KR102397771B1 - 부 조직적합성(h) 항원 ha-1에 대해서 특이적인 tcr 및 이의 용도 - Google Patents
부 조직적합성(h) 항원 ha-1에 대해서 특이적인 tcr 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 예를 들어, 동종이계 조혈 줄기세포 트랜스-이식(HCT) 이후에 혈액 악성종양의 재발을 예방 또는 관리하기 위해서 부 조직적합성(H) 항원(HA-1H?)을 표적화하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 또한 조작된 결합 단백질, 예컨대, T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하고, 추가적인 성분, 예컨대, 공동수용체 및/또는 안정성 스위치를 임의로 암호화하는 트랜스젠 작제물이 제공된다. 이러한 트랜스젠 작제물은 면역 세포, 예컨대, T 세포 내에 형질도입되어, 혈액 악성종양을 갖거나 또는 혈액 악성종양(예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종)의 재발 위험이 있는 대상체에서 면역요법으로서 사용될 수 있다.
Description
서열 목록에 대한 진술
본 출원과 연관된 서열 목록은 서면 카피 대신에 텍스트 포맷으로 제공되며, 본 명세서에 참고로 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 360056_455WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 200KB이고, 2017년 9월 22일자로 생성되었고, EFS-Web을 통해서 전자적으로 제출되어 있다.
정부 관련 진술
본 발명은 미국 국립 보건원에서 수여된 CA154532 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부가 본 발명에 대해서 특정 권리를 갖는다.
혈액 악성종양을 갖는 환자는 동종이계 조혈 줄기세포 이식(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: HCT)으로 치료될 수 있다. 미국에서, 예를 들어, 동종이계 HCT 이식은 지난 35년에 걸쳐서 꾸준히 증가되었고, 2013년 이래로 매년 대략 8,000건의 이식이 행해진다(문헌[CIBMTR 2016 Summary] 참고). 그러나, 그 후에 혈액 악성종양의 재발이 일어날 수 있다. 현재, 급성 백혈병의 치료를 위해서 HCT가 제공된 환자 중 상당수가 재발된다(미국에서만 매년 대략 2,000명의 환자, 또는 약 25 내지 50%가 매년 HCT 이후에 재발됨: 문헌[Sucheston-Campbell et al., Curr. Hematol. Malig. Rep. 10:45-58, 2015] 참고). 재발률은 상당한 완전 완화를 달성할 수 없고/없거나 HCT 이전에 집중적인 전처치(conditioning regimen)를 용인할 수 없는 환자에서 특히 높다. HCT 후 재발을 갖는 환자에 대한 예후는 최악인데: HCT 후 100일 미만, 100 내지 200일 및 200일 초과에서 재발하는 환자에 대한 2년 생존율이 각각 3%, 9% 및 19%이다. 제2 HCT가 제공된 환자는 더 양호한 결과를 가질 수 있지만, 제2 HCT가 허용되기 위해서는, 환자는 먼저 차도를 달성해야 하는데, 이는 환자의 약 30%에서만 전형적으로 발생한다.
급성 백혈병 재발은 일부 경우에 본래 줄기세포 공여자로부터의 공여자 림프구 주입으로 치료될 수 있다. 그러나, 공여자 림프구 주입의 이러한 이식편대 백혈병(graft-versus-leukemia: GVL) 효과는 종종 심각한 사망률 및 이환율을 유발하는 이식편대숙주병(GVHD)이 동반되어, 항상 효과적인 것은 아니다. GVL이 정상 조직에 대한 향상된 면역 반응(이식편대숙주병, GVHD) 없이 선택적으로 증가될 수 있다면, HCT 후 재발이 예방될 수 있다.
특정 부(minor) H 항원은 백혈병 줄기세포 및 모세포 상에서 발현되고(예를 들어, 문헌[Bleakley and Riddell, Nat. Rev. Cancer 4:371-380, 2004; Bleakley et al., Blood 115:4923-4933, 2010; Bleakley and Riddell, Immunol. Cell. Biol. 89:396-407, 2011; van der Harst et al., Blood 83:1060-1066, 1994; Bonnet et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8639-8644, 1999; Hambach et al., Leukemia 20:371-374, 2006] 참고), 암-특이적 T 세포를 사용하여 표적화되어 왔다. HCT 후 재발을 갖는 환자에서 부 H 항원-표적화 T 세포 면역요법의 소그룹 임상 시험에서, 임상 반응이 일부 환자에서 관찰되었다(Warren et al., Blood 115:3869-3878, 2010). T 세포에서의 유전자 변형에서의 기술적 발전 및 T 세포 생물학의 지식 증가는 항원-특이적 T 세포의 치료적 용량이 현재 제조되어 환자에게 효율적으로 제공될 수 있고, 생체내에서 강력한 항종양 효과를 지속하고 발휘할 수 있다는 것을 의미한다(Heemskerk et al., J. Exp. Med. 199:885-894, 2004; Morgan et al., Science 314:126-129, 2006; Griffioen et al., Haematologica 93:1535-131543, 2008; Ochi et al., J. Biomed. Biotechnol. 2010:5212248, 2010; Schmitt et al., Hum. Gene Ther. 20:1240-1248, 2009; Stromnes et al., Immunol Rev. 257:145-164, 2014). 그러나, 백혈병-연관된 항원을 표적으로 하는 세포-기반 요법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명에 개시된 실시형태는 이러한 요구를 다루고, 다른 관련된 이점을 제공한다.
도 1은 본 개시내용의 HA-1H-특이적 T 세포 클론을 단리시키고 특징규명하는 데 사용되는 방법을 도시한 도면. (도 1의 좌측 상단) HA-1H-특이적 T 세포를 단리시키기 위해서, CD8+ 세포를 HA1H 펩타이드(VL H DDLLEA; 서열번호 1)로 펄싱된 수지상 세포(DC)로 프라이밍하고, 미량배양물(microculture) 중에서 확장시켰다. (좌측 중간) IL-12 및 IL-15를 함유하는 CTL 배지 중에서의 12일 인큐베이션 후, T 세포의 분취물을 분할 웰 미소세포독성 검정으로 평가하였는데, 여기서 T2 세포는 VLHDDLLEA 펩타이드로 펄싱되거나 또는 펄싱되지 않았다. (좌측 하단) T2+ VLHDDLLEA에 대해서 특이적으로 반응한 세포를 제한 희석에 의해서 클로닝하고, 세포독성에 대해서 재평가하고, 추가 평가를 위해서 신속하게 확장시켰다(8종의 클론). (우측 상단) 제시된 일곱(7)종의 클론의 HA-1H 특이성을 보여주는 유세포 분석법 데이터. HLA-A2-HA-1H 덱스트라머 염색(y-축) 및 CD8(x-축)에 대한 염색. (우측 하단) 제시된 CTL 클론을 제시된 적정에서 동족 펩타이드로 펄싱된 51CR-표지된 T2 세의 특이적 용해에 대해서 시험한 크롬 방출 검정(CRA) 실험으로부터의 데이터.
도 2A 내지 도 2C는 도 1에 도시된 방법을 사용하여 수득된 단리된 세포독성 T 세포 클론의 특징규명. (A) 일곱(7)종의 대표적인 HA-1H 특이적 클론(1, 2, 10, 13, 4, 16 및 5) 및 또 다른 종양 항원에 대해서 특이적인 대조군 클론의 HLA-A2/HA-1H 다량체 및 CD8+ 단클론성 항체 염색. (B) 7종의 HA-1H-특이적 클론을 HA-1 펩타이드-펄싱된 표적 세포를 사멸시키는 것에 대해서 시험한 크롬 방출 검정으로부터의 데이터. (C) HA-1H-특이적 CTL 클론을 펩타이드-펄싱된 T2 세포, HA-1H+ AML 세포주 THP-1, HA-1H+, 1차 AML, 또는 HA-1- AML과 함께 인큐베이션시킨 세포독성 검정으로부터의 데이터.
도 3은 본 개시내용의 대표적인 HA-1H TCR-암호화 렌티바이러스 작제물을 도시한 도면.
도 4는 HA-1 TCR을 발현하도록 형질도입된 T 세포를 평가하기 위한 절차를 도시한 도면.
도 5A 내지 도 5C는 HA-1H-형질도입된 CD8+ T 세포의 발현 및 활성도를 나타낸 도면. (A) TCR2 또는 TCR16으로 형질도입된 T 세포의 HA-1H 덱스트라머 결합 및 CD8 발현을 보여주는 유세포 분석법 데이터. (B) TCR2 또는 TCR16으로 형질도입된 CD8+ T 세포, 뿐만 아니라 상응하는 '모 클론', 즉, TCR2 및 TCR16이 단리된 T 세포 클론, 및 대조군의 상이한 항원(SMCY)에 대해서 특이적인 대조군 클론의 사멸 활성도. 좌측, HA-1H-펄싱된 T2 세포의 용해. 우측, 무관한 SMCY 펩타이드로 펄싱된 T2 세포. (C) HA-1H TCR2(원이 있는 점선), HA-1H TCR16(사각형이 있는 점선), 모 TCR2 클론(원이 있는 실선), 모 TCR16 클론(사각형이 있는 실선), 및 SMCY 펩타이드에 대해서 특이적인 이종 또는 모 클론(그래프 상의 아래의 두 선)에 의한, 제시된 양의 HA-1H 펩타이드(x-축)로 펄싱된 T2 세포의 특이적 용해.
도 6A 내지 도 6E는 렌티바이러스 벡터를 사용한 CD8+ T 세포 내에서의 HA-1H TCR의 형질도입 및 활성도를 나타낸 도면. (A) 렌티바이러스 벡터(LV)가 전달되거나, 또는 상이한 부 H 항원에 대해서 특이적인 TCR이 전달된(대조군), HA-1H 특이적 TCR을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하도록 형질도입된 CD8+ T 세포의 HLA-A2/HA-1H 다량체 염색을 보여주는 유세포 분석법(구체적으로, TCR 클론 1,2, 10, 16 및 5). (B 내지 E) 크롬 방출 검정(CRA)을 사용하여 특이적 용해 활성도를 평가하였다. (B) TCR-형질도입된 CD8+T 세포에 의해서 다양한 농도에서 HA-1 펩타이드 항원으로 펄싱된 T2 표적 세포의 용해(실선 및 상징-TCR2 원, TCR16 사각형), HA-1H-특이적 T 세포 클론(점선, 빈 상징-클론 2=원, 클론 16=사각형), 또는 T 세포 클론 대조군(다이아몬드). (C) 제시된 효과기:표적(E:T) 비율에서 HA-1H-특이적 TCR2(원) 또는 HA-1H -특이적 TCR16(사각형)으로 형질도입된 CD8+T 세포에 의한 HLA-A2+HA-1H+ LCL의 용해. (D) HA-1H TCR2 형질도입된 CD8+ T 세포에 의한, HLA-A2+/HA-1+ 동형접합체(H/H)(원 n=7), HLA-A2+/HA1H+ 이형접합체(H/R)(사각형 n=22), HLA-A2+/HA-1H-(R/R)(삼각형 n=17) 또는 HLA-A2 음성(역삼각형 n=41) 조혈 세포(LCL) 표적의 용해. (E) HA-1H TCR2 형질도입된 CD8+ T 세포에 의한, 공통 HLA 대립유전자를 갖는 LCL의 용해. 달리 명시되지 않는 한 20:1의 E:T 비율을 사용하였다. (D) 및 (E)에서 나타난 것과 대등한 데이터가 또한 HA-1H TCR16을 사용하여 수득되었다(도시되지 않음).
도 7은 HA-1(HA-1H+ LCL(H/H 또는 H/R) 및 HA-1H- LCL(R/R))을 내생적으로 발현하는 표적 세포를 TCR2 형질도입된 세포 또는 '모' 클론 2 세포와 함께 인큐베이션시킨 세포독성 실험으로부터의 데이터를 나타낸 도면. Y 염색체-연관된 부 H 항원(FIDSYICQV)에 대해서 특이적인 대조군 항체를 또한 도시한다.
도 8A 내지 도 8E는 HA-1H-TCR2-형질도입된 CD8+ T 세포에 의한 HA-1+ 백혈병 세포의 특이적 사멸을 나타낸 도면. (A) 1차 AML 샘플의 패널과 함께 5시간 공배양(1:1)한 후 탈과립화를 나타내는 HA-1H-TCR2 형질도입된 CD8+ T 세포 상에서의 CD107a의 HA-1H-특이적 발현. (B 내지 E) HA-1 TCR-형질도입된 CD8+ T 세포에 의한 백혈병 및 림프종 표적의 용해를 보여주는 CRA; (B) HA-1HTCR-형질도입된 CD8+ T 세포(어두운 회색 막대) 및 HA-1H-특이적 T 세포 클론 2(밝은 회색 막대)에 의한 1차 HA-1H+ AML 또는 HA-1- AML의 용해; (C) 다양한 E:T 비율에서의 HLA-A2+/ HA-1H+ 1차 AML(AML1); (D) B-ALL 주 (1) BALL-1, (2) RS4;11, T-ALL 주 (1) MOLT4, (2) CEM (3) RPMI-8402 (4) HSB-2 및 AML주 NB-4; (E) T 세포 림프종(SUP-M2 HLA-A2+, HA-1+; SU-DHL-1 HLA-A2+ HA-1-) 세포주. (D) WT가 HLA-A2-였거나 HA-1H-유전자형을 갖는 경우 HLA-A2- 및/또는 HA-1H-(WT) 세포주를 *HLA-A2 또는 **HLA-A2 및 HA-1H꼬마유전자(minigene)를 암호화하는 LV로 형질도입하였다(TD). 달리 정의되지 않는 한 20:1의 E:T 비율을 사용하였다.
도 9A 및 도 9B는 HA-1H+ 또는 HA-1H- 1차 백혈병 세포에 대해서 TCR2 또는 TCR16(뿐만 아니라 상응하는 모 클론)으로 형질도입된 T 세포의 세포독성을 나타낸 도면. 9A: 제시된 세포주의 특이적 용해(4시간 CRA). 9B: 제시된 효과기:표적 비율에서의 표적 세포의 특이적 용해.
도 10은 TCR2- 및 TCR16-형질도입된 세포(및 모 클론)를 섬유아세포를 인터페론 감마(IFNγ)에 노출하면서 또는 노출하지 않으면서 HA-1H 유전자형적으로 양성 피부 섬유아세포와 함께 인큐베이션시킨 세포독성 검정으로부터의 데이터를 나타낸 도면.
도 11A 내지 도 11C는 HA-1H TCR2 및 CD8 공동수용체 변이체로 형질도입된 CD4+ T 세포의 특징을 나타낸 도면. (A) (i, ii) 제시된 바와 같은 CD8α 및/또는 βM1 내지 M5 쇄로 형질도입된 CD4+ T 세포의 HA-1H/HLA-A2 다량체 염색의 평균 형광 강도(MFI), (iii) 다양한 CD8 공동수용체 작제물의 MFI를 그래프에 요약한다. (B) HA-1H-특이적 CD8+T 세포(채워진 원), CD8α와 β 쇄(사각형, 다이아몬드, 하향 삼각형), CD8α 쇄 단독(상향 삼각형), 또는 HA-1H TCR 단독(빈 원)으로 형질주입된 CD4+ T 세포에 의한, 다양한 농도에서의 HA-1H 펩타이드로 펄싱된 T2의 용해를 나타낸 CRA. (C) HLA-A2+ HA-1H+ LCL, HA-1H- LCL 또는 배지 단독으로의 자극에 대한 반응에서의, (상단에서 하단으로) HA-1H TCR 단독, CD8α 쇄, CD8α와 βM1 쇄, 또는 CD8α와 βM4 쇄로 형질주입된 CD4+ T 세포에서의 세포 분화를 사용한 카복시플루오레세인(CFSE) 염료의 희석을 나타낸 증식 검정.
도 12A 및 도 12B는 HA-1H-TCR2 및 CD8 공동수용체로 형질도입된 CD4+ T 세포의 추가의 기능성 특징을 나타낸 도면. (A) HLA-A2+/HA-1H+ AML 또는 HLA-A2+/HA-1H- AML에 반응하여 HA-1HTCR2 LV(상단 패널) 또는 HA-1HTCR2-CD8 공동수용체 LV(하단 패널)로 형질도입된 CD8+ T 세포(좌측) 및 CD4+ T 세포(우측)에 의한 IL-2 및 IFN-γ 생산을 나타낸 세포내 사이토카인 검정; (B) HLA-A2+/HA-1H+ 1차 AML, HLA-A2+/ HA-1H- AML 또는 배지 대조군에 반응하여 HA-1H-특이적 TCR2 LV(상단 패널) 또는 HA-1HTCR2-CD8 공동수용체 LV(하단 패널)로 형질도입된 CD8+ T 세포(좌측) 및 CD4+ T 세포(우측)의 증식을 나타낸 CFSE 검정.
도 13은 본 개시내용의 안정성 스위치(safety switch) 유전자 작제물의 대표적인 다이어그램(하단) 및 T 세포를 사멸시키기 위해서 안정성 스위치 유전자 작제물을 사용한 방법(상단)을 제공하는 도면.
도 14는 1차 T 세포를 안정성 스위치 유전자를 발현하는 트랜스젠(transgene) 작제물 및 HA-1H 특이적 TCR2로 형질도입시키고(또는 TCR2 단독으로 형질도입시키고), HA-1H 펩타이드로 펄싱된 T2 세포와 함께 인큐베이션시킨 세포독성 검정으로부터의 데이터를 제공한 도면.
도 15는 암호화된 안정성 스위치를 활성화시키는 "살해 약물(suicide drug)"의 존재 또는 부재 하에서 형질도입된 TCR의 생존 백분율을 나타낸 도면.
도 16은 제시된 농도에서 동족 안정성-스위치 활성화 약물에 노출시킨 후 HA-1H TCR2과 안정성 유전자로 형질도입된 CD8+ T 세포의 생존을 나타낸 도면. 제시된 농도의 각각의 안정성 스위치 활성화 약물: AP1903; 항-EGFR mAb(세툭시맙) + 보체; 항-CD20Mab(리툭시맙) + 보체; 항-myc mAb + 보체와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후 iCasp9-TCR2, tEGFR-TCR2, RQR8-TCR2 및 Myc-TCR2 CD8+-형질도입된 T 세포의 생존을 측정하였다. 잔류하는 HA-1 TCR2 형질도입된 T 세포를 유세포 분석법에 의해서 정량하였다. 화살표는 생체내에서 인간에서 달성되고, 용인될 수 있는 약물 농도를 나타낸다.
도 17은 iCasp 9- HA-1H TCR-CD8+ 발현 작제물의 평가를 위한 다섯(5)종의 상이한 유형의 작제물을 나타낸 도면: (i) iCasp 9 및 TCR2; (ii) TCR 2 및 CD8 공동수용체; (iii) iCasp 9, TCR 2 및 CD8 공동수용체; (iv) CD8 공동수용체 상에 RQR 태그를 갖는 iCasp 9, TCR 2 및 CD8 공동수용체; 및 (v) TCR의 알파 쇄 상에 Q(CD34) 태그를 갖는 iCasp 9, TCR 2 및 CD8 공동수용체.
도 18은 본 개시내용의 TCR-형질도입된 세포를 평가하기 위한 흐름도.
도 19는 HA-1 덱스트라머의 풍부화 전(상단 열) 및 풍부화 후(하단 열)에 제시된 트랜스젠 작제물 각각에서 조작된(engineered) TCR의 발현을 나타낸 유세포 분석법 데이터.
도 20A 및 도 20B는 트랜스젠 작제물: iCasp-9-TCR(- -; 제1 막대); TCR 및 CD8 공동수용체(-▲-: 제2 막대), iCasp9-TCR-CD8 공동수용체(-◆-: 제3 막대); iCasp9-TCR-RQR-CD8 공동수용체(-■-; 제4 막대); 및 iCas9-CD 34tag-TCR-CD8 공동수용체(-●-; 제5 막대)로 형질도입된 T 세포에 의한 펩타이드-펄싱된 표적 세포(20A) 및 LCL 주(20B)의 특이적 용해를 나타낸 도면.
도 21은 HA-1H +(상단) 또는 HA-1H-(하단) 세포주로 자극시킨 후 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포에 의한 사이토카인 공력(elaboration)을 나타낸 도면.
도 22는 제시된 표적 세포주에 대한 트랜스젠 작제물(상단)로 형질도입된 T 세포의 세포용해 활성도(하단)를 나타낸 도면.
도 23은 인터페론-감마의 존재 또는 부재 하에서 제시된 비-조혈 세포에 대한 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포의 세포용해 활성도의 부재를 나타낸 도면. HA-1H+ 조혈 대조군 세포는 T 세포에 의해서 사멸되었다.
도 24는 1차 백혈병 세포에 노출될 때 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 세포에 의한 사이토카인 공력을 나타낸 도면.
도 25는 HA-1H+ 1차 백혈병 세포로 자극되는 경우 형질도입된 T 세포의 증식을 나타낸 유세포 분석법 히스토그램을 제공한 도면. 상단: CFSE로 염색 F1 세포를 염색함으로써 증식을 측정하기 위한 방법(좌측), 및 본 개시내용의 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포로부터의 대표적인 증식 데이터. 하단: 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포의 증식.
도 26은 제시된 농도에서 동족 살해 약물의 도입 이후에 나타낸 바와 같은 트랜스젠 작제물(상단)로 형질도입된 T 세포의 생존(하단)을 나타낸 도면.
도 27은 본 개시내용의 조작된 T 세포에 대한 풍부화 방법을 나타낸 도면. T 세포를 제시된 트랜스젠 작제물(상단)로 형질도입시키고, 발현에 대해서 관찰하였다(중간). 선택 가능한 형질도입 마커(CD34 에피토프; 2개의 최우측 산점도)를 발현하는 세포를 항-CD34 항체를 갖는 자성 비드를 사용하여 선택한다.
도 28A 및 도 28B는 자성 선택 전(상단 열) 및 자성 선택 후(하단 열) 형질도입된 T 세포의 빈도를 나타낸 유세포 분석법 데이터를 제공하는 도면(28A). 좌측의 4개의 산점도: CD34 선택 마커 및 CD8에 대한 염색. 우측의 4개의 산점도: HA-1H 덱스트라머 및 CD8에 대한 염색. 선택 전 및 후에 CD34 선택 마커를 발현하거나(좌측) 또는 HA-1H에 특이적인(우측) 세포의 세포 계수치를 또한 나타낸다(28B).
도 29는 본 개시내용의 TCR-안정성 유전자 작제물의 다양한 기능성을 나타내는 도면.
도 30은 본 개시내용의 예시적인 iC9-HA-1H-TCR-RQR-CD8 작제물을 암호화하는 렌티바이러스 전달 벡터의 다이어그램.
도 31은 본 개시내용의 TCR2-CD8 트랜스젠 작제물로 형질도입된 CD8+ 및 CD4+ 세포의 기능성 특징규명을 나타낸 도면. 좌측 패널: HA-1H 펩타이드 항원에 반응한 사이토카인 방출(IL-2; IFN-γ)을 나타낸 유세포 분석법 데이터. 중간 패널: 유세포 분석법 데이터의 정량. 우측 패널: HA-1H에 반응한 형질도입된 세포의 증식.
도 32A 내지 도 32E는 (HA-1H-특이적 TCR)-(RQR)-(CD8)로 형질도입되고, 임상 규모로 확장된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 특징규명을 나타낸 도면. (A) 형질도입된 T 세포의 성장. (B) HA-1/HLA-A2 다량체 염색을 사용한 유세포 분석법에 의한 형질도입된 T 세포 상에서의 HA-1H TCR 다량체 결합 및 CD34 발현. (C) 분리반출법(apheresis)의 시기에서, CD45RA 고갈 후 및 형질도입 및 확장 후, T 세포 상에서의 공자극성 및 귀소성 분자의 발현(N=5). (D, E) 최종 세포 산물(N=3)(D) 및 대표적인 실시예(E)에서의 HA-1H TCR CD8+ 및 CD4+ 상에서의 '소진(exhaustion)' 마커의 발현.
도 33A 내지 도 33E는 임상 규모의 HA-1H-TCR2-RQR-CD8-형질도입된 T 세포를 표적 세포와 함께 인큐베이션시킨 기능성 인식 검정으로부터의 데이터를 나타낸 도면. (A) ET 비율 20:1에서 CRA에서 CD8+(실선) 및 CD4+ T 세포(점선)에 의한, 다양한 범위의 VLH(실선, 어두운 회색) 및 VLR(실선, 밝은 회색) 펩타이드 농도로 펄싱된 표적 T2 세포의 용해. (B) CRA에서 CD8+(실선)에 의한 HA-1H+A2+ LCL, HA-1H--A2+ LCL 및 AML HA-1H + A2+ 세포주(THP-1)의 용해 (C) 1Ong/㎖의 HA-1 펩타이드로 펄싱된 T2 세포에 의한 자극에 반응한 T 세포에 의한 IL-2, IFN-γ, 및 TNFα 생산. (D) T 세포에 의해서 분비된 사이토카인 유형의 수를 나타낸 파이 차트. (E) 멀티플렉스 면역검정에 의해서 측정된 바와 같은, VLH 또는 VLR 펩타이드로 펄싱된 T2 세포에 의한 T 세포의 자극 24시간 후 배지 중에서 사이토카인 및 그랜자임 B의 농도.
도 34A는 (A) CD34 면역자성 비드에 의한 풍부화 이전 및 이후에 최종 산물 중의 T 세포에 대한 CD34(좌측 그래프) 및 HA-1H TCR(우측 그래프) 발현을 나타낸 도면(N=3). 도 34B는 5ng/㎖의 AP1903 또는 배지 대조군 단독과 함께 24시간 인큐베이션시킨 후 세포 산물 중의 T 세포의 생존을 나타낸 도면.
도 35는 제시된 농도에서 HA-1H 항원으로 펄싱된 T2 세포에 대한 본 개시내용의 또 다른 HA-1H TCR(원)로 형질도입된 T 세포 및 대조군 세포(삼각형)의 세포용해 활성도를 나타낸 도면.
도 2A 내지 도 2C는 도 1에 도시된 방법을 사용하여 수득된 단리된 세포독성 T 세포 클론의 특징규명. (A) 일곱(7)종의 대표적인 HA-1H 특이적 클론(1, 2, 10, 13, 4, 16 및 5) 및 또 다른 종양 항원에 대해서 특이적인 대조군 클론의 HLA-A2/HA-1H 다량체 및 CD8+ 단클론성 항체 염색. (B) 7종의 HA-1H-특이적 클론을 HA-1 펩타이드-펄싱된 표적 세포를 사멸시키는 것에 대해서 시험한 크롬 방출 검정으로부터의 데이터. (C) HA-1H-특이적 CTL 클론을 펩타이드-펄싱된 T2 세포, HA-1H+ AML 세포주 THP-1, HA-1H+, 1차 AML, 또는 HA-1- AML과 함께 인큐베이션시킨 세포독성 검정으로부터의 데이터.
도 3은 본 개시내용의 대표적인 HA-1H TCR-암호화 렌티바이러스 작제물을 도시한 도면.
도 4는 HA-1 TCR을 발현하도록 형질도입된 T 세포를 평가하기 위한 절차를 도시한 도면.
도 5A 내지 도 5C는 HA-1H-형질도입된 CD8+ T 세포의 발현 및 활성도를 나타낸 도면. (A) TCR2 또는 TCR16으로 형질도입된 T 세포의 HA-1H 덱스트라머 결합 및 CD8 발현을 보여주는 유세포 분석법 데이터. (B) TCR2 또는 TCR16으로 형질도입된 CD8+ T 세포, 뿐만 아니라 상응하는 '모 클론', 즉, TCR2 및 TCR16이 단리된 T 세포 클론, 및 대조군의 상이한 항원(SMCY)에 대해서 특이적인 대조군 클론의 사멸 활성도. 좌측, HA-1H-펄싱된 T2 세포의 용해. 우측, 무관한 SMCY 펩타이드로 펄싱된 T2 세포. (C) HA-1H TCR2(원이 있는 점선), HA-1H TCR16(사각형이 있는 점선), 모 TCR2 클론(원이 있는 실선), 모 TCR16 클론(사각형이 있는 실선), 및 SMCY 펩타이드에 대해서 특이적인 이종 또는 모 클론(그래프 상의 아래의 두 선)에 의한, 제시된 양의 HA-1H 펩타이드(x-축)로 펄싱된 T2 세포의 특이적 용해.
도 6A 내지 도 6E는 렌티바이러스 벡터를 사용한 CD8+ T 세포 내에서의 HA-1H TCR의 형질도입 및 활성도를 나타낸 도면. (A) 렌티바이러스 벡터(LV)가 전달되거나, 또는 상이한 부 H 항원에 대해서 특이적인 TCR이 전달된(대조군), HA-1H 특이적 TCR을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하도록 형질도입된 CD8+ T 세포의 HLA-A2/HA-1H 다량체 염색을 보여주는 유세포 분석법(구체적으로, TCR 클론 1,2, 10, 16 및 5). (B 내지 E) 크롬 방출 검정(CRA)을 사용하여 특이적 용해 활성도를 평가하였다. (B) TCR-형질도입된 CD8+T 세포에 의해서 다양한 농도에서 HA-1 펩타이드 항원으로 펄싱된 T2 표적 세포의 용해(실선 및 상징-TCR2 원, TCR16 사각형), HA-1H-특이적 T 세포 클론(점선, 빈 상징-클론 2=원, 클론 16=사각형), 또는 T 세포 클론 대조군(다이아몬드). (C) 제시된 효과기:표적(E:T) 비율에서 HA-1H-특이적 TCR2(원) 또는 HA-1H -특이적 TCR16(사각형)으로 형질도입된 CD8+T 세포에 의한 HLA-A2+HA-1H+ LCL의 용해. (D) HA-1H TCR2 형질도입된 CD8+ T 세포에 의한, HLA-A2+/HA-1+ 동형접합체(H/H)(원 n=7), HLA-A2+/HA1H+ 이형접합체(H/R)(사각형 n=22), HLA-A2+/HA-1H-(R/R)(삼각형 n=17) 또는 HLA-A2 음성(역삼각형 n=41) 조혈 세포(LCL) 표적의 용해. (E) HA-1H TCR2 형질도입된 CD8+ T 세포에 의한, 공통 HLA 대립유전자를 갖는 LCL의 용해. 달리 명시되지 않는 한 20:1의 E:T 비율을 사용하였다. (D) 및 (E)에서 나타난 것과 대등한 데이터가 또한 HA-1H TCR16을 사용하여 수득되었다(도시되지 않음).
도 7은 HA-1(HA-1H+ LCL(H/H 또는 H/R) 및 HA-1H- LCL(R/R))을 내생적으로 발현하는 표적 세포를 TCR2 형질도입된 세포 또는 '모' 클론 2 세포와 함께 인큐베이션시킨 세포독성 실험으로부터의 데이터를 나타낸 도면. Y 염색체-연관된 부 H 항원(FIDSYICQV)에 대해서 특이적인 대조군 항체를 또한 도시한다.
도 8A 내지 도 8E는 HA-1H-TCR2-형질도입된 CD8+ T 세포에 의한 HA-1+ 백혈병 세포의 특이적 사멸을 나타낸 도면. (A) 1차 AML 샘플의 패널과 함께 5시간 공배양(1:1)한 후 탈과립화를 나타내는 HA-1H-TCR2 형질도입된 CD8+ T 세포 상에서의 CD107a의 HA-1H-특이적 발현. (B 내지 E) HA-1 TCR-형질도입된 CD8+ T 세포에 의한 백혈병 및 림프종 표적의 용해를 보여주는 CRA; (B) HA-1HTCR-형질도입된 CD8+ T 세포(어두운 회색 막대) 및 HA-1H-특이적 T 세포 클론 2(밝은 회색 막대)에 의한 1차 HA-1H+ AML 또는 HA-1- AML의 용해; (C) 다양한 E:T 비율에서의 HLA-A2+/ HA-1H+ 1차 AML(AML1); (D) B-ALL 주 (1) BALL-1, (2) RS4;11, T-ALL 주 (1) MOLT4, (2) CEM (3) RPMI-8402 (4) HSB-2 및 AML주 NB-4; (E) T 세포 림프종(SUP-M2 HLA-A2+, HA-1+; SU-DHL-1 HLA-A2+ HA-1-) 세포주. (D) WT가 HLA-A2-였거나 HA-1H-유전자형을 갖는 경우 HLA-A2- 및/또는 HA-1H-(WT) 세포주를 *HLA-A2 또는 **HLA-A2 및 HA-1H꼬마유전자(minigene)를 암호화하는 LV로 형질도입하였다(TD). 달리 정의되지 않는 한 20:1의 E:T 비율을 사용하였다.
도 9A 및 도 9B는 HA-1H+ 또는 HA-1H- 1차 백혈병 세포에 대해서 TCR2 또는 TCR16(뿐만 아니라 상응하는 모 클론)으로 형질도입된 T 세포의 세포독성을 나타낸 도면. 9A: 제시된 세포주의 특이적 용해(4시간 CRA). 9B: 제시된 효과기:표적 비율에서의 표적 세포의 특이적 용해.
도 10은 TCR2- 및 TCR16-형질도입된 세포(및 모 클론)를 섬유아세포를 인터페론 감마(IFNγ)에 노출하면서 또는 노출하지 않으면서 HA-1H 유전자형적으로 양성 피부 섬유아세포와 함께 인큐베이션시킨 세포독성 검정으로부터의 데이터를 나타낸 도면.
도 11A 내지 도 11C는 HA-1H TCR2 및 CD8 공동수용체 변이체로 형질도입된 CD4+ T 세포의 특징을 나타낸 도면. (A) (i, ii) 제시된 바와 같은 CD8α 및/또는 βM1 내지 M5 쇄로 형질도입된 CD4+ T 세포의 HA-1H/HLA-A2 다량체 염색의 평균 형광 강도(MFI), (iii) 다양한 CD8 공동수용체 작제물의 MFI를 그래프에 요약한다. (B) HA-1H-특이적 CD8+T 세포(채워진 원), CD8α와 β 쇄(사각형, 다이아몬드, 하향 삼각형), CD8α 쇄 단독(상향 삼각형), 또는 HA-1H TCR 단독(빈 원)으로 형질주입된 CD4+ T 세포에 의한, 다양한 농도에서의 HA-1H 펩타이드로 펄싱된 T2의 용해를 나타낸 CRA. (C) HLA-A2+ HA-1H+ LCL, HA-1H- LCL 또는 배지 단독으로의 자극에 대한 반응에서의, (상단에서 하단으로) HA-1H TCR 단독, CD8α 쇄, CD8α와 βM1 쇄, 또는 CD8α와 βM4 쇄로 형질주입된 CD4+ T 세포에서의 세포 분화를 사용한 카복시플루오레세인(CFSE) 염료의 희석을 나타낸 증식 검정.
도 12A 및 도 12B는 HA-1H-TCR2 및 CD8 공동수용체로 형질도입된 CD4+ T 세포의 추가의 기능성 특징을 나타낸 도면. (A) HLA-A2+/HA-1H+ AML 또는 HLA-A2+/HA-1H- AML에 반응하여 HA-1HTCR2 LV(상단 패널) 또는 HA-1HTCR2-CD8 공동수용체 LV(하단 패널)로 형질도입된 CD8+ T 세포(좌측) 및 CD4+ T 세포(우측)에 의한 IL-2 및 IFN-γ 생산을 나타낸 세포내 사이토카인 검정; (B) HLA-A2+/HA-1H+ 1차 AML, HLA-A2+/ HA-1H- AML 또는 배지 대조군에 반응하여 HA-1H-특이적 TCR2 LV(상단 패널) 또는 HA-1HTCR2-CD8 공동수용체 LV(하단 패널)로 형질도입된 CD8+ T 세포(좌측) 및 CD4+ T 세포(우측)의 증식을 나타낸 CFSE 검정.
도 13은 본 개시내용의 안정성 스위치(safety switch) 유전자 작제물의 대표적인 다이어그램(하단) 및 T 세포를 사멸시키기 위해서 안정성 스위치 유전자 작제물을 사용한 방법(상단)을 제공하는 도면.
도 14는 1차 T 세포를 안정성 스위치 유전자를 발현하는 트랜스젠(transgene) 작제물 및 HA-1H 특이적 TCR2로 형질도입시키고(또는 TCR2 단독으로 형질도입시키고), HA-1H 펩타이드로 펄싱된 T2 세포와 함께 인큐베이션시킨 세포독성 검정으로부터의 데이터를 제공한 도면.
도 15는 암호화된 안정성 스위치를 활성화시키는 "살해 약물(suicide drug)"의 존재 또는 부재 하에서 형질도입된 TCR의 생존 백분율을 나타낸 도면.
도 16은 제시된 농도에서 동족 안정성-스위치 활성화 약물에 노출시킨 후 HA-1H TCR2과 안정성 유전자로 형질도입된 CD8+ T 세포의 생존을 나타낸 도면. 제시된 농도의 각각의 안정성 스위치 활성화 약물: AP1903; 항-EGFR mAb(세툭시맙) + 보체; 항-CD20Mab(리툭시맙) + 보체; 항-myc mAb + 보체와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후 iCasp9-TCR2, tEGFR-TCR2, RQR8-TCR2 및 Myc-TCR2 CD8+-형질도입된 T 세포의 생존을 측정하였다. 잔류하는 HA-1 TCR2 형질도입된 T 세포를 유세포 분석법에 의해서 정량하였다. 화살표는 생체내에서 인간에서 달성되고, 용인될 수 있는 약물 농도를 나타낸다.
도 17은 iCasp 9- HA-1H TCR-CD8+ 발현 작제물의 평가를 위한 다섯(5)종의 상이한 유형의 작제물을 나타낸 도면: (i) iCasp 9 및 TCR2; (ii) TCR 2 및 CD8 공동수용체; (iii) iCasp 9, TCR 2 및 CD8 공동수용체; (iv) CD8 공동수용체 상에 RQR 태그를 갖는 iCasp 9, TCR 2 및 CD8 공동수용체; 및 (v) TCR의 알파 쇄 상에 Q(CD34) 태그를 갖는 iCasp 9, TCR 2 및 CD8 공동수용체.
도 18은 본 개시내용의 TCR-형질도입된 세포를 평가하기 위한 흐름도.
도 19는 HA-1 덱스트라머의 풍부화 전(상단 열) 및 풍부화 후(하단 열)에 제시된 트랜스젠 작제물 각각에서 조작된(engineered) TCR의 발현을 나타낸 유세포 분석법 데이터.
도 20A 및 도 20B는 트랜스젠 작제물: iCasp-9-TCR(- -; 제1 막대); TCR 및 CD8 공동수용체(-▲-: 제2 막대), iCasp9-TCR-CD8 공동수용체(-◆-: 제3 막대); iCasp9-TCR-RQR-CD8 공동수용체(-■-; 제4 막대); 및 iCas9-CD 34tag-TCR-CD8 공동수용체(-●-; 제5 막대)로 형질도입된 T 세포에 의한 펩타이드-펄싱된 표적 세포(20A) 및 LCL 주(20B)의 특이적 용해를 나타낸 도면.
도 21은 HA-1H +(상단) 또는 HA-1H-(하단) 세포주로 자극시킨 후 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포에 의한 사이토카인 공력(elaboration)을 나타낸 도면.
도 22는 제시된 표적 세포주에 대한 트랜스젠 작제물(상단)로 형질도입된 T 세포의 세포용해 활성도(하단)를 나타낸 도면.
도 23은 인터페론-감마의 존재 또는 부재 하에서 제시된 비-조혈 세포에 대한 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포의 세포용해 활성도의 부재를 나타낸 도면. HA-1H+ 조혈 대조군 세포는 T 세포에 의해서 사멸되었다.
도 24는 1차 백혈병 세포에 노출될 때 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 세포에 의한 사이토카인 공력을 나타낸 도면.
도 25는 HA-1H+ 1차 백혈병 세포로 자극되는 경우 형질도입된 T 세포의 증식을 나타낸 유세포 분석법 히스토그램을 제공한 도면. 상단: CFSE로 염색 F1 세포를 염색함으로써 증식을 측정하기 위한 방법(좌측), 및 본 개시내용의 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포로부터의 대표적인 증식 데이터. 하단: 제시된 트랜스젠 작제물로 형질도입된 T 세포의 증식.
도 26은 제시된 농도에서 동족 살해 약물의 도입 이후에 나타낸 바와 같은 트랜스젠 작제물(상단)로 형질도입된 T 세포의 생존(하단)을 나타낸 도면.
도 27은 본 개시내용의 조작된 T 세포에 대한 풍부화 방법을 나타낸 도면. T 세포를 제시된 트랜스젠 작제물(상단)로 형질도입시키고, 발현에 대해서 관찰하였다(중간). 선택 가능한 형질도입 마커(CD34 에피토프; 2개의 최우측 산점도)를 발현하는 세포를 항-CD34 항체를 갖는 자성 비드를 사용하여 선택한다.
도 28A 및 도 28B는 자성 선택 전(상단 열) 및 자성 선택 후(하단 열) 형질도입된 T 세포의 빈도를 나타낸 유세포 분석법 데이터를 제공하는 도면(28A). 좌측의 4개의 산점도: CD34 선택 마커 및 CD8에 대한 염색. 우측의 4개의 산점도: HA-1H 덱스트라머 및 CD8에 대한 염색. 선택 전 및 후에 CD34 선택 마커를 발현하거나(좌측) 또는 HA-1H에 특이적인(우측) 세포의 세포 계수치를 또한 나타낸다(28B).
도 29는 본 개시내용의 TCR-안정성 유전자 작제물의 다양한 기능성을 나타내는 도면.
도 30은 본 개시내용의 예시적인 iC9-HA-1H-TCR-RQR-CD8 작제물을 암호화하는 렌티바이러스 전달 벡터의 다이어그램.
도 31은 본 개시내용의 TCR2-CD8 트랜스젠 작제물로 형질도입된 CD8+ 및 CD4+ 세포의 기능성 특징규명을 나타낸 도면. 좌측 패널: HA-1H 펩타이드 항원에 반응한 사이토카인 방출(IL-2; IFN-γ)을 나타낸 유세포 분석법 데이터. 중간 패널: 유세포 분석법 데이터의 정량. 우측 패널: HA-1H에 반응한 형질도입된 세포의 증식.
도 32A 내지 도 32E는 (HA-1H-특이적 TCR)-(RQR)-(CD8)로 형질도입되고, 임상 규모로 확장된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 특징규명을 나타낸 도면. (A) 형질도입된 T 세포의 성장. (B) HA-1/HLA-A2 다량체 염색을 사용한 유세포 분석법에 의한 형질도입된 T 세포 상에서의 HA-1H TCR 다량체 결합 및 CD34 발현. (C) 분리반출법(apheresis)의 시기에서, CD45RA 고갈 후 및 형질도입 및 확장 후, T 세포 상에서의 공자극성 및 귀소성 분자의 발현(N=5). (D, E) 최종 세포 산물(N=3)(D) 및 대표적인 실시예(E)에서의 HA-1H TCR CD8+ 및 CD4+ 상에서의 '소진(exhaustion)' 마커의 발현.
도 33A 내지 도 33E는 임상 규모의 HA-1H-TCR2-RQR-CD8-형질도입된 T 세포를 표적 세포와 함께 인큐베이션시킨 기능성 인식 검정으로부터의 데이터를 나타낸 도면. (A) ET 비율 20:1에서 CRA에서 CD8+(실선) 및 CD4+ T 세포(점선)에 의한, 다양한 범위의 VLH(실선, 어두운 회색) 및 VLR(실선, 밝은 회색) 펩타이드 농도로 펄싱된 표적 T2 세포의 용해. (B) CRA에서 CD8+(실선)에 의한 HA-1H+A2+ LCL, HA-1H--A2+ LCL 및 AML HA-1H + A2+ 세포주(THP-1)의 용해 (C) 1Ong/㎖의 HA-1 펩타이드로 펄싱된 T2 세포에 의한 자극에 반응한 T 세포에 의한 IL-2, IFN-γ, 및 TNFα 생산. (D) T 세포에 의해서 분비된 사이토카인 유형의 수를 나타낸 파이 차트. (E) 멀티플렉스 면역검정에 의해서 측정된 바와 같은, VLH 또는 VLR 펩타이드로 펄싱된 T2 세포에 의한 T 세포의 자극 24시간 후 배지 중에서 사이토카인 및 그랜자임 B의 농도.
도 34A는 (A) CD34 면역자성 비드에 의한 풍부화 이전 및 이후에 최종 산물 중의 T 세포에 대한 CD34(좌측 그래프) 및 HA-1H TCR(우측 그래프) 발현을 나타낸 도면(N=3). 도 34B는 5ng/㎖의 AP1903 또는 배지 대조군 단독과 함께 24시간 인큐베이션시킨 후 세포 산물 중의 T 세포의 생존을 나타낸 도면.
도 35는 제시된 농도에서 HA-1H 항원으로 펄싱된 T2 세포에 대한 본 개시내용의 또 다른 HA-1H TCR(원)로 형질도입된 T 세포 및 대조군 세포(삼각형)의 세포용해 활성도를 나타낸 도면.
일부 양상에서, 본 개시내용은 부 조직적합성 항원(minor histocompatibility antigen) HA-1H의 발현을 특징으로 하는 과증식성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 배경으로, 인간 백혈구 항원(HLA) 시험을 전형적으로 사용하여 기관, 세포 및 조직 이식 수여자를 수혈 가능한 공여자와 매칭시킨다. HLA 시험은 사람에서 유전된 주 HLA 유전자 및 그의 세포의 표면 상에 존재하는 상응하는 항원 또는 단백질을 식별한다. 이러한 항원은 신체 면역계가 어느 세포가 "자가"이고, 어느 것이 "외부" 또는 "비-자가"인지를 구별하는 것을 돕는다. "비-자가"로서 인식된 임의의 세포는 면역 반응, 예컨대, T 세포-매개된 세포독성 또는 항체의 생산을 촉발할 수 있다. 흥미롭게는, 주 HLA 유전자에 대한 시험은 추가 항원을 생성하는 부 HLA 유전자를 식별하지 못한다. 따라서, 심지어는 "HLA-매칭된" 공여자 세포가 지각된 "외부" 부 HLA 단백질 또는 펩타이드를 발현하는 건강한 수여자 세포를 공격할 수 있다. 상피 조직 상에서 발현되는 부 H 항원은 이식편대숙주병으로 이어지는, 동종반응성 T 세포의 표적이다. 그러나, 일부 부 H 항원은 혈액 악성종양에 의해서 영향을 받을 수 있는 조혈 세포를 비롯한, 조혈계에서 우세하게 또는 배타적으로 발현되는 유전자와 연관된다. 따라서, 제한된 발현을 갖는 부 H 항원이 이식편대백혈병 효과를 증가시키고, 이에 의해서 재발을 예방하도록 추구하는 요법을 위한 잠재적인 표적이다.
부 조직적합성 항원 HA-1H는 중합체 HMHA1 유전자(Rho GTPase-활성화 단백질 45라고도 지칭됨)에 의해서 암호화되고, 백혈병 세포 및 정상 조혈 세포에서 높게 발현되지만(예를 들어, 문헌[Griffioen et al., Front. Immunol. 7:100, 2016; Spierings et al. Biol. Blood Marrow Transpl. 19:1244-1253, 2013] 참고, 이의 HA-1 발현 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함됨), 정상 비-조혈 세포에서는 그렇지 않다. 개체의 52%에서 존재하는 HMHA1 변이체(rs1801284 A/A 또는 A/G)는 아르기닌 대신에 히스티딘 잔기를 함유하는 면역원성 펩타이드(VL H DDLLEA; 서열번호 66)(R139H 다형성)를 생성시키고, 이러한 펩타이드의 HLA 제시는 공통 HLA-A*0201(A2) 대립유전자를 갖는 개체에서 일어난다(den Haan et al., Science 279:1054-1057, 1998). 따라서 HA-1H를 표적으로 하는 T 세포 요법은 혈액 악성종양을 위해서 이식된 대상체 중 대략 25%에서 적용 가능하고, HLA-A2 음성 또는 HA-1H 음성("HA-1R"; rs1801284 G/G - VL R DDLLEA; 서열번호 65)인 T 세포 공여자가 필요하다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 HA-1H에 대해서 특이적인 결합 단백질, 예컨대, TCR 및 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포를 제공한다. 이러한 조작된 면역 세포는 혈액 악성종양을 치료하거나 또는 이의 재발 또는 재발생을 예방하기 위한 단일 요법으로서 사용될 수 있거나, 또는 이러한 세포는 추가적인 요법 또는 작용제(예를 들어, 동종이계 HCT 이후에, 또는 이것과 조합하여)를 포함하는 치료 요법의 부분으로서 사용될 수 있다.
본 개시 내용을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 이의 이해에 도움이 될 수 있다. 추가적인 정의는 본 개시내용 전체에 설명되어 있다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 표시되지 않는 한 기재된 범위 내의 임의의 정수값 및 적절한 경우 그의 분수(예컨대, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 물리적 특성, 예컨대 중합체 소단위, 크기 또는 두께와 관련하여 본 명세서에 기재된 수치 범위는, 달리 표시되지 않는 한, 기재된 범위 내의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 달리 표시되지 않는 한, 표시된 범위, 값 또는 구조의 ±20%를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "하나"는 열거된 성분의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안(예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어 "포함한다", "갖는다" 및 "포함하다"는 동의적으로 사용되고, 이의 용어 및 변형체는 비제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.
또한, 본 명세서에 기술된 구조 및 치환기의 다양한 조합으로부터 유도된, 개별 화합물, 또는 화합물의 군은 본 명세서에 의해 각각의 화합물 또는 화합물의 군이 개별적으로 열거된 것과 동일한 범위로 기술된 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 특정 구조 또는 특정 치환기의 선택은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
용어 "본질적으로 이루어지는"은 "포함하는"과 동등하지 않고, 청구범위의 명시된 물질 또는 단계, 또는 청구된 발명 주제의 기본 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것을 지칭한다. 예를 들어, 단백질 도메인, 영역 또는 모듈(예를 들어, 결합 도메인, 힌지 영역, 링커 모듈) 또는 (하나 이상의 도메인, 영역 또는 모듈을 가질 수 있는) 단백질은 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질의 아미노산 서열이 조합해서 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질 길이의 최대 20%(예를 들어, 최대 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)에 기여하고 도메인(들), 영역(들), 모듈(들) 또는 단백질의 활성도(예를 들어, 결합 단백질의 표적 결합 친화도)에 실질적으로 영향을 미치지 않는(즉, 50%를 초과하여 활성도를 감소하지 않는, 예컨대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 이하) 연장, 결실, 돌연변이, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 아미노- 또는 카복시-말단 또는 도메인 사이의 아미노산)을 포함할 경우 특정한 아미노산 서열로 "본질적으로 이루어진다".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "면역계 세포"는 (단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 거핵세포 및 과립구와 같은 골수 세포에서 발생하는) 골수 전구 세포 및 (T 세포, B 세포 및 자연 살해(NK) 세포와 같은 림프계 세포에서 발생하는) 림프계 전구 세포의 두 가지 주요 계통에서 발생하는 골수 내 조혈 줄기세포로부터 기원한 면역계의 임의의 세포를 의미한다. 예시적인 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4- CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 세포, 및 수지상 세포를 포함한다. 대식세포 및 수지상 세포는 펩타이드와 복합체화된 APC 표면 상의 주 조직적합성 복합체(major histocompatibility complex)(MHC) 수용체가 T 세포 표면 상의 TCR과 상호작용하는 경우 T 세포를 활성화시킬 수 있는 특수화 세포인 "항원 제시 세포" 또는 "APC"로 지칭될 수 있다.
"T 세포" 또는 "T 림프구"는 흉선에서 성숙하고 T 세포 수용체(T cell receptor: TCR)를 생산하는 면역계 세포이다. T 세포는 미경험("TN"; 항원에 노출되지 않음; (본 명세서에 기술된) TCM에 비해 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127 및 CD45RA의 발현 증가, 및 CD45RO의 발현 감소), 기억 T 세포(TM)(항원-경험 및 긴 생존), 및 효과기 세포(항원-경험, 세포독성)일 수 있다. TM은 중앙 기억 T 세포(TCM, CD62L, CCR7, CD28, CD45RO를 발현함) 및 효과기 기억 T 세포(TEM, CD45RO을 발현함, CD62L, CCR7 및 CD28의 발현 감소)의 하위세트로 추가로 분류될 수 있다. 효과기 T 세포(TE)는 CD45RA를 발현하고, TCM에 비해 CCD62L, CCR7 및 CD28의 발현 감소를 갖고, 그랜자임 및 퍼포린에 대해 양성인 항원-경험 CD8+ 세포독성 T 림프구를 지칭한다. 헬퍼 T 세포(TH)는 사이토카인을 방출함으로써 다른 면역 세포의 활성도에 영향을 주는 CD4+ 세포이다. CD4+ T 세포는 획득(adaptive) 면역 반응을 활성화시키고, 억제할 수 있고, 이들 두 기능 중 어느 것이 의도될 것인지는 다른 세포 및 신호에 존재에 좌우될 것이다. T 세포는 공지된 기술을 사용하여 수집될 수 있고, 다양한 하위집단 또는 이의 조합물은 공지된 기술, 예컨대, 항체에 대한 친화도 결합, 유세포 분석법 또는 면역자성 선택에 의해서 풍부화되거나 또는 고갈될 수 있다. 다른 예시적인 T 세포는 조절 T 세포, 예컨대, CD4+ CD25+(Foxp3+) 조절 T 세포 및 Treg17 세포, 뿐만 아니라 Tr1, Th3, CD8+CD28-, 및 Qa-1 제한된 T 세포를 포함한다.
"T 세포 수용체"(TCR)는 MHC 수용체에 결합된 항원 펩타이드에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원을 지칭한다(가변 결합 도메인, 불변 도메인, 막관통 영역, 및 짧은 세포질 꼬리를 가짐; 예를 들어, 문헌[Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed, Current Biology Publications, p 433, 1997] 참고). TCR은 세포의 표면 상에서 또는 가용성 형태로 발견될 수 있으며, 일반적으로 α 쇄 및 β 쇄(또한 각각 TCRα와 TCRβ로 알려짐) 또는 γ 및 δ 사슬(또한 각각 TCRγ와 TCRδ로 알려짐)의 이종이량체로 구성된다.
다른 면역글로불린(예를 들어, 항체)과 마찬가지로, TCR 쇄(예를 들어, α-쇄, β-쇄)의 세포외 부분은 N-말단에 2개의 면역글로불린 도메인, 가변 도메인(예를 들어, α-쇄 가변 도메인 또는 Vα 쇄 가변 도메인 또는 Vβ; 전형적으로 카밧 넘버링(Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed)을 기준으로 아미노산 1 내지 116개, 및 세포막에 인접한 하나의 불변 도메인(예를 들어, α-쇄 불변 도메인 또는 Cα, 전형적으로 카밧을 기준으로 아미노산 117 내지 259개, β-쇄 불변 도메인 또는 Cβ, 전형적으로 카밧을 기준으로 아미노산 117 내지 295개)을 함유한다. 또한, 면역글로불린과 마찬가지로, 가변 도메인은 프레임워크 영역(FR)에 의해 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 함유한다(예를 들어, 문헌[Jores et al., Proc Nat'l Acad Sci USA 87:9138, 1990; Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988; Lefranc et al., Dev Comp Immunol 27:55, 2003] 참고).
"항원" 또는 "Ag"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 면역 반응을 유발하는 면역원성 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생산, 특이적인 면역학적-수용성 세포(예를 들어, T 세포), 또는 둘 모두의 활성화를 포함할 수 있다. 항원(면역원성 분자)는 예를 들어, 펩타이드, 글리코펩타이드, 폴리펩타이드, 글리코폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 다당류, 지질 등일 수 있다. 항원은 합성되거나, 재조합 방식으로 생산되거나 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다는 것이 상당히 자명하다. 1종 이상의 항원을 함유할 수 있는 예시적인 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 생물 유체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 항원은 항원을 발현하도록 변형되거나 유전자 조작되거나, 또는 면역원성인 돌연변이 또는 다형성을 내생적으로(예를 들어, 인간 개입에 의한 변형 또는 유전자 조작 없이) 발현하는 세포에 의해서 생산될 수 있다.
"주 조직적합성 복합체"(MHC)는 모든 유핵 세포의 세포 표면으로 펩타이드 항원을 전달하는 당단백질을 지칭한다. MHC 부류 I 분자는 막 스패닝 α 쇄(3개의 α 도메인을 가짐) 및 비공유 회합된 β2 마이크로글루불린을 갖는 이종이량체이다. MHC 부류 II 분자는 2개의 막관통 당단백질, α 및 β로 구성되며, 이들 둘 모두는 막에 걸쳐 이어져있다. 각각의 쇄는 2개의 도메인을 갖는다. MHC 부류 I 분자는 사이토졸에서 유래된 펩타이드를 세포 표면으로 전달하고, 여기서 펩타이드:MHC 복합체가 CD8+ T 세포에 의해서 인식된다. MHC 부류 II 분자는 혈관계에서 유래된 펩타이드를 세포 표면으로 전달하고, 여기서 이것은 CD4+ T 세포에 의해서 인식된다. 인간 MHC는 인간 백혈구 항원(HLA)이라 지칭된다.
용어 "에피토프" 또는 "항원성 에피토프"는 동족 결합 분자, 예컨대, 면역글로불린, T 세포 수용체(TCR), 키메라 항원 수용체, 또는 다른 결합 분자, 도메인 또는 단백질에 의해서 인식되거나 특이적으로 결합되는 임의의 분자, 구조, 아미노산 서열 또는 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 분자의 화학적으로 활성인 표면기, 예컨대, 아미노산 또는 당 측쇄를 함유하고, 특정 3차원 구조 특징, 뿐만 아니라 특정 전하 특성을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 대해서 특이적"은 샘플 내 임의의 다른 분자 또는 성분과 유의하게 회합 또는 통합되지 않고, 105M-1(이것은 이러한 회합 반응에 대한 오프-레이트[koff]에 대한 온-레이트[kon]의 비와 동일함) 이상의 친화도 또는 Ka(즉, 1/M을 단위를 갖는 특정 결합 상호작용의 평형 회합 상수)로 표적 분자에 결합 단백질(예를 들어, TCR 수용체) 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)이 회합 또는 통합하는 것을 지칭한다. 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)은 "고 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질) 또는 "저 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)으로 분류될 수 있다. "고 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인은 적어도 107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 109M-1, 적어도 1010M-1, 적어도 1011M-1, 적어도 1012M-1, 또는 적어도 1013M-1의 Ka를 갖는 결합 단백질 또는 결합 도메인을 지칭한다. "저 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인은 최대 107M-1, 최대 106M-1, 최대 105M-1의 Ka를 갖는 결합 단백질 또는 결합 도메인을 지칭한다. 대안적으로, 친화도는 M(예를 들어, 10-5M 내지 10-13M) 단위로 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수(Kd)로서 정의될 수 있다.
특정 실시형태에서, 수용체 또는 결합 도메인은 야생형(또는 모) 결합 도메인보다 표적 항원에 대해서 더 강한 결합을 갖는 선택된 또는 조작된 수용체 또는 결합 도메인을 지칭하는 "향상된 친화도"를 가질 수 있다. 예를 들어, 향상된 친화도는 야생형 결합 도메인보다 더 높은 표적 항원에 대한 Ka(평행 회합 상수)로 인한 것이거나, 야생형 결합 도메인의 것보다 낮은 표적 항원에 대한 Kd(해리 상수)로 인한 것이거나, 야생형 결합 도메인의 것보다 낮은 표적 항원에 대한 오프-레이트(koff)로 인한 것이거나 또는 이들의 조합으로 인한 것일 수 있다. 특정 실시형태에서, 향상된 친화도 TCR은 특정 숙주 세포, 예컨대, 면역계의 세포, 조혈 줄기세포, T 세포, 1차 T 세포, T 세포주, NK 세포 또는 자연 살해 T 세포에서 발현을 향상시키도록 코돈 최적화될 수 있다(Scholten et al., Clin. . Immunol. 119:135, 2006). T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포일 수 있다.
결합 도메인 또는 융합 단백질 친화도를 결정하는 것뿐만 아니라 특정 표적에 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 결합 도메인을 식별하기 위한 다양한 검정,예컨대, 웨스턴 블롯, ELISA, 분석 초원심분리, 분광법 및 표면 플라즈몬 공명(Biacore(등록상표)) 분석이 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Dolton et al., Immunology 146:11-22, 2015, Scatchard et al., Ann. NY Acad. Sci 51:660, 1949; Wilson, Science 20295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993; 및 미국 특허 제5,283,173호, 5,468,614호, 또는 등가물 참고; 모두 본 명세서에 참고로 포함됨).
본 개시내용에서 사용되는 바와 같이 TCR의 공급원은 다양한 동물종, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 토끼 또는 포유동물로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CD8 공동수용체" 또는 "CD8"은 알파-알파 동종이량체 또는 알파-베타 이종이량체로서의 세포 표면 당단백질 CD8을 의미한다. CD8 공동수용체는 세포독성 T 세포(CD8+)의 기능을 보조하고, 이의 세포질 타이로신 포스포릴화 경로를 통한 신호전달을 통해서 기능한다(Gao and Jakobsen, Immunol. Today 21:630-636, 2000; Cole and Gao, Cell . Mol. Immunol. 1:81-88, 2004). 다섯(5)종의 상이한 CD8 베타 쇄(UniProtKB 식별인자 P10966 참고) 및 단일 CD8 알파 쇄(UniProtKB 식별인자 P01732 참고)가 존재한다.
"CD4"는 항원-제시 세포와 소통하는 데 있어서 TCR을 보조하는 면역글로불린 공동수용체 당단백질이다(문헌[Campbell & Reece, Biology 909 (Benjamin Cummings, Sixth Ed., 2002))] 참고). CD4는 면역 세포, 예컨대, T 헬퍼 세포, 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포의 표면 상에서 발견되며, 세포 표면에서 발현되는 4개의 면역글로불린 도메인(D1 내지 D4)을 포함한다. 항원 제시 동안, CD4는 TCR 복합체와 함께 모집되어 MHCII 분자의 상이한 영역에 결합한다(CD4는 MHCII β2에 결합하는 반면, TCR 복합체는 MHCII α1/β1에 결합함)). 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TCR 복합체에 대한 인접은 CD4-회합된 카이나제 분자가 CD3의 세포질 도메인 상에 존재하는 면역수용체 타이로신 모티프(ITAM)를 포스포릴화시킬 수 있게 한다고 여겨진다. 이러한 활성도는 다양한 유형의 T 헬퍼 세포를 생산하기 위해서 활성화된 TCR에 의해서 생성된 신호를 증폭시킨다고 생각된다.
특정 실시형태에서, TCR은 T 세포(또는 T 림프구)의 표면 상에서 발견되며, CD3 복합체와 회합한다. "CD3"은 T 세포에서 항원 신호전달에 연관된 6개 쇄의 멀티-단백질 복합체이다(문헌[Abbas and Lichtman, 2003; Janeway et al., p. 172 and 178, 1999] 참고). 포유동물에서, 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, 및 CD3ζ 쇄의 동종이량체를 포함한다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄는 단일 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄의 막관통 영역은 음으로 하전되어 있는데, 이것은 이들 쇄가 양으로 하전된 T 세포 수용체 쇄와 회합할 수 있게 하는 특징이다. CD3γ, CD3β, 및 CD3ε 쇄의 세포내 꼬리 각각은 면역수용체 타이로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM라고 공지된 단일 보존 모티프를 함유하는 반면, 각각의 CD3ζ 쇄는 3개를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, ITAM은 TCR 복합체의 신호전달 능력에 중요하다고 여겨진다. CD3은 본 개시내용에서 사용되는 바와 같이 인간, 마우스, 래트 또는 다른 포유동물을 비롯한, 다양한 동물종으로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "TCR 복합체"는 CD3과 TCR의 회합에 의해서 형성되는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3β 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄의 동종이량체, TCRα 쇄, 및 TCRβ 쇄로 구성될 수 있다. 대안적으로, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3β 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄의 동종이량체, TCRγ 쇄, 및 TCRβ 쇄로 구성될 수 있다.
"TCR 복합체의 성분"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, TCR 쇄(즉, TCRα, TCRβ, TCRγ 또는 TCRδ), CD3 쇄(즉, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 CD3ζ) 또는 2개 이상의 TCR 쇄 또는 CD3 쇄에 의해서 형성된 복합체(예를 들어, TCRα와 TCRβ의 복합체, TCRγ와 TCRδ의 복합체, CD3ε와 CD3δ의 복합체, CD3γ와 CD3ε의 복합체 또는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 2개의 CD3ε 쇄의 서브-TCR 복합체)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HA-1H 항원" 또는 "HA-1H 펩타이드 항원" 또는 "HA-1H-함유 펩타이드 항원"(또는 "부 HA-1H 항원" 또는 "부 HA-1H 펩타이드 항원" 또는 "부 HA-1H-함유 펩타이드 항원" 또는 "부 조직적합성 HA-1H 항원 펩타이드")은 약 7개의 아미노산, 약 8개의 아미노산, 약 9개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 최대 약 20개의 아미노산 길이 범위이고, R139H 치환 다형성을 포함하는 HMHA1 단백질의 자연적으로 또는 합성적으로 생산된 펩타이드 부분을 지칭하는데, 이것은 MHC(예를 들어, HLA) 분자와 복합체를 형성할 수 있고, HA-1H 펩타이드:MHC(예를 들어, HLA) 복합체에 대해서 특이적인 본 개시내용의 결합 단백질은 예컨대 복합체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 HA-1H HA-1 펩타이드 항원은 아미노산 VLHDDLLEA(서열번호 66)를 갖는 펩타이드를 포함하며, 여기서 서열 내의 볼드체 히스티딘은 R139H 다형성을 나타낸다.
용어 "HA-1H-특이적 결합 단백질"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, HA-1H 펩타이드 항원(또는 예를 들어, 세포 표면 상의 HA-1H 펩타이드 항원:HLA 복합체)에 특이적으로 결합하는 단백질 또는 폴리펩타이드, 예컨대, TCR 또는 CAR을 지칭하고, HA-1H 다형성을 함유하지 않는 HMHA 펩타이드(예를 들어, 서열번호 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드)에 결합하지 않고, 예컨대, HMHA 펩타이드를 함유하는 HLA 복합체에 결합하지 않는다.
특정 실시형태에서, HA-1H-특이적 결합 단백질은 예를 들어, 동일한 검정에 의해서 측정되는 경우, HA-1-함유 펩타이드(또는 HA-1H 펩타이드:HLA 복합체)에 약 10-8M 미만, 약 10-9M 미만, 약 10-10M 미만, 약 10-11M 미만, 약 10-12M 미만, 또는 약 10-13M 미만의 Kd로, 또는 본 명세서에 제공된 예시적인 HA-1H-특이적 결합 단백질, 예컨대 본 명세서에 제공된 HA-1H-특이적 TCR 중 임의의 것이 나타내는 대략적인 친화도와 대략 동일하거나, 적어도 대락적으로 동일하거나 또는 그보다 더 큰 친화도로, HA-1-함유 펩타이드(또는 HA-1H 펩타이드:HLA 복합체)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시형태에서, HA-1-특이적 결합 단백질은 HA-1-특이적 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질 또는 이의 결합 부분을 포함한다.
항원 제시 세포(APC)(예컨대, 수지상 세포, 대식세포, 림프구 또는 다른 세포 유형)에 의한 항원 가공의 원리, 및 면역상용성(예를 들어, 항원 제시에 관련된 MHC 유전자의 적어도 하나의 대립유전자 형태를 공유함) APC와 T 세포 간의 주 조직적합성 복합체(MHC)-제한된 제시를 비롯한, APC에 의한 T 세포에 대한 항원 제시의 원리는 널리 확립되어 있다(예를 들어, 문헌[Murphy, Janeway's Immunobiology (8th Ed.) 2011 Garland Science, NY; chapters 6, 9 and 16] 참고). 예를 들어, 사이토졸(예를 들어, 종양 항원, 세포내 병원균)에서 기원한 가공된 항원 펩타이드는 일반적으로 약 7개의 아미노산 내지 약 11개의 아미노산 길이이고, 부류 I MHC(HLA) 분자와 회합할 것이지만, 혈관계에서 가공되는 펩타이드(예를 들어, 박테리아, 바이러스)는 약 10개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 길이에서 달라질 것이고, 부류 II MHC(HLA) 분자와 회합한다.
"변경된 도메인" 또는 "변경된 단백질"은 야생형 모티프, 영역, 도메인, 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질(예를 들어, 야생형 TCRα 쇄, TCRβ 쇄, TCRα 불변 도메인, TCRβ 불변 도메인)과 적어도 85%(예를 들어, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%)의 동일하지 않은 서열 동일성을 갖는 모티프, 영역, 도메인, 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질을 지칭한다.
변경된 도메인 또는 변경된 단백질 또는 파생어는 보존적 아미노산 치환을 기반으로 하는 동일한 아미노산 및 코돈 선택에 대한 모든 가능한 코돈 선택을 기초로 하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하기 6개의 군 각각은 또 다른 것에 대한 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌(ala; A), 세린(ser; S), 트레오닌(thr; T); 2) 아스파트산(asp; D), 글루탐산(glu; E); 3) 아스파라긴(asn; N), 글루타민(gln; Q); 4) 아르기닌(arg; R), 라이신(lys; K); 5) 아이소류신(ile; I), 류신(L), 메티오닌(met; M), 발린(val; V); 및 6) 페닐알라닌(phe; F), 타이로신(tyr; Y), 트립토판(trp; W)(또한 국제 특허 제WO97/09433호(제10면), 문헌[Lehninger, Biochemistry, 2nd Edition, Worth Publishers, Inc., NY, NY, pp. 71-77, 1975; Lewin Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA, p.8, 1990; Creighton, Proteins, W.H. Freeman and Company 1984] 참고). 또한, 단일 아미노산 또는 암호화된 서열 내의 적은 백분율의 아미노산을 변경, 첨가 또는 결실시키는 개별 치환, 결실 또는 첨가도 "보존적 치환"이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "핵산" 또는 "핵산 분자"는 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해서, 또는 시험관내 번역에 의해서 생성된 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 이의 단편 중 임의의 것, 또한 결찰, 분리, 엔도뉴클레아제 작용 또는 엑소뉴클레아제 작용 중 임의의 것에 의해 생성된 단편을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 핵산은 PCR에 의해 생성될 수 있다. 핵산은 자연 발생 뉴클레오타이드(예컨대 데옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드), 자연 발생 뉴클레오타이드의 유사체(예를 들어, 자연 발생 뉴클레오타이드의 α-에난티오머형), 또는 이들 둘의 조합인 단량체로 구성될 수 있다. 변형된 뉴클레오타이드는 당 모이어티, 또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티에 변형 또는 그의 치환을 가질 수 있다. 핵산 단량체는 포스포다이에스터 결합 또는 이러한 링키지의 유사체에 의해 연결될 수 있다. 포스포다이에스터 링키지의 유사체는 포스포티오에이트, 포스포다이티오에이트, 포스포셀레노에이트, 포스포다이셀레노에이트, 포스포아닐로티오에이트, 포스포아닐리데이트, 포스포아미데이트 등을 포함한다. 핵산 분자는 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다.
용어 "단리된"은 물질이 이의 본래 환경(예를 들어, 자연 발생인 경우 자연 환경)으로부터 제거된 것을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물 내에 존재하는 자연 발생 핵산 또는 폴리펩타이드는 단리된 것이 아니지만, 자연계에서 존재하는 물질의 일부 또는 전부로부터 단리된 동일한 핵산 또는 폴리펩타이드는 단리된 것이다. 이러한 핵산은 벡터의 일부일 수 있고/있거나, 이러한 핵산 또는 폴리펩타이드는 조성물(예를 들어, 세포 용해물)의 일부일 수 있고, 이러한 벡터 또는 조성물이 핵산 또는 폴리펩타이드에 대한 자연 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된 것이다. 용어 "유전자"는 폴리펩타이드 쇄의 생성에 관여되는 DNA 분절을 의미하고; 이것은 개별 암호 분절(엑손) 사이의 개입 서열(인트론)뿐만 아니라 암호 영역("리더(leader) 및 트레일러(trailer)") 앞 및 뒤 영역을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "재조합" 및 "조작된"은 외인성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 세포, 미생물, 핵산 분자, 폴리펩타이드, 단백질, 플라스미드 또는 벡터를 지칭하거나, 또는 내인성 핵산 분자 또는 유전자의 발현이 제어되거나, 탈조절되거나 또는 구성적이 되도록 변경된 세포 또는 미생물을 지칭하며, 여기서 이러한 변경 또는 변형은 유전자 조작에 의해 도입될 수 있다. 인간-생성된 유전자 변경은, 예를 들어, 하나 이상의 단백질 또는 효소를 암호화하는(발현 제어 요소, 예컨대 프로모터를 포함할 수 있는) 핵산 분자를 도입하는 변형, 또는 다른 핵산 분자의 첨가, 결실, 치환 또는 세포의 유전 물질의 다른 기능적 파괴 또는 세포의 유전 물질에 대한 첨가를 포함할 수 있다. 예시적인 변형은 참조 또는 모 분자로부터의 이종 또는 동종 폴리펩타이드의 암호 영역 또는 이의 기능성 단편 내의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "돌연변이"는 각각 참조 또는 야생형 핵산 분자 또는 폴리펩타이드 분자와 비교할 때 핵산 분자 또는 폴리펩타이드 분자의 서열에서의 변화를 지칭한다. 돌연변이는 뉴클레오타이드(들) 또는 아미노산(들)의 치환, 삽입 또는 결실을 비롯한 다수의 상이한 유형의 서열 변화를 초래할 수 있다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 1개 또는 3개의 코돈 또는 아미노산의 치환, 1개 내지 약 5개의 코돈 또는 아미노산의 결실, 또는 이들의 조합이다.
"보존적 치환"은 하나의 아미노산이 유사한 특성을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환된 것으로서 관련 기술 분야에서 인식된다. 예시적인 보존적 치환 또한 관련 기술 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 국제 특허 제WO 97/09433호(제10면); 문헌[Lehninger, Biochemistry, 2nd Edition; Worth Publishers, Inc. NY, NY, pp.71-77, 1975; Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA, p. 8, 1990] 참고).
용어 "작제물"은 재조합 핵산 분자를 함유하는 임의의 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. "트랜스젠" 또는 "트랜스젠 작제물"은 자연에서 발견되지 안는 배열로 작동 가능하게 연결된 2개 이상의 유전자를 함유하는 작제물을 지칭한다. 용어 "작동 가능하게-연결된"(또는 본 명세서에서 "작동 가능하게 연결된")은 하나의 기능이 다른 것에 영향을 미치도록 단일 핵산 단편 상에 2개 이상의 핵산 분자가 회합된 것을 지칭한다. 예를 들어, 암호 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있는 경우(즉, 암호 서열이 프로모터의 전사 제어 하에 있는 경우), 프로모터는 암호 서열과 작동 가능하게 연결된다. "연결되지 않은"은 회합된 유전자 요소가 서로 밀접하게 회합되지 않고 하나의 기능이 다른 것에 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 트랜스젠 내에 존재하는 유전자는 발현 제어 서열(예를 들어, 프로모터)에 작동 가능하게 연결된다.
작제물(예를 들어, 트랜스젠)은 벡터(예를 들어, 박테리아 벡터, 바이러스 벡터) 내에 존재할 수 있거나 또는 게놈 내에 통합될 수 있다. "벡터"는 또 다른 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자이다. 벡터는, 예를 들어, 염색체, 비염색체, 반합성 또는 합성 핵산 분자를 포함할 수 있는 플라스미드, 코스미드, 바이러스, RNA 벡터 또는 선형 또는 환형 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. 예시적인 벡터는 자기 복제가 가능한 것(에피솜 벡터) 또는 연결되는 핵산 분자의 발현이 가능한 것(발현 벡터)일 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 벡터가 본 명세서에 추가로 기술되어 있다.
용어 "발현"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 핵산 분자, 예컨대, 유전자의 암호화 서열을 기초로 폴리펩타이드가 생성되는 과정을 지칭한다. 이 과정은 전사, 전사후 제어, 전사후 변형, 번역, 번역후 제어, 번역후 변형 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
핵산 분자를 세포에 삽입하는 것과 관련하여 용어 "도입된"은 "형질주입", 또는 "형질전환" 또는 "형질도입"을 의미하고, 진핵 또는 원핵 세포로의 핵산 분자의 도입에 대한 언급을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 세포의 게놈(예를 들어, 염색체, 플라스미드, 색소체, 또는 미토콘드리아 DNA)으로 도입될 수 있거나, 자율 레플리콘으로 전환될 수 있거나, 일시적으로 발현될 수 있다(예를 들어, 형질주입 mRNA).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "이종" 또는 "외인성" 핵산 분자, 작제물 또는 서열은 숙주 세포에 대해서 고유하지 않지만, 숙주 세포로부터의 핵산 분자 또는 핵산 분자의 일부와 동종일 수 있는 핵산 분자 또는 핵산 분자의 일부를 지칭한다. 이종 또는 외인성 핵산 분자, 작제물 또는 서열의 공급원은 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이종 또는 외인성 핵산 분자는 예를 들어, 접합, 형질전환, 형질주입, 형질도입, 전기천공 등에 의해 숙주 세포 또는 숙주 게놈에 첨가되며(즉, 내인성 또는 네이티브가 아님), 여기서 첨가된 분자는 숙주 게놈 내에 통합되거나 염색체외 유전 물질(예를 들어, 플라스미드 또는 다른 형태의 자가 복제 벡터)로서 존재할 수 있고, 다중 카피물로 존재할 수 있다. 또한, "이종"은 숙주 세포가 동종 단백질 또는 활성도를 암호화하더라도, 숙주 세포로 도입된 외인성 핵산 분자에 의해 암호화된 비네이티브 효소, 단백질 또는 다른 활성을 지칭한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 하나를 초과하는 이종 또는 외인성 핵산 분자는 분리된 핵산 분자로서, 복수의 개별적으로 제어되는 유전자로서, 다시스트론성 핵산 분자로서, 융합 단백질을 암호화하는 단일 핵산 분자로서, 또는 이들의 임의의 조합물로서 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 숙주 세포는 부 조직적합성(H) 항원 HA-1H 펩타이드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ)에 대해서 특이적인 목적하는 TCR을 암호화하는 2종 이상의 이종 또는 외인성 핵산 분자를 발현하도록 변형될 수 있다. 2종 이상의 외인성 핵산 분자가 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 2종 이상의 외인성 핵산 분자가 (예를 들어, 단일 벡터 상의) 단일 핵산 분자로서, 단일 부위 또는 다수의 부위 또는 이들의 임의의 조합물에서 숙주 염색체 내에 통합된, 분리된 벡터 상에 도입될 수 있는 것으로 이해된다. 언급된 이종 핵산 분자 또는 단백질 활성물질은 숙주 세포 내에 도입된 분리된 핵산 분자의 수가 아닌, 암호화 핵산 분자의 수 또는 단백질 활성물질의 수를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "내인성" 또는 "네이티브"는 숙주 세포에 일반적으로 존재하는 유전자, 단백질 또는 활성물질을 지칭한다. 또한, 모 유전자, 단백질 또는 활성물질과 비교할 때, 돌연변이, 과발현, 셔플, 중복 또는 달리 변경된 유전자, 단백질 또는 활성물질이 여전히 특정 숙주 세포에 대해 내인성 또는 네이티브인 것으로 간주된다. 예를 들어, 제1 유전자로부터의 내인성 제어 서열(예를 들어, 프로모터, 번역 감쇠 서열)을 사용하여 제2 네이티브 유전자 또는 핵산 분자의 발현을 변경 또는 조절할 수 있으며, 여기서 제2 네이티브 유전자 또는 핵산 분자의 발현 또는 조절은 모 세포의 정상 발현 또는 조절과 상이하다.
용어 "동종" 또는 "동족체"는 숙주 세포, 종 또는 균주에서 발견되거나 이로부터 유래된 분자 또는 활성물질을 지칭한다. 예를 들어, 이종 또는 외인성 핵산 분자는 네이티브 숙주 세포 유전자와 동종일 수 있고, 임의로 변경된 발현 수준, 상이한 서열, 변경된 활성도 또는 이들의 임의의 조합을 가질 수 있다.
"서열 동일성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 필요한 경우, 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입하고, 서열 동일성의 일부로서 어떤 보존적 치환도 고려하지 않은 후, 또 다른 참조 폴리펩타이드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 하나의 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율을 지칭한다. 백분율 서열 동일성 값은 디폴트값으로 설정된 파라미터와 함께, 문헌[Altschul et al. (1997), Nucl . Acids Res. 25:3389-3402]에 의해 정의된 바와 같은 NCBI BLAST 2.0 소프트웨어를 이용하여 생성될 수 있다.
HA-1
H-
특이적 결합 단백질, 액세서리 단백질 및 조작된 숙주 세포
특정 양상에서, 본 개시내용은 HA-1H 항원에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조작된 면역 세포를 제공한다. 특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 항원-특이적 T 세포 수용체(TCR) 또는 HA-1H 항원- 특이적 키메라 항원 수용체(CAR)이다. 추가 실시형태에서, 추가적인 액세서리 단백질, 예컨대, 안정성 스위치 단백질, 태그, 선택 마커, CD8 공동수용체 β-쇄, α-쇄 또는 이들 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합물을 암호화하는 트랜스젠 작제물의 일부로서 결합 단백질이 발현된다.
본 명세서에 기술된 실시형태 중 임의의 것에서, 본 개시내용의 암호화된 폴리펩타이드(예를 들어, iCasp9, TCRβ-쇄, TCRα-쇄, CD8 β-쇄, CD8 α-쇄)는 "신호 펩타이드"(리더 서열, 리더 펩타이드, 또는 트랜짓 펩타이드(transit peptide)라고도 공지됨)를 포함할 수 있다. 신호 펩타이드는 새로 합성된 폴리펩타이드를 세포의 내부 또는 외부의 적절한 위치에 표적화한다. 신호 펩타이드는 국지화 또는 분비가 완결되는 동안 또는 완결된 후 폴리펩타이드로부터 제거될 수 있다. 신호 펩타이드를 갖는 폴리펩타이드를 본 명세서에서 "프리(pre)-단백질"이라 지칭하며, 신포 펩타이드가 제거된 폴리펩타이드를 본 명세서에서 "성숙" 단백질 또는 폴리펩타이드라 지칭한다. 대표적인 신호 펩타이드는 서열번호 1 내지 3, 5 내지 9, 및 70 내지 75 중 임의의 하나의 위치 1에서 위치 21까지의 아미노산, 또는 서열번호 4, 10 및 12 중 임의의 하나의 위치 1에서 위치 19까지의 아미노산을 포함한다.
본 개시내용의 결합 단백질, 예컨대, TCR 및 CAR은 표적(이 경우 HA-1H)에 특이적인 결합 도메인을 함유할 것이다. "결합 도메인"("결합 영역" 또는 "결합 모이어티"라고도 칭함)은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표적(예를 들어, HA-1H 펩타이드 또는 HA-1H 펩타이드:MHC 복합체)과 특이적으로 그리고 비공유적으로 회합, 통합 또는 조합되는 능력을 보유하는 분자 또는 이의 부분(예를 들어, 펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질)을 지칭한다. 결합 도메인은 생물학적 분자, 분자 복합체(즉, 2종 이상의 생물학적 분자를 포함하는 복합체), 또는 다른 관심대상 표적에 대한 임의의 자연 발생, 합성, 반합성 또는 재조합 방식으로 생산된 결합 파트너를 포함한다. 예시적인 결합 도메인은 생물학적 분자, 분자 복합체 또는 다른 관심대상 표적에 결합하는 이의 특이적 능력에 대해서 선택된 단일 쇄 면역글로불린 가변 영역(예를 들어, 단일 쇄 TCR(scTCR), 단일 쇄 Fv(scFv)), 수용체 엑토도메인, 리간드(예를 들어, 사이토카인, 케모카인), 또는 합성 폴리펩타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, HA-1H-특이적 결합 도메인 단독(즉, HA-1-특이적 결합 단백질의 임의의 다른 부분이 없음)은 가용성일 수 있고, 약 10-8M 미만, 약 10-9M 미만, 약 10-10M 미만, 약 10-11M 미만, 약 10-12M 미만, 또는 약 10-13M 미만의 Kd로 HA-1H에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, HA-1H-특이적 결합 도메인은 HA-1H-특이적 scTCR(예를 들어, 단일 쇄 αβTCR 단백질, 예컨대, Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vα, 또는 Vα-L-Vβ-Cβ, 여기서 Vα 및 Vβ는 각각 TCRα 및 β 가변 도메인이고, Cα 및 Cβ는 각각 TCRα 및 β 불변 도메인이고, L은 링커임)을 포함한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질(예를 들어, TCR)의 결합에 관여되는 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질의 도메인(예를 들어, TCRα-쇄 또는 β-쇄(γδTCR의 경우에는 또는 γ 쇄 및 δ 쇄))을 지칭한다. 네이티브 TCR의 α-쇄 및 β-쇄(각각 Vα 및 Vβ)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 갖는데, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. Vα 도메인은 2개의 분리된 DNA 분절, 가변 유전자 분절 및 결합 유전자 분절(V-J)에 의해서 암호화되고; Vβ 도메인은 3개의 분리된 DNA 분절, 가변 유전자 분절, 다양성 유전자 분절, 및 결합 유전자 분절(V-D-J)에 의해서 암호화된다. 단일 Vα 또는 Vβ 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 추가로, 특정 항원에 결합할 수 있는 TCR은 각각 상보성 Vα 또는 Vβ 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해서 항원에 결합하는 TCR로부터의 Vα 또는 Vβ 도메인을 사용하여 단리될 수 있다.
용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어이고, 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는, TCR 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 α-쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(αCDRl, αCDR2, αCDR3)이 존재하고, 각각의 β-쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(βCDR1, βCDR2, βCDR3)이 존재한다. CDR3은 가공된 항원을 인식하는 책임을 갖는 주요 CDR인 것으로 생각된다. CDR1 및 CDR2는 주로 MHC와 상호작용한다.
특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 하기를 포함한다: (a) TRAV17 유전자, TRAV21 유전자 또는 TRAV10 유전자에 의해서 암호화된 아미노산 서열을 갖는 T 세포 수용체(TCR)α 쇄 가변(Vα) 도메인, 및 서열번호 13 내지 17 및 86 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCRβ-쇄 가변(Vβ) 도메인; (b) 서열번호 87 내지 92 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCR Vα 도메인, 및 TRBV7-9 유전자에 의해서 암호화된 아미노산 서열을 갖는 TCR Vβ 도메인; 또는 (c) 서열번호 87 내지 92 중 임의의 하나의 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCR Vα 도메인, 및 서열번호 13 내지 17 및 86 중 임의의 하나의 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCR Vβ 도메인, 상기 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 부 항원을 함유하는 펩타이드에 특이적으로 결합할 수 있고, HA-1H 부 항원을 함유하지 않는 펩타이드에 결합하지 않는다.
추가 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 TCR Vα 도메인 및 TCR Vβ 도메인을 포함하며, 여기서, (a) 암호화된 Vβ CDR3은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα CDR3은 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 암호화된 Vβ CDR3은 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα CDR3은 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) 암호화된 Vβ CDR3은 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα CDR3은 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) 암호화된 Vβ CDR3은 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα CDR3은 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) 암호화된 Vβ CDR3은 서열번호 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα CDR3은 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (f) 암호화된 Vβ CDR3은 서열번호 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα CDR3은 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함한다.
추가 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 Vα 도메인을 포함하는데, 여기서 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 및 12 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가적인 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 Vβ 도메인을 포함하는데, 여기서 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9 및 11 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암호화된 Vα 도메인은 CDR1의 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 포함하지 않거나, 암호화된 Vβ 도메인은 CDR1의 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 포함하지 않거나, 또는 암호화된 Vα 도메인의 CDR1 및 암호화된 Vβ 도메인의 CDR1은 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 포함하지 않는다. 추가 실시형태에서, 암호화된 Vα 도메인은 CDR2의 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 포함하지 않거나, 암호화된 Vβ 도메인은 CDR2의 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 포함하지 않거나, 또는 암호화된 Vα 도메인의 CDR2 및 암호화된 Vβ 도메인의 CDR2는 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 TCR Vα 도메인 및 TCR Vβ 도메인을 포함하는데, 여기서 (a) 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (b) 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (c) 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (d) 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (e) 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; 또는 (f) 암호화된 Vβ 도메인은 서열번호 l1의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 암호화된 Vα 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
세포에 의해서 발현된 본 개시내용의 예시적인 결합 단백질은 신호 펩타이드를 포함할 수 있고(예를 들어, 결합 프리-단백질), 세포는 신호 펩타이드를 제거하여 성숙 결합 단백질을 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 결합 단백질은 세포 표면 상에 회합되어 기능성 결합 단백질을 형성할 수 있는 2종의 성분, 예컨대, α-쇄 및 β-쇄를 포함한다. 2종의 회합된 성분은 성숙 단백질을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 성숙 Vβ 도메인을 포함하는데, 여기서 성숙 Vβ 도메인은 서열번호 96, 98, 100, 102, 104 또는 106 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 성숙 Vα 도메인을 포함하는데, 여기서 성숙 Vα 도메인은 서열번호 97, 99, 101, 103, 105 또는 107 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 더 추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 성숙 Vβ 도메인 및 성숙 Vα 도메인을 포함하는데, 여기서 성숙 Vβ 도메인은 서열번호 96, 98, 100, 102, 104 또는 106 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 성숙 Vα 도메인은 서열번호 97, 99, 101, 103, 105 또는 107 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 성숙 TCRβ-쇄를 포함하는데, 여기서 성숙 TCRβ-쇄는 서열번호 108, 110, 112, 114, 116 또는 118 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 성숙 TCRα-쇄를 포함하는데, 여기서 성숙 TCRα-쇄는 서열번호 109, 111, 113, 115, 117 또는 119 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 더 추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 성숙 TCRβ-쇄 및 성숙 TCRα-쇄를 포함하는데, 여기서 성숙 TCRβ-쇄는 서열번호 108, 110, 112, 114, 116 또는 118 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 성숙 TCRα-쇄는 서열번호 109, 111, 113, 115, 117 또는 119 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 CD8 β-쇄를 사용하여 발현되고, CD8 β-쇄는 성숙 CD8 β-쇄를 포함하는데, 여기서 성숙 CD8 β-쇄는 서열번호 121 내지 125 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 CD8 α-쇄를 사용하여 발현되고, CD8 α-쇄는 성숙 CD8 α-쇄를 포함하는데, 여기서 성숙 CD8 α-쇄는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 CD8 β-쇄 및 CD8 α-쇄를 사용하여 발현되고, 여기서 CD8 β-쇄 및 α-쇄는 성숙 CD8 β-쇄 및 α-쇄를 포함하는데, 성숙 CD8 β-쇄는 서열번호 121 내지 125 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 성숙 CD8 α-쇄는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
추가 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 성숙 TCR Vα 도메인 및 성숙 TCR Vβ 도메인을 포함하는데, 여기서 (a) Vβ 도메인은 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, Vα 도메인은 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (b) Vβ 도메인은 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, Vα 도메인은 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (c) Vβ 도메인은 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, Vα 도메인은 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (d) Vβ 도메인은 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, Vα 도메인은 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지거나; (e) Vβ 도메인은 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, Vα 도메인은 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지나; 또는 (f) Vβ 도메인은 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, Vα 도메인은 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
본 개시내용의 조작된 면역 세포에 함유된 암호화된 결합 단백질은 일부 실시형태에서, TCR 불변 도메인을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, TCR 불변 도메인은 목적하는 TCR 쇄의 짝지움을 향상시키도록 변형된다. 예를 들어, 변형으로 인한 이종 TCRα-쇄와 이종 TCRβ-쇄 간의 향상된 짝지움은 이종 TCR 쇄와 내인성 TCR 쇄의 바람직하지 않은 잘못 짝지움보다 2개의 이종 쇄를 포함하는 TCR의 우세한 조립체를 초래한다(예를 들어, 문헌[Govers el al., Trends Mol. Med. 16(2):77 (2010), 이의 TCR 변형은 본 명세서에 참고로 포함됨). 이종 TCR 쇄의 짝지움을 향상시키기 위한 예시적인 변형은 이종 TCRα-쇄 및 β-쇄 각각 내의 상보성 시스테인 잔기의 도입을 포함한다. 일부 실시형태에서, TCRα-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드는 아미노산 위치 48(전장, 성숙 인간 TCRα-쇄 서열에 상응함)의 시스테인을 암호화하고, TCRβ-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드는 아미노산 위치 57(전장 성숙 인간 TCRβ-쇄 서열에 상응함)의 시스테인을 암호화한다.
특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 19, 22, 24 및 26 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 TCRα-쇄 불변(Cα) 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 19, 22, 24 및 26 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 TCR Cα 도메인을 포함하되, 단 TCR Cα 도메인은 위치 48에서 도입된 시스테인 잔기를 보유한다. 더 추가의 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 19, 22, 24 및 26 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCR Cα 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 18, 23 및 25 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 TCRβ-쇄 불변(Cβ) 도메인을 포함한다. 추가 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 18, 23 및 25 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는TCR Cβ 도메인을 포함하되, 단 TCR Cβ 도메인은 위치 57에서 도입된 시스테인 잔기를 보유한다. 더 추가의 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 18, 23 및 25 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCR Cβ 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 28, 30, 32, 34, 36 및 38 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 TCRα-쇄(예를 들어, TCR Cα 도메인과 작동 가능하게 회합된 TCR Vα 도메인)를 포함하고, 임의로 여기서 TCR Cα 도메인은 위치 47(Cα 도메인의 시작부로부터 번호 매김)에서 시스테인을 보유한다. 추가 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 28, 30, 32, 34, 36 및 38 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRα-쇄를 포함한다. 다른 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 27, 29, 31, 33, 35 및 37 중 임의의 하나의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 TCRβ-쇄(예를 들어, TCR Cβ 도메인과 작동 가능하게 회합된 TCR Vβ 도메인)를 포함하고, 임의로, 여기서 TCR Cβ 도메인은 위치 57(Cβ 도메인의 시작부로부터 번호 매김)에서 시스테인을 보유한다. 더 추가의 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 서열번호 27, 29, 31, 33, 35 및 37 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄를 포함한다.
본 개시내용의 조작된 면역 세포에 의해서 암호화된 결합 단백질은 개시된 TCRβ-쇄 중 임의의 것과 회합된 본 발명에 개시된 TCRα-쇄 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 암호화된 결합 단백질은 하기를 포함한다: (a) 서열번호 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄, 및 서열번호 28에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRα-쇄; (b) 서열번호 29에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄, 및 서열번호 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRα-쇄; (c) 서열번호 31에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄, 및 서열번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRα-쇄; (d) 서열번호 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄, 및 서열번호 34에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRα-쇄; (e) 서열번호 35에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄, 및 서열번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCR-α 쇄; 또는 (f) 서열번호 37에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCRβ-쇄, 및 서열번호 38에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 TCR-α 쇄.
본 개시내용의 조작된 면역 세포는 본 명세서에 기술된 바와 같은 결합 단백질을 암호화하는 단일 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있거나, 또는 결합 단백질은 하나 초과의 폴리뉴클레오타이드에 의해서 암호화될 수 있다. 즉, 결합 단백질의 성분 또는 부분은 단일 핵산 분자 상에 함유될 수 있거나 또는 2개 초과의 핵산 분자 상에 함유될 수 있는 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드에 의해서 암호화될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질의 2개 이상의 성분 또는 부분을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 단일 오픈 리딩 프레임 내에 작동 가능하게 회합된 2개 이상의 암호 서열을 포함한다. 이러한 배열은 목적하는 유전자 산물의 조직화된 발현, 예를 들어, TCR의 알파-쇄 및 베타-쇄의 동시 발현을 이롭게 허용할 수 있어서, 이것은 약 1:1 비율로 생산된다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질, 예컨대, TCR(예를 들어, 알파-쇄 베타-쇄) 또는 CAR의 2종 이상의 치환 유전자 산물은 분리된 분자로서 발현되고, 번역 후에 회합된다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질의 2종 이상의 치환 유전자 산물은 절단 가능한 또는 제거 가능한 분절에 의해서 분리된 부분을 갖는 단일 펩타이드로서 발현된다. 예를 들어, 단일 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터에 의해서 암호화된 분리 가능한 폴리펩타이드의 발현에 유용한 자가 절단 펩타이드는 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 돼지 테쇼바이러스(porcine teschovirus)-1 2A(P2A) 펩타이드, 예컨대, 서열번호 76 내지 81 중 임의의 하나에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해서 암호화된 펩타이드, 토세아아시그나 바이러스(Thoseaasigna virus) 2A(T2A) 펩타이드, 예컨대, 서열번호 82에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해서 암호화된 펩타이드, 마 비염(Equine rhinitis) A 바이러스(ERAV) 2A(E2기서 HLA는 HLA-A) 펩타이드, 예컨대, 서열번호 83에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해서 암호화된 펩타이드, 및 구제역(Foot-and-Mouth disease) 바이러스 2A(F2A) 펩타이드, 예컨대, 서열번호 84에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해서 암호화된 펩타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 하나 이상의 접합(junction) 아미노산을 포함한다. "접합 아미노산" 또는 "접합 아미노산 잔기"는 폴리펩타이드의 2개의 인접한 모티프, 영역 또는 도메인 사이, 예컨대, 결합 도메인과 인접한 불변 도메인 사이, 또는 TCR 쇄와 인접한 자가 절단 펩타이드 사이의 하나 이상(예를 들어, 2개 내지 약 10개)의 아미노산 잔기를 지칭한다. 접합 아미노산은 융합 단백질을 암호화하는 작제물(예를 들어, 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자의 작제 동안 제한 효소 부위를 사용하여 생성되는 아미노산 잔기)의 설계로부터 또는 예를 들어, 본 개시내용의 암호화된 결합 단백질의 하나 이상의 도메인에 인접한 자가 절단 펩타이드(예를 들어, TCRα-쇄와 TCRβ-쇄 사이에 배치된 P2A 펩타이드, 이의 자가 절단은 α-쇄, TCRβ-쇄 또는 둘 모두에서 하나 이상의 접합 아미노산을 남겨둘 수 있음)의 절단으로부터 생성될 수 있다.
본 개시내용의 조작된 면역 세포 내에 함유된 결합 단백질은 특정 실시형태에서, HA-1H 펩타이드:HLA 복합체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 단백질은 HA-1H 펩타이드:HLA 복합체특이적으로 결합할 수 있고, 여기서 HLA는 HLA-A*0201을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, HA-1H 펩타이드는 아미노산 서열 VLHDDLLEA(서열번호 66)를 포함한다.
상기에 언급된 실시형태 중 임의의 것에서, 조작된 면역 세포 내에 함유된 암호화된 결합 단백질은 TCR, TCR의 항원-결합 단편(예를 들어, 단일 쇄 TCR("scTCR")) 또는 키메라 항원 수용체("CAR")를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, TCR의 항원-결합 단편은 TCR Vα 및 TCR Vβ 도메인 둘 모두를 포함하지만, 단일 TCR 불변 도메인(Ca 또는 Cβ) 만을 포함하는 단일 쇄 TCR(scTCR)을 포함한다. 추가 실시형태에서, TCR의 항원-결합 단편 또는 키메라 항원 수용체는 키메라이거나(예를 들어, 하나를 초과하는 공여자 또는 종으로부터의 아미노산 잔기 또는 모티프를 포함함), 인간화되거나(예를 들어, 인간에서 면역원성의 위험을 감소시키도록 변경되거나 또는 치환된 비-인간 유기체로부터의 잔기를 포함함), 또는 인간이다.
"키메라 항원 수용체"(CAR)는, 세포의 표면 상에 제시될 때 융합 단백질이 수용체로서 기능할 수 있는, 숙주 세포에서 자연적으로 발생하지 않거나 또는 자연적으로 발생하지 않는 방식으로 함께 연결된 2개 이상의 자연 발생 아미노산 서열을 함유하도록 조작된 융합 단백질을 지칭한다. 본 개시내용의 CAR은 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인(임의로 공자극성 도메인(들)을 함유함)에 연결된 항원 결합 도메인(즉, 면역글로불린 또는 면역글로불린-유사 분자, 예컨대, 암 항원에 대해서 특이적인 항체 또는 TCR, 또는 NK 세포로부터의 살해 면역수용체로부터 유래되거나 수득된 항원 결합 도메인으로부터 유래된 scFv로부터 수득되거나 유래됨)을 포함하는 세포외 부분을 포함한다(예를 들어, 문헌[Sadelain et al., Cancer Discov., 3(4):388 (2013)] 참고; 또한 문헌[Harris and Kranz, Trends Pharmacol. Sci., 37( 3):220 (2016), 및 Stone et al., Cancer Immunol. Immunother. , 63(11):1163 (2014)] 참고).
조작된 TCR을 생산하는 방법은 예를 들어, 문헌[Bowerman et al., Mol. Immunol. , 46(15):3000 (2009)](이의 교시는 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기술되어 있다. CAR의 제조 방법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제6,410,319호; 미국 특허 제7,446,191호; 미국 특허 공개 제2010/065818호; 미국 특허 제8,822,647호; PCT 공개 제WO 2014/031687호; 미국 특허 제7,514,537호; 및 문헌[Brentjens et al., 2007, Clin. Cancer Res. 13:5426]에 기술되어 있고, 이들의 교시는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 개시내용의 조작된 면역 세포는 예를 들어, 암을 위한 요법으로서 투여될 수 있다. 일부 상황에서, 세포 면역요법과 연관된 활성도를 감소시키거나 정지시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포는 결합 단백질 및 바람직한 경우 동족 약물 또는 다른 화합물을 사용하여 이러한 세포의 활성도를 선택적으로 조정(예를 들어, 경감 또는 제거)하도록 표적화될 수 있는 액세서리 단백질, 예컨대, 안정성 스위치 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 이와 관련하여 사용되는 안정성 스위치 단백질은 예를 들어, 세포외 N-말단 리간드 결합 도메인 및 세포내 수용체 타이로신 카이나제 활성도가 없지만 네이티브 아미노산 서열, I형 막관통 세포 표면 국지화, 및 약제학적-등급의 항-EGFR 단클론성 항체에 대한 입체배좌적으로 무손상인 결합 에피토프를 보유하는 절두된 EGF 수용체 폴리펩타이드(huEGFRt), 본 명세서에 논의된 바와 같은 세툭시맙(에브리툭스(Erbitux)), tEGF 수용체(tEGFr; Wang et al., Blood 118:1255-1263, 2011), 카스파제 폴리펩타이드(예를 들어, iCasp9; Straathof et al., Blood 105:4247-4254, 2005; Di Stasi et al., N. Engl. J. Med. 365:1673-1683, 2011; Zhou 및 Brenner, Exp. Hematol. pii:S0301-472X(16)30513-6. doi:10.1016/j.exphem.2016.07.011), RQR8(Philip et. al, Blood 124:1277-1287, 2014), 인간 c-myc 단백질(Myc)의 10개 아미노산 태그(Kieback et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:623-628, 2008), 및 마커/안정성 스위치 폴리펩타이드, 예컨대, RQR(CD20 + CD34; Philip et al., 2014)를 포함한다.
치료적 세포에 유용한 다른 액세서리 성분은 세포가 식별, 분류, 단리, 풍부화 또는 추적되는 것을 가능하게 하는 태그 또는 선택 마커를 포함한다. 예를 들어, 목적하는 특징을 갖는 마킹된 면역 세포(예를 들어, 항원-특이적 TCR 및 안정성 스위치 단백질)는 샘플 중에서 비마킹된 세포로부터 분류되고, 보다 효율적으로 활성화되고, 목적하는 순도의 치료적 산물을 포함하기 위해서 확장될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택 마커"는 세포에 식별 가능한 변화를 부여하여 선택 마커를 포함하는 폴리뉴클레오타이드로 형질도입된 면역 세포의 검출 및 양성 선택을 허용하는 핵산 작제물을 포함한다. RQR은 CD20의 주요 세포외 루프 및 2개의 최소 CD34 결합 부위를 포함하는 선택 마커이다. 일부 실시형태에서, RQR-암호화 폴리뉴클레오타이드는 16개 아미노산 CD34 최소 에피토프를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 예컨대, 본 명세서 실시예에 제공된 특정 실시형태에서, CD34 최소 에피토프는 CD8 스톡(stalk) 도메인(Q8)의 아미노 말단 위치에서 도입된다. 추가 실시형태에서, CD34 최소 결합 부위 서열은 CD20에 대한 표적 에피토프와 조합되어 T 세포를 위한 컴팩트 마커/자살 유전자(RQR8)를 형성할 수 있다(참고로 포함된 문헌[Philip et al., 2014]). 이러한 작제물은 예를 들어, 자성 비드(밀테니이(Miltenyi))에 결합된 CD34 특이적 항체를 사용하여, 작제물을 발현하는 면역 세포를 선택하는 것을 가능하게 하고, 임상적으로 허용된 약제학적 항체인 리툭시맙을 사용하여, 조작된 T 세포를 발현하는 트랜스젠의 선택적 결실을 가능하게 한다(Philip et al., 2014).
추가로 예시적인 선택 마커는 또한 T 세포 상에서 일반적으로 발현되지 않는 하기 몇몇 절두된 I형 막관통 단백질을 포함한다: 절두된 저-친화도 신경 성장 인자, 절두된 CD19, 및 절두된 CD34(예를 들어, 문헌[Di Stasi et al, N. Engl. J. Med. 365:1673-1683, 2011; Mavilio et al., Blood 83:1988-1997, 1994; Fehse et al., Mol. Ther. 1:448-456, 2000] 참고; 각각 이들의 전문이 본 명세서에 포함됨). CD19 및 CD34의 특히 매력적인 특징은 임상 등급의 분류를 위해서 이러한 마커를 표적으로 할 수 있는 기성품인 밀테니이 CliniMACs(상표명) 선택 시스템의 사용 가능성이다. 그러나, CD19 및 CD34는 벡터 패키징 용량 및 통합 벡터의 전사 효율에 부담을 줄 수 있는 비교적 큰 표면 단백질이다. 세포외, 비-신호전달 도메인 또는 다양한 단백질(예를 들어, CD19, CD34, LNGFR)을 함유하는 표면 마커가 또한 사용될 수 있다. 임의의 선택 마커가 사용될 수 있고, 우수 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice)에 허용 가능해야 한다. 특정 실시형태에서, 선택 마커는 관심대상 유전자 산물(예를 들어, 본 개시내용의 결합 단백질, 예컨대, TCR 또는 CAR)을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 발현된다. 선택 마커의 추가 예는 예를 들어, 리포터, 예컨대, GFP, EGFP, β-gal 또는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(CAT)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 선택 마커, 예를 들어, CD34 등은 세포에 의해서 발현되고, CD34는 본 명세서에 기술된 방법에서 사용하기 위해서 풍부화를 선택하기 위해서 또는 관심대상 형질도입된 세포를 (예를 들어, 면역자성 선택에 의해서) 단리시키기 위해서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, CD34 마커는 항-CD34 항체, 또는 예를 들어, CD34에 결합하는 scFv, TCR 또는 다른 항원 인식 모이어티와 구별된다.
특정 실시형태에서, 선택 마커는 RQR 폴리펩타이드, 절두된 저-친화도 신경 성장 인자(tNGFR), 절두된 CD19(tCD19), 절두된 CD34(tCD34) 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
배경으로, 면역요법 세포 산물 중에 CD4+ T 세포를 포함하시키는 것은 항원-유도된 IL-2 분비를 제공하고, 잔류성 및 전달된 세포독성 CD8+T 세포의 기능을 증가시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Kennedy et al., Immunol . Rev. 222;129 (2008); Nakanishi et al., Nature 462(7272):510 (2009)] 참고). 특정 상황에서, CD4+ T 세포 내의 부류 I 제한 TCR은 CD8 공동수용체의 전달을 요구하여 부류 I HLA 펩타이드 복합체에 대한 TCR의 민감성을 향상시킬 수 있다. CD4 공동수용체는 CD8과 구조가 상이하고, CD8 공동수용체에 대해서 효과적으로 치환될 수 없다(예를 들어, 문헌[Stone & Kranz, Front. Immunol . 4:244 (2013); 또한 문헌[Cole el al., Immunology 137(2):139 (2012)] 참고). 따라서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 또 다른 액세서리 단백질은 CD8 공동수용체 또는 이의 성분을 포함한다.
본 개시내용의 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조작된 면역 세포는 특정 실시형태에서, CD8 공동수용체 단백질 또는 이의 베타-쇄 또는 알파-쇄 성분을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함할 수 있다. 암호화된 CD8 공동수용체는 일부 실시형태에서, 서열번호 71 내지 75 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 β-쇄를 포함한다. 추가 실시형태에서, 암호화된 CD8 공동수용체는 서열번호 69의 아미노산 서열을 갖는 RQR 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 재조합 CD8 공동수용체이다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 숙주 세포 표면으로부터의 거리가 RQR 폴리펩타이드가 선택 마커/안정성 스위치로서 기능하는 데 중요하다고 여겨진다(상기 문헌[Philip el al., 2010]). 일부 실시형태에서, 암호화된 RQR 폴리펩타이드는 암호화된 CD8 공동수용체의 β-쇄, α-쇄 또는 둘 모두 내에 함유된다. 구체적인 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 iCasp9를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드 및 RQR 폴리펩타이드를 함유하는 β-쇄를 포함하고 CD8 α-쇄를 추가로 포함하는 재조합 CD8 공동수용체 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암호화된 CD8 α-쇄는 서열번호 70에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
추가 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 iCasp9를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드 및 RQR 폴리펩타이드를 함유하는 α-쇄를 포함하고 CD8 β-쇄를 추가로 포함하는 재조합 CD8 공동수용체 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암호화된 CD8 α-쇄 및 암호화된 CD8 β-쇄 둘 모두는 RQR 폴리펩타이드를 함유한다.
조작된 면역 세포는 결합 단백질, 안정성 스위치 단백질, 선택 마커, 및 CD8 공동수용체 단백질을 암호화하는 단일 폴리뉴클레오타이드를 함유하도록 효과적으로 형질도입될 수 있고, 이를 효과적으로 발현할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포는 5'에서부터 3'로, ([iCasp9 폴리펩타이드]-[돼지 테쇼바이러스 2A(P2A) 펩타이드]-[TCRβ-쇄]-[P2A 펩타이드]-[TCRα-쇄]-[P2A 펩타이드]-[RQR 폴리펩타이드를 포함하는 CD8 β-쇄]-[P2A 펩타이드]-[CD8 α-쇄])를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, TCRβ-쇄-암호화 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 41의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, TCRα-쇄-암호화 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 42의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 서열번호 85의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 이종 폴리뉴클레오타이드를 함유한다.
임의의 적합한 면역 세포는 예를 들어, T 세포, NK 세포 또는 NK-T 세포를 비롯한, 본 개시내용의 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하도록 조작될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들 둘 모두를 포함한다. T 세포에 목적하는 핵산을 형질주입/형질도입하는 방법은 기술되어 있고(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제US 2004/0087025호), 목적하는 표적-특이성의 T 세포를 사용한 입양 전달 절차를 가져서(예를 들어, 문헌[Schmitt et al., Hum. Gen. 20:1240, 2009; Dossett et al., Mol. Ther. 17:742, 2009; Till et al., Blood 112:2261, 2008; Wang et al., Hum. Gene Ther. 18:712, 2007; Kuball et al., Blood 109:2331, 2007]; 미국 특허 제US 2011/0243972호; 제US 2011/0189141호; 문헌[Leen et al., Ann. Rev. Immuno l. 25:243, 2007)], 본 명세서의 교시를 기초로 본 명세서에 개시된 실시형태에 이러한 방법을 적용하는 것이 고려된다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 세포, 예를 들어, T 세포를 형질주입 또는 형질도입하거나 또는 본 발명의 방법의 폴리뉴클레오타이드 또는 조성물을 투여할 수 있다. 숙주 세포에 폴리뉴클레오타이를 전달하기 위한 공지된 방법은 예를 들어, 양이온성 중합체, 지질-유사 분자 및 특정 상업 제품, 예를 들어, IN-VIVO-JET PEI 등을 사용하는 것을 포함한다. 다른 방법은 생체외 형질도입, 주사, 전기천공, DEAE-덱스트란, 초음파 적재, 리포솜-매개된 형질주입, 수용체-매개된 형질도입, 미세투사 충격(microprojectile bombardment), 트랜스포손-매개된 전달 등을 포함한다. 숙주 세포를 형질주입 또는 형질도입하는 더 추가의 방법은 본 명세서에 추가로 상세하게 기술된, 벡터를 사용한다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 조작된 면역 세포는 면역 신호 전달 또는 다른 관련된 활성물질에 관여된 폴리펩타이드를 암호화하는 1종 이상의 내인성 유전자의 발현을 감소 또는 제거하도록 변형된 "만능 공여자(universal donor)" 세포일 수 있다. 예시적인 유전자 넉아웃은 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, HLA 분자, TCR 분자 등을 암호화하는 것을 포함한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 내생적으로 발현된 특정 면역 세포 단백질은 조작된 면역 세포가 제공된 동종이계 숙주에 의해서 외부물질로 인식될 수 있고, 이것은 조작된 면역 세포(예를 들어, HLA 대립유전자)의 제거를 초래할 수 있거나, 조작된 면역 세포(예를 들어, PD-1, LAG-3, CTLA4)의 면역 활성도를 하향조절할 수 있거나, 본 개시내용의 이종방식으로 발현된 결합 단백질(예를 들어, 비-HA-1H 항원에 결합함으로써 HA-1H 항원을 발현하는 세포에 결합하는 조작된 면역 세포를 방해하는 내인성 TCR)의 결합 활성도를 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 내인성 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성도를 감소 또는 제거하는 것이 동종이계 숙주에서 조작된 면역 세포의 활성도, 용인성 및 잔류성을 개선시킬 수 있고, 만능 "기성품" 세포가 (예를 들어, HLA 유형에 관계 없이 임의의 수여자에게) 투여되는 것을 가능하게 한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포는 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, HLA 성분을 암호화하는 유전자(예를 들어, α1 마크로글루불린, α2 마크로글루불린, α3 마크로글루불린, β1 마이크로글루불린 또는 β2 마이크로글루불린을 암호화하는 유전자) 또는 TCR 성분(예를 들어, TCR 가변 영역 또는 TCR 불변 영역을 암호화하는 유전자)(예를 들어, 문헌[Torikai et al., Nature Sci. Rep. 6:21757 (2016); Torikai et al., Blood 119(24):5697 (2012); 및 Torikai et al., Blood 122(8):1341 (2013)] 참고, 이들의 유전자 편집 기술 및 조성물은 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨) 중 하나 이상의 염색체 유전자 넉아웃을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염색체 유전자 넉아웃"은 기능적으로 활성인 내인성 폴리펩타이드 산물의, 조작된 면역 세포에 의한, 생산을 예방하는 조작된 면역 세포 내에서의 유전자 변경을 지칭한다, 염색체 유전자 넉아웃을 초래하는 변경은 예를 들어, 도입된 넌센스 돌연변이(조숙 정지 코돈의 형성 포함), 미스센스 돌연변이, 유전자 결실 및 가닥 브레이크, 뿐만 아니라 조작된 면역 세포에서 내인성 유전자 발현을 저해하는 저해성 핵산 분자의 이종 발현을 포함할 수 있다.
염색체 유전자 넉아웃은 면역 세포의 염색체 편집에 의해서 도입될 수 있다. 특정 실시형태에서, 염색체 유전자 넉아웃은 면역 세포의 염색체 편집에 의해서 생성된다. 염색체 편집은 예를 들어, 엔도뉴클레아제를 사용하여 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "엔도뉴클레아제"는 폴리뉴클레오타이드 쇄 내의 포스포다이에스터 결합의 절단을 촉매작용할 수 있는 효소를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 엔도뉴클레아제는 표적화된 유전자를 절단함으로써 표적화된 유전자를 불활성화 또는 "넉아웃"시킬 수 있다. 엔도뉴클레아제는 자연 발생, 재조합, 유전자 변형된, 또는 융합 엔도뉴클레아제일 수 있다. 엔도뉴클레아제에 의해서 유발된 핵산 가닥 브레이크는 상동 재조합 또는 비상동 말단 연결(non-homologous end joining: NHEJ)의 별개의 기전을 통해서 일반적으로 수선된다. 상동 재조합 동안, 공여자 핵산 분자는 유전자 "넉-인"을 위해서 사용되어 표적 유전자를 불활성화시킬 수 있다. NHEJ는 절단 부위에서 DNA 서열의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 치환, 결실 또는 첨가를 종종 초래하는 오류 유발 수선 과정이다 NHEJ는 표적 유전자를 "넉-아웃"시키기 위해서 사용될 수 있다. 면역 세포에서 엔도뉴클레아제를 사용하여 유전자 또는 유전자 발현을 방해하거나 넉아웃시키는 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, PCT 공개 제WO 2015/066262호; 제WO 2013/074916호; 및 제WO 2014/059173호에 기술되어 있고; 이들 각각으로부터의 방법은 참고로 포함된다. 엔도뉴클레아제의 예는 아연 핑커 뉴클레아제, TALE-뉴클레아제, CRISPR-Cas 뉴클레아제, 및 메가뉴클레아제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아연 핑거 뉴클레아제"(ZFN)는 비-특이적 DNA 절단 도메인에 융합된 아연 핑거 DNA-결합 도메인을 포함하는 융합 단백질, 예컨대, Fok1 엔도뉴클레아제를 지칭한다. 약 30개 아미노산의 각각의 아연 핑거 모티프는 DNA의 약 3개의 염기쌍에 결합하고, 특정 잔기에서의 아미노산은 삼중 서열 특이성을 변경하도록 변화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Desjarlais et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2256-2260, 1993; Wolfe et al., J. Mol. Biol. 285:1917-1934, 1999] 참고). 다수의 아연 핑거 모티프는 목적하는 DNA 서열, 예컨대, 약 9개 내지 약 18개의 염기쌍 범위의 길이를 갖는 영역에 대한 결합 특이성을 생성하기 위해서 일렬로 연결될 수 있다. 배경으로, ZFN은 게놈 내에서 부위-특이적 DNA 이중 가닥 브레이크(DSB)의 형성을 촉매작용함으로써 게놈 편집을 매개하고, DSB의 부위에서 게놈에 상동 플랭킹 서열을 포함하는 트랜스젠의 표적화된 통합은 상동성 지향된 수선에 의해서 용이해진다. 대안적으로, ZFN에 의해서 생성된 DSB는, 절단 부위에서 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실을 초래하는 오류 유발 세포 수선 경로인 비상동 말단 연결(NHEJ)에 의한 수선을 통해서 표적 유전자의 넉아웃을 초래할 수 있다. 특정 실시형태에서, 유전자 넉아웃은 ZFN 분자를 사용하여, 생성된 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "전사 활성화인자-유사 효과기 뉴클레아제"(TALEN)는 TALE DNA-결합 도메인 및 DNA 절단 도메인을 포함하는 융합 단백질, 예컨대, Fok1 엔도뉴클레아제를 지칭한다. "TALE DNA 결합 도메인" 또는 "TALE"는, 각각이 일반적으로 분기하는 12번째 및 13번째 아미노산을 갖는 고도로 보존된 33 내지 35개 아미노산 서열을 갖는, 하나 이상의 TALE 반복 도메인/단위로 구성된다. TALE 반복 도메인은 표적 DNA 서열에 대한 TALE의 결합에 관련된다. 반복 가변 이잔기(Repeat Variable Diresidue: RVD)라 지칭되는 분기하는 아미노산 잔기는 특이적 뉴클레오타이드 인식과 상관관계가 있다. 이러한 TALE의 DNA 인식을 위한 자연(정규(canonical)) 암호는 위치 12 및 13에서의 HD 서열이 사이토신(C)에 대한 결합으로 이어지고, NG가 T에, NI가 A에 결합하고 NN이 G 또는 A에 결합하고, NG가 T에 결합하도록 결정되었고, 비정규(비전형) RVD은 또한 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 제US 2011/0301073호 참고, 비전형 RVD는 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨). TALEN은 T 세포의 게놈에서 부위-특이적 이중 가닥 브레이크(DSB)를 유도하기 위해서 사용될 수 있다. 비-상동 말단 연결(NHEJ)은 어닐링을 위한 서열 중첩이 거의 또는 완전히 존재하지 않는 이중 가닥 브레이크의 양면으로부터 DNA를 결찰시킴으로써 유전자 발현을 넉아웃시키는 오류를 도입한다. 대안적으로, 상동성 유도된 수선은 DSB의 부위에서 트랜스젠을 도입할 수 있되, 단 상동 플랭킹 서열이 트랜스젠 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 유전자 넉아웃은 TALEN 분자에 의해서 생성된 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "클러스터링된 규칙적인 사이 공간의 짧은 회귀성 반복부(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas"(CRISPR/Cas) 뉴클레아제 시스템은 CRISPR RNA(crRNA)-지향된 Cas 뉴클레아제를 사용하여 염기-짝지움 상보성을 통해서 게놈 내의 표적 부위(프로토스페이서(protospacer)라 공지됨)를 인식하고, 그 다음 짧고 보존된 프로토스페이서 연관된 모티프(PAM)가 상보성 표적 서열의 3'에 이어지면, DNA를 절단하는 시스템을 지칭한다. CRISPR/Cas 시스템은 Cas 뉴클레아제의 서열 및 구조를 기준으로 3종의 유형(즉, I형, II형 및 III형)으로 분류된다. I형 및 III형의 crRNA-지향된 감시 복합체는 다수의 Cas 소단위를 필요로 한다. 가장 많이 연구된 II형 시스템은 적어도 하기 3종의 성분을 포함한다: RNA-지향된 Cas9 뉴클레아제, crRNA, 및 트랜스-작용 crRNA(tracrRNA). tracrRNA는 듀플렉스 형성 영역을 포함한다. crRNA 및 tracrRNA는 Cas9 뉴클레아제와 상호작용하고, crRNA 상의 스페이서와 PAM으로부터의 상류의 표적 DNA 상의 프로토스페이서 간의 왓슨-크릭 염기-짝지움을 통해서 표적 DNA 상의 특이적 부위에 Cas9/crRNA:tracrRNA 복합체를 안내할 수 있는 듀플렉스를 형성한다. Cas9 뉴클레아제는 crRNA 스페이서에 의해서 한정된 영역 내에서 이중가닥 브레이크를 절단한다. NHEJ에 의한 수선은 표적화된 유전자좌의 발현을 방해하는 삽입 및/또는 결실을 초래한다. 대안적으로, 상동 플랭킹 서열을 포함하는 트랜스젠은 상동성 유도된 수선을 통해서 DSB의 부위에서 도입될 수 있다. crRNA 및 tracrRNA는 단일 가이드 RNA(sgRNA 또는 gRNA)로 조작될 수 있다(예를 들어, 참고 문헌[Jinek et al., Science 337:816-21, 2012). 추가로, 표적 부위에 상보성인 가이드 RNA의 영역은 목적하는 서열을 표적화하도록 변경되거나 프로그래밍될 수 있다(Xie et al., PLOS One 9:e100448, 2014; 미국 특허 출원 공개 제US 2014/0068797호, 미국 특허 출원 공개 제US 2014/0186843호; 미국 특허 제8,697,359호, 및 PCT 공개 제WO 2015/071474호; 이들 각각의 기술 및 조성물은 참고로 포함됨). 특정 실시형태에서, 유전자 넉아웃은 CRISPR/Cas 뉴클레아제 시스템을 사용하여 생성된, 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "귀소성 엔도뉴클레아제"라고도 지칭되는 "메가뉴클레아제"는 큰 인식 부위(약 12개 내지 약 40개 염기쌍의 이중 가닥 DNA 서열)을 특징으로 하는 엔도데옥시리보뉴클레아제를 지칭한다. 메가뉴클레아제는 서열 및 구조 모티프를 기준으로 5종의 패밀리로 나뉠 수 있다: LAGLIDADG, GIY-YIG, HNH, His-Cys 박스 및 PD-(D/E)XK. 예시적인 메가뉴클레아제는 I-SceI, I-CeuI, PI-PspI, PI-Sce, I-SceIV, I-CsmI, I-PanI, I-SceII, I-PpoI, I-SceIII, I-CreI, I-TevI, I-TevII 및 I-TevIII을 포함하고, 이의 인식 서열은 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,420,032호 및 제6,833,252호; 문헌[Belfort et al., Nucleic Acids Res. 25:3379-3388, 1997; Dujon et al., Gene 82:115-118, 1989; Perler et al., Nucleic Acids Res. 22:1125-1127, 1994; Jasin, Trends Gene t. 12:224-228, 1996; Gimble et al., J. Mol. Biol. 263:163-180, 1996; Argast et al., J. Mol. Biol. 280:345-353, 1998] 참고).
특정 실시형태에서, 자연 발생 메가뉴클레아제는 PD-1, LAG3, TIM3, CTLA4, HLA-암호화 유전자 또는 TCR 성분-암호화 유전자로부터 선택된 표적의 부위-특이적 게놈 변형을 촉진시키기 위해서 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 표적 유전자에 대해서 신규한 결합 특이성을 갖는 조작된 메가뉴클레아제가 부위-틀이적 게놈 변형을 위해서 사용된다(예를 들어, 문헌[Porteus et al., Nat. Biotechnol . 23:967-73, 2005; Sussman et al., J. Mol . Biol . 342:31-41, 2004; Epinat et al., Nucleic Acids Res. 31:2952-62, 2003; Chevalier et al., Molec . Cell 10:895-905, 2002; Ashworth et al., Nature 441:656-659, 2006; Paques et al., Curr. Gene Ther . 7:49-66, 2007]; 미국 특허 공개 제US 2007/0117128호; 제US 2006/0206949호; 제US 2006/0153826호; 제US 2006/0078552호; 및 제US 2004/0002092호 참고).
특정 실시형태에서, 염색체 유전자 넉아웃은 종양 연관된 항원에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 수용체를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조작된 면역 세포 내에 도입된 저해성 핵산 분자를 포함하며, 여기서 저해성 핵산 분자는 표적-특이적 저해제를 암호화하고, 여기서 암호화된 표적-특이적 저해제는 조작된 면역 세포에서 (즉, PD-1, TIM3, LAG3, CTLA4, HLA 성분, TCR 성분 또는 이들의 임의의 조합물의) 내인성 유전자 발현을 저해한다.
염색체 유전자 넉아웃은 넉아웃 절차 또는 작용제의 사용 이후에 조작된 면역 세포의 DNA 서열결정에 의해서 직접 확인될 수 있다. 염색체 유전자 넉아웃은 또한 넉아웃 이후에 유전자 발현의 부재(예를 들어, 유전자에 의해서 암호화된 mRNA 또는 폴리펩타이드 산물의 부재)로부터 추론될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한 유효량의 조작된 면역 세포 또는 조작된 면역 세포를 포함하는 유효량의 조성물을 포함하는 단위 용량이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의, (ii) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다(즉, 대등한 수의 PBMC를 갖는 환자 샘플과 비교할 때 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 1% 미만의, 단위 용량 중에 존재하는 미경험 T 세포의 집단을 가짐).
일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의, (ii) 적어도 약 50%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 50%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다. 추가 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의, (ii) 적어도 약 60%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 60%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다. 더 추가의 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의, (ii) 적어도 약 70%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 70%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의 (ii) 적어도 약 80%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 80%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의, (ii) 적어도 약 85%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 85%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 1:1 비율의, (ii) 적어도 약 90%의 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, (i) 적어도 약 90%의 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 단위 용량은 미경험 T 세포를 감소된 양으로 함유하거나 실질적으로 함유하지 않는다.
본 명세서에 기술된 실시형태 중 임의의 것에서, 단위 용량은 동일하거나 또는 대략 동일한 수의 조작된 CD45RA- CD3+ CD8+ 및 조작된 CD45RA- CD3+ CD4+ TM 세포를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드
, 트랜스젠 및 벡터
추가 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기술된 바와 같은 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 TCR Vα 및 Vβ 도메인을 포함하는(그리고 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은 불변 도메인 또는 다른 성분을 추가로 포함함) HA-1H-특이적 TCR, scTCR, 또는 CAR)을 암호화하고, 안정성 스위치 단백질, 선택 마커, CD8 공동수용체 β-쇄, 또는 CD8 공동수용체 α-쇄 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 암호화할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공하되, 단 단리된 폴리뉴클레오타이드 중 적어도 일부는 숙주 세포(예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 조작된 면역 세포)에서의 발현을 위해서 코돈 최적화된다.
특히, 상기에 언급된 (예를 들어, 본 개시내용의 결합 단백질 중 임의의 것을 암호화하는) 조작된 면역 세포 내에 포함된 상기에 언급된 이종 폴리뉴클레오타이드 중 임의의 것은 또한 또는 대안적으로 단리된 형태로 제공될 수 있고, 여기서 폴리뉴클레오타이드는 숙주 세포에서의 발현을 위해서 코돈 최적화된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 HA-1H-특이적 결합 단백질의 TCRβ-쇄를 암호화하고, 서열번호 39, 41, 43, 45, 47, 49 또는 51 중 임의의 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 추가 실시형태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 HA-1H-특이적 결합 단백질의 TCRα-쇄를 암호화하고, 서열번호 40, 42, 46, 48, 50 또는 52 중 임의의 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, TCRα-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드 및 TCRβ-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드는 조작된 면역 세포에 포함된 단일 오픈 리딩 프레임에 함유되며, 여기서 단일 오픈 리딩 프레임은 α-쇄-암호화 폴리뉴클레오타이드와 β-쇄-암호화 폴리뉴클레오타이드 사이에 배치된 자가 절단 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 자가 절단 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 76 내지 84 중 임의의 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
추가 실시형태에서, 단일 오픈 리딩 프레임은 서열번호 59 내지 63 중 임의의 하나의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 약 80% 동일한 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 단일 오픈 리딩 프레임은 서열번호 59 내지 63 중 임의의 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 더 추가의 실시형태에서, 암호화된 ([TCRβ-쇄]-[자가 절단-펩타이드]-[TCRα-쇄])는 서열번호 53 내지 57 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지는데, 이것은 세포가 신호 펩타이드를 제거하기 전에, 그리고 β-쇄 및 α-쇄가 자가 절단 펩타이드에 의해서 분리되기 전에 존재한다.
본 개시내용의 단리된 폴리뉴클레오타이드는 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정성 스위치 단백질, 선택 마커, CD8 공동수용체 베타 쇄(예를 들어, 서열번호 71 내지 75), 또는 CD8 공동수용체 알파 쇄(예를 들어, 서열번호 70)를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함할 수 있거나, 또는 이들의 임의의 조합물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 iCasp9를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드 및 RQR 폴리펩타이드를 함유하는 β-쇄 또는 α-쇄를 포함하는 재조합 CD8 공동수용체 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 5'에서부터 3'로, ([안정성 스위치 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[TCRβ-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[TCRα-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[RQR 폴리펩타이드를 함유하는 CD8 β-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[CD8 α-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드])를 함유하는 단일 오픈 리딩 프레임을 포함한다.
추가 실시형태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 5'에서부터 3'로, ([iCasp9 폴리펩타이드]-[돼지 테쇼바이러스 2A(P2A) 펩타이드]-[TCRβ 쇄]-[P2A 펩타이드]-[TCRα-쇄]-[P2A 펩타이드]-[RQR 폴리펩타이드를 포함하는 CD8 β-쇄]-[P2A 펩타이드]-[CD8 α-쇄])를 암호화하는 단일 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 특정 실시형태에서, TCRβ-쇄-암호화 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 41의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어지고, 여기서 TCRα-쇄-암호화 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 42의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
구체적인 실시형태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 85의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.
본 명세서에 기술된 실시형태 중 임의의 것에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 면역 세포, 예컨대, T 세포에서의 발현을 위해서 코돈 최적화된다.
또 다른 양상에서, 트랜스젠 작제물이 본 명세서에 제공되는데, 여기서 트랜스젠 작제물은 (a) 안정성 스위치 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (b) TCRβ-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (c) TCRα-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (b) 선택 마커를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (c) CD8 공동수용체 β-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 및 (d) CD8 공동수용체 α-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 단일 오픈 리딩 프레임에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열(예를 들어, 프로모터 서열)을 포함한다.
유전자 조작 및 관심대상 폴리펩타이드를 생산하기 위한 트랜스젠 작제물의 작제는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 분자 생물학 조작 기술을 사용함으로써 달성될 수 있다. 효율적인 전사 및 번역을 수득하기 위해서, 본 개시내용의 각각의 트랜스젠 작제물 내의 폴리뉴클레오타이드는 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 적절한 발현 제어 서열(조절 서열이라고도 지칭됨), 예컨대, 리더 서열 및 특히 관심대상 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게(즉, 작동 방식으로) 연결된 프로모터를 포함한다. 특정 실시형태에서, 트랜스젠 작제물은 안정성 스위치 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하며, 상기 암호화된 안정성 스위치 단백질은 (i) 절두된 EGF 수용체(tEGFR); (ii) iCasp9; (iii) RQR 폴리펩타이드; (iv) myc 에피토프; 또는 (v) 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
추가 실시형태에서, 암호화된 선택 마커는 하기를 포함한다: (i) RQR 폴리펩타이드; (ii) 절두된 저-친화도 신경 성장 인자(tNGFR); (iii) 절두된 CD19(tCD19); (iv) 절두된 CD34(tCD34); 또는 (v) 이들의 임의의 조합물.
일부 실시형태에서, 암호화된 CD8 공동수용체는 서열번호 69에 제시된 아미노산 서열을 갖는 RQR 폴리펩타이드를 포함하는 재조합 CD8 공동수용체이다. 특정 실시형태에서, 트랜스젠 작제물은 암호화된 CD8 β-쇄에 함유된 RQR 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 추가 실시형태에서, 트랜스젠 작제물은 암호화된 CD8 α-쇄에 함유된 RQR 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 트랜스젠 작제물은 특정 실시형태에서, (a) 안정성 스위치 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (b) TCRβ-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (c) TCRα-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; (d) RQR 폴리펩타이드를 함유하는 CD8 β-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 및 (e) CD8 α-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 예를 들어, 5'에서부터 3'로, ([안정성 스위치 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[TCRβ-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가-절단 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[TCRα-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[RQR 폴리펩타이드를 함유하는 CD8 β-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[자가 절단 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드]-[CD8 α-쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드])를 포함하는 단일 오픈 리딩 프레임을 비롯한, 성분 폴리뉴클레오타이드의 임의의 배열이 본 명세서에서 고려된다.
구체적인 실시형태에서, 본 개시내용의 트랜스젠 작제물은 5'에서부터 3'로, ([iCasp9 폴리펩타이드]-[P2A 펩타이드]-[TCRβ-쇄]-[P2A 펩타이드]-[TCRα-쇄]-[P2A 펩타이드]-[RQR 폴리펩타이드를 포함하는 CD8 β-쇄]-[P2A 펩타이드]-[CD8 α-쇄])를 암화화하는 단일 오픈 리딩 프레임을 포함한다.
추가 실시형태에서, 트랜스젠 작제물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 트랜스젠 작제물은 본 개시내용의 결합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함할 수 있고, 여기서 결합 단백질은 (a) TRAV17 유전자, TRAV21 유전자 또는 TRAV10 유전자에 의해서 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 수용체(TCR) α쇄 가변(Vα) 도메인, 및 서열번호 13 내지 17 및 86 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCRβ-쇄 가변(Vβ) 도메인; (b) 서열번호 87 내지 92 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCR Vα 도메인, 및 TRBV7-9 유전자에 의해서 암호화된 아미노산 서열을 갖는 TCR Vβ 도메인; 또는 (c) 서열번호 87 내지 92 중 임의의 하나의 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCR Vα 도메인, 및 서열번호 13 내지 17 및 86 중 임의의 하나의 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 TCR Vβ 도메인을 포함하고, 여기서 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 항원을 함유하는 펩타이드에 특이적으로 결합할 수 있고, HA-1H 항원을 함유하지 않는 펩타이드에 결합하지 않는다.
또한 본 명세서에는 본 개시내용의 트랜스젠 작제물을 포함하는 벡터가 제공된다. 벡터의 일부 예는 벡터의 일부 예는 플라스미드, 바이러스 벡터, 코스미드 등을 포함한다. 일부 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자기 복제할 수 있는 반면(예를 들어, 박테리아 기원의 복제를 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터), 다른 벡터는 숙주 세포의 게놈 내로 통합되거나 또는 숙주 세포 내로의 도입 시에 폴리뉴클레오타이드 삽입의 통합을 촉진시킴으로써 숙주 게놈(예를 들어, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터)과 함께 복제될 수 있다. 추가로, 일부 벡터는 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다(이들 벡터는 "발현 벡터"라 지칭될 수 있다). 관련 실시형태에 따라서, 1종 이상의 작용제(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 결합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드)가 대상체에게 공동-투여되며, 각각의 작용제는 별도 또는 동일 벡터에 존재할 수 있고, 다중 벡터(각각 상이한 작용제 도는 동일한 작용제를 함유함)는 세포 또는 세포 집단에 도입될 수 있거나, 또는 대상에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드는 벡터의 특정 요소에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 결찰된 암호 서열의 발현 및 가공을 수행하는데 필요한 폴리뉴클레오타이드 서열은 작동 가능하게 연결될 수 있다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 가공 신호, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 가능하게는 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함할 수 있다. 발현 제어 서열은 그것이 관심대상 유전자에 연속해 있고 관심대상 유전자를 제어하기 위한 거리에서 또는 트랜스로 작용하는 경우, 작동 가능하게 연결될 수 있다.
특정 실시형태에서, 벡터는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터로부터 선택된 벡터)를 포함한다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스(예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 코로나바이러스, 음성 가닥 RNA 바이러스 예컨대, 오쏘믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 라브도바이러스(예를 들어, 광견병 바이러스 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이), 양성 가닥 RNA 바이러스 예컨대, 피코나바이러스 및 알파바이러스, 및 이중 가닥 DNA 바이러스, 예컨대, 아데노바이러스, 허프스바이러스(예를 들어, 단순 포진 바이러스 1형 및 2형, 엡스타인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스), 및 폭스바이러스(예를 들어, 종두증, 계두 및 카나리아두창)를 포함한다. 다른 바이러스는 예를 들어, 노워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 및 간염 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예는 조류 백혈증-육종, 포유동물 C-형, B-형 바이러스, D형 바이러스, HTLV-BLV 군, 렌티바이러스, 스푸마바이러스를 포함한다(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996).
"레트로바이러스"는 역전사효소 효소를 사용하여 DNA로 역전사되고, 이어서 역전사된 DNA가 숙주 게놈 내에 혼입되는, RNA 게놈을 갖는 바이러스이다. "감마레트로바이러스"는 레트로바이러스과 패밀리의 속을 지칭한다. 감마레트로바이러스의 예는 마우스 줄기세포 바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스, 및 조류 세망내피증 바이러스(avian reticuloendotheliosis virus)를 포함한다. "렌티바이러스 벡터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 유전자 전달을 위한 HIV계 렌티바이러스 벡터를 의미하는데, 이것은 통합성 또는 비통합성일 수 있고, 비교적 큰 패키징 용량을 갖고, 다양한 상이한 세포 유형을 형질도입할 수 있다. 렌티바이러스 벡터는 통상적으로 생산자 세포에 3개 이상의 플라스미드를 일시적으로 형질주입(패키징, 봉합(envelope) 및 전달)한 후에 생성된다. HIV와 같이, 렌티바이러스 벡터는 세포 표면 상의 수용체와 바이러스 표면 당단백질의 상호작용을 통해서 표적 세포에 유입된다. 유입된 후, 바이러스 RNA는 바이러스 역전사효소 복합체에 의해서 매개되는 역전사를 겪는다. 역전사의 산물은 감염된 세포의 DNA 내로의 바이러스 통합을 위한 기질인, 이중 가닥 선형 바이러스 DNA이다.
특정 실시형태에서, 바이러스 벡터는 감마레트로바이러스, 예를 들어, 몰로니 뮤린(Moloney murine) 백혈병 바이러스(MLV)-유래 벡터일 수 있다. 다른 실시형태에서, 바이러스 벡터는 더 복잡한 레트로바이러스-유래 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스-유래 벡터일 수 있다. HIV-1-유래 벡터가 이러한 카테고리에 속한다. 다른 예는 HIV-2, FIV, 말 전염성 빈혈 바이러스, SIV, 및 매디-비스나(Maedi-Visna) 바이러스(양 렌티바이러스)로부터 유래된 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 포유동물 숙주 세포에 TCR 또는 CAR 트랜스젠을 함유하는 바이러스 입자를 형질도입하기 위해서 레트로바이러스 및 렌티바이러스 바이러스 벡터를 사용하는 방법 및 세포를 패키징하는 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제8,119,772호; 문헌[Walchli et al., PLoS One 6:327930, 2011; Zhao et al., J. Immuno l. 174:4415, 2005; Engels et al., Hum. Gene Ther. 14:1155, 2003; Frecha et al., Mol. Ther. 18:1748, 2010; 및 Verhoeyen et al., Methods Mol. Biol. 506:97, 2009]에 이미 기술되어 있다. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 작제물 및 발현계는 또한 상업적으로 입수 가능하다. 다른 바이러스 벡터, 예컨대, DNA 바이러스 벡터, 예컨대, 예를 들어, 아데노바이러스계 벡터 및 아데노-연관 바이러스(AAV)계 벡터; 단순 포진 바이러스(HSV)로부터 유래된 벡터, 예컨대, 앰플리콘 벡터, 복제 결함 HSV 및 약화된 HSV(Krisky et al., Gene Ther. 5:1517, 1998)가 또한 폴리뉴클레오타이드 전달을 위해서 사용될 수 있다.
유전자 요법 용도를 위해서 최근 개발된 다른 벡터가 또한 본 개시내용의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 이러한 벡터는 바큘로바이러스 및 α-바이러스(Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors, pp 209-40 in Friedmann T. ed. The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab), 또는 플라스미드 벡터(예컨대, 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) 또는 다른 트랜스포존 벡터)로부터 유래된 것을 포함한다.
바이러스 벡터 게놈이 개별 전사물로서 숙주 세포에서 발현될 복수의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 경우, 바이러스 벡터는 또한 2개(또는 그 초과)의 전사체 사이에 추가적인 서열을 포함하여, 이시스트론성 또는 다시스트론성 발현이 가능할 수 있다. 바이러스 벡터에서 사용되는 이러한 서열의 예는 내부 리보솜 유입 부위(IRES), 퍼린 절단 부위(furin cleavage site), 바이러스 2A 펩타이드 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 벡터는 트랜스젠 작제물을 숙주 세포(예를 들어, 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포)에 전달할 수 잇다. 구체적인 실시형태에서, 벡터는 트랜스젠 작제물을 인간 면역계 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4- CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 수지상 세포 또는 이들의 임의의 조합물 등에 전달할 수 있다. 추가 실시형태에서, 벡터는 트랜스젠 작제물을 미경험 T 세포, 중앙 기억 T 세포, 효과기 기억 T 세포 또는 이들의 임의의 조합물에 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드 또는 트랜스젠 작제물을 암호화하는 벡터는 숙주 세포에서 염색체 넉아웃을 수행하는 데 사용될 수 있는 뉴클레아제(예를 들어, CRISPR-Cas 엔도뉴클레아제 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 또 다른 엔도뉴클레아제), 또는 유전자 요법 대체 또는 유전자 수선 요법에서 숙주 세포에 치료적 트랜스젠 또는 이의 부분을 전달하는 데 사용될 수 있는 뉴클레아제를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 염색체 넉아웃 또는 유전자 대체 또는 유전자 수선 요법을 위해서 사용되는 뉴클레아제는 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드 또는 트랜스젠 작제물을 암호화하는 벡터와 무관한 숙주 세포에 전달될 수 있다.
용도
추가의 다른 양상에서, 본 개시내용은 상체에서 HA-1 항원의 발현을 특징으로 하는 과증식성 장애의 재발을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은, 본 개시내용의 조작된 면역 세포(또는 조작된 면역 세포를 포함하는 조성물)를 포함하는 단위 용량을 대상체에게 투여함으로써, 과증식성 장애를 치료하는 단계를 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료" 또는 "개선시키다"는 대상체(예를 들어, 인간 또는 비인간 포유동물, 예컨대, 영장류, 말, 고양이, 개, 염소, 마우스 또는 래트)의 질환, 장애 또는 병태의 의학적 관리를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용의 조작된 면역 세포 및 임의로 아주반트를 포함하는 적절한 용량 및 치료 계획은 치료적 또는 예방적 이익을 발휘하기에 충분한 양으로 투여된다. 치료적 또는 예방적/예방 이익은, 개선된 임상 결과; 질환과 연관된 증상의 경감 또는 완화; 증상의 발생 감소; 개선된 삶의 질; 장기 무병 상태; 질환 정도의 약화; 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 차도: 생존; 연장된 생존; 또는 이들의 조합을 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 통계학적으로 유의한 방식의 개선된 임상 결과; 질환과 연관된 증상의 경감 또는 완화; 증상의 발생 감소; 개선된 삶의 질; 장기 무병 상태; 질환 정도의 약화; 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 차도: 생존; 연장된 생존을 비롯한, 치료적 효과를 초래하기에 충분한 조작된 면역 세포의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분 또는 단일 활성 성분을 발현하는 세포를 지칭하는 경우, 치료적 유효량은 그 성분 또는 그 성분 단독을 발현하는 세포의 효과를 지칭한다. 조합물을 지칭하는 경우, 치료적 유효량은, 연속적으로 투여되든 또는 동시에 투여되든 간에, 활성성분의 조합된 양 또는 보조 활성 성분과 치료적 효과를 초래하는 활성 성분을 발현하는 세포의 조합된 양을 지칭한다. 조합물은 또한 1종 초과의 활성 성분을 발현하는 세포일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체"는 생물학적으로 상용성인 비히클, 예를 들어, 생리 식염수를 지칭하며, 이것은 본 명세서에 보다 상세하게 기술되어 있고, 인간 또는 다른 비인간 포유동물 대상체에게 투여하기에 적합하고, 일반적으로 안전하고, 심각한 부작용을 유발하지 않는 것으로 인식된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "통계학적으로 유의한"은 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되는 경우 0.050 이하의 p 값을 지칭하며, 측정되는 특정 사건 또는 결과가 우연히 일어나는 것이 아님을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 방법은 예를 들어, 대상체에서 HA-1 항원의 발현을 특징으로 하는 과증식성 장애의 재발을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있고, 여기서 HA-1H 항원은 대상체에서 과증식성 세포에 의해서 발현된 HLA 복합체에 존재한다.
HA-1H:HLA 복합체를 특징으로 하는 과증식성 장애의 예는 혈액 악성종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 백혈병(예를 들어, 급성 백혈병 또는 만성 백혈병)을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 혼합 표현형 급성 백혈병(MPAL), 만성 골수성 백혈병(CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 털 세포성 백혈병, 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 림프종을 포함한다. 특정 실시형태에서, 림프종은 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 중추 신경계 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), CD37+ 수지상 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 단독골형질세포종(extraosseous plasmacytoma), 점막-연관(MALT) 림프 조직의 외부 결절성 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 난포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 종격동 (흉선) 큰 B-세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 불확실 악성 잠재 B-세포 증식, 림프종양 육아종증, 및 이식후 림프구증식 장애를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 골수이형성 장애, 예컨대, 예를 들어, 단일계열 이형성증이 동반된 불응성 혈구감소증(refractory cytopenia with unilineage dysplasia)(불응성 빈혈, 불응성 백혈구 감소증, 및 불응성 혈소판 감소증), 고리 시데로블라스트가 동반된 불응성 빈혈(refractory anemia with ring sideroblasts: RARS), 고리 시데로블라스트가 동반된 불응성 빈혈 - 혈소판 증가증(RARS-t), 다중계열 이형성증이 동반된 불응성 혈구감소증(RCMD), 다중계열 이형성증 및 고리 시데로블라스트가 동반된 불응성 혈구감소증(RCMD-RS), 모세포 과다 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blasts: RAEB), 미분류 골수이형성증, 및 아동기 불응성 혈구감소증 포함한다. 추가 실시형태에서, 혈액 악성종양은 골수종을 포함한다. 본 발명에 의해서 치료될 수 있는 대상체는 일반적으로 인간 및 다른 영장류 대상체, 예컨대, 수의학 목적을 위한 원숭이 및 유인원이다. 상기에 언급된 실시형태 중 임의의 것에서, 대상체는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고, 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 비롯한, 임의의 적합한 연령일 수 있다. 본 개시내용에 따른 세포는 의학 분야의 통상의 기술자에 의해서 결정되는 경우 치료될 질환, 병태 또는 장애에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포 또는 단위 용량은 표적 세포(예를 들어, 백혈병 세포)와 만나도록 정맥내로, 복강내로, 종양내로, 골수 내로, 림프절 내로 또는 뇌척수액 내로 투여된다. 조성물 투여의 적절한 용량, 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태와 같은 인자; 질환, 병태 또는 장애의 크기, 유형 및 중증도; 활성 성분의 특정 형태; 및 투여 방법에 의해서 결정될 것이다.
조성물 또는 단위 용량에서의 세포의 양은 적어도 하나의 세포(예를 들어, 하나의 조작된 CD8+ T 세포 하위집단; 하나의 조작된 CD4+ T 세포 하위집단)이거나 또는 보다 전형적으로는 102개 세포 초과, 예를 들어, 최대 106, 최대 107, 최대 108개 세포, 최대 109개 세포, 또는 1010개 세포 초과이다. 특정 실시형태에서, 세포는 약 106 내지 약 1010개 세포/㎡ 범위, 바람직하게는 약 105 내지 약 109 세포/㎡의 범위로 투여된다. 세포의 수는 조성물이 의도하는 궁극적인 용도 및 그 내에 포함된 세포의 유형에 좌우될 것이다. 예를 들어, 특정 항원에 특이적인 융합 단백질을 함유하도록 변형된 세포는 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 이러한 세포를 함유하는 세포 집단을 포함할 것이다. 본 명세서에 제공된 용도의 경우, 세포는 일반적으로 1리터 이하, 500㎖ 이하, 250㎖ 이하 또는 100㎖ 이하의 체적이다. 실시형태에서, 목적하는 세포의 밀도는 전형적으로 104개 세포/㎖ 초과이고, 일반적으로 107개 세포/㎖ 초과, 일반적으로 108개 세포/㎖ 이상이다. 세포는 임의의 시간 범위에 걸친 단일 주입 또는 다수의 주입으로서 투여될 수 있다. 임상적으로 관련된 수의 면역 세포는 누적하여 106, 107, 108, 109, 1010 또는 1011개 세포와 동일하거나 이를 초과하는 다수의 주입으로 배분될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포의 단위 용량은 동종이계 공여자(예를 들어, HA1H-음성, HLA-A2-음성 또는 둘 모두인 공여자)로부터의 조혈 줄기세포와 (예를 들어, 동시에 또는 같은 시기에) 공동투여될 수 있다.
또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 조작된 면역 세포 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(즉, 조성물)이 고려된다. 적합한 부형제는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등 및 이들의 조합물을 포함한다. 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 융합 단백질 또는 숙주 세포를 포함하는 조성물은 적합한 주입 배지를 추가로 포함한다. 적합한 주입 배지는 임의의 등장성 배지 제형일 수 있고, 전형적으로는 생리 식염수, 노모솔(Normosol) R(애봇(Abbott)) 또는 플라즈마-라이트(Plasma-Lyte) A(박스터(Baxter)), 물 중의 5% 덱스트로스, 링거 락테이트가 사용될 수 있다. 주입 배지는 인간 혈청 알부민 또는 다른 인간 혈청 성분으로 보충될 수 있다.
약제학적 조성물은 의학 분야의 통상의 기술자에 의해서 결정되는 바와 같이 치료(예방)하고자 하는 질환 또는 병태에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 조성물 투여의 적절한 용량 및 적합한 기간 및 빈도는 환자의 건강 상태, 환자의 체격(즉, 체중, 질량 또는 신체면적), 환자의 병태의 유형 및 증증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법에 의해서 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이익(예컨대, 본 명세서에 기술됨, 예컨대 임상 결과 개선, 예컨대, 보다 빈번한 완전한 또는 부분적인 차도, 또는 장기 무병 및/또는 전체 생존 또는 증상 중증도의 감소)를 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다.
유효량의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 목적하는 임상 결과 또는 이로운 치료를 달성하는 데 필요한 투여량 및 그러한 시간 기간 동안에서의 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여로 전달될 수 있다. 투여가 질환 또는 질환 상태를 갖는 것으로 이미 알려졌거나 확인된 대상체에 대한 것인 경우, 용어 "치료량"은 치료와 관련하여 사용될 수 있는 반면, "예방적 유효량"은 예방적 과정으로서 질환 또는 질환 상태의 발생(예를 들어, 재발)에 취약하거나 발생 위험이 있는 대상체에 대한 유효량의 투여를 기술하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 단위 용량 또는 다회-용량 용기, 예컨대, 밀봉 앰플 또는 바이알에 제공될 수 있다. 이러한 용기는 제형의 안정성을 유지하기 위해 환자에게 주입될 때까지 냉동될 수 있다. 특정 실시형태에서, 단위 용량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조작된 면역 세포를 약 107개 세포/㎡ 내지 약 1011개 세포/㎡의 용량으로 포함한다. 다양한 치료 요법에서 본 명세서에 기술된 특정 조성물을 사용하기에 적합한 투여 및 치료 요법의 개발은 예를 들어, 비경구 또는 정맥내 투여 또는 제형을 포함한다.
대상 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 조성물은 또한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 비경구적으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매는 물, 링거액, 등장성 염 용액, 1,3-부탄다이올, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 물과의 혼합물의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 용액 또는 현탁액은 또한 1종 이상의 완충제, 예컨대, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 타르트산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 순수하고, 사용된 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형에 혼입될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상체에 대해서 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 적절한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 조작된 면역 세포 또는 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다.
일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 이익을 제공하기에 충분한 양의 활성 분자 또는 세포를 제공한다. 이러한 반응은 비치료 대상체와 비교할 때 치료 대상체에서 개선된 임상적 결과(예를 들어, 더 빈번한 완전 또는 부분적인 차도, 또는 장기간 무질환 생존)를 확립함으로써 모니터링될 수 있다. 종양 단백질에 대한 기존의 면역 반응의 증가는 일반적으로 개선된 임상 결과와 상관관계가 있다. 이러한 면역 반응은 일반적으로 일상적인 표준 증식, 세포독성 또는 사이토카인 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
예방적 용도를 위해서, 용량은 질환 또는 장애와 연관된 질환을 예방하거나, 질환의 발병을 지연시키거나 질환의 중증도를 감소시키기에 충분해야 한다. 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 투여되는 면역원성 조성물의 예방적 이익은 전임상(시험관내 및 생체내 연구 포함) 및 임상 연구를 수행하고, 이로부터 수득된 데이터를 적절한 통계학, 생물학 및 임상 방법 및 기술에 의해서 분석함으로써 결정될 수 있으며, 이들 모두는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 실시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조성물의 투여는 전달 경로 또는 전달 모드에 관계없이, 대상체에게 이를 전달하는 것을 지칭한다. 투여는 연속적으로 또는 간헐적으로 그리고 비경구로 실시될 수 있다. 투여는 인식된 병태, 질환 또는 질환 상태를 갖는 것으로 이미 확인된 대상체의 치료 또는 이러한 병태, 질환 또는 질환 상태의 발생에 취약하거나 발생 위험이 있는 대상체의 치료를 위한 것일 수 있다. 보조 요법과의 공동 투여는 임의의 순서 및 임의의 투여 계획으로 다수의 작용제의 동시 및/또는 순차적 전달을 포함할 수 있다(예를 들어, 조작된 면역 세포와 1종 이상의 사이토카인; 면역억제 요법, 예컨대 칼시뉴린 저해제, 코티코스테로이드, 미소관 저해제, 저용량 마이코페놀산 전구약물 또는 이들의 임의의 조합물).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조작된 면역 세포의 복수의 용량이 대상체에게 투여되는데, 이것은 약 2 내지 약 4주의 투여 사이의 간격으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 치료 또는 예방 방법은 본 발명에 개시된 단위 용량, 세포 또는 조성물의 투여 이전에 또는 투여 이후에, 추가적인 치료제를 포함할 수 있는 치료 과정 또는 요법의 일부로서 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포의 단위 용량이 제공된 대상체는 조혈 세포 이식(HCT; 골수파괴성(myeloablative) 및 골수비파괴성 HCT 포함)이 제공되고 있거나, 또는 이전에 제공되었다. 구체적인 실시형태에서, HCT는 HA-1-, HLA-A2- 또는 둘 모두인 공여자 세포를 포함하고, HCT 공여자 세포가 제공된 대상체는 HA-1+/HLA-A2+이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, HCT에서 사용되는 조혈 세포는 (예를 들어, 본 명세서에 기술된 방법에 따른 염색체 유전자 넉아웃에 의해서) HLA 분자 또는 TCR 분자로부터 선택된 폴리펩타이드 산물을 암호화하는 1종 이상의 내인성 유전자의 발현을 감소시키거나 제거하도록 변형된 "만능 공여자" 세포일 수 있다. HCT를 수행하기 위한 기술 및 요법은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 임의의 적합한 공여자 세포, 예컨대, 제대혈, 골수 또는 말초 혈액, 조혈 줄기세포, 고정된 줄기세포 또는 양수로부터의 세포로부터 유래된 세포의 이식을 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포는 변형된 HCT 요법으로 조혈 줄기세포와 함께 또는 직후에 투여될 수 있다.
추가 실시형태에서, 대상체는 조작된 면역 세포 또는 HCT가 제공되기 전에 림프구제거 화학요법이 이미 제공되었다. 특정 실시형태에서, 림프구제거 화학요법은 사이클로포스파마이드, 플루다라빈, 항흉선세포 글로불린 또는 이들의 조합물을 포함하는 전처치를 포함한다.
본 개시내용에 따른 방법은 1종 이상의 추가적인 작용제를 투여하여 병용 요법으로 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 병용 요법은 면역 관문 저해제와 함께 (동시에, 함께, 또는 순차적으로) 조작된 면역 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병용 투여는 자극성 면역 관문제의 효능제와 함께 조작된 면역 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시형태에서, 병용 요법은 2차 요법, 예컨대, 화학치료제, 방사선 요법, 수술, 항체 또는 이들의 임의의 조합물과 함께 조작된 면역 세포를 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 억제제" 또는 "면역억제제"는 면역 반응을 제어하거나 억제하는 데 도움을 주기 위한 저해성 신호를 제공하는 1종 이상의 세포, 단백질, 분자, 화합물 또는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, 면역 억제제는 면역 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나; 면역 활성화를 감소, 예방 또는 지연시키거나; 면역 억제를 증가, 활성화 또는 상향조절하는 분자를 포함한다. (예를 들어, 면역 관문 저해제와 함께) 표적에 대한 예시적인 면역억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, CTLA4, B7-H3, B7-H4, CD244/2B4, HVEM, BTLA, CD160, TIM3, GAL9, KIR, PVR1G(CD112R), PVRL2, 아데노신, A2aR, 면역억제성 사이토카인(예를 들어, IL-10, IL-4, IL-1RA, IL-35), IDO, 아르기나제, VISTA, TIGIT, LAIR1, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, Treg 세포 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
면역 억제제 저해제(면역 관문 저해제라고도 지칭됨)는 화합물, 항체, 항체 단편 또는 융합 폴리펩타이드(예를 들어, Fc 융합체, 예컨대, CTLA4-Fc 또는 LAG3-Fc), 안티센스분자, 리보자임 또는 RNAi 분자 또는 저분자량 유기 분자일 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시형태 중 임의의 것에서, 방법은 단독으로 또는 임의의 조합물로 하기 면역 억제 성분 중 임의의 하나의 1종 이상의 저해제와 함께 조작된 면역 세포를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 PD-1 저해제, 예를 들어, PD-1-특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대, 피딜리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0680(이전 AMP-514), AMP-224, BMS-936558 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포(또는 이를 발현하는 조작된 숙주 세포)는 PD-L1 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대, BMS-936559, 두르발루맙(MEDI4736), 아테졸리주맙(RG7446), 아벨루맙(MSB0010718C), MPDL3280A 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 면역 세포는 LAG3 저해제, 예컨대, LAG525, IMP321, IMP701, 9H12, BMS-986016 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 CTLA4의 저해제와 조합하여 사용된다. 특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 CTLA4 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대, 이필리무맙, 트레멜리무맙, CTLA4-Ig 융합 단백질(예를 들어, 아바타셉트, 벨라타셉트) 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 B7-H3 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대, 에노블리투주맙(MGA271), 376.96, 또는 이들 둘 모두와 조합하여 사용된다, B7-H4 항체 결합 단편은 예를 들어, 문헌[Dangaj et al., Cancer Res. 73:4820, 2013]에 기술된 바와 같은 scFv 또는 이의 융합 단백질뿐만 아니라 미국 특허 제9,574,000호 및 PCT 특허 공개 제WO /201640724A1호 및 제WO 2013/025779A1호에 기술된 것일 수 있다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 CD244의 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 BLTA, HVEM, CD160의 저해제 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다. 항 CD-160 항체는 예를 들어, PCT 공개 제WO 2010/084158호에 기술되어 있다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 TIM3의 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 Gal9의 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 아데노신 신호전달, 예컨대, 디코이(decoy) 아데노신 수용체의 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 A2aR의 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 KIR의 저해제, 예컨대 리릴루맙(BMS-986015)과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 저해성 사이토카인(전형적으로, TGFβ가 아닌 사이토카인) 또는 Treg 발달 또는 활성도의 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 IDO 저해제, 예컨대, 레보-1-메틸 트립토판, 에파카도스타트(INCB024360; Liu el al., Blood 115:3520-30, 2010), 엡셀렌(Terentis et al. , Biochem. 49:591-600, 2010), 인독시모드, NLG919(Mautino el al., American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013; Apr 6-10, 2013), 1-메틸-트립토판(1-MT)-티라파자민 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 아르기나제 저해제, 예컨대, N(오메가)-나이트로-L-아르기닌 메틸 에스터(L-NAME), N-오메가-하이드록시-노르-1-아르기닌(노르-NOHA), L-NOHA, 2(S)-아미노-6-보로노헥산산(ABH), S-(2-보로노에틸)-L-시스테인 (BEC) 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 VISTA의 저해제, 예컨대, CA-170(큐리스(Curis), 미국 매사추세츠주 렉싱톤 소재)과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 TIGIT의 저해제, 예를 들어, COM902(콤푸젠(Compugen), 캐나다 온타리오주 토론토 소재) 등, CD155의 저해제, 예를 들어, COM701(콤푸젠) 등, 또는 둘 모두와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 PVRIG의 저해제, PVRL2의 저해제 또는 이들 둘 모두와 조합하여 사용된다. 항-PVRIG 항체는 예를 들어, PCT 공개 제WO 2016/134333호에 기술되어 있다. 항-PVRL2 항체는 예를 들어, PCT 공개 제WO 2017/021526호에 기술되어 있다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 LAIR1 저해제와 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 CEACAM-1의 저해제, CEACAM-3의 저해제, CEACAM-5의 저해제 또는 이들의 임의의 조합물과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 자극성 면역 관문 분자의 활성도를 증가시키는 작용제(즉, 효능제)와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 조작된 면역 세포는 CD137(4-1BB) 효능제(예를 들어, 우렐루맙 등), CD134(OX-40) 효능제(예를 들어, MEDI6469, MEDI6383, 또는 MEDI0562 등), 레날리도마이드, 포말리도마이드, CD27 효능제(예를 들어, CDX-1127 등), CD28 효능제(예를 들어, TGN1412, CD80, 또는 CD86 등), CD40 효능제(예를 들어, CP-870,893, rhuCD40L, 또는 SGN-40 등), CD122 효능제(예를 들어, IL-2 등), GITR의 효능제(예를 들어, PCT 특허 공개 제WO 2016/054638호에 기술된 인간화된 단클론성 항체), ICOS의 효능제(CD278)(예를 들어, GSK3359609, mAb 88.2, JTX-2011, Icos 145-1, Icos 314-8 또는 이들의 임의의 조합물 등)와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시형태 중 임의의 것에서, 방법은 조작된 면역 세포를 상기 중 임의의 것을 비롯한, 1종 이상의, 자극성 면역 관문 분자의 효능제와 함께 단독으로 또는 임의의 조합물로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 병용 요법은 조작된 면역 세포, 및 비-염증성 고체 종양에 의해서 발현된 암 항원에 대해서 특이적인 항체 또는 이의 항원 결합-단편, 방사선 치료, 수술, 화학치료제, 사이토카인, RNAi 또는 이들의 임의의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 제2 요법을 포함한다.
특정 실시형태에서, 병용 요법 방법은 융합 단백질을 투여하고, 방사선 치료 또는 수술을 추가로 수행하는 것을 포함한다. 방사선 요법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, X-선 요법, 예컨대, 감마-방사선 및 방사성약제학적 요법을 포함한다. 대상체에서 주어진 암을 치료하기에 적절한 수술 및 수술 기법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 병용 요법은 조작된 면역 세를 투여하고, 화학치료제를 추가로 투여하는 것을 포함한다. 화학치료제는 크로마틴 기능의 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 미소관 저해 약물, DNA 손상제, 항대사체(예컨대, 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 저해제, DNA 상호작용제(예컨대, 인터칼레이팅제), 및 DNA 수선 저해제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 화학치료제는 하기 군을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 항대사물질/항암제, 예컨대, 피리미딘 유사체(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 젬시타빈, 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 저해제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 항증식성/세포분열 방지제, 예컨대, 자연 산물, 예컨대, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 미소관 파괴인자, 예컨대, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피디포도필로톡신(에토포사이드, 테니포사이드), DNA 손상제(악티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부설판, 캄포테신, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 머클로로에타민, 미토마이신, 미톡산트론, 나이트로소우레아, 플리카마이신, 프로카바진, 탁솔, 탁소테르, 테모졸아마이드, 테니포사이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 에토포사이드(VP 16); 항생제, 예컨대, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신; 효소(L-아스파라긴을 전신에서 대사시키고 그 자체의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 제거하는 L-아스파라기나아제); 항혈소판 작용제; 항증식성/세포분열방지 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드(메클로에타민, 사이클로포스파마이드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬설포네이트-부설판, 나이트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-데카바지닌(DTIC); 항증식성/세포분열방지 항대사물질, 예컨대, 엽산 유사체(메토트렉세이트); 백금 배위 복합체(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시유레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타마이드, 닐루타마이드) 및 아로마타제(aromatase) 저해제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 저해제); 섬유소 용해제(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성인자(tissue plasminogen activator), 스트렙토카이네제 및 우로카이나제), 아스피린, 다이피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 이동방지제; 분비억제제(브레벨딘; 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸); 항-혈관신생 화합물(TNP-470, 제니스테인) 및 성장 인자 저해제(혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 저해제, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 저해제; 앤지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 안티-센스 올리고뉴클레오타이드; 항체(트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 저해제 및 분화 유도인자(트레티노인); mTOR 저해제, 토포아이소머라제 저해제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄포테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포사이드, 에피루비신, 에토포사이드, 이다루비신 및 이리노테칸(CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코티코스테로이드(코티손, 덱사메타손, 하이드로코티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 카이나제 저해제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자 및 독소, 예컨대, 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 엑소톡신, 보데텔라 백일해 아데닐레이트 사이클라제 독소 또는 디프테리아 독소 및 카스파제 활성인자; 및 염색질 파괴인자.
사이토카인은 숙주 면역 반응을 항암 활성을 향하게 조작하기 위해서 점점 더 사용되고 있다(예를 들어, 문헌[Floros & Tarhini, Semin. Oncol. 42(4):539-548, 2015]). 단독으로 본 개시내용의 조작된 면역 세포와 조합하여, 면역 항암 또는 항종양 반응을 촉진시키기에 유용한 사이토카인은 예를 들어, IFN-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL- 21, IL-24, 및 GM-CSF를 포함한다.
본 명세서에는 또한 입양 면역요법을 조정하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 안정성 스위치 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 본 개시내용의 조작된 면역 세포가 이미 제공된 대상체에게, 안정성 스위치 단백질의 동족 화합물을, 이미 투여된 조작된 면역 세포를 대상체에서 제거하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "입양 면역 요법" 또는 "입양 면역요법"은 자연 발생 또는 유전자 조작된 질환- 또는 항원-특이적 면역 세포(예를 들어, T 세포)를 투여하는 것을 지칭한다. 입양 세포 면역요법은 자가유래(면역 세포가 수여자로부터 유래됨), 동종이계(면역 세포가 동일한 종의 공여자로부터 유래됨) 또는 동계(면역 세포가 수여자와 유전적으로 동일한 공여자로부터 유래됨)일 수 잇다.
특정 실시형태에서, 안정성 스위치 단백질은 tEGFR을 포함하고, 동족 화합물은 세툭시맙이거나, 또는 안정성 스위치 단백질은 iCasp9를 포함하고, 동족 화합물은 AP1903(예를 들어, 이량체화된 AP1903)이거나, 또는 안정성 스위치 단백질은 RQR 폴리펩타이드를 포함하고, 동족 화합물은 리툭시맙이거나, 또는 안정성 스위치 단백질은 myc 결합 도메인을 포함하고, 동족 화합물은 myc 결합 도메인에 대해서 특이적인 항체이다.
더 추가의 양상에서, 본 개시내용의 조성물, 또는 단위 용량을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 방법은 (i) 본 개시내용의 벡터로 형질도입된 숙주 세포의 분취물과 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 벡터는 입양 전달 요법(예를 들어, 암 항원을 표적화함)에서 사용하기 위한 숙주 세포(예를 들어, T 세포)를 형질주입/형질도입하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 방법은 분취 이전에, 형질도입된 숙주 세포를 배양하는 단계, 벡터가 혼입된(즉, 발현된) 경우 형질도입된 세포를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 방법은 배양 및 선택 이후에, 그리고 분취 이전에, 형질도입된 숙주 세포를 확장시키는 단계를 포함한다. 본 방법의 실시형태 중 임의의 것에서, 제조된 조성물 또는 단위 용량은 추후 사용을 위해서 동결될 수 있다. 예를 들어, 조혈 줄기세포, T 세포, 1차 T 세포, T 세포주, NK 세포 또는 NK-T 세포를 비롯한, 임의의 적절한 숙주 세포가 본 방법에 따른 조성물 또는 단위 용량을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방법은 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포인 숙주 세포를 포함한다.
실시예
실시예 1
HA-1
H
-특이적 TCR의
단리 및 클로닝
HA-1H-특이적 CD8+ T 세포 클론을 이미 기술된 시험관내 방법((Bleakley et al., Blood 115:4923-4933, 2010)을 사용하여 단리하였다(도 1). 구체적으로, CD8+ T 세포를 CD8+ T 세포 단리 키트 및 항-CD45RO 면역자성 비드(밀테니이 바이오테크)를 사용하여, HLA-A2+ 공여자(2명의 공여자) 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단리하였다. 자가유래 수지상 세포(DC)를 1㎍/㎖ HA-1H 펩타이드(VL H DDLLEA)로 3 내지 6시간 동안 37℃에서 펄싱하였다. 정제된 CD8+ TN을 완전 T 림프구(CTL) 배지 중에서 30:1의 TN 대 DC 비율로 펩타이드-펄싱된 DC와 조합하고, 96-웰 플레이트 내에서 6x104 T 세포/웰에서 공배양하면서, 처음에 10ng/㎖의 IL-12를 보충하고, 7일에 10ng/㎖의 IL-15를 보충하였다. 11 내지 13일에, 세포를 분할-웰 마이크로-크롬 방출 검정(CRA; μCRA)으로 HA-1H-특이적 세포독성에 대해서 평가하였다. 이어서, 1ug/㎖ HA-1H 펩타이드로 펄싱된 T2 세포가 용해된 T 세포주(펄싱되지 않은 표적에 비해서 펩타이드-펄싱된 표적의 20% 초과의 용해 및 5배 초과의 용해)를 항-CD3 단클론성 항체(mAb), 인터류킨-2(IL-2) 및 피더(feeder) 세포를 사용한 제한 희석에 의해서 클로닝하였다.
클론을 11 내지 13일에 μCRA에 의해서 스크리닝하였다. 상기 기준을 사용하여, 특이적 세포독성을 나타낸 웰로부터의 T 세포 클론을 항-CD3 mAb, IL-2 및 피더 세포를 사용하여, 신속 확장 프로토콜(Rapid Expansion Protocol: REP)에 의해서 확장시켰다. 확장된 클론의 특이성을 CRA, HA-1/HLA-A2 다량체 염색, 및 세포내 사이토카인 염색(ICC)에 의해서 평가하였다. CTL 클론의 HA-1H 특이성을 HA-1H/HLA A2 다량체를 사용하여 검증하였다. 특히, HLA-A2/ HA-1H 다량체 및 CD8+ 단클론성 항체(mAb)를 사용하여 HA-1 특이적 클론(클론 1, 2, 10, 13, 14, 16, 및 5) 및 또 다른 종양 항원에 대해서 특이적인 대조군 클론을 염색하였다(도 2A).
또한, 크롬 방출 검정(CRA)을 사용하여 HA-1-특이적 CTL 클론 중 7종(1, 2, 10, 13, 14, 16 및 5)를 HA-1H 펩타이드-펄싱된 표적의 사멸에 대해서 시험하였다. 매우 낮은 펩타이드 농도 및 최대 용해 절반값에서 T 세포 클론 인식된 HA-1H 펩타-이드(VL H DDLLEA)-펄싱된 표적 세포는 10pM의 펩타이드 농도에서 인지된다. (도 2B)(ICC 데이터 나타내지 않음). 내인성 HA-1H 발현을 갖거나 갖지 않는 세포에 대한 단리된 클론의 세포독성을 또한 조사하였다. 검정은 7종의 HA-1H-특이적 CTL 클론(TCR1, TCR2, TCR10, TCR13, TCR14, TCR16 및 TCR5)이 HA-1H+ 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주(THP-1) 및 HA-1H+ 1차 AML을 용해시키지만, HA-1H- AML을 용해시키지 않는다는 것을 나타낸다(도 2C).
다음으로, 단리된 HA-1H TCR을 클로닝하였다. 8종의 CTL의 TCR Vβ 및 Vα 유전자를 서열결정하고, 6종의 구별되는 TCR을 식별하였다(TCR1 및 TCR13은 TCR2 및 TCR14와 같이, 동일한 것을 발견하였음). 6종의 TCR, 뿐만 아니라 TCR의 Vβ CDR3 아미노산 서열을 암호화하는 유전자(및 특이적 대립유전자)를 하기 표 1에 나타낸다.
제7 TCR, "TCR29"을 또한 식별하고, 서열결정하였다. 서열결정 후, HA-1H TCR(형질도입된 CD8+ T 세포에서 불량한 기능을 갖는 TCR24 제외)을 암호화하는 유전자를 코돈 최적화하여 발현을 최대화하였고, 하기에 기술된 바와 같이, 시스테인 변형을 도입하여 내인성 TCR 쇄의 잘못짝지움의 위험을 감소시켰다. 코돈 최적화 및 시스테인 변형 후 CTL 클론 TCRβ 및 TCRα 유전자의 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 39 내지 48 및 51 내지 52에 제공한다.
RNA를 각각의 HA-1H-특이적 T 세포 클론으로부터 추출하였다. 5'-제1-가닥 cDNA 증폭 및 cDNA 단부의 신속 증폭(Rapid Amplification of cDNA Ends: RACE) PCR을 수행하여 SMARTer RACE cDNA 증폭 키트(클론테크 래보러토리즈(Clontech Laboratories))를 사용하여 전장 TCR 영역을 식별하였다. cDNA를 5' CDS 프라이머 A, SMARTer IIA 올리고 및 SMARTScribe 역전사효소를 사용하여 RNA로부터 합성하였다. 그 다음 cDNA를 사용하여, 퓨젼(Phusion)(등록상표) 하이 피델리티(High Fidelity) DNA 중합효소, 및 TCR 알파(α)-(5'-GGTGAATAGGCAGACAGACTT-3')(서열번호 93) 또는 TCR 베타 (β)-쇄 (GTGGCCAGGCACACCAGTGT)(서열번호 94)에 대한 유전자-특이적 프라이머를 사용하여 RACE PCR 반응을 수행하였다. RACE PCR 산물을 정제하고 서열결정하여 TCRα-쇄 및 β-쇄를 식별하였다. IMGT/V-QUEST를 사용하여 TCR 가변(V), 다양성(D) 및 결합(J) 영역을 정의하였다.
위치 48(Thr 대 Cys) 및 57(Ser 대 Cys)에서의 상보성 시스테인 잔기를 TCRα 유전자 및 β 유전자의 불변 도메인에 혼입하여 외인성 TCR 짝지움을 증가시키고, 내인성 TCR과의 잘못 짝지움을 감소시켰다. 조직화된 유전자 발현을 확실히 하기 위해서, TCR 쇄를 돼지 테쇼바이러스(P2A)로부터의 2A 요소에 의해서 분리시켰다. 트랜스젠을 코돈 최적화하여 발현을 향상시키고, 젠아트(GeneArt)(라이프테크놀로지즈)에 의해서 합성하고, 제한 소화 및 결찰에 의해서 pRRLSIN.cPPT.MSCV.WPRE LV 벡터 내에서 클로닝하였다. 암호화된 TCR 작제물의 아미노산 서열을 서열번호 53 내지 57에서 제공한다.
실시예 2
HA-1
H
-특이적 TCR의
이종 발현 및 활성도
다음으로, 코돈 최적화되고 시스테인 변형된 TCR을 발현 및 활성도에 대해서 시험하였다.
렌티바이러스(LV) 벡터를 사용하여 1차 T 세포를 형질도입하여 조작된 HA-1H특이적 TCR 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 전달하였다. 형질도입된 T 세포를 분류하고, 확장시키고, HA-1H 특이성에 대해서 시험하였다(도 4).
6종의 HA-1H TCR LV 중 5종은 1차 CD8+ 및 CD4+ T 세포를 효율적으로 형질도입하였고(도 5A 및 6A), 적은 양의 HA-1H 펩타이드로 펄싱된 HLA-A2+ 세포의 특이적 인식을 부여하였다. TCR2 및 TCR16은 가장 강한 세포독성 활성도를 나타내어, 추가 실험을 위해서 선택되었다. 이러한 TCR로 형질도입된 T 세포는 HA-1H-펄싱된 세포(도 5B, 5C, 6B, 및 도 35), 내인성 HA-1H 발현을 갖는 세포주(도 6C 내지 도 6E 및 도 7) 및 내인성 HA-1H를 갖는 1차 백혈병 세포(도 8A 내지 도 8E, 도 9)를 사멸시켰지만, 이러한 조작된 세포는 HA-1H-음성 세포(도 7), 1차 백혈병 세포(도 8A, 도 8B 및 도 9) 또는 섬유아세포(도 10)에 의해서 활성화되지 않았고, 이들을 사멸시키지 않았다. 또한, CD8+ 및 CD4+ HA-1H TCR T 세포는 HA-1H 펩타이드 자극에 반응하여 IFNγ 및 IL-2를 분비하였다(데이터 나타내지 않음). HA-1H TCR CD4+ 세포는 높은 펩타이드 농도로 펄싱된 표적 세포를 사멸시켰지만, HA-1H TCR 단독으로의 LV 형질도입은 CD4+ T 세포를 네이티브 수준의 항원을 갖는 1차 백혈병 세포에 대해서 반응성이도록 만들지 않았다(데이터 나타내지 않음).
요약하면, 이러한 데이터는 T 세포로 형질도입된 HA-1H TCR을 효과적으로 발현하고, 림프 세포에 대해서 항원-특이적 사멸 활성도를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 3
CD4
+
HA-1
H
TCR 세포에서의
CD8 공동수용체 기능
면역요법 세포 산물에 CD4+ T 세포를 포함시키는 것은 항원-유도된 IL-2 분비를 제공하고, 전달된 세포독성 CD8+ T 세포의 잔류성 및 기능을 증가시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Kennedy et al., Immuno l. Rev. 222.129 (2008); Nakanishi et al., Nature 462(7272):510 (2009)] 참고). 그러나, CD4+ T 세포에서 다수의 부류 I 제한된 TCR의 최적의 기능은 부류 I HLA 펩타이드 복합체에 대한 TCR의 선택성을 향상시키기 위해서 CD8 공동수용체의 전달이 필요하다. CD4 공동수용체는 구조가 CD8과 상이하고, CD8 공동수용체를 효과적으로 치환할 수 없다(예를 들어, 문헌[Stone & Kranz, Front. Immuno l. 4:244 (2013)] 참고; 또한 문헌[Cole et al., Immuno logy 137(2): 139 (2012)] 참고). HA-1H TCR 단독로 형질도입된 CD4+ T 세포에서 세포용해 활성도를 유도하기 위해서는 비교적 높은 HA-1H 펩타이드 농도가 요구되었으며, HA-1 TCR CD4+ T 세포는 세포주 또는 백혈병을 인식하지 못했는데, 이는 TCR의 CD8 공동수용체 의존을 시사한다(데이터 나타내지 않음).
트랜스젠 작제물에서 CD8 공동수용체를 포함시키기 위한 다양한 선택이 연구되었다. CD8 공동수용체는 전형적으로 CD8α-쇄 및 β-쇄의 이량체로서, 인간의 종래의 αβ TCR T 세포의 표면 상에 존재하고, 상이한 세포질내 꼬리 서열을 갖는 5개의 β-쇄 변이체(βM1 내지 5)가 존재한다(예를 들어, 문헌[Thakral et al., J Immuno l. 180(11):7431 (2008)] 참고; 또한 문헌[Thakral et al., PLoS One 8(3):e59374 (2013)] 참고). CD8 공동수용체 쇄의 아미노산 서열을 서열번호 48 내지 53에 제공한다.
전장 또는 절두된 변이체로서 CD8 α-쇄 및 CD8 β-쇄 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 HA-1H TCR2 작제물을 생성하였다. 1차 CD4+ T 세포를 형질도입하는 데 사용하는 경우, α-쇄 및 β-쇄를 세포 표면 상에서 발현시켰고; αβ 이량체 및 단량체는 TCR-형질도입된 T 세포에 의한 HA-1H/HLA-A2 다량체 결합을 β 단량체의 경우보다 더 높은 정도로 증가시켰다(도 11A(i 및 ii)). 세포내 쇄 성분이 절두된 CD8α-쇄 및 β-쇄는 다량체 결합을 TCR 단독을 초과하게 증가시키지 않았다(도 11A(iii)). CD8α 및 βM1 또는 βM4 변이체로의 형질도입은, CD8α 및 βM2 또는 βM5 쇄의 경우보다 CD4+ T 세포에서 HA-1H TCR 기능을 더 양호하게 개선시켰다(도 11B). 기능성 검정에서, βM1 또는 βM4 쇄의 혼입은 CD8α 단량체보다 더 높은 정도로 CD4+ T 세포 기능을 개선시켰다(도 11B 및 도 11C). βM1은 βM4의 경우보다 더 높은 반응 특이성을 제공하였다. 따라서 βM1 변이체를 선택하였고, HA-1H TCR뿐만 아니라 CD8α 및 βM1 서열을 포함한 다시스트론성 LV에서 사용하였다. 벡터로 형질도입된 CD4+ T 세포는 IL-2 및 인터페론 감마(IFNγ)를 분비하였고(도 12A), HA-1H+ AML 세포와 공배양하는 경우 증식되었다(도 12B).
실시예 4
HA-1
H
TCR 작제물 내로의 안정성 스위치의 도입
임의의 예기치 않은 독성의 경우에 HA-1H TCR-형질도입된 T 세포가 신속하게 고갈될 수 있음을 보장하기 위해서, 4종의 코돈 최적화된 "안정성 스위치" HA-1H TCR 작제물을 생성하였다: (1) 유도성 카스파제 9(iCasp9)는 변형된 인간 FK-결합 단백질에 대한 인간 카스파제 9의 융합을 기반으로 하여, 조건적 이량체화를 가능하게 하고; 합성 이량체화 약물에 노출되는 경우, iCasp9는 활성화되고, 이러한 작제물을 발현하는 세포의 신속한 사멸을 개시함(예를 들어, 문헌[Straathof el al., Blood 105(11):4247 (2005) 참고); (2) 절두된 인간 EGFR("tEGFR")은 세포외 N-말단 리간드 결합 도메인 및 세포내 수용체 타이로신 카이나제 활성도가 없는 폴리펩타이드이지만, I형 막관통 세포 표면 국지화 및 약제학적-등급의 항-EGFR mAb, 세툭시맙에 대한 결합 에피토프를 보유함(문헌[Wang el al., Blood 118(5):4255 (2011) 참고); (3) RQR8은 T 세포에 대한 컴팩트한 조합된 마커 및 안정성 스위치이며, 절두된 CD8 공동수용체 스톡 상에 제시되는 두 CD34 항원(항체 QBEnd10에 의해서 인식되는 마커) 및 CD20 항원(세포외 루프 미모토프(mimotope) 모두로부터의 표적 에피토프를 조합함; RQR8은 약제학적-등급의 항-CD20 mAb, 리툭시맙에 의해서 결합됨(문헌[Philip et al., Blood 124(8): 1255 (2011) 참고); (4) Myc-태킹된 TCR은 태그-특이적 mAb에 의해서 결합된 인간 c-Myc 단백질의 10-아미노산 태그를 혼입함(문헌[Kieback et al., PNAS 105(2):623 (2008)] 참고).
tEGFR, RQR8 또는 myc-태그에 대한 각각의 mAb의 결합은 보체-의존적 또는 항체-의존적 세포 세포독성 및 형질도입된 세포의 제거를 위한 표적을 제공한다. 안정성 스위치 분자를 TCRβ 암호 서열 및 TCRα 암호 서열의 상류에서 그리고 이것과 작동 가능하게 회합된 TCR2 LV 작제물 내에서 클로닝하였다. TCRβ 서열 및 TCRα 서열을 돼지 테쇼바이러스로부터의 P2A에 의해서 분리시켜 조직화된 유전자 발현을 보장하였다. iCasp9-HA-1H TCR, tEGFR-HA-1H TCR, RQR8-HA-1H TCR 또는 Myc-태깅된 HA-1H-TCR로 형질도입된 T 세포 모두는, HA-1H TCR 단독으로 형질도입된 T 세포에 의한 인식과 유사한 HA-1H+ 표적 세포 인식 및 HA-1H TCR 발현을 나타내었다(도 14).
T 세포를 제거하는 안정성 스위치의 능력을 시험하기 위해서, 형질도입된 T 세포를 최적의 농도의 각각의 동족 약물(iCasp9/HA-1H TCR의 경우 이량체화제(dimerizer) AP1903; 보체와 적절한 mAb(tEGFR-HA-1H TCR의 경우 항-EGFR mAb; RQR8-HA-1H TCR의 경우 항-CD20 mAb와 합침; 및 모든 다른 작제물에서 Myc-태깅된 HA-1H-TCR의 경우 항-Myc 태그 mAb)과 함께 24시간 동안 인큐베이션시켰다(도 16). 안정성 스위치 형질도입된 T 세포 모두는 이의 각각의 촉발에 민감하였다(도 16, 또한 도 15 참고). 그러나 iCasp9와 AP1903은 형질도입된 T 세포의 가장 신속하고 완전한 제거를 일관되게 제공하였고, 추가 평가를 위해서 선택하였다.
실시예 5
트랜스젠 작제물의 설계 및 선택
다음으로, iCasp9 및 CD8αβM1 공동수용체 둘 모두를 혼입한 HA-1H TCR 트랜스젠을 기능성에 대해서 분석하였다. 형질도입된 T 세포의 선택 및 추적을 돕기 위해서, 2개의 마커 구성을 설계하였다. 하나의 구성에서, RQR 폴리펩타이드의 최소 CD34 에피토프("Q")를 HA-1H TCR의 α-쇄 내에 네스팅(nesting)하였다. 다른 구성에서, RQR 폴리펩타이드를 전장 기능성 CD8αβM1 공동수용체의 β-쇄에 혼입하였다. 이어서, 5종의 LV 트랜스젠 작제물을 생성하고, CD8+T 세포를 형질도입하는 데 사용하고, 비교하였다: (1) iCasp9- HA-1H TCR2; (2) HA-1H-TCR2-CD8 공동수용체; (3) iCasp9-HA-1H TCR2-CD8; (4) iCasp9- HA-1H TCR2-RQR-CD8; 및 (5) iCasp9-CD34- HA-1H TCR2-CD8(도 17 및 도 18 참고).
iCasp9-CD34-HA-1H TCR2-CD8 작제물(TCRα-쇄에 내재된 CD34 에피토프를 가짐)(이것은 약하게 수행하였음)을 제외한, 작제물 모두는 사이토카인을 특이적으로 분비하고, HA-1H- AML 세포 또는 섬유아세포가 아닌 HA-1H+를 사멸시키고, 유사한 기능을 갖는 T 세포를 생성하였다(도 19 내지 도 26 참고). 목적하는 요소(면역자성 선택에 대한 능력을 포함함; 도 27 내지 도 29 참고) 및 기능 모두를 함유하는 iCasp9-HA-1H TCR2-RQR-CD8 트랜스젠뿐만 아니라 덜 복잡한 복합체 작제물을 추가 연구를 위해서 선택하였다. 이러한 작제물의 개략도를 도 30에 나타내고, 작제물의 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 85에 제공한다.
실시예 6
HA-1
H
TCR T 세포의
임상 규모 생산 및 시험
T 세포 면역요법 산물의 세포 조성물은 입양 T 세포 전달 후 항원-특이적 T 세포의 잔류성 및 기능에 중요한 하류 효과를 가질 수 있다(예를 들어, 문헌[Sommermeyer el al., Leukemia 30(2):492 (2016)] 참고; 문헌[Wang et al., Blood 117(6): 1888 (2011) 및 Hinrichs et al., PNAS 106*41): 17469 (2009)] 참고). 일반적으로, TN, T 기억 줄기세포(TSCM) 및 중앙 기억 T 세포(TCM)을 비롯한, "더 젊은" T 세포 하위세트로부터 유래된 항원-특이적 T 세포의 주입은 유리한 것으로 보인다. HCT 후 T 세포 면역요법과 관련하여, 공여자 T 세포의 네이티브 TCR에 의해서 매개된 GVHD에 대한 가능성을 고려하는 것이 또한 중요하다. TN은 뮤린 모델에서 중증 GVHD를 유발하고, PBSC 이식편으로부터의 CD45RA+ TN의 고갈은 인간에서 중증 및/또는 만성 GVHD의 위험을 감소시킨다(예를 들어, 문헌[Bleakley et al., J. Clin. Invest. 125(7):2677 (2015) 참고]. 동일한 항원에 대해서 특이적인 CD4+ 및 CD8+ 세포 둘 모두를 포함하는 것이 또한 바람직한데, 그 이유는 CD4+ T 헬퍼 세포는 종양 부위에서 클론성 확장을 향상시키고, 활성화-유도된 세포사를 예방함으로써 항-종양 CTL 반응을 향상시킬 수 있기 때문이다(예를 들어, 문헌[Giuntoli et al., Clin. Cancer Res. 8(3):922 (2002)] 참고; 또한 문헌[Kennedy and Celis, J. Immuno l. 177(5):2862 (2006)] 참고). 따라서, T 세포 산물(1 내지 2 x 109 PBSC/PBMC)은 먼저 CD45RA+ TN 세포를 고갈시켜 심각한 GVHD의 위험을 감소시키고, CD14+ 단핵구를 고갈시켜 LV 형질도입 효율을 최적화시킨 후에, 일관된 CD4:CD8 조성(각각의 세포 유형의 대략 3x106개 세포)을 보장하기 위해서 CD8+ 및 CD4+ 풍부화된 분획을 분리하고, 자극(CD3/CD28 마이크로비드 비드)시키고, iCasp9-HA1 TCR2-RQR-CD8 LV를 T 세포에 형질도입하였다.
형질도입된 세포를 4 내지 5일 후에 HA-1H/HLA-A2 다량체 및 CD34 mAb를 사용하여 유동 분류하였고, OKT3 세포, PBMC, HA-1+ LCL 및 IL-2를 포함하는 REP(신속 확장 프로토콜)를 사용하여 G-Rex 플라스크에서 배양하였다. CD4+ 및 CD8+ HA-1HTCR 기억 T 세포는 평균 2000-배 확장으로 효율적으로 확장하였다(도 32A; 또한 도 31, 최좌측 패널 첨가). CD4+ 및 CD8+-형질도입된 T 세포를 수거하고, 합치고(16 내지 20일에 총 3 내지 6x109개 세포), 이어서 CD34에 대한 선택을 통해서 풍부화시켜 1.5x 109개 이상의 세포의 풍부해진 집단을 생성하였다. 이어서, 방출 검정을 수행하여 순도(75% 초과), 생존 능력, 기능, 특이성, 바이러스의 존재 또는 부재 및 무균성에 대해서 시험하였다. 최종 T 세포 산물은 HA-1H TCR의 발현을 유지하였고(도 32B), CD62L, CCR7 및 CD27의 가변 발현을 갖는 우세한 CD45RO+CD28+ 표현형을 가졌고(도 32C), 소진 마커 예컨대, PD-1을 발현하지 않는 세포를 포함하였다(도 32D, 32E).
확장된 CD8+ 및 CD4+ HA-1H TCR T 세포는 HA-1H-펄싱된 세포(도 33A) 또는 HA-1H+ 백혈병 세포주(도 33B), 및 다수의 HA-1H TCR CD8+ 및 CD4+ 세포 분비된 다양한 사이토카인(도 33C; 또한 도 31 중간 패널 및 우측 패널 참고)으로의 자극에 반응하여 사이토카인을 특이적으로 사멸시키고, 분비하는 능력을 유지하였다. 추가로, 세포는 항-CD34 면역자성 비드(도 34A)를 사용하여 풍부해질 수 있고, AP1903 이량체화제 약물에 대한 노출에 의해서 효율적으로 제거되었다(도 34B). 마지막으로, 세포 산물 중의 HA-1H TCR CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 네이티브 TCR을 TCR 면역서열결정(어댑티브 바이오테크놀로지즈(Adaptive Biotechnologies))을 사용하여 평가하고, 다양한 다클론성 집단을 관찰하였다(데이터 나타내지 않음). 또한, 산물은 다수의 초저주파수의 TCR을 함유하였고, 이는 최근 입양 T 세포 전달 후 잔류성 및 확장에 대한 가능성과 연관되었다고 밝혀졌다(Chapuis et al., Sci. Immuno l. 2(8) (2017).
실시예 7
HA-1
H
T 세포 요법 산물을 사용한 임상 연구
실시예 5에 기술된 HA-1H 세포 요법 산물(pRRLSIN iC9-HA-1H-TCR2-RQR-CD8로 형질도입된 CD8+ 및 CD4+ 기억 T 세포; 이하 " HA-1H TCR LV"라 약칭)을 사용하여 실현 가능성 및 안정성 연구를 수행하였다. 환자 샘플은 재발 백혈병(AML, ALL, 또 다른 급성 백혈병, 또는 CML)을 갖는 유아, 청소년 및 성인을 포함한다. 구체적으로, 0 내지 70세의 환자를 각각 대략 12명의 대상체의 두 연령 군으로 모집하는데: 하나의 군은 16세 미만이고, 하나의 군은 16세 초과의 군이다. 모든 환자는 HLA-A*0201을 발현하고, HA-1(H) 유전자형(RS_1801284: A/G, A/A)을 갖는다. 환자는 또한 제도적 기준에 의해서 적절하게 HLA-매칭된 HCT를 위한 성인 공여자를 갖고, AML, ALL, 급성 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병의 또 다른 유형에 대해서 동종이계 HCT를 현재 겪고 있거나 또는 이미 겪은 적이 있다.
의심되는 재발 이후에 골수 샘플을 취한다. 이어서, 환자에게 일반적으로 T 세포 산물의 주입 이전에 림프구제거 화학요법(플루다라빈)을 제공한다. 그 후, 하기 3개의 기준이 충족되며, 환자에게 단일 용량의 HA-1H TCR LV-T 세포(대략 1:1 CD4+:CD8+ TM)를 투여한다: (1) HCT 이후에 재발 또는 불응성 질환의 증거가 존재함; (2) HA-1H TCR T 세포가 생성되었음; 및 (3) 림프구제거 화학요법이 투여되었음(제시된 경우). HA-1H TCR LV-T 세포를 표 2에 제공된 투여 스케줄에 따라서 (중력 또는 시린지 펌프를 통한 중심 정맥 카테터를 통해서 용인되는 정도로 신속하게) 주입에 의해서 투여한다.
16세 이상의 적어도 1 내지 2명의 대상체를 더 젊은 코호트에서의 대상체를 치료하기 전에 치료한다. 각각의 연령군(16세 이상 및 16세 미만)에서, 환자를, 용량 수준 1(3 x 106 HA-1H TCR T 세포/㎏)에서 시작하여, HA-1H TCR T 세포의 5개의 용량 수준 중 하나로 3명 이상의 환자의 코호트에서 치료한다. 각각의 연령군에서, 연속적인 대상체에 대한 연구 작용제의 투여 사이에 28-일 기간이 관찰된다. 골수 샘플을 T 세포 산물의 주입 4일, 18일 및 32일 후에 취한다. 연구의 다른 양상은 하기를 모니터링하는 것을 포함한다: 말초 혈액에서 전달된 HA-1H TCR T 세포의 시험관내 잔류성; 골수로 이동하는 HA-1H TCR T 세포의 능력; 입양 T 세포 전달 이전 및 (가능한 경우) 전달 이후에 HA-1H TCR T 세포의 기능; HA-1H TCR T 세포의 주입 이후에 백혈병 부하가 감소되는지의 여부; HA-1H TCR T 세포의 주입 이후에 수여자 조혈 키메리즘이 감소되는지의 여부; 및 HA-1H TCR T 세포의 주입 이후에 이식편대숙주병(GVHD)의 징후 또는 증상이 출현하거나 재발하는지의 여부.
본 출원이 우선권 주장하는 2016년 9월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/399,291호는 이의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기에 기술된 다양한 실시형태는 조합되어 추가의 실시형태를 제공할 수 있다. 본 명세서가 언급하고/하거나 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두는 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 실시형태의 양상은 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하여 변형되어 더 추가의 실시형태를 제공할 수 있다.
이들 및 다른 변화는 상기 상세한 설명에 비추어 실시형태에서 행해질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서에 개시된 구체적인 실시형태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되지만, 이러한 청구범위가 자격을 부여한 등가물의 완전한 범주와 함께 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해서 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> Fred Hutchinson Cancer Research Center
<120> TCRS SPECIFIC FOR MINOR HISTOCOMPATABILITY
(H) ANTIGEN HA-1 AND USES THEREOF
<130> 360056.455KR
<140> KR 10-2019-7008945
<141> 2017-09-22
<150> PCT/US2017/053112
<151> 2017-09-22
<150> US 62/399,291
<151> 2016-09-23
<160> 136
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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with signal peptide
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<213> Artificial Sequence
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with signal peptide
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with signal peptide
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with signal peptide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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with signal peptide
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Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
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Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
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<400> 17
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,5,10,13,16 beta chain constant
region (Cys modified)
<400> 18
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Ser
<210> 19
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 alpha chain constant region
<400> 19
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
115 120 125
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
<210> 20
<211> 201
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 alpha chain constant
region (Cys modified)
<400> 20
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
115 120 125
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Phe Ala Cys
130 135 140
Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro
145 150 155 160
Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu
165 170 175
Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg
180 185 190
Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
195 200
<210> 21
<211> 81
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 21
Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
65 70 75 80
Ser
<210> 22
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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region (Cys modified)
<400> 22
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
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Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
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<220>
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region (Cys modified)
<400> 23
Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
<210> 24
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 alpha chain constant
region (Cys modified)
<400> 24
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
115 120 125
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 25
Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Phe
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 alpha chain constant region
<400> 26
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
115 120 125
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 beta chain (full length)
(Cys modified)
<400> 27
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Ser Thr Gly Gly His Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val
130 135 140
Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
195 200 205
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310
<210> 28
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 alpha chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 28
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Lys
100 105 110
Arg Asp Ser Gly Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Ser Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
165 170 175
Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
180 185 190
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
195 200 205
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
225 230 235 240
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
245 250 255
Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
260 265 270
Trp Ser Ser
275
<210> 29
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 beta chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 29
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Val Lys Gly Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln
115 120 125
Leu Ser Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp
305
<210> 30
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 alpha chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 30
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Ile
100 105 110
Gly Leu Gly Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 31
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 beta chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 31
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Thr Thr Leu Asp Glu Gln Tyr Val Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser
305
<210> 32
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 alpha chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 32
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asn
100 105 110
Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val
115 120 125
Ile Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp
130 135 140
Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
145 150 155 160
Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp
165 170 175
Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala
180 185 190
Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn
195 200 205
Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
210 215 220
Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 33
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 beta chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 33
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Met Leu Thr Asn Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser
305
<210> 34
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 alpha chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 34
Met Lys Lys His Leu Thr Thr Phe Leu Val Ile Leu Trp Leu Tyr Phe
1 5 10 15
Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Gln Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu
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Ile Ile Leu Glu Gly Lys Asn Cys Thr Leu Gln Cys Asn Tyr Thr Val
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Ser Pro Phe Ser Asn Leu Arg Trp Tyr Lys Gln Asp Thr Gly Arg Gly
50 55 60
Pro Val Ser Leu Thr Ile Met Thr Phe Ser Glu Asn Thr Lys Ser Asn
65 70 75 80
Gly Arg Tyr Thr Ala Thr Leu Asp Ala Asp Thr Lys Gln Ser Ser Leu
85 90 95
His Ile Thr Ala Ser Gln Leu Ser Asp Ser Ala Ser Tyr Ile Cys Val
100 105 110
Val Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr
115 120 125
His Leu Ile Ile Gln Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
165 170 175
Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
180 185 190
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
195 200 205
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
225 230 235 240
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
245 250 255
Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
260 265 270
Trp Ser Ser
275
<210> 35
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 beta chain (full length)
(Cys modified) with signal peptide
<400> 35
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Val Val Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp
305
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<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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(Cys modified) with signal peptide
<400> 36
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1 5 10 15
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20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
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50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val His
100 105 110
Leu Leu Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
130 135 140
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
180 185 190
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 37
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 beta chain
(full length) with signal peptide
<400> 37
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Val Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp
115 120 125
Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Phe
305
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<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 alpha chain
(full length) with signal peptide
<400> 38
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
100 105 110
Gly Gly Thr Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
165 170 175
Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
180 185 190
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
195 200 205
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
225 230 235 240
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
245 250 255
Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
260 265 270
Trp Ser Ser
275
<210> 39
<211> 930
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 beta chain
(codon optimized, Cys modified)
<400> 39
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgtgccagca gcagcacagg cggccacaac 360
gagcagttct ttggccctgg cacccggctg accgtgctgg aagatctgaa gaacgtgttc 420
cccccagagg tggccgtgtt cgagccttct gaggccgaga tcagccacac ccagaaagcc 480
accctcgtgt gtctggccac cggcttctac cccgaccacg tggaactgtc ttggtgggtc 540
aacggcaaag aggtgcactc cggcgtgtgc accgatcccc agcctctgaa agaacagccc 600
gccctgaacg acagccggta ctgcctgagc agcagactga gagtgtccgc caccttctgg 660
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gagtggaccc aggacagagc caagcccgtg acccagatcg tgtctgccga agcctggggc 780
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ctgtacgaga tcctgctggg caaggccacc ctgtacgccg tgctggtgtc tgccctggtg 900
ctgatggcca tggtcaagcg gaaggacagc 930
<210> 40
<211> 828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 alpha chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 40
atggaaacac tgctgggcgt gtccctcgtg atcctgtggc tgcagctggc cagagtgaac 60
agccagcagg gggaagagga tccccaggcc ctgagcattc aggaaggcga gaacgccacc 120
atgaactgca gctacaagac cagcatcaac aacctgcagt ggtacagaca gaacagcggc 180
agaggcctgg tgcacctgat cctgatcaga agcaacgaga gagagaagca cagcggacgg 240
ctgagagtga ccctggacac ctccaagaag tccagctccc tgctgatcac cgccagcaga 300
gccgccgata ccgccagcta cttctgtgcc accaagcggg attctggcgc cggatcctac 360
cagctgacct tcggcaaggg caccaagctg agcgtgatcc ccaacatcca gaaccccgac 420
cccgccgtgt atcagctgag agacagcaag agcagcgaca agagcgtgtg cctgttcacc 480
gacttcgaca gccagaccaa cgtgtcccag agcaaggaca gcgacgtgta catcaccgat 540
aagtgcgtgc tggacatgcg gagcatggac ttcaagagca acagcgccgt ggcctggtcc 600
aacaagagcg acttcgcctg cgccaacgcc ttcaacaaca gcatcatccc cgaggacacc 660
tttttcccca gccccgagag cagctgcgac gtgaaactgg tggagaagtc cttcgagaca 720
gacaccaatc tgaactttca gaacctgagc gtgatcggct tccggatcct gctgctgaaa 780
gtggccggct tcaatctgct gatgaccctg cggctgtgga gcagctga 828
<210> 41
<211> 930
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 beta chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 41
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgtgccagca gcctcgtgaa gggcgagaag 360
ctgttcttcg gcagcggcac ccagctgagc gtgctggaag atctgaacaa ggtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgcc tggccaccgg ctttttcccc gaccacgtgg aactgtcttg gtgggtcaac 540
ggcaaagagg tgcactccgg cgtgtgcacc gatccccagc ctctgaaaga acagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc agactgagag tgtccgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttcag atgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtgt ctgccgaagc ctggggcaga 780
gccgattgcg gctttaccag cgtgtcctat cagcagggcg tgctgagcgc caccatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc cctggtgctg 900
atggccatgg tcaagcggaa ggactttggc 930
<210> 42
<211> 820
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 alpha chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 42
atggaaacac tgctgggcct gctgatcctg tggctgcagc tgcagtgggt gtccagcaag 60
caggaagtga cacagatccc tgccgccctg tctgtgcccg agggcgaaaa tctggtgctg 120
aactgcagct tcaccgacag cgccatctac aacctgcagt ggttcagaca ggaccccggc 180
aagggcctga caagcctgct gctgattcag agcagccaga gagagcagac cagcggcaga 240
ctgaacgcca gcctggataa gagcagcggc cgcagcaccc tgtatatcgc cgcttctcag 300
cctggcgact ctgccacata tctgtgcgcc gtgatcggcc tgggcggcac ctacaagtac 360
atctttggca ccggcaccag actgaaagtg ctggccaaca tccagaaccc cgaccccgcc 420
gtgtaccagc tgagagacag caagtccagc gacaagagcg tgtgtctgtt caccgacttc 480
gacagccaga ccaacgtgtc ccagagcaag gacagcgacg tgtacatcac cgataagtgc 540
gtgctggaca tgcggagcat ggacttcaag agcaacagcg ccgtggcctg gtccaacaag 600
agcgacttcg cctgcgccaa cgccttcaac aacagcatca tccccgagga cacctttttc 660
cccagccccg agagcagctg cgacgtgaaa ctggtggaga agtccttcga gacagacacc 720
aatctgaact ttcagaacct gagcgtgatc ggcttccgga tcctgctgct gaaagtggcc 780
ggcttcaatc tgctgatgac cctgcggctg tggagcagcg 820
<210> 43
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 beta chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 43
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gggacagcgc catgtatctg tgtgccagct ccctgaccac cctggacgag 360
cagtatgtgg gcccaggcac cagactgacc gtgaccgagg acctgaagaa cgtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgtc tggccaccgg cttctacccc gatcacgtgg agctgtcttg gtgggtgaac 540
ggcaaagagg tgcacagcgg cgtctgcacc gacccccagc ccctgaaaga gcagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc cggctgagag tgagcgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttccg gtgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtga gcgccgaggc ctggggcaga 780
gccgactgcg gcttcaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgtccgc cacaatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtccgc cctggtgctg 900
atggccatgg tgaagcggaa ggacagccgg ggc 933
<210> 44
<211> 816
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 alpha chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 44
atggaaaccc tgctgggcgt gtccctcgtg atcctgtggc tgcagctggc cagagtgaac 60
agccagcagg gcgaagaaga tccccaggcc ctgagcatcc aggaaggcga gaacgccaca 120
atgaactgca gctacaagac cagcatcaac aacctgcagt ggtacagaca gaacagcggc 180
agaggcctgg tgcacctgat cctgatcaga agcaacgaga gagagaagca ctccggcaga 240
ctgagagtga ccctggacac cagcaagaag tccagcagcc tgctgatcac cgccagcaga 300
gccgccgata ccgccagcta cttctgcgcc accaactccg gcaacacccc cctggtgttt 360
ggcaagggca cccggctgag cgtgatcgcc aacatccaga accccgaccc cgccgtgtac 420
cagctgagag acagcaagag cagcgacaag agcgtgtgcc tgttcaccga cttcgacagc 480
cagaccaacg tgtcccagag caaggacagc gacgtgtaca tcaccgataa gtgcgtgctg 540
gacatgcgga gcatggactt caagagcaac agcgccgtgg cctggtccaa caagagcgac 600
ttcgcctgcg ccaacgcctt caacaacagc atcatccccg aggacacctt tttccccagc 660
cccgagagca gctgcgacgt gaaactggtg gagaagtcct tcgagacaga caccaatctg 720
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aatctgctga tgaccctgcg gctgtggagc agctga 816
<210> 45
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 beta chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 45
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgcgccagct ccatgctgac caactacgag 360
cagtacttcg gccctggcac ccggctgacc gtgaccgagg atctgaagaa cgtgttcccc 420
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ggcaaagagg tgcactccgg cgtgtgcacc gatccccagc ctctgaaaga acagcccgcc 600
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aacccccgga accacttcag atgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtgt ctgccgaagc ctggggcaga 780
gccgattgcg gctttaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc caccatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc cctggtgctg 900
atggccatgg tcaagcggaa ggacagcaga ggc 933
<210> 46
<211> 828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 alpha chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 46
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ggcaagaacc aggtggaaca gagcccccag agcctgatca tcctggaagg caagaattgc 120
accctgcagt gcaactacac cgtgtccccc ttcagcaacc tgcggtggta caagcaggac 180
accggcagag gccctgtgtc cctgaccatc atgaccttca gcgagaacac caagagcaac 240
ggccggtaca ccgccaccct ggatgccgat acaaagcaga gcagcctgca catcaccgcc 300
agccagctga gcgattccgc cagctacatc tgcgtggtgg attctggcgg cggagccgat 360
ggcctgacat ttggcaaggg cacccacctg atcattcagc cctacatcca gaaccccgac 420
cccgccgtgt accagctgag agacagcaag tccagcgaca agagcgtgtg cctgttcacc 480
gacttcgaca gccagaccaa cgtgtcccag agcaaggaca gcgacgtgta catcaccgat 540
aagtgcgtgc tggacatgcg gagcatggac ttcaagagca acagcgccgt ggcctggtcc 600
aacaagagcg acttcgcctg cgccaacgcc ttcaacaaca gcatcatccc cgaggacacc 660
tttttcccca gccccgagag cagctgcgac gtgaaactgg tggagaagtc cttcgagaca 720
gacaccaatc tgaactttca gaacctgagc gtgatcggct tccggatcct gctgctgaaa 780
gtggccggct tcaatctgct gatgaccctg cggctgtgga gcagctga 828
<210> 47
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 beta chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 47
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
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agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgtgccagca gcctggtcgt gggcaacgag 360
cagtttttcg gccctggcac cagactgacc gtgctggaag atctgaagaa cgtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgtc tggccaccgg cttctacccc gaccacgtgg aactgtcttg gtgggtcaac 540
ggcaaagagg tgcactccgg cgtgtgcacc gatccccagc ctctgaaaga acagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc agactgagag tgtccgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttcag atgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtgt ctgccgaagc ctggggcaga 780
gccgattgcg gctttaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc caccatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc cctggtgctg 900
atggccatgg tcaagcggaa ggacagcaga ggc 933
<210> 48
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 alpha chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 48
atggaaacac tgctgggcct gctgatcctg tggctgcagc tgcagtgggt gtccagcaag 60
caggaagtga cacagatccc tgccgccctg tctgtgcccg agggcgaaaa tctggtgctg 120
aactgcagct tcaccgacag cgccatctac aacctgcagt ggttcagaca ggaccccggc 180
aagggcctga caagcctgct gctgattcag agcagccaga gagagcagac cagcggcaga 240
ctgaacgcca gcctggataa gagcagcggc cgcagcaccc tgtatatcgc cgcttctcag 300
cctggcgact ctgccacata tctgtgcgcc gtgcatctgc tgaacgacta caagctgagc 360
ttcggagccg gcaccaccgt gacagtgcgg gccaacatcc agaaccccga ccctgccgtg 420
taccagctga gagacagcaa gtccagcgac aagagcgtgt gcctgttcac cgacttcgac 480
agccagacca acgtgtccca gagcaaggac agcgacgtgt acatcaccga taagtgcgtg 540
ctggacatgc ggagcatgga cttcaagagc aacagcgccg tggcctggtc caacaagagc 600
gacttcgcct gcgccaacgc cttcaacaac agcatcatcc ccgaggacac ctttttcccc 660
agccccgaga gcagctgcga cgtgaaactg gtggagaagt ccttcgagac agacaccaat 720
ctgaactttc agaacctgag cgtgatcggc ttccggatcc tgctgctgaa agtggccggc 780
ttcaatctgc tgatgaccct gcggctgtgg agcagctga 819
<210> 49
<211> 939
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24 beta chain (wild type)
<400> 49
atgggtcctg ggcttctcca ctggatggcc ctttgtctcc ttggaacagg tcatggggat 60
gccatggtca tccagaaccc aagataccag gttacccagt ttggaaagcc agtgaccctg 120
agttgttctc agactttgaa ccataacgtc atgtactggt accagcagaa gtcaagtcag 180
gccccaaagc tgctgttcca ctactatgac aaagatttta acaatgaagc agacacccct 240
gataacttcc aatccaggag gccgaacact tctttctgct ttcttgacat ccgctcacca 300
ggcctggggg acgcagccat gtacctgtgt gccaccagca agacacggat agctcaagag 360
acccagtact tcgggccagg cacgcggctc ctggtgctcg aggacctgaa aaacgtgttc 420
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480
acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600
gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660
cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720
gagtggaccc aggatagggc caaacctgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780
agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840
ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 900
ctgatggcca tggtcaagag aaaggattcc agaggctag 939
<210> 50
<211> 825
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24 alpha chain (wild type)
<400> 50
atgctcctgg agcttatccc actgctgggg atacattttg tcctgagaac tgccagagcc 60
cagtcagtga cccagcctga catccacatc actgtctctg aaggagcctc actggagttg 120
agatgtaact attcctatgg ggcaacacct tatctcttct ggtatgtcca gtcccccggc 180
caaggcctcc agctgctcct gaagtacttt tcaggagaca ctctggttca aggcattaaa 240
ggctttgagg ctgaatttaa gaggagtcaa tcttccttca acctgaggaa accctctgtg 300
cattggagtg atgctgctga gtacttctgt gctgtgggtt ataacaccaa tgcaggcaaa 360
tcaacctttg gggatgggac tacgctcact gtgaagccaa atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gctga 825
<210> 51
<211> 929
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 beta chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 51
atgggcacaa gcctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga tcatgccgat 60
acgggagtgt cccaggatcc tcggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ctatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acagacagac actcggccag 180
ggacctgagt tcctgaccta cttccagaac gaggcccagc tggaaaagag cagactgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagaga 300
accgagcagg gcgacagcgc catgtatctg tgtgccagct ctctggtgtc cggcaacacc 360
atctacttcg gcgaaggcag ctggctgaca gtggttaaga tctgaacaag gtgttccccc 420
cagaggtggc cgtgttcgag ccttctgagg ccgagatcag ccacacccag aaagccaccc 480
tcgtgtgcct ggccaccggc tttttccccg accacgtgga actgtcttgg tgggtcaacg 540
gcaaagaggt gcactccggc gtgtgcaccg atccccagcc tctgaaagaa cagcccgccc 600
tgaacgacag ccggtactgc ctgagcagca gactgagagt gtccgccacc ttctggcaga 660
acccccggaa ccacttcaga tgccaggtgc agttctacgg cctgagcgag aacgacgagt 720
ggacccagga cagagccaag cccgtgaccc agatcgtgtc tgccgaagcc tggggcagag 780
ccgattgcgg ctttaccagc gtgtcctatc agcagggcgt gctgagcgcc accatcctgt 840
acgagatcct gctgggcaag gccaccctgt acgccgtgct ggtgtctgcc ctggtgctga 900
tggccatggt caagcggaag gactttggc 929
<210> 52
<211> 828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 alpha chain
(codon optimized; Cys modified)
<400> 52
atggaaacac tgctgggcct gctgatcctg tggctgcaac tgcaatgggt gtccagcaag 60
caagaagtga cacagatccc tgccgctctg tctgtgcctg agggcgaaaa cctggtgctg 120
aactgcagct tcaccgacag cgccatctac aacctgcagt ggttcagaca ggaccccggc 180
aagggactga caagcctgct gctgattcag agcagccaga gagagcagac cagcggcaga 240
ctgaatgcca gcctggataa gtcctccggc agaagcaccc tgtatatcgc cgcttctcag 300
cctggcgata gcgccacata tctgtgtgcc gttagaggcg gcaccacctc cggcacctac 360
aagtacatct ttggcaccgg caccagactg aaggtgctgg ccaatatcca gaaccccgac 420
cccgccgtgt accagctgag agacagcaag tccagcgaca agagcgtgtg tctgttcacc 480
gacttcgaca gccagaccaa cgtgtcccag agcaaggaca gcgacgtgta catcaccgat 540
aagtgcgtgc tggacatgcg gagcatggac ttcaagagca acagcgccgt ggcctggtcc 600
aacaagagcg acttcgcctg cgccaacgcc ttcaacaaca gcatcatccc cgaggacacc 660
tttttcccca gccccgagag cagctgcgac gtgaaactgg tggagaagtc cttcgagaca 720
gacaccaatc tgaactttca gaacctgagc gtgatcggct tccggatcct gctgctgaaa 780
gtggccggct tcaatctgct gatgaccctg cggctgtgga gcagctga 828
<210> 53
<211> 609
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1/13 beta-P2A-alpha
(Cys modified) with signal peptide
<400> 53
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Ser Thr Gly Gly His Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val
130 135 140
Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
195 200 205
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser
305 310 315 320
Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu
325 330 335
Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg
340 345 350
Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln
355 360 365
Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn
370 375 380
Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu
385 390 395 400
Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg
405 410 415
Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala
420 425 430
Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Lys Arg Asp
435 440 445
Ser Gly Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu
450 455 460
Ser Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
465 470 475 480
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
485 490 495
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
500 505 510
Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
515 520 525
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
530 535 540
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
545 550 555 560
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
565 570 575
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
580 585 590
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
595 600 605
Ser
<210> 54
<211> 604
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2/14 beta-P2A-alpha
(Cys modified) with signal peptide
<400> 54
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Val Lys Gly Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln
115 120 125
Leu Ser Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Phe Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
305 310 315 320
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu
325 330 335
Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln
340 345 350
Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn
355 360 365
Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln
370 375 380
Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile
385 390 395 400
Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu
405 410 415
Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro
420 425 430
Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Ile Gly Leu Gly Gly Thr
435 440 445
Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn
450 455 460
Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser
465 470 475 480
Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn
485 490 495
Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val
500 505 510
Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp
515 520 525
Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
530 535 540
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val
545 550 555 560
Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln
565 570 575
Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
580 585 590
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
595 600
<210> 55
<211> 604
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 beta-P2A-alpha
(Cys modified) with signal peptide
<400> 55
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Thr Thr Leu Asp Glu Gln Tyr Val Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
305 310 315 320
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr
325 330 335
Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg Val
340 345 350
Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu
355 360 365
Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn
370 375 380
Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile
385 390 395 400
Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val
405 410 415
Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser
420 425 430
Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asn Ser Gly Asn
435 440 445
Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala Asn
450 455 460
Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser
465 470 475 480
Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn
485 490 495
Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val
500 505 510
Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp
515 520 525
Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
530 535 540
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val
545 550 555 560
Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln
565 570 575
Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
580 585 590
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
595 600
<210> 56
<211> 608
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 beta-P2A-alpha
(Cys modified) with signal peptide
<400> 56
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Met Leu Thr Asn Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
305 310 315 320
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Lys
325 330 335
His Leu Thr Thr Phe Leu Val Ile Leu Trp Leu Tyr Phe Tyr Arg Gly
340 345 350
Asn Gly Lys Asn Gln Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Ile Leu
355 360 365
Glu Gly Lys Asn Cys Thr Leu Gln Cys Asn Tyr Thr Val Ser Pro Phe
370 375 380
Ser Asn Leu Arg Trp Tyr Lys Gln Asp Thr Gly Arg Gly Pro Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Ile Met Thr Phe Ser Glu Asn Thr Lys Ser Asn Gly Arg Tyr
405 410 415
Thr Ala Thr Leu Asp Ala Asp Thr Lys Gln Ser Ser Leu His Ile Thr
420 425 430
Ala Ser Gln Leu Ser Asp Ser Ala Ser Tyr Ile Cys Val Val Asp Ser
435 440 445
Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile
450 455 460
Ile Gln Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
465 470 475 480
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
485 490 495
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
500 505 510
Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
515 520 525
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
530 535 540
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
545 550 555 560
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
565 570 575
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
580 585 590
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
595 600 605
<210> 57
<211> 605
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 beta-P2A-alpha
(Cys modified) with signal peptide
<400> 57
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Val Val Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
305 310 315 320
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr
325 330 335
Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser
340 345 350
Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly
355 360 365
Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn
370 375 380
Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu
385 390 395 400
Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala
405 410 415
Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser
420 425 430
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val His Leu Leu Asn
435 440 445
Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala
450 455 460
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
465 470 475 480
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
485 490 495
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
500 505 510
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
515 520 525
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
530 535 540
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
545 550 555 560
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
565 570 575
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
580 585 590
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
595 600 605
<210> 58
<211> 585
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Consensus sequence of the TCR
beta-P2A-alpha
<400> 58
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Val Gly Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
130 135 140
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
145 150 155 160
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro
180 185 190
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
225 230 235 240
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
305 310 315 320
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu
325 330 335
Gly Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Arg Val Asn Ser Lys Gln Gln
340 345 350
Pro Gln Ala Leu Ser Ile Glu Gly Glu Asn Thr Leu Asn Cys Ser Tyr
355 360 365
Thr Ser Ile Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asp Ser Gly Arg Gly Leu
370 375 380
Val Ser Leu Leu Leu Ile Ser Ser Glu Arg Glu Lys Thr Ser Gly Arg
385 390 395 400
Leu Ala Thr Leu Asp Ser Ser Lys Ser Ser Leu Ile Thr Ala Ser Gln
405 410 415
Gly Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Ser Gly Gly Gly Tyr Leu
420 425 430
Thr Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn
435 440 445
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys
450 455 460
Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
465 470 475 480
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met
485 490 495
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys
500 505 510
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
515 520 525
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val
530 535 540
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
545 550 555 560
Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
565 570 575
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
580 585
<210> 59
<211> 1830
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1/13 beta-P2A-alpha
(codon optimized; Cys modified)
<400> 59
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgtgccagca gcagcacagg cggccacaac 360
gagcagttct ttggccctgg cacccggctg accgtgctgg aagatctgaa gaacgtgttc 420
cccccagagg tggccgtgtt cgagccttct gaggccgaga tcagccacac ccagaaagcc 480
accctcgtgt gtctggccac cggcttctac cccgaccacg tggaactgtc ttggtgggtc 540
aacggcaaag aggtgcactc cggcgtgtgc accgatcccc agcctctgaa agaacagccc 600
gccctgaacg acagccggta ctgcctgagc agcagactga gagtgtccgc caccttctgg 660
cagaaccccc ggaaccactt cagatgccag gtgcagttct acggcctgag cgagaacgac 720
gagtggaccc aggacagagc caagcccgtg acccagatcg tgtctgccga agcctggggc 780
agagccgatt gcggctttac cagcgagagc taccagcagg gcgtgctgag cgccaccatc 840
ctgtacgaga tcctgctggg caaggccacc ctgtacgccg tgctggtgtc tgccctggtg 900
ctgatggcca tggtcaagcg gaaggacagc agaggcggaa gcggcgccac caacttcagc 960
ctgctgaaac aggccggcga cgtggaagag aaccctggcc ctatggaaac actgctgggc 1020
gtgtccctcg tgatcctgtg gctgcagctg gccagagtga acagccagca gggggaagag 1080
gatccccagg ccctgagcat tcaggaaggc gagaacgcca ccatgaactg cagctacaag 1140
accagcatca acaacctgca gtggtacaga cagaacagcg gcagaggcct ggtgcacctg 1200
atcctgatca gaagcaacga gagagagaag cacagcggac ggctgagagt gaccctggac 1260
acctccaaga agtccagctc cctgctgatc accgccagca gagccgccga taccgccagc 1320
tacttctgtg ccaccaagcg ggattctggc gccggatcct accagctgac cttcggcaag 1380
ggcaccaagc tgagcgtgat ccccaacatc cagaaccccg accccgccgt gtatcagctg 1440
agagacagca agagcagcga caagagcgtg tgcctgttca ccgacttcga cagccagacc 1500
aacgtgtccc agagcaagga cagcgacgtg tacatcaccg ataagtgcgt gctggacatg 1560
cggagcatgg acttcaagag caacagcgcc gtggcctggt ccaacaagag cgacttcgcc 1620
tgcgccaacg ccttcaacaa cagcatcatc cccgaggaca cctttttccc cagccccgag 1680
agcagctgcg acgtgaaact ggtggagaag tccttcgaga cagacaccaa tctgaacttt 1740
cagaacctga gcgtgatcgg cttccggatc ctgctgctga aagtggccgg cttcaatctg 1800
ctgatgaccc tgcggctgtg gagcagctga 1830
<210> 60
<211> 1813
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2/14 beta-P2A-alpha
(codon optimized; Cys modified)
<400> 60
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgtgccagca gcctcgtgaa gggcgagaag 360
ctgttcttcg gcagcggcac ccagctgagc gtgctggaag atctgaacaa ggtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgcc tggccaccgg ctttttcccc gaccacgtgg aactgtcttg gtgggtcaac 540
ggcaaagagg tgcactccgg cgtgtgcacc gatccccagc ctctgaaaga acagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc agactgagag tgtccgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttcag atgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtgt ctgccgaagc ctggggcaga 780
gccgattgcg gctttaccag cgtgtcctat cagcagggcg tgctgagcgc caccatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc cctggtgctg 900
atggccatgg tcaagcggaa ggactttggc agcggcgcca ccaacttcag cctgctgaaa 960
caggccggcg acgtggaaga gaaccctggc cctaatctga actttcagaa cctgagcgtg 1020
atcggcttcc ggatcctgct gctgaaagtg gccggcttca atctgctgat gaccctgcgg 1080
ctgtggagca gcgatggaaa cactgctggg cctgctgatc ctgtggctgc agctgcagtg 1140
ggtgtccagc aagcaggaag tgacacagat ccctgccgcc ctgtctgtgc ccgagggcga 1200
aaatctggtg ctgaactgca gcttcaccga cagcgccatc tacaacctgc agtggttcag 1260
acaggacccc ggcaagggcc tgacaagcct gctgctgatt cagagcagcc agagagagca 1320
gaccagcggc agactgaacg ccagcctgga taagagcagc ggccgcagca ccctgtatat 1380
cgccgcttct cagcctggcg actctgccac atatctgtgc gccgtgatcg gcctgggcgg 1440
cacctacaag tacatctttg gcaccggcac cagactgaaa gtgctggcca acatccagaa 1500
ccccgacccc gccgtgtacc agctgagaga cagcaagtcc agcgacaaga gcgtgtgtct 1560
gttcaccgac ttcgacagcc agaccaacgt gtcccagagc aaggacagcg acgtgtacat 1620
caccgataag tgcgtgctgg acatgcggag catggacttc aagagcaaca gcgccgtggc 1680
ctggtccaac aagagcgact tcgcctgcgc caacgccttc aacaacagca tcatccccga 1740
ggacaccttt ttccccagcc ccgagagcag ctgcgacgtg aaactggtgg agaagtcctt 1800
cgagacagac acc 1813
<210> 61
<211> 1815
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 beta-P2A-alpha
(codon optimized; Cys modified)
<400> 61
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gggacagcgc catgtatctg tgtgccagct ccctgaccac cctggacgag 360
cagtatgtgg gcccaggcac cagactgacc gtgaccgagg acctgaagaa cgtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgtc tggccaccgg cttctacccc gatcacgtgg agctgtcttg gtgggtgaac 540
ggcaaagagg tgcacagcgg cgtctgcacc gacccccagc ccctgaaaga gcagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc cggctgagag tgagcgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttccg gtgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtga gcgccgaggc ctggggcaga 780
gccgactgcg gcttcaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgtccgc cacaatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtccgc cctggtgctg 900
atggccatgg tgaagcggaa ggacagccgg ggcggcagcg gcgccaccaa cttcagcctg 960
ctgaagcagg ccggcgacgt ggaggaaaac cctggcccca tggaaaccct gctgggcgtg 1020
tccctcgtga tcctgtggct gcagctggcc agagtgaaca gccagcaggg cgaagaagat 1080
ccccaggccc tgagcatcca ggaaggcgag aacgccacaa tgaactgcag ctacaagacc 1140
agcatcaaca acctgcagtg gtacagacag aacagcggca gaggcctggt gcacctgatc 1200
ctgatcagaa gcaacgagag agagaagcac tccggcagac tgagagtgac cctggacacc 1260
agcaagaagt ccagcagcct gctgatcacc gccagcagag ccgccgatac cgccagctac 1320
ttctgