KR102419005B1 - 신규한 보존제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 보존제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명 보존제는 그람 양성균, 그람 음성균, 효모, 곰팡이에 대한 우수한 항균력을 나타내고 안전성이 높다. 또한, 본 발명 보존제 제조방법은 천연 페놀계 화합물을 효소적으로 전환하는 방법으로 적은 양의 효소로 짧은 시간 안에 환경친화적인 상온, 상압의 무용매 반응 조건에서도 높은 반응 전환율을 나타낸다.
Description
본 발명은 신규한 보존제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
보존제는 제품이 보관 및 사용되는 동안 미생물의 성장을 억제 또는 감소시켜주는 역할을 하는 원료/물질을 의미한다. 보존제는 화장품의 유통 기간뿐만 아니라 소비자가 제품을 사용하는 동안 세균, 진균과 같은 미생물에 오염되어 부패, 변질 등 물리화학적으로 변화하는 것을 막기 위해 널리 사용된다. 보존제는 화장품뿐만 아니라 식품, 의약품 등 많은 소비재에 사용되고 있다. 화장품에 사용되고 있는 대표적인 보존제로는 파라벤(paraben), 페녹시에탄올(phenoxyethanol) 등이 있으나 이러한 보존제들은 현재 독성, 피부자극, 알레르기 유발 등의 문제로 소비자들의 수요에서 벗어나고 있다. 이로 인해 현재 화장품 시장에서는 보존제를 포함하지 않는다는 것을 강조한 제품들이 강세를 보이고 있으나, 실제로 이러한 무보존제 화장품들은 방부 대체 소재나 방부 역할을 할 수 있는 식물 추출물들이 복합적으로 대량 첨가되어 있다. 화장품 산업에서 대표적인 방부 대체 소재로 사용되고 있는 1,2-헥산디올(1,2-hexanediol)의 경우 보존제로 충분한 효과를 나타내기 위해서는 고농도로 사용해야 하며, 이로 인해 제형성, 피부자극 및 사용감 등의 문제가 발생한다. 또한 식물 추출물의 경우 일반적으로 방부 효과가 미약하여 고농도로 사용되며 변색 및 변취 등의 문제를 일으키게 된다. 따라서 방부 효과가 우수한 새로운 천연 보존제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 신규한 보존제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규한 보존제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 보존제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1 내지 C6의 알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 알킬임.
2. 위 1에 있어서, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R2는 수소 또는 C1 내지 C3의 알킬인, 보존제.
3. 위 1에 있어서, 상기 화학식 1은 4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl propionate);
4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl acetate);
4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl butyrate);
3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트(3,4-dihydroxybenzyl propionate);
3,4-디하이드록시벤질 아세테이트(3,4-dihydroxybenzyl acetate); 및
3,4-디하이드록시벤질 부티레이트 (3,4-dihydroxybenzyl butyrate)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 보존제.
4. 위 1에 있어서, 상기 보존제는 에셰리키아 속, 스타필로코커스 속, 칸디다 속 및 아스퍼질러스 속으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 대해 항균성을 나타내는 것인, 보존제.
5. 위 1에 있어서, 상기 보존제는 화장품 보존제, 식품 보존제 및 의약품 보존제 중 적어도 하나인, 보존제.
6. 리파아제 존재 하에 하기 화학식 2 또는 하기 화학식 3의 화합물, 및 하기 화학식 4의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 보존제 제조방법:
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서, R3은 C1 내지 C6의 알킬이고, R6는 C1 내지 C6의 알킬임)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서, R4는 C1 내지 C6의 알킬임)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서, R5는 수소 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
7. 위 6에 있어서, 상기 R3은 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R4는 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R5는 수소 또는 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R6는 C1 내지 C3의 알킬인, 보존제 제조방법.
8. 위 6에 있어서, 상기 반응은 70℃ 이하에서 수행되는 것인, 보존제 제조방법.
9. 위 6에 있어서, 상기 반응은 10 시간 이하의 시간 동안 수행되는 것인 보존제 제조방법.
10. 위 6에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물과 상기 화학식 4의 화합물을 1: 1 내지 3 몰비로 반응시키는, 보존제 제조방법.
11. 위 1 내지 5 중 어느 한 항의 보존제를 포함하는 화장료 조성물.
12. 위 11에 있어서, 상기 보존제는 화장료 조성물에 대해 0.01 내지 20 중량 %로 포함되는 것인, 화장료 조성물.
본 발명 보존제는 그람 양성균, 그람 음성균, 효모, 곰팡이에 대한 우수한 항균력을 나타낸다.
본 발명 제조방법은 재생가능한 자원인 바이오매스로부터 얻을 수 있는 천연 페놀계 화합물을 효소적으로 전환하여 보존제를 제조하는 것으로, 적은 양의 효소로 짧은 시간 안에 상온, 상압의 온화한 반응 조건에서도 높은 반응 전환율을 나타낸다.
도 1은 바닐린산과 n-프로판올의 효소적 에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 2는 바닐린산과 n-프로판올의 효소적 에스터화 반응의 HPLC 분석 결과와 반응 전환율을 나타낸다.
도 3은 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 4는 바닐린 알코올의 농도에 따른 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 5는 효소의 농도에 따른 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 6은 molecular sieves 처리 유무에 따른 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 7은 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응 생성물을 H1-NMR을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 바닐린 알코올과 에틸 아세테이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 9는 바닐린 알코올과 에틸 아세테이트의 반응 생성물을 H1-NMR을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 10은 바닐린 알코올과 에틸 아세테이트의 효소적 트랜스에스터화 반응, 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응, 및 바닐린 알코올과 에틸 부티레이트의 효소적 트랜스에스터화 반응 각각의 반응 전환율을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 11은 바닐린 알코올과 에틸 부티레이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 12는 바닐린 알코올과 에틸 부티레이트의 반응 생성물을 H1-NMR을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 13은 disc diffusion assay로 바닐린 프로피오네이트와 바닐린 부티레이트의 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸다.
도 14는 MIC (Minimum Inhibitory Concentrations, mg/mL)으로 바닐린 프로피오네이트의 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸다.
도 15는 WST-1 Assay을 통한 바닐린 프로피오네이트의 세포 독성 평가 결과를 나타낸다 (A: 각질형성세포, B: 진피섬유아세포).
도 16은 L/D fluorescence staining을 통한 바닐린 프로피오네이트의 세포 독성 평가 결과를 나타낸다(대상 세포: 각질형성세포, 초록색: 살아있는 세포, 빨간색: 사멸한 세포).
도 17은 L/D fluorescence staining을 통한 바닐린 프로피오네이트의 세포 독성 평가 결과를 나타낸다(대상 세포: 진피섬유아세포, 초록색: 살아있는 세포, 빨간색: 사멸한 세포).
도 18은 바닐린 알코올과 트리아세틴의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 19는 바닐린 알코올과 트리아세틴의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 20은 3,4-디하이드록시벤질 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 21은 3,4-디하이드록시벤질 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 2는 바닐린산과 n-프로판올의 효소적 에스터화 반응의 HPLC 분석 결과와 반응 전환율을 나타낸다.
도 3은 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 4는 바닐린 알코올의 농도에 따른 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 5는 효소의 농도에 따른 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 6은 molecular sieves 처리 유무에 따른 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 7은 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응 생성물을 H1-NMR을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 바닐린 알코올과 에틸 아세테이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 9는 바닐린 알코올과 에틸 아세테이트의 반응 생성물을 H1-NMR을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 10은 바닐린 알코올과 에틸 아세테이트의 효소적 트랜스에스터화 반응, 바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응, 및 바닐린 알코올과 에틸 부티레이트의 효소적 트랜스에스터화 반응 각각의 반응 전환율을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 11은 바닐린 알코올과 에틸 부티레이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 12는 바닐린 알코올과 에틸 부티레이트의 반응 생성물을 H1-NMR을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 13은 disc diffusion assay로 바닐린 프로피오네이트와 바닐린 부티레이트의 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸다.
도 14는 MIC (Minimum Inhibitory Concentrations, mg/mL)으로 바닐린 프로피오네이트의 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸다.
도 15는 WST-1 Assay을 통한 바닐린 프로피오네이트의 세포 독성 평가 결과를 나타낸다 (A: 각질형성세포, B: 진피섬유아세포).
도 16은 L/D fluorescence staining을 통한 바닐린 프로피오네이트의 세포 독성 평가 결과를 나타낸다(대상 세포: 각질형성세포, 초록색: 살아있는 세포, 빨간색: 사멸한 세포).
도 17은 L/D fluorescence staining을 통한 바닐린 프로피오네이트의 세포 독성 평가 결과를 나타낸다(대상 세포: 진피섬유아세포, 초록색: 살아있는 세포, 빨간색: 사멸한 세포).
도 18은 바닐린 알코올과 트리아세틴의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 19는 바닐린 알코올과 트리아세틴의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
도 20은 3,4-디하이드록시벤질 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응식을 나타낸다.
도 21은 3,4-디하이드록시벤질 알코올과 에틸 프로피오네이트의 효소적 트랜스에스터화 반응의 반응 전환율을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 보존제를 제공한다:
[화학식 1]
상기 R1은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 구체적으로, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
상기 R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 구체적으로, 상기 R2는 수소 또는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
용어 "보존제" 는 오염을 일으키는 물질로부터 조성물을 보존하기 위해 조성물에 통상적으로 첨가되는 물질을 의미한다.
화학식 1의 화합물은 4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl propionate);
4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl acetate);
4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl butyrate);
3.4-디하이드록시벤질 프로피오네이트(3,4-dihydroxybenzyl propionate);
3,4-디하이드록시벤질 아세테이트(3,4-dihydroxybenzyl acetate); 및
3,4-디하이드록시벤질 부티레이트(3,4-dihydroxybenzyl butyrate)로
이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트; 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트; 4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트; 3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트; 3,4-디하이드록시벤질 아세테이트 및 3,4-디하이드록시벤질 부티레이트는 항미생물 및/또는 항박테리아 및/또는 항진균 효과를 나타낼 수 있다.
4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트; 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트; 4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트; 3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트; 3,4-디하이드록시벤질 아세테이트 및 3,4-디하이드록시벤질 부티레이트는 각각 다른 균에 대해 항균 효과를 나타낼 수 있다.
4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트; 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트; 4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트; 3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트; 3,4-디하이드록시벤질 아세테이트 및 3,4-디하이드록시벤질 부티레이트 중 복수의 화합물을 혼합하여 보존제로 사용할 수 있다.
본 발명 보존제는 세균, 곰팡이 및 효모 중 적어도 하나에 대한 항균력을 나타낼 수 있다. 본 발명 보존제는 항미생물 및/또는 항박테리아 및/또는 항진균제로서 사용될 수 있다.
세균은 엔테로코커스(Enterococcus) 속, 에셰리키아(Escherichia)속, 스타필로코커스(Staphylococcus) 속, 슈도모나스(Pseudomonas) 속 및 버크홀데리아(Burkholderia) 속 중 적어도 하나일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 세균은 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 버크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)일 수 있다.
곰팡이는 아스퍼질러스(Aspergillus) 속일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 곰팡이는 아스퍼질러스 니제르(Aspergillus niger) 일 수 있다.
효모는 칸디다(Candida) 속일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 효모는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)일 수 있다.
본 발명 보존제는 화장품 보존제, 식품 보존제 및 의약품 보존제 중 적어도 하나일 수 있다.
본 발명 보존제는 화장료 조성물, 제약 조성물 또는 식품 조성물에 포함되어 미생물의 오염으로부터 상기 조성물을 보존시킬 수 있는 보존력을 나타낼 수 있다.
용어 “보존력”이란 제품의 변질을 막고 원래 상태를 유지하도록 할 수 있는 방어력을 의미한다.
본 발명 보존제는 보존제가 포함된 화장료 조성물, 제약 조성물 또는 식품 조성물 질감, 색상 또는 냄새를 손상시키지 않을 수 있다.
