amplitud de la respuesta basal utilizando imágenes de colorantes sensibles al voltaje (VSDI) en cortes de cerebro. En (B) se muestra un gráfico que compara la actividad evocada del prosencéfalo basal para registros con T30 y Tri04 (2 uM) con la de T30 solo en el prosencéfalo basal;
La Figura 28 muestra el cambio fraccional de fluorescencia (respuesta serie temporal, n=29) para registros realizados en presencia de T30 solo o después de la coaplicación de T30 y su bloqueador Tri04 en comparación con la condición basa; y
La Figura 29 muestra un gráfico de barras de la actividad del prosencéfalo basal utilizando el bloqueador Tri04 a una concentración de 4 pM. La coaplicación de Tri04 fue capaz de bloquear totalmente los efectos inducidos por T30 en el prosencéfalo basal de rata.
Ejemplos
Los inventores realizaron un estudio en silico para diseñar nuevos péptidos y peptidomiméticos, que exhibirían afinidad por el receptor a-7nChR y que, por lo tanto, bloquearían la unión a su sitio activo por parte del péptido T30 tóxico endógeno (KAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQDRCSDL - SEQ ID No: 1). El estudio en silico ayudó a determinar las funcionalidades químicas relevantes para la protección contra la acción tóxica de T30 y la producción de betaamiloide al observar la interacción entre el receptor y la NBP-14 cíclica (es decir, AEFHRWs Sy MVHWK - SEQ ID No: 2), que se sabe que proporciona esta protección, como se demostró en trabajos anteriores (véase el documento WO 2005/004430). Los siguientes ejemplos describen el estudio en silico, así como las estructuras de los diversos péptidos y miméticos de péptidos que se han identificado y probado in vitro.
Ejemplo 1 - estudio in-silico para diseñar nuevos péptidos que inhiban el receptor a-7nChR
Mediante el uso de análisis computacional de la afinidad de NBP-14 por el receptor objetivo del fármaco y mediante estudios con base en la estructura, los inventores identificaron una gama de péptidos lineales más pequeños con propiedades similares in vitro a NBP-14 (SEQ ID No: 2). Se ha investigado la interacción teórica entre 598 de estos péptidos lineales más pequeños y el receptor objetivo a-7nChR. NBP-14 y los 168 péptidos lineales derivados del análisis computacional antes mencionado se sintetizaron químicamente. Se examinaron NBP-14 y todos los 168 péptidos in vitro en células PC12, que se utilizan habitualmente como sistema modelo para estudios de diferenciación neuronal y neurosecreción. Se ha realizado un cribado in vitro para la toxicidad y la bioactividad neurodegenerativa, esta última mediante el control de la actividad de la acetilcolinesterasa y los niveles de calcio intracelular. A partir de esto, se ha identificado una segunda generación de una gama de nuevas moléculas con propiedades protectoras neurodegenerativas frente a T30 utilizando análisis en silico de los péptidos que se han probado in vitro en células PC12 para determinar la principal funcionalidad química implicada en la unión al receptor.
El acoplamiento de estos compuestos se ha realizado en el sitio alostérico del receptor a-7nChR. El bolsillo de unión en el receptor contiene cuatro áreas (denominadas Áreas 1, 2, 3 y 4) que podrían representarse como se muestra en las Figuras 1-4.
El análisis en silico comprendió una comparación entre los péptidos para determinar y diferenciar las funciones/características químicas que son específicas para la protección contra la toxicidad T30 y la producción de beta-amiloide de las características químicas que son inertes. Las Figuras 2-4 resumen la estructura 3D del bolsillo de unión de a-7nChR con un código de colores con base en la polaridad.
Los pasos seguidos, así como sus resultados, se resumen a continuación:
Paso 1: Comparación de la unión de aminoácidos en cada área específica del receptor
En este análisis, cada área se consideró por separado, solo se consideraron los aminoácidos que se unían al área. Como se muestra en la Figura 5, que presenta los gráficos circulares de los aminoácidos o las funciones químicas involucradas en la unión, este paso no reveló la unión específica de aminoácidos en las diferentes áreas.
Paso 2: Comparación de la distancia entre los aminoácidos que se unen en las diferentes áreas
En este análisis, la distancia entre los aminoácidos se mide teniendo en cuenta la funcionalidad química involucrada en la unión. Estos datos, presentados en la Figura 6, no revelan cambios significativos en las distancias entre las variantes inertes y las variantes con actividad frente a la toxicidad T30 y la actividad beta amiloide.
Paso 3: Comparación de la combinación de aminoácidos implicados en la unión
Este paso requiere el análisis de los aminoácidos involucrados en la unión como una combinación de aminoácidos necesarios para la protección contra la toxicidad de T30 y la producción de beta amiloide.
Los resultados que se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuación indican que parecen ser necesarias combinaciones de 18 aminoácidos para la protección contra la toxicidad de T30 y parecen ser necesarias combinaciones de 31 aminoácidos para la protección contra la producción de beta amiloide.
Tabla 1: Combinaciones de aminoácidos que protegen contra la toxicidad T30
Tabla 2: Combinaciones de aminoácidos que protegen contra la producción de beta amiloide
En vista de estos resultados, los inventores pudieron determinar la clasificación de los residuos de aminoácidos involucrados en la unión dentro de cada área (Áreas 1-4) del receptor y, por lo tanto, las funcionalidades químicas que son de relevancia específica para brindar protección contra la toxicidad de T30 y la producción de beta amiloide, véanse las Figuras 7 y 8, respectivamente.
Los inventores pudieron concluir que cada área requiere funcionalidades químicas específicas que se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: El tipo de interacción que ocurre en cada área del sitio alostérico del receptor a-7nChR
En consecuencia, a la vista de estos hallazgos, los inventores han demostrado que existe un péptido adecuado que bloquearía los efectos tóxicos de la T30 endógena bloqueando preferiblemente el sitio activo del receptor nicotínico.
Ejemplo 2 - Diseño y producción de peptidomiméticos
Luego se usó un enfoque alternativo para diseñar y aislar nuevos compuestos peptidomiméticos que podrían (como con los péptidos descritos en el Ejemplo 2) competir con T30 por el sitio activo alostérico del receptor nicotínico. Así, se llevó a cabo un estudio en silico en el que se llevó a cabo el mapeo de solventes computacionales sobre la estructura de rayos X inicial de partida del sitio alostérico del receptor a-7nChR. Este análisis tuvo como objetivo dilucidar la interacción preferencial del solvente en el sitio de unión, así como localizar la presencia de puntos calientes (hidrófobos, aromáticos, polares o cargados). Este método identificó las características químicas esperadas requeridas por el ligando para volverse activo.
El análisis de solventes IPRO reveló la naturaleza altamente hidrófoba del sitio de unión. Se observó una superposición perfecta entre la predicción del mapeo de solventes IPRO y el acoplamiento de péptidos T14.
Con base en el análisis de mapeo de solventes, la estructura T14 se usó para generar bibliotecas lineales de tripéptidos y tetrapéptidos. En este paso se generaron más de 500,000 peptidomiméticos para una evaluación posterior. A continuación, los peptidomiméticos se evaluaron mediante el motor de acoplamiento AutoDock Vina. Para el análisis se tuvieron en cuenta las afinidades teóricas, así como la promiscuidad de los ligandos (es decir, la tendencia a unirse
en múltiples sitios de unión o diferentes modos de unión, indicados por un intra-RMSD bajo). Este análisis dio como resultado cinco compuestos peptidomiméticos candidatos que se muestran a continuación, en los que cuanto mayor es la puntuación (un valor absoluto), mejor es la afinidad y mayor la probabilidad de que el compuesto sea activo. Compuesto 1- Tri02 (Puntuación: -10.2)
4-((S)-2((S)-2-acetamido-3-(naftaleno-2-il)propanamido)-3-(((S)-1-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-oxopropil)bencenominio
Compuesto 2 - Tri03 (Puntuación: -9.8)
- (3S,5S)-1_((S)-2-acetamido-3-(naftaleno-2-il)propanoil)-5-(((S)-1-amino-6-((amino(iminio)metil)amino)-1-oxohexan-2-il)carbamoil)pirrolidin-3-aminio
Compuesto 3 - Tri04 (Puntuación: -9.4)
4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-acetamido-3-(4-benzoilfenil)propanamido)-6-((amino(iminio)metil)amino)hexanamido)-3-amino-3-oxopropil)bencenominio
Compuesto 4 - Tri05 (Puntuación: -9.6)
(((R)-4-acetamido-5-(((S)-5-((amino(iminio)metil)amino)-1-(((S)-1-amino-3-(4-benzoilfenil)-1-oxopropan-2-il)amino)-1-oxopentan-2-il)amino)-5-oxopentil)amino)(amino)metaniminio
Compuesto 5 - Tri06 (Puntuación: -8.9)
(S)-5-((S)-2-acetamido-5-((amino(iminio)metil)amino)pentanamido)-6-(((S)-1-amino-3-(4-benzoilfenil)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-oxohexanoato
Ejemplo 3 - Síntesis de compuestos identificados
Materiales y métodos
Los Compuestos 1 y 3 del Ejemplo 2 se sinterizaron por Genosphere Biotechnologies y analizados en cuanto a su pureza mediante RP-HPLC (>99 % de pureza) y espectroscopia de masa por masa (promedio MS 604.79 para TriO2 y 628.83 para TriO4).
Breve descripción paso a paso de la síntesis de TRI02 - Secuencia: [acetilo]-[2Nal][4nh2-F]-Trp-[amida]
1) Boc-Trp-OH+ClooEt+NH3.H2O------Boc-Trp-NH2, reacción en THF, extraído con éter acético.
2) Boc-Trp-NH2,4NHcl, se eliminó Boc-, se obtuvo H-Trp-NH2.Hcl, reacción de precipitación con éter dietílico.
3) (2-Naftil)-Ala+ Anhídrido acético — Ac-(2-Naftilo)-Ala-OH, reacción THF/H2O, extraído por éter acético.
4) Boc-(4-NH2)-Phe-OH+H-Trp-NH2.Hcl— Boc-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2, reacción en DMF, extraída con éter acético.
5) Boc-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2,4NHcl, se eliminó Boc-, se obtuvo H-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2.Hcl, reacción de precipitación con éter dietílico.
6) Ac-(2-Naftil)-Ala-OH+H-(4-NH2)-Phe-Trp-NH2.Hcl--Ac-(2-Naftil)-Ala-(4-NH2)-Phe-Trp- Reacción de NH2 en DMF, extraído con éter acético.
7) Purificación
Breve descripción paso a paso de la síntesis de TRI04 - Secuencia: [acetil]-[bpa]R[4NH2-F]-[amida]
1) Rink Amide MBHA.Resin Remoja en DCM durante 30 minutos,bombear en seco, lavar con DMF 3 veces, bombear en seco.
2) Añadir Fmoc-(4-NH2)Phe-OH,DIEA,HBTU,DMF,N2, reacción durante 30 minutos, bombear en seco, lavar con DMF 6 veces, bombear en seco.
3) Añadir piperidina/DMF para eliminar Fmoc-, reacción durante 20 minutos, bombear en seco, lavar con DMF 3 veces, bombear en seco.
4) Añadir Fmoc-Arg(Pbf)-OH,DIEA,HBTU,DMF,N2, reacción durante 30 minutos, bombear en seco, lavar con DMF 6 veces, bombear en seco.
5) Repita el paso 3.
6) Añadir Fmoc-Bpa-OH,DIEA,HBTU,DMF,N2, reacción durante 30 minutos, bombear en seco, lavar con DMF 6 veces, bombear en seco.
7) Repita el paso 3.
8) Añadir anhídrido acético/DMF,N2, reacción durante 30 minutos, bombear en seco, lavar con DMF 3 veces, bombear en seco, lavar con DCM 3 veces, bombear en seco, lavar con MeOH 3 veces, bombear en seco.
9) Péptido escindido de la resina, bombear en seco, reacción de precipitación con éter dietílico, obtención del péptido crudo, secado centrífugo.
10) Purificación
Ejemplo 4 - Evaluación del compuesto 1 (Tri02) y el compuesto 3 (Tri04) en cultivos celulares
Los inventores probaron T30, NBP-14 y TriO2 en estudios de cultivos celulares para determinar sus efectos sobre la actividad de la acetilcolinesterasa y la entrada de calcio, y los efectos de TriO4 sobre la entrada de calcio.
Materiales y métodos
1. Ensayo de actividad de AChE
La actividad de AChE se midió usando el reactivo de Ellman que mide la presencia de grupos tiol como resultado de la actividad de AChE. En el caso del experimento G4, la actividad de AChE (G4) se probó sola y también junto con NBP14 o Tripéptidos. Las células PC12 se sembraron en placas el día anterior al experimento en cuanto al ensayo de viabilidad celular. Las células se trataron con T30 (1 pM) solo o combinado con NBP14 o Tripéptido (0.5 pM). Después del tratamiento, se recolectó el sobrenadante (perfundido) de cada tratamiento y se agregaron 25 pL de cada condición a una nueva placa de 96 pocillos de fondo plano, seguido de la adición de 175 pl de reactivo de Ellman (Solución A: KH2PO4 139 mM y K2HPO479.66 mM, pH 7.0; solución B (sustrato): yoduro de acetiltiocolina 11.5 mM; Solución C (Reactivo): 5,5'-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) 8 mM y NaHCO3 15 mM). El reactivo de Ellman se preparó como una mezcla de las 3 soluciones en una relación de 33(A):3(B):4(C). Se tomaron medidas de absorbancia durante un intervalo de 60 minutos entre experimentos a 405 nm en un lector de placas Vmax (Molecular devices, Wokingham, Reino Unido).
2. Fluorometría de calcio
Las células PC12 se sembraron en 200 pl de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) más medio de L-glutamina 2 mM el día antes del experimento en placas de 96 pocillos. El día del experimento, la solución Fluo-8 (Abcam) se preparó según lo descrito por el proveedor agregando 20 pl de Fluo-8 en el tampón de ensayo que contiene 9 ml de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) y 1 ml de Pluronic F127 Plus. Posteriormente, se retiraron 100 pl de medio de crecimiento y se añadieron 100 pl de solución Fluo-8. Se añadieron tratamientos con T30 junto con NBP14 o Tripéptidos y se incubaron durante 30 minutos en la incubadora y 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 1 h, la placa se colocó en el lector de placas de fluorescencia (Fluostar, Optima, BMG Labtech, Ortenberg, Alemania). Antes de leer la fluorescencia, se preparó PNU2829871 pM, un agonista alfa7 específico de los receptores nicotínicos, y se colocó en el inyector Fluostar. Para cada pocillo, la lectura se formó mediante una lectura de fluorescencia basal seguida de una inyección de PNU282987 que indujo un aumento de calcio a través de los receptores nicotínicos.
3. Análisis de los datos
En cada una de las diferentes técnicas celulares, el análisis estadístico se realizó con el promedio de los valores porcentuales de 3 o más experimentos. Las comparaciones entre múltiples grupos de tratamiento y el mismo control se realizaron mediante análisis de varianza unidireccional (ANOVA) y pruebas post-hoc de Tukey utilizando GraphPAD Instat (software GraphPAD, San Diego, CA). Se tomó significación estadística a un valor de p < 0.05.
Resultados
Los resultados para Tri02 se muestran en las Figuras 9 y 10, en las que los valores de n que se muestran en los gráficos posteriores se refieren al número de experimentos repetidos. Como puede verse, 1 pM de T30 aumenta la entrada de calcio y la actividad de AChE y, como se muestra en trabajos previos (véase el documento WO 2005/004430), NBP14 1 pM protege contra estos efectos tóxicos.
Además, como puede verse en las Figuras, Tri02 también protege claramente contra los efectos tóxicos de T30 al reducir tanto la entrada de calcio como la actividad de AChE. Como tal, los inventores están convencidos de que Tri02 es neuroprotector y, debido a su tamaño más pequeño que NBP-14, tendrá muchas más posibilidades de atravesar la barrera hematoencefálica.
Los resultados para Tri04 se muestran en la Figura 26. Como puede verse, Tri04 también protege los efectos tóxicos de T30 al reducir la entrada de calcio.
Ejemplo 5 - Evaluación del compuesto 1 en cortes de cerebro
Los inventores probaron NBP-14 y Tri02 en estudios de cortes de cerebro utilizando imágenes de colorantes sensibles al voltaje (VSDI).
Materiales y métodos
1. Preparación de cortes de cerebro
Se anestesiaron ratas Wistar macho (14 días de edad) usando isoflurano (~15 ml, 100 % p/p). Se aplicó isoflurano a la cama de algodón en el fondo de una cámara de anestesia (caja de vidrio de 20 * 15 * 15 cm) donde luego se colocaron las ratas durante aproximadamente 45 s hasta que se alcanzó la anestesia completa. Se pellizcó la pata trasera de cada rata anestesiada para comprobar la profundidad adecuada de la anestesia. Tras la confirmación de la anestesia, las ratas se decapitaron rápidamente, y el cerebro se extrajo rápidamente y se sumergió en líquido cefalorraquídeo artificial "porcionado" oxigenado enfriado con hielo (aCSF en mmol: NaCl 120, KCL 5, NaHCO3 20, CaCl2 2.4,MgSO4 2, KH2PO4 1.2, glucosa 10, sal HEPES 6.7 y ácido HEPES 3.3 ; pH = 7.1). A continuación, se tomaron cortes en corona (400 pm de espesor) de un bloque de cerebro que contenía el prosencéfalo basal, es decir, el complejo MS-dBB (entre 9.20 y 9.48 mm Interaural y 0.48 y 0.2 mm Bregma, Figura 4A) y la corteza de campo somatosensorial en barril (S1BF, entre 8.08 y 7-20 mm Interaural y -0.92 mm y -1.80 mm Bregma) (Paxinos y Watson, 1998) utilizando un Vibrátomo (Leica VT1000S). Luego, se transfirieron los cortes a un burbujeador que contenía aCSF oxigenado a temperatura ambiente (registrando aCSF en mmol: NaCl 124, KCL 5, NaHCO320, CaCl2 2.4, MgSO4 2, KH2PO4 1.3, glucosa 10 ; pH = 7.4) que era idéntico al utilizado en el registro VSDI (imágenes de colorantes sensibles al voltaje). A continuación, los cortes se dejaron durante aproximadamente 1 - 1.5 horas antes de prepararlos para la tinción por VSD.
2. Configuración de VSD
Los cortes se colocaron en una cámara oscura de alta humedad rellena con aCSF burbujeado con 95 % de O2, 5 % de CO2. Una vez allí, se aplicó la solución de colorante (4% 0.2 mM de colorante 4-[2-[6-(dibutilamino)-2-naftalenil]-etenil]-1-(3-sulfopropil)hidróxido de estirilpiridinio (DÍ-4-n Ep PS), Invitrogen, Paisley, Reino Unido en 48 % aCSF, 48 % suero bovino fetal, 3.5 % DMSO y 0.4 % Cremophore EL) (Tominaga et al., 2000) a los cortes durante 20-25 minutos antes de volver a transferirlos a un recipiente burbujeador que contenía aCSF oxigenado mantenido a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Al iniciar los registros VSDI, los cortes se colocaron en el baño de registro sobre un pequeño trozo de papel de filtro para permitir el flujo de LCR oxigenado en la parte inferior del corte y para mantenerlo vivo. Luego, se pesó el corte se con una rejilla de plástico hecha en casa que se colocó encima del corte. La solución del baño de perfusión se calentó a 30 ± 1 °C mediante un calentador de etapa. Se colocó un electrodo de estimulación bipolar concéntrico (FHC, Maine, EE. UU.) en la banda diagonal ventral del prosencéfalo basal con estimulación a 30 V. Para la adquisición de datos VSD, se registraron imágenes bidimensionales, equivalentes a 88x60 píxeles, utilizando la cámara de alta resolución MiCam02 (Brain Vision, Japón) con el software de imágenes BV_Analyze. La adquisición de imágenes se acopló al software Spike2 V4.23 (CED Ltd, Cambridge, Reino Unido) para alinear la captura de imágenes con el protocolo de estimulación (cada 28 s con 30 repeticiones) a través del Micro 1401 MkII. (CED Ltd, Cambridge, Reino Unido). La luz se generó utilizando una lámpara de visualización/óptica Osram halógena xenophot 64634 HLX EFR y se filtró para emitir luz verde (530 ± 10 nm) utilizando un MHF-G150LR (Moritex Corporation) acoplado al sistema de imágenes de alta resolución MiCam02 y filtró la fluorescencia emitida a través de un filtro de paso alto de >590 nm.
3. Preparación y aplicación de fármacos
Acetilcolinesterasa (AChE) terminal C péptido de 30 aminoácidos (T30; secuencia: 'N'-KAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQDRCSDL - SEQ ID No: 1), la versión cíclica de la región activa de 14 aminoácidos de T30 (NBP14; secuencia: c[AEFHRWSSYMVHWK] - SEQ ID No: 2; c[] = cíclico, terminal N a terminal C) y el péptido de 15 aminoácidos inerte contenido dentro de la secuencia T30 (T15; secuencia: 'N' -NQFDHYSKQDRCSDL - SEQ ID No:3) se sintetizaron de forma personalizada y se adquirieron de Genosphere Biotechnologies (París, Francia) con >99 % de pureza. El peptidomimético lineal Tri02 fue diseñado en silico por Iproteos (Barcelona, España) y sintetizado y comprado a Genosphere Biotechnologies con >99 % de pureza. Todos los licores madre de fármacos y péptidos se prepararon en alícuotas congeladas antes de los experimentos. Para la producción de soluciones de perfusión, las soluciones madre se descongelaron y se agregaron al registro aCSF según corresponda y se aplicó un baño a una velocidad constante de 1,5 ml/min de perfusión utilizando la bomba peristáltica Minipulse 3 (Gilson Scientific Ltd., Bedfordshire, Reino Unido). Cada ensayo experimental duró 52 minutos, con 20 minutos para establecer un registro basal (perfusión con registro de aCSF solamente), 12 minutos para permitir que la solución del fármaco se perfundiera en el baño y para permitir que las moléculas de colorante se asentaran en las membranas celulares y finalmente, un período de registro de 20 minutos que mide la respuesta en presencia de la solución del fármaco.
4. Análisis de datos y estadísticas
A partir de las imágenes bidimensionales generadas con cada condición de fármaco, se extrajeron los datos críticos, tales como el transcurso del tiempo de activación, la intensidad y la propagación de la señal fluorescente general. Estos datos se procesaron con una secuencia de comandos personalizada para convertirlos en archivos utilizables de
MatLab (Mathworks Inc. Massachusetts, EE. UU.) y luego se analizaron con una caja de herramientas de Matlab creada específicamente para el análisis de datos VSDI (Bourgeois et al., 2014). Esta caja de herramientas permite la selección de una geometría de región de interés (ROI) fija que se puede aplicar a cada sector, para extraer y cotejar los datos de un ROI idéntico en todos los sectores utilizados en cada experimento. Para los cortes del prosencéfalo basal, el ROI que se utilizará es el complejo MSdBB, elegido porque abarca el MS (núcleos septales mediales), VDB (banda diagonal ventral) y HDB (banda diagonal horizontal). Más importante aún, este ROI se eligió para incluir la totalidad de la respuesta evocada. Esta respuesta se puede trazar como una única serie de tiempo promediada o sobre el espacio y el tiempo en un 'mapa de espacio-tiempo' para proporcionar una descripción cualitativa de los datos. Sin embargo, para producir valores cuantificables, se calculó el área debajo de la serie temporal (cambio fraccional de fluorescencia sumado) entre el momento de la estimulación (t = 0) y 156 ms después. Debido a la variabilidad de las respuestas observadas entre cada corte individual, los datos sin procesar generados de cada experimento se normalizaron con respecto a su propia línea base para dar valores de fluorescencia normalizados. Este método de cuantificación se eligió para tener en cuenta los múltiples componentes de la señal generada por VSDI (Chemla y Chavane, 2010), es decir, el pico inmediato y la respuesta de latencia prolongada (Badin et al., 2016). Las estadísticas se realizaron en Prism Graphpad 6.
5. Análisis de péptidos moduladores
A lo largo de los experimentos en los que se utilizó T30, se observó un aumento o una disminución de la señal. Por lo tanto, al promediar estos resultados juntos, no se detectó ningún cambio. Sin embargo, dados los efectos moduladores observados en el pasado de este péptido en varias preparaciones (Bon y Greenfield, 2003, Day y Greenfield, 2004, Greenfield et al., 2004, Badin et al., 2013) y el hecho de que los cambios inducidos por la aplicación de T30 en este tipo de preparación están moderadamente correlacionados negativamente (r = -0.4286, p= 0,0257, correlación de rangos de Spearman, n = 27, Figura 13A) con la amplitud de la respuesta inicial, se decidió que estos resultados deberían dicotomizarse según se observara un aumento o una disminución.
Posteriormente, se realizó un análisis de correlación similar para cada experimento en el que se agregó un compuesto exógeno (Figura 13). Tras la determinación de una correlación significativa, los datos se clasificaron con base en si se observó un aumento o una disminución.
Resultados
Haciendo referencia a las Figuras 2, 11 y 12, la adición de TriO2 4 pM recapitula los resultados observados con la aplicación de NBP144 pM.
Haciendo referencia a la Figura 11, la adición de NBP14 (4 uM) al perfundido indujo pequeñas alteraciones no significativas en la magnitud (fluorescencia sumada) de las respuestas evocadas. Aunque insignificantes, se encontró que estos pequeños cambios inducidos estaban inversamente correlacionados con la magnitud de la respuesta inicial; como resultado, los datos se dividieron en ensayos que causaron disminuciones leves (histogramas de la izquierda) y aquellos que causaron un aumento (histogramas de la derecha), tanto en formato de datos reales (arriba) como normalizados (abajo). Si se consideraran juntos, el conjunto de datos no mostraría ningún cambio con respecto a la línea base (ya que los aumentos y las disminuciones se cancelarían entre sí), sin embargo, era crucial verificar que NBP14 no indujera efectos significativos, incluso cuando los cambios de fluorescencia se consideraron por separado.
Como se muestra en la Figura 12, la adición de TriO2 (4uM) al perfundido indujo pequeñas alteraciones en la magnitud (fluorescencia sumada) de las respuestas provocadas, con disminuciones inducidas (n=8 de 11 en total) que mostraban una desviación significativa del nivel de línea base normalizado (histograma inferior izquierdo, p<0.05). También se encontró que estos cambios estaban inversamente correlacionados con la magnitud de la respuesta inicial; como resultado, los datos se dividieron en ensayos que causaron disminuciones (histogramas de la izquierda) y aquellos que causaron aumentos (histogramas de la derecha), tanto en formato de datos reales (arriba) como normalizados (abajo). Si se consideraran juntos, el conjunto de datos no mostraría ningún cambio con respecto a la línea base (ya que los aumentos y las disminuciones se cancelarían entre sí), sin embargo, era crucial verificar que NBP14 no indujera efectos significativos, incluso cuando los cambios de fluorescencia se consideraron por separado.
Análisis de peptidomiméticos moduladores
Con referencia a la Figura 13, se muestra un análisis de correlación para los datos de Tri02 (4 uM) y T30 (2uM) (n = 15) que muestra que su coperfusión induce algunos cambios en la magnitud de las respuestas evocadas, con algunos cortes presentando ligeros aumentos en actividad (n=6) mientras que la mayoría mostró ligeras disminuciones (n=9). Se encontró que esta correlación era significativa (p=0.0405; r2=-0.534), proporcionando justificación para dividir los datos en aquellos que mostraron aumentos y disminuciones en la actividad evocada como resultado de la aplicación de Tri02 y T30, tal como se hizo para la adición de NBP14 y Tri02 (Figura 11 y 12, respectivamente).
Con referencia a la Figura 14, se muestra la cuantificación de los efectos mediados por la adición de Tri02 y T30: Tanto en el caso de aumentos como de disminuciones inducidas, no se encontró que Tri02 protegiera contra las desviaciones inducidas por T30 con respecto al valor inicial, con disminuciones significativas (panel izquierdo, p<0.01, n=9) y aumentos (panel derecho, p<0.05, n=6) informados en los efectos generales.
Como se muestra en la Figura 15, gráfico de línea general de efectos normalizados con respecto a la línea base para experimentos que prueban los efectos de aCSF normal (línea negra), T302 uM (líneas rojas), T30 (2uM) y NBP144 uM (líneas azules), T30 (2 uM) y TriO2 4 uM, experimentos de control NBP14 (4 uM) (Figura 11, líneas naranjas), experimentos de control Tri02 (4 uM) (Figura 12, líneas moradas). Este gráfico muestra las disminuciones normalizadas en relación con el valor inicial y entre sí, con T30 solo induciendo la mayor desviación, y Tri02 mostrando cierta eficacia en el bloqueo de las desviaciones inducidas por T30, aunque todavía se producen cambios significativos en su coperfusión (líneas verdes).
Ejemplo 6 - Farmacocinética
Los inventores investigaron los productos de degradación de NBP-14, Tri-02 y Tri-04 en sangre humana y de rata. Procedimiento
Los compuestos de ensayo se enriquecieron a 10 pg/ml en PBS o en sangre (rata Wistar macho o humana) diluida con PBS, y se tomaron una serie de muestras de acuerdo con el siguiente esquema:
La procaína, un compuesto que se sabe que es inestable en la sangre, se incluyó como control positivo (se analizó solo con sangre diluida en 5 veces). El procedimiento de muestreo fue agregar una alícuota a acetonitrilo enfriado con hielo, centrifugar y almacenar el sobrenadante en hielo seco hasta el análisis. El análisis por espectrometría de masas UHPLC - TOF usando ionización por electropulverización se realizó el mismo día que se realizaron las incubaciones. Resultados
La procaína mostró un recambio del 60 % y del 100 % en sangre humana y de rata diluida 5 veces, respectivamente, lo que indica una competencia metabólica aceptable para la sangre utilizada, como se muestra en las Figuras 22 y 23. Los datos de estabilidad para NBP-14, Tri-02 y Tri-04 en sangre humana y de rata se representan en las Figuras 16 21. NBP-14 exhibió buena estabilidad y no se detectaron degradantes. Tri-02 exhibió cierta inestabilidad en sangre humana y de rata diluida tanto en 5 como en 20 veces, y se detectaron una variedad de degradantes como se indica en la Figura 24. Tri-04 exhibió una mejor estabilidad que TRI-02, pero aun así se detectaron algunos degradantes en sangre de rata diluida 5 veces, como se indica en la Figura 25. En consecuencia, Tri-02 y Tri-04 son estables y también son buenos candidatos a fármacos.
Ejemplo 7 - Evaluación del compuesto 3 en cortes de cerebro
Los inventores probaron Tri04 en estudios de cortes de cerebro utilizando imágenes de colorantes sensibles al voltaje (VSDI).
Materiales y métodos
1. Preparación de cortes de cerebro
Se prepararon cortes de cerebro como en el Ejemplo 5.
2. Configuración de VSD
Los cortes se colocaron en una cámara oscura de alta humedad llena de aCSF burbujeante con 95 % de O2 e 5 % de CO2. Una vez allí, la solución de colorante (4% 0.2 mM colorante de estiril piridinio 4-[2-[6-(dibutilamino)-2-aftalenil]-etenil]-1-(3-sulfopropil)hidróxido(Di-4-ANEPPs, Invitrogen, Paisley, Reino Unido) (Tominaga et al., 2000) en 48 % aCSF, 48 % suero bovino fetal, 3.5 % DMSO y 0.4 % Cremophore EL) a los cortes durante 20-25 min antes de transferirlas a un burbujeador de aCSF olla (temperatura ambiente, 22 C / -1.5 C) durante 1 h para lavar el exceso de tinte y recuperar.
Al comenzar los registros de VSD, las cortes se colocaron en el baño de registro en un pequeño trozo de papel de filtro para mantener vivo el corte y se pesaron adecuadamente utilizando una rejilla de plástico hecha en casa colocada encima del corte. La solución del baño de perfusión se calentó a 30 /-1 C mediante un calentador de etapas. Se colocó un electrodo de estimulación bipolar concéntrico (FHC, Maine, EE. UU.) en la banda diagonal ventral del prosencéfalo basal con una estimulación de 30 V. Para la adquisición de datos VSD, se registraron imágenes de 16 bits con una resolución de 1 ms con una cámara digital (Brain Vision MiCAM Ultima R3- V20 Master) con el software de formación de imágenes Ultima 2004/08 (Brain Vision) acoplado a Spike 2 V6.0 (CED Ltd, Cambridge, Reino Unido) que se usó para activar estimulaciones con respecto al ISI apropiado. La luz se generó usando una lámpara de visualización/óptica Osram halógena xenophot 64634 HLX EFR y se filtró para emitir luz verde (530 /- 10 nm) usando un MHF-G150LR (Moritex Corporation) acoplado al sistema de formación de imágenes ultrarrápidas MiCAM Ultima y filtró la fluorescencia emitida a través de un filtro de paso alto >590 nm.
3. Preparación y aplicación de fármacos.
El peptidomimético lineal, Tri04, fue diseñado en silico por Iproteos (Barcelona, España) y sintetizado y comprado a Genosphere Biotechnologies con una pureza >99 %. Todos los licores madre de fármacos y péptidos se prepararon en alícuotas congeladas antes de los experimentos. Para la producción de soluciones de perfusión, las soluciones madre se descongelaron y se agregaron al registro aCSF según corresponda y se aplicó un baño a una velocidad constante de 1,5 ml/min de perfusión utilizando la bomba peristáltica Minipulse 3 (Gilson Scientific Ltd., Bedfordshire, Reino Unido). Cada ensayo experimental duró 52 minutos, con 20 minutos para establecer un registro de referencia (perfusión con registro de aCSF solamente), 12 minutos para permitir que la solución del fármaco se perfundiera en el baño y para permitir que las moléculas de colorante se asentaran en las membranas celulares y finalmente, un período de registro de 15 minutos que mide la respuesta en presencia de la solución del fármaco.
5. Análisis de péptidos moduladores
A lo largo de la mayoría de los experimentos en los que se utilizó T30, se observó una disminución de la señal. T30 indujo una inhibición neta (n = 21) en la señal VSDI registrada en el prosencéfalo basal de ratas p14; este valor en realidad incluye una minoría de casos en los que se observaron efectos insignificantes o marginalmente positivos durante la perfusión de T30 (Badin et al., 2016).
Resultados y discusión
Con referencia a las Figuras 27, 28 y 29, la adición de TriO44 |jM recapitula los resultados vistos anteriormente con la aplicación de NBP144 j M, mientras que TriO42 j M en la solución de perfusión determina un efecto significativo en la actividad de la población del prosencéfalo basal.
Análisis de peptidomiméticos moduladores
Haciendo referencia a la Figura 27A, se muestra que los mapas de espacio-tiempo exhiben una recuperación en la actividad del prosencéfalo basal debido a la presencia de TriO4 2 j M en el perfundido que contiene 2 j M de T30 (n=29). Más específicamente, Tri04 2 j M determina una inversión del efecto inhibitorio de T30 sobre la actividad medida por estimulación directa del prosencéfalo basal de rata.
Con referencia a la Figura 27B, los gráficos de barras relativos a las 3 épocas de registro muestran cambios en la respuesta evocada después de la aplicación de Tri04, lo que confirma que la coperfusión de Tri04 2 j M induce un aumento en la actividad de la red (n=29, p=0,06, prueba t pareada de dos colas) causada por una inhibición de los efectos inducidos por T30.
Con referencia a la Figura 28, se muestra que las series temporales de respuesta en las tres condiciones de registro (línea base, aplicación de T30 al líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) y aplicación conjunta de T30 y Tri04 al aCSF muestran un perfil de activación similar para Grabaciones de T30 y T30 Tri04 durante los primeros 100 ms, mientras que posteriormente se detecta una mayor actividad en las grabaciones realizadas en presencia de Tri04, lo que confirma un papel protector de Tri04 sobre T30.
Haciendo referencia a la Figura 29, se muestran gráficos de barras relativos a tres condiciones de registro. La coperfusión de Tri044 j M en el líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) que contiene T302 j M determina un efecto significativo que invierte la actividad de T30. En particular, se ha encontrado que Tri04 protege contra las desviaciones inducidas por T30 desde la línea base con un aumento significativo (n = 20, p <0.05, prueba t pareada de dos colas) en la actividad del prosencéfalo basal en comparación con los registros en presencia de T30 solo. Por lo tanto, Tri04 muestra cierta eficacia bloqueando los efectos tóxicos de T30 en la actividad de la red de mesoescala.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI):
, en la que:
R1 es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R3 es -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; o
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos forman un anillo de cinco miembros sustituido por -OH o -NH2;
R6 es
R7 es -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H; un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
X1 es -NR9R10, - OH o
el o cada R9 y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R11 es -NH2, -OH o un grupo arilo;
el o cada m está independientemente entre 0 y 5; y
cada n está independientemente entre 0 y 10;
o un sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento, mejora o prevención de un trastorno neurodegenerativo.
2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (Ib), (IIb), (IIIb), (IVb), (Vb) o (VIb):
3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que: -Ri es -NR9R10, y es preferiblemente -NH2;
-R3 es metilo o -H, y es preferiblemente -H;
-R7 es metilo o -H, y es preferiblemente -H; y/o
4. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es
o, preferiblemente en el que R2 es
o, y más preferiblemente en el que R2 es
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
preferiblemente en el que R4 es
y más preferiblemente en el que R4 es
y/o
-R5 es metilo o -H, y es preferiblemente -H.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
, en la que X2 es -OH o -NH2, preferiblemente en la que R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es
preferiblemente en el que R6 es
y más preferiblemente en el que R6 es
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (101), (102), (103), (104), (105), (101a), (102a), (103a), (104b) o (105a):
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el trastorno neurodegenerativo que se trata es uno que es caracterizado por el daño o la muerte de las neuronas 'Globales', y/o en el que el trastorno neurodegenerativo se selecciona de un grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Huntington; enfermedad de la neurona motora; espinocerebeloso tipo 1, tipo 2 y tipo 3; Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA); esquizofrenia; demencia con cuerpos de Lewy; y Demencia Frontotemporal.
10. Un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (V), en la que:
R1 es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R 3 e s H o un a lq u ilo o a lq u e n ilo C 1-5 lin e a l o ra m if ic a d o ;
R 4 e s
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
Rg y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R1 es -NRgR10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 y R5 junto con el nitrógeno y el carbono a los que están unidos definen la siguiente estructura:
R6 es
y
R 7 e s H o un a lq u ilo o a lq u e n ilo C 1-5 lin e a l o ra m if ic a d o ;
R 8 e s -H , un a lq u ilo o a lq u e n ilo C 1-5 lin e a l o ra m if ic a d o o
Rg y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R1 es -NR9R10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
R9 y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R1 es -NRgR10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
y
R7 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R8 es -H, un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado o
Rg y R10 son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que:
R1 es -NRgR10 o -OH;
R2 es
R3 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal 
R4 es
R5 es H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado;
R6 es
y
R 7 e s H o un a lq u ilo o a lq u e n ilo C 1-5 lin e a l o ra m if ic a d o ;
R8 e s -H , un a lq u ilo o a lq u e n ilo C 1-5 lin e a l o ra m if ic a d o o
Rg y Río son independientemente -H o un alquilo o alquenilo C1-5 lineal o ramificado; y
cada n está independientemente entre 0 y 10;
o una sal, solvato, forma tautomérica, o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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