본 발명 보존제는 상기 화학식 1의 화합물 외의 공지 화학 방부제를 함유하지 않을 수 있다.
본 발명 보존제는 파라벤류, 페녹시에탄올 등의 화학 방부제를 포함하지 않을 수 있으며, 그 경우 화학 방부제 사용에 따른 독성, 피부자극, 알레르기 유발 등의 문제를 해결할 수 있다. 또한, 본 발명 보존제는 파라벤류의 종래 화학 방부제의 보존력 또는 항균력과 유사하거나, 보다 우수한 보존력 또는 항균력을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 보존제 제조방법을 제공한다.
본 발명 보존제 제조 방법은 리파아제 존재 하에 하기 화학식 2 또는 하기 화학식 3의 화합물, 및 하기 화학식 4의 화합물을 반응시키는 단계(이하, 기질 반응 단계)를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R3은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 구체적으로 R3은 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
상기 화학식 2에서, R6은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 구체적으로 R6은 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, R4는 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 구체적으로 R4는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R5는 수소 또는 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 구체적으로 R5는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
화학식 4의 화합물은 페놀계 알코올일 수 있다. 예컨대, 화학식 4의 화합물은 바닐린 알코올 또는 3,4-디하이드록시벤질 알코올일 수 있다.
바닐린 알코올 또는 3,4-디하이드록시벤질 알코올은 천연적으로 얻어진 것이거나 합성된 것일 수 있다. 바닐린 알코올은 천연 페놀계 화합물인 바닐린의 환원 반응을 통해 생산된 것일 수 있다.
기질 반응 단계에서 상기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 아실 주개(acyl donor), 상기 화학식 4의 화합물은 아실 받개(acyl acceptor)로 사용된다.
기질 반응 단계에서 아실 주개로 화학식 3의 화합물을 사용하는 경우, 부산물로서 글리세롤이 생성된다.
글리세롤은 화장품의 보습성분으로 사용되는 대표적인 물질이기 때문에 본 발명 제조방법으로 제조된 보존제를 화장료 보존제로 사용하는 경우 반응 후 생산된 물질로부터 부산물을 제거하는 별도의 분리 공정이 필요하지 않아 경제적이다.
기질 반응 단계는 무용매 하에서 수행되는 것일 수 있다. 이는 상기 화학식 2의 화합물 또는 상기 화학식 3의 화합물이 액상의 기질인바 별도의 유기용매가 필요하지 않기 때문이다.
기질 반응 단계에 사용되는 리파아제는 당 분야에 공지된 것을 제한 없이 사용할 수 있으며, 예컨대 리파아제는 Candida antarctica lipase(CAL), Rhizomucor miehei lipase(RML), Rhizopus javanicus lipase(RJL), Rhizopus delemar lipase(RDL), Aspergillus niger lipase(ANL), Aspergillus oryzae lipase(AOL), Candida cylindracea lipase(CCL), Pseudomonas fluorescence lipase(PFL), porcine pancreatic lipase(PPL) 및 이들의 고정화된 형태(예를 들면, Novozym 435TM )로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
기질 반응 단계에 사용되는 리파아제의 농도는 50 U/mL 이하일 수 있고, 예컨대, 50 U/mL 이하, 45 U/mL 이하, 40 U/mL 이하, 35 U/mL 이하, 30 U/mL 이하, 25 U/mL 이하, 20 U/mL 이하, 15 U/mL 이하, 10 U/mL 이하 또는 5 U/mL 이하일 수 있다. 기질 반응 단계에 사용되는 리파아제 농도의 하한은 0.1 U/mL, 0.5 U/mL, 1 U/mL, 1.5 U/mL, 2 U/mL, 2.5 U/mL, 3 U/mL, 3.5 U/mL, 4 U/mL 또는 4.5 U/mL일 수 있다.
기질 반응 단계에서 바닐린산 대신 화학식 4의 화합물을 반응물로 하는 경우 50 U/mL 이하 농도의 리파아제 존재하에서도 반응 전환율(Reaction conversion)이 높다. 반면, 화학식 4의 화합물이 아닌 바닐린산을 반응물로 하여 동일한 반응생성물을 얻고자 하는 경우, 상기 농도보다 약 8배 높은 농도의 리파아제 존재하에 반응을 수행하더라도 반응 전환율이 높지 않다.
상기 기질 반응 단계는 70℃ 이하의 온도 조건에서 수행되는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 기질 반응 단계는 70℃ 이하, 65℃ 이하, 60℃ 이하, 55℃ 이하, 50℃ 이하, 45℃ 이하, 40℃ 이하, 35℃ 이하, 30℃ 이하, 25℃ 이하, 20℃ 이하, 15℃ 이하, 10℃ 이하 또는 5℃ 이하의 온도 조건에서 수행되는 것일 수 있다. 기질 반응 단계의 온도조건 하한은 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃ 또는 35℃일 수 있다.
기질 반응 단계에서 사용되는 기질의 종류나 농도 등에 따라 반응 온도 조건이 달라질 수 있으나, 화학식 4의 화합물을 반응물로하는 경우 70℃ 이하의 낮은 온도 조건에서도 반응 전환율이 높다. 반면, 화학식 4의 화합물이 아닌 바닐린산을 반응물로 하여 동일한 반응생성물을 얻고자 하는 경우, 70℃를 초과하는 고온의 조건에서 반응을 수행하더라도 반응 전환율이 높지 않다.
상기 기질 반응 단계는 상기 반응은 10시간 이하의 시간 동안 수행되는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 기질 반응 단계는 10시간 이하, 9시간 이하, 8시간 이하, 7시간 이하, 6시간 이하, 5시간 이하, 4시간 이하, 3시간 이하, 2시간 이하 또는 1시간 이하의 시간 동안 수행되는 것일 수 있다. 기질 반응 단계의 반응 수행 시간 하한은 30분, 1시간 또는 1시간 30분일 수 있다.
기질 반응 단계에서 바닐린산 대신 화학식 4의 화합물을 사용하는 경우 10시간 이하의 짧은 시간 동안 반응시키더라도 반응 전환율이 높다. 반면, 화학식 4의 화합물이 아닌 바닐린산을 반응물로 하여 동일한 반응생성물을 얻고자 하는 경우, 10시간을 초과하는 시간 동안 반응을 수행하더라도 반응 전환율이 높지 않다.
기질 반응 단계에서 사용되는 화학식 4의 화합물의 농도는 10 내지 300 mM 일 수 있으며, 예컨대, 바닐린 알코올의 농도는 10 내지 300 mM, 20 내지 290 mM, 30 내지 280 mM, 40 내지 270 mM, 50 내지 260 mM, 60 내지 250 mM, 70 내지 240 mM, 80 내지 230 mM, 90 내지 220 mM, 100 내지 210 mM, 110 내지 200 mM, 120 내지 190 mM, 130 내지 180 mM, 140 내지 170 mM, 150 내지 160 mM 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
기질 반응 단계는 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물을 1 내지 200:1의 몰 비로 반응시키는 것일 수 있다. 예를 들어, 기질 반응 단계는 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물을 1 내지 200:1, 10 내지 100:1, 20 내지 50:1, 30 내지 50:1의 몰 비로 반응시키는 것일 수 있으며, 구체적으로, 30 내지 50:1의 몰비로 반응시키는 것일 수 있다.
기질 반응 단계는 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 1 : 1 내지 3 몰비로 반응시키는 것일 수 있다. 예컨대, 기질 반응 단계는 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 1 : 1 내지 3 몰비 또는 1 : 1.5 내지 2.5 몰비로 반응시키는 것일 수 있다.
추가로, 본 발명은 전술한 보존제를 포함하는 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명 화장료 조성물은 전술한 보존제를 포함함으로써 우수한 보존력 및 안전성을 나타낸다.
본 발명 화장료 조성물에 포함되는 보존제의 함량은 원하는 보존력을 확보할 수 있기만 하면 특별히 한정되는 것은 아니며, 당업자는 원하는 보존력의 정도에 따라 적절한 그 함량을 결정할 수 있다.
본 발명 보존제는 화장료 조성물 전체에 대해 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 예컨대, 본 발명 보존제는 화장료 조성물 전체에 대해 0.01 내지 20 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 또는 0.1 내지 2 중량% 로 포함될 수 있다.
화장료 조성물은 공지된 임의의 제형일 수 있으며, 예컨대, 스킨, 에멀젼, 크림, 선크림, 파운데이션, 에센스, 젤, 팩, 마스크팩, 폼클렌저, 바디클렌저, 유연화장수, 아이라이너, 샴푸, 린스, 비누, 정발제, 양모제, 헤어크림, 헤어 스타일링 젤, 윤활제, 치약 및 물티슈로 이루어진 군에서 선택된 하나의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 화장료 조성물은 제형에 따라 본 발명 보존제의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 공지의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화장료 조성물은 담체, 유화제, 보습제, 피부컨디셔닝제, 계면활성제, 킬레이팅제, 산화방지제, 살균제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 더 포함할 수 있다.
담체는 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연, 락토오스, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트, 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세라이드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 리놀린 유도체 및 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유화제는 유동 파라핀, 세틸옥타노에이트 및 스테아린산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보습제는 글리세린 및 글리세릴 스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
피부 컨디셔닝제는 사리클로메치콘 및 디메치콘으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
계면활성제는 세토스테아릴알코올, 트리에탄올아민 및 카복시비닐폴리머로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
킬레이팅제는 에틸렌디아민테트라아세트산나트륨(EDTA), α-하이드록시 지방산, 락토페린, α-하이드록시산, 시트르산, 락트산, 말산, 빌리루빈 및 빌리버딘(biliverdin)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
산화 방지제는 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이외에도, 본 발명 화장료 조성물은 유지 성분, 에몰리언트제, 유기 안료, 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, pH 조절제, 알코올, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제 및 제한제 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명한다.
비교예 : 바닐린산을 이용한 보존제 제조
파라벤과 유사한 구조의 화합물을 합성하기 위해, 천연 페놀계 화합물인 바닐린산(vanillic acid)의 효소적 에스터화 반응을 수행하였다. 아실 주개로 바닐린산을 사용하였고, 아실 받개로 n-프로판올(n-propanol)을 사용하였다. 액상인 n-프로판올 기질을 과량으로 사용하여 용매를 대체함으로써 무용매 시스템으로 반응을 수행하였다(도 1 참조). 가장 대표적인 리파아제인 Novozym 435를 리파아제 효소로 사용하였다.
구체적으로, 바닐린산과 n-프로판올 사이의 에스터화 반응은 무용매 시스템으로 바닐린산의 농도 83 mM (몰비; 바닐린산 : n-프로판올 = 1 : 160) 기준, 총 부피 2.4 mL, molecular sieves 20 mg/mL, 효소농도 420 U/mL, 70 °C, 300 rpm 으로 multi-hot plate에서 10 시간 이상 반응시켰다. 이 때 반응 시간 별로 분취하여 20배 희석한 후 275 nm조건에서 HPLC에서 분석을 진행하였다(도 2 참조). 그 결과, 경우 5 % 이내의 매우 낮은 반응 전환율(conversion)을 나타내었다.
실시예 1 : 바닐린 알코올과 짧은 사슬 에스터를 이용한 보존제 제조
1. 제조 방법
전환율이 매우 낮은 바닐린산과 n-프로판올 사이의 에스터화 반응(비교예 1) 대신, 천연 페놀계 화합물인 바닐린 알코올을 아실 받개(acyl acceptor) 기질로, 짧은 사슬 에스터(short chain ester)를 아실 주개(acyl donor) 기질로 사용하여 효소적 트랜스에스터화 반응을 진행하였다.
짧은 사슬 에스터는 하기 반응에서 사용된 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 프로피오네이트(ethyl propionate), 에틸 부티레이트(ethyl butyrate)를 포함하는 것으로, 에스터기(-COO-)에 짧은 사슬의 탄화수소(예컨대 C1-6의 탄소수를 갖는 사슬)가 결합된 화합물을 의미한다.
1-1. 4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl propionate) 제조
천연 페놀계 화합물인 바닐린 알코올을 아실 받개 기질로, 에틸 프로피오네이트를 아실 주개 기질로 사용하여 효소적 트랜스에스터화 반응을 수행하였다. 이때 액상인 에틸 프로피오네이트로 용매를 대체함으로써 무용매 시스템으로 반응을 수행하였다(도 3 참조).
구체적으로, 20 mL 용량의 유리 바이알에 액상의 에틸 프로피오네이트 (총 부피 2 mL)와 고상의 바닐린 알코올 (50, 100, 200 mM)을 준비하고 완전히 녹였다. 에틸 프로피오네이트와 50mM 바닐린 알코올의 몰비는 173:1, 에틸 프로피오네이트와 100mM 바닐린 알코올의 몰비는 87:1, 에틸 프로피오네이트와 200mM 바닐린 알코올의 몰비는 43:1로 반응시켰다.
바닐린 알코올과 에틸 프로피오네이트 사이의 트랜스에스터화 반응의 부산물로 생성되는 에탄올의 제거를 위해 molecular sieves (4Å) 20 mg/mL를 위 용액에 넣어 함께 준비하였다. 준비된 용액에 Novozym 435 (5, 10, 20 U/mL)를 첨가하고 반응을 개시하였다. Shaking incubator에 반응 용액을 35°C ~40 °C, 200 rpm으로 최대 5 시간 동안 반응시켰다.
트랜스에스터화 반응의 수행은 High Performance Liquid Chromatography (HPLC)로 분석하여 확인하였다. 반응 시간에 따라 원액에서 10 μL를 분취하고, HPLC grade methanol 로 30 배 희석하여 HPLC 분석을 진행하였다. HITACHI 사의 Primaide PM 1000 Series HPLC 로 분석을 진행하였으며 분리를 위해 TSKgel® ODS-100Z C18 Column (4.6 mm × 15 cm, 5 μm particle size; Tosoh Bioscience GmbH, Stuttgart, Germany)를 사용하였다. 용출(elution) 조건은 용매 A: methanol 100 %, 용매 B: acetic acid 0.1 % (with HPLC grade water), 용매 C: water 100 % 로 준비하여 1 mL/min의 유속으로 설정하여 분석을 진행하였다. 용출 시간 조건은 다음과 같다; 0-2 min: A 50 % - B 50 %, 2-7 min: A 90 % - B 10 %, 7-10 min: A 90 % - B 10 %, 10-15 min: A 50 % - B 50 %. 모든 시료는 280 nm에서 Diode Array Detector (DAD)을 통해 검출하였다.
효소 농도 10 U/mL, molecular sieves 20 mg/mL, 35 °C, 200 rpm 조건으로 고정시키고, 바닐린 알코올의 농도 50, 100, 200 mM로 달리하여 반응시키더라도 바닐린 알코올의 농도에 관계없이 반응 전환율은 90%이상으로 나타났다(도 4 참조).
바닐린 알코올 농도 100 mM, molecular sieves 20 mg/mL, 35 °C, 200 rpm 조건으로 고정시키고, 효소 농도를 5, 10, 20 U/mL로 달리하여 반응시키더라도 효소 농도에 관계없이 반응 전환율은 90%이상으로 나타났다(도 5 참조).
도 4 및 도 5에 나타난 것처럼, 반응 기질로 바닐린산 대신 바닐린 알코올을 사용함으로써 전환율을 크게 향상시킬 수 있었다.
추가적으로, 바닐린 알코올 100 mM, 200 mM의 농도에서 나머지 조건은 동일하게 하고, 20 mg/mL의 molecular sieves (4Å)의 처리 유무(W/ m.s.: molecular sieves 처리, W/o m.s.: molecular sieves 무처리) 에 따른 3시간 동안 반응 후의 전환율을 비교하였다. 그 결과, molecular sieves를 처리하는 것이 더 높은 전환율을 나타내게 함을 알 수 있었다(도 6 참조).
반응이 완료된 반응 원액은 15 mL centrifuge tube에 옮긴 후, 10~15분간 10,000 rpm의 원심분리를 통해 molecular sieves (4Å) 와 효소를 분리하여 제거하였다. 반응하지 않고 남은 액상 에틸 프로피오네이트를 제거하고 농축을 진행하기 위해 60°C의 vacuum rotary evaporator에서 30∼40분 동안 증발을 진행시켰다. 회수된 생성물은 진공 상태의 desiccator에 2~3일 보관 후 에틸 프로피오네이트를 완전히 제거하였다. 최종적으로 얻은 물질의 화학적 구조를 400 MHz H1-NMR을 통해 분석하였고, 분석 결과 4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트 (바닐린 프로피오네이트)의 화학 구조와 일치하였다(도 7 참조).
1-2. 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트 (4-hydroxy-3-methoxybenzyl acetate) 제조
아실 주개로 에틸 프로피오네이트 대신 이보다 탄소수가 하나 적은 에틸 아세테이트를 이용하고, 나머지는 실시예 1의 1-1과 동일한 조건 하에서 반응을 진행하였다.
에틸 아세테이트에 바닐린 알코올 100 mM, 효소 10 U/mL, molecular sieves 20 mg/mL, 35 °C, 200 rpm의 조건으로 5시간 동안 효소적 트랜스에스터화 반응을 진행하였다(도 8 참조: 바닐린 알코올 및 에틸 아세테이트를 반응물로 한 효소적 트랜스에스터화 반응). 반응 생성물로 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트(바닐린 아세테이트)가 생성되었다. 전술한 에틸 아세테이트와 바닐린 알코올의 반응은 90% 이상의 높은 반응 전환율을 나타내었다(도 10 참조).
반응이 완료된 반응 원액은 15 mL centrifuge tube에 옮긴 후, 10 ∼ 15 분간 10,000 rpm의 원심분리를 통해 molecular sieves (4Å) 와 효소를 분리하여 제거하였다. 반응하지 않고 남은 액상 ethyl acetate를 제거하고 농축을 진행하기 위해 50 °C 의 vacuum rotary evaporator에 30 ∼ 40 분간 증발을 진행시켰다. 회수된 생성물은 진공상태의 desiccator에 2 ~ 3일 보관 후 완전히 건조되었다. 최종적으로 얻은 물질의 화학적 구조를 400 MHz H1-NMR을 통해 분석한 결과, 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트의 화학 구조와 일치하였다(도 9 참조).
1-3. 4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트 (4-hydroxy-3-methoxybenzyl butyrate) 제조
아실 주개로 에틸 프로피오네이트 대신 이보다 탄소수가 하나 많은 에틸 부티레이트를 이용하고, 나머지는 실시예 1의 1-1과 동일한 조건 하에서 반응을 진행하였다.
구체적으로, 에틸 부티레이트에 바닐린 알코올 100 mM, 효소 10 U/mL, molecular sieves 20 mg/mL, 35 °C, 200 rpm의 조건으로 5 시간 동안 효소적 트랜스에스터화 반응을 진행하였다(도 11 참조: 바닐린 알코올 및 에틸 부티레이트를 반응물로 한 효소적 트랜스에스터화 반응). 그 결과, 4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트(바닐린 부티레이트)가 생성되었다. 전술한 에틸 부티레이트와 바닐린 알코올의 반응은 90% 이상의 높은 반응 전환율을 나타내었다(도 10 참조). 최종적으로 얻은 물질의 화학적 구조를 400 MHz H1-NMR을 통해 분석한 결과, 4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트의 화학 구조와 일치하였다(도 12 참조). 결과적으로 반응에 사용된 짧은 사슬 에스터의 종류에 관계없이 짧은 사슬 에스터와 바닐린 알코올과의 반응은 모두 90 % 이상의 높은 반응 전환율을 나타내었다(도 10 참조).
2. 항균 효능 평가
2-1. Paper disc diffusion assay를 통한 항균 효능 평가
전술한 방법으로 제조된 바닐린 에스터(바닐린 프로피오네이트, 바닐린 아세테이트, 및 바닐린 부티레이트)의 항균 효능 유무를 판단하기 위해 paper disc diffusion assay를 수행하였다. 항균 효능을 평가하기 위해 사용된 미생물은 아래 표 1과 같다.
표 1의 미생물은 병원성 미생물로서, 화장품 보존 성분의 효능을 평가할 때 사용되는 대표적인 미생물이다.
Paper disc diffusion assay를 진행하기 위해 일정량(20 μL)의 시료를 soaking한 disc를 병원성 균이 도말된 플레이트에 올려놓고 배양하였다. 처리한 시료가 항균 효능이 있는 경우, disc(diameter: 8 mm)에 처리한 시료가 퍼져 나가면서 균의 생장을 저해하기 때문에 투명한 환(clear zone)이 형성된다. 이러한 투명한 환을 미생물 생장 억제 구간이라 하여 inhibition zone이라고도 표현한다. Disc에 생성된 투명한 환의 직경(단위: mm)을 측정하여 항균 효능을 평가하며, inhibition zone의 직경이 클수록 항균 효과가 우수한 것으로 해석할 수 있다(도 13(A) 참조).
보존제로 사용될 수 있는 성분은 화장품 전체에 대해 단일 성분으로는 최대 2 wt%까지 사용 가능하므로, 모든 시료에 대해서 2 wt% 로 항균 효능을 평가하였다. 2 wt% 시료 원액을 만들기 위해 DMSO를 용매로 사용하였다.
시료로 전술한 실시예 1의 1. 제조방법으로 제조된 바닐린 프로피오네이트 및 바닐린 부티레이트와 같은 바닐린 에스터를 사용하였으며, 대조군으로 기존 보존제인 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 페녹시에탄올, 1,2-헥산디올 및 반응 전 기질 물질인 바닐린 알코올을 사용하였다.
항균 효능 평가 결과, 바닐린 에스터는 항균 효능을 나타내었으며, 특히 바닐린 부티레이트는 E. coli, S. aureus 및 C. albicans 균주 모두에서 부틸 파라벤에 버금가는 우수한 항균 효능을 나타내었다(도 13(B) 참조, ND: 검출되지 않음). 보존제로 다양한 종류의 바닐린 에스터를 함께 사용한다면 시너지 효과를 낼 것으로 기대할 수 있다.
2-2. Minimum Inhibitory concentration (MIC) 확인을 통한 항균 효능 평가
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) 확인을 통한 추가 항균 효능 평가를 수행하였다. MIC는 최소 저해농도로, 이 값이 작을수록 시료의 항균 효능이 더 우수하다.
전술한 방법으로 제조된 바닐린 프로피오네이트의 MIC를 확인하였고, 기존의 방부제들(메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페녹시에탄올, 1,2-헥산디올)의 MIC 값과 함께 비교하였다. MIC 값 확인 결과, 페녹시에탄올과 1,2-헥산디올에 비해 바닐린 에스터는 현저히 낮은 MIC 값을 나타내었다. 또한, 파라벤류 화합물에 비해 유사하거나 낮은 MIC 값을 나타내었다(도 14 참조).
참고로, 도 13(B)의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤처럼 치환기의 탄소 길이에 따라 저해하는 균의 종류와 항균력이 다양할 수 있다. 이에, 다양한 종류의 아실 주개 기질을 사용하여 얻은 바닐린 아세테이트, 바닐린 프로피오네이트, 바닐린 부티레이트를 혼합하면 다양한 균에 대해 더 우수한 항균 효능을 나타낼 수 있을 것으로 기대된다.
3. 세포 독성 평가
바닐린 에스터와 양성 대조군인 파라벤류에 대한 세포 독성 평가를 수행하였다. 세포 독성 평가는 피부를 구성하고 있는 세포인 인간 각질형성세포(HaCaT cells)와 인간 진피섬유아세포(Human Dermal Fibroblasts, HDFs)에 대해 수행하였으며, 피부세포에 대한 독성이 낮은 경우 화장품 산업에서의 상용화 가능성이 높아진다. 바닐린 프로피오네이트; 이와 구조가 유사한 프로필 파라벤; 이와 항균 효능이 유사한 에틸 파라벤을 독성 평가 대상 시료로 하였으며, 독성 평가 방법으로 WST-1 Assay와 L/D fluorescence staining을 진행하였다.
3-1. WST-1 Assay
WST-1 Assay를 통해 세포 내 미토콘드리아의 metabolic activity를 정량적으로 측정하였다.
각질형성세포에 대한 테스트 결과, 에틸 파라벤과 프로필 파라벤은 0.5 mM까지 세포독성을 나타내지 않은 반면, 바닐린 프로피오네이트는 더 높은 농도인 1.5 mM까지 세포독성을 나타내지 않았다. 또한, 프로필 파라벤은 2.5 mM의 농도에서 세포가 전부 사멸하였으며, 에틸 파라벤은 약 40.5 %의 세포 생존율을 나타내었고, 바닐린 프로피오네이트는 이보다 더 높은 약 54.1 %의 세포 생존율을 나타내었다(도 15(A) 참조). 진피섬유아세포에 대한 테스트에서도 비슷한 결과를 나타내었다(도 15(B) 참조).
3-2. L/D fluorescence staining
또한, 각질형성세포와 진피섬유아세포의 L/D fluorescence staining을 통해 바닐린 프로피오네이트; 프로필 파라벤; 에틸 파라벤의 세포 독성을 측정하였다. 살아있는 세포는 초록색, 사멸한 세포는 빨간색으로 염색된다.
도 16은 각질형성세포의 L/D fluorescence staining 결과를 나타내고, 도 17은 진피섬유아세포의 L/D fluorescence staining 결과를 나타낸다. 도 16, 17의 L/D fluorescence staining의 결과도 WST-1 assay의 결과와 같은 경향을 나타내는 것을 알 수 있다.
실시예 2 : 바닐린 알코올과 트리아세틴을 이용한 보존제 제조
1. 제조방법
실시예 1의 1-2에서 제조된 4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트(바닐린 아세테이트)를 다른 기질을 이용하여 합성하였다. 아실 주개로 에틸 아세테이트 대신 트리아세틴(triacetin)을 사용하였다. 실시예 1의 1-2와 마찬가지로 액상인 트리아세틴을 과량으로 사용하여 용매를 대체함으로써 친환경적인 무용매 시스템으로 반응을 진행하였다(도 18 참조: 바닐린 알코올 및 트리아세틴을 반응물로 한 효소적 트랜스에스터화 반응). 위 반응을 통해 실시예 1의 1-2의 생성물과 동일한 바닐린 아세테이트 생성물을 수득할 수 있다. 이하에서는 바닐린 알코올 및 트리아세틴을 반응시켜 얻은 바닐린 아세테이트를 포함하는 생산물을 트리아세틴 생성물로 표현한다.
위 반응에서 아실 주개로 사용되는 트리아세틴은 공지된 GRAS(Generally Recognized As Safe) 물질로서 식품첨가제로 많이 사용되고 있는 바, 반응이 완료된 후 남아 있는 트리아세틴을 제거하지 않고 그대로 사용할 수 있다. 또한, 위 반응의 부산물로 생성되는 글리세롤은 대표적인 화장품 보습 성분이므로 반응 후 제거할 필요가 없다.
다만, 실시예 1의 1-2 방법으로 얻은 바닐린 아세테이트와 비교했을 때, 반응 후 얻어진 물질에 과량으로 첨가한 기질인 트리아세틴과 반응의 부산물인 글리세롤이 함께 섞여 있으므로 바닐린 아세테이트의 순도가 낮다. 그럼에도 불구하고, 실시예 2의 제조방법은 상당한 에너지와 비용이 드는 분리 공정을 없앰으로써 보다 경제적인 공정을 마련할 수 있다는 장점이 있다.
2. 반응 전환율 평가
위 1에서 제시된 효소적 합성 반응에 대한 반응 전환율을 확인하였다. 전술한 바와 같이, 반응 부산물로 생성되는 글리세롤은 제거할 필요가 없기 때문에 반응시 molecular sieves (4Å)는 사용하지 않았다.
100 mM의 바닐린 알코올과 트리아세틴 용액, 총 부피 2 mL, 효소 농도 10 U/mL, 40 °C, 20 rpm 조건에서 5 시간 동안 반응을 진행한 결과를 도 19(A)에 나타내었다. 또한, 최대한 고농도의 바닐린 아세테이트를 포함하는 트리아세틴 생성물을 제작하기 위해 1 M 농도의 바닐린 알코올과 트리아세틴 용액, 총 부피 2 mL, 효소 농도 20 U/mL, 70 °C, 400 rpm에서 6시간 동안 반응을 진행한 결과를 도 19(B)에 나타내었다.
3. 고농도의 바닐린 에스터를 포함하는 트리아세틴 생성물의 합성
전술한 바와 같이, 트리아세틴 생성물에는 부산물이 포함되어 있는 바 실시예 1의 1-2의 합성법으로 얻은 동량의 보존제보다 항균 효능이 낮을 수 있다. 이에, 트리아세틴 생성물이 고농도의 바닐린 아세테이트를 포함할 수 있도록, 반응물의 몰 비율을 조절하여 다양한 트리아세틴 생성물을 합성하였다. 반응조건은 shaking incubator에서 60 ℃, 200 rpm으로 4시간 동안 반응 후 생합성을 종결하였다. 표 2에 바닐린 알코올의 몰 농도, 반응물의 몰 비율, 반응에 사용된 효소 양, 반응 전환율 및 순도를 나타내었다.
| Concentration (M) | Molar ratio | Enzyme amount (U) | Conversion (%) | Purity (%) | |
| Vanillyl alcohol | Triacetin | ||||
| 5.3 | 1 (4 mmol) |
1 (4 mmol) |
800 | 90 | 47 |
| 10.7 | 2 (4 mmol) |
1 (2 mmol) |
800 | 75 | 56 |
| 16 | 3 (6 mmol) |
1 (2 mmol) |
1200 | 65 | 56 |
4. 트리아세틴 생성물의 항균 효능 확인
표 2에서 순도 및 반응 전환율을 고려하여 바닐린 알코올 농도 10.7 M로 반응시켜 얻은 트리아세틴 생성물(vanillyl alcohol: triacetin = 2 : 1 반응 생성물)과 반응 전 물질인 트리아세틴을 이용해 항균 효능을 평가하였다. 실시예 1의 2-1 paper disc diffusion assay와 동일한 방법으로 항균 효능을 평가하였으며, 액상 시료에 대해 2 wt% 를 기준으로 평가하였다.
바닐린 아세테이트의 낮은 순도에도 불구하고 트리아세틴 생성물은 E. coli 와 C. albicans에 대해 항균 효능을 나타내는 것을 확인하였다(표 3 참조).
실시예 3 : 3,4-디하이드록시벤질 짧은 사슬 에스터를 이용한 보존제 제조
1. 제조방법
실시예 1에서 사용한 바닐린 알코올 대신 3,4-디하이드록시벤질 알코올(3,4-dihydroxybenzyl alcohol)을 아실 받개로 사용하여 트랜스에스터화 반응을 수행하였다. 아실 받개로 3,4-디하이드록시벤질 알코올을 사용하였고, 아실 주개로 에틸 프로피오네이트를 사용하였다. 액상인 에틸 프로피오네이트를 과량으로 사용하여 반응 용매를 대체함으로써 무용매 시스템으로 반응을 수행하였다(도 20 참조: 3,4-디하이드록시벤질 알코올 및 에틸 프로피오네이트를 반응물로 한 효소적 트랜스에스터화 반응). 반응 생성물로 3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트(3,4-dihydroxybenzyl propionate)가 생성되었다.
구체적으로, 3,4-디하이드록시벤질 알코올 100 mM과 에틸 프로피오네이트 용액, 총 부피 2 mL, 효소 농도 20 U/mL, molecular sieves 20 mg/mL, 40 °C, 200 rpm의 조건으로 5시간 동안 효소적 트랜스에스터화 반응을 진행하였다. 반응 1시간이 경과한 후, 90% 이상의 높은 반응 전환율을 나타내었다(도 21 참조). 이때 에틸 프로피오네이트와 3,4-디하이드록시벤질 알코올의 몰비는 87:1로 반응시켰다.
2. 항균 효능 평가
최종 반응 시간 종료 후 회수된 생성물 3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트 (순도 80%)를 이용해 항균 효능을 평가하였다. 실시예 1의 2-1 paper disc diffusion assay와 동일한 방법으로 항균 효능을 평가하였으며, 액상 시료에 대해 2 wt%를 기준으로 평가하였다. 그 결과, 3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트는 E. coli, S. aureus 및 C. albicans 모든 균주에 대해 항균 효능을 나타내어 바닐린 프로피오네이트 보다 더 넓은 항균 스펙트럼을 보여주었다(표 4 참조).
위 실시예들을 통해 무용매 조건하에서 페놀계 알코올(바닐린 알코올, 3,4-디하이드록시벤질 알코올)과 짧은 사슬 에스터(에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 에틸 부티레이트)의 효소적 트랜스에스터화 반응에 의해 높은 효율로 보존제로 사용할 수 있는 화합물을 제조할 수 있다는 것을 확인하였다.
또한, 트랜스에스터화 반응으로 제조된 화합물은 기존 보존제로 사용되었던 합성 물질(예컨대, 파라벤류 화합물)들에 비해 낮은 독성을 나타냄과 동시에, E. coli, S. aureus, C. albicans 및 A. niger 등 다양한 균에 대해 기존 보존제와 유사하거나 보다 우수한 항균효과를 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 트랜스에스터화 반응으로 제조된 화합물은 기존의 합성 물질을 대체하는 신규 보존제로 사용될 수 있을 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 보존제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1 내지 C6의 알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 내지 C6의 알킬임.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R2는 수소 또는 C1 내지 C3의 알킬인, 보존제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1은 4-하이드록시-3-메톡시벤질 프로피오네이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl propionate);
4-하이드록시-3-메톡시벤질 아세테이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl acetate);
4-하이드록시-3-메톡시벤질 부티레이트(4-hydroxy-3-methoxybenzyl butyrate);
3,4-디하이드록시벤질 프로피오네이트(3,4-dihydroxybenzyl propionate);
3,4-디하이드록시벤질 아세테이트(3,4-dihydroxybenzyl acetate); 및
3,4-디하이드록시벤질 부티레이트 (3,4-dihydroxybenzyl butyrate)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 보존제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 보존제는 에셰리키아(Escherichia) 속, 스타필로코커스(Staphylococcus) 속, 칸디다(Candida) 속 및 아스퍼질러스(Aspergillus) 속으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 대해 항균성을 나타내는 것인, 보존제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 보존제는 화장품 보존제, 식품 보존제 및 의약품 보존제 중 적어도 하나인, 보존제.
- 리파아제 존재 하에 하기 화학식 2 또는 하기 화학식 3의 화합물, 및 하기 화학식 4의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 보존제 제조방법:
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서, R3은 C1 내지 C6의 알킬이고, R6는 C1 내지 C6의 알킬임)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서, R4는 C1 내지 C6의 알킬임)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서, R5는 수소 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
- 청구항 6에 있어서, 상기 R3은 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R4는 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R5는 수소 또는 C1 내지 C3의 알킬이고, 상기 R6는 C1 내지 C3의 알킬인, 보존제 제조방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 반응은 70℃ 이하에서 수행되는 것인, 보존제 제조방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 반응은 10 시간 이하의 시간 동안 수행되는 것인 보존제 제조방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물과 상기 화학식 4의 화합물을 1: 1 내지 3 몰비로 반응시키는, 보존제 제조방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 보존제를 포함하는 화장료 조성물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 보존제는 화장료 조성물에 대해 0.01 내지 20 중량 %로 포함되는 것인, 화장료 조성물.
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-
2020
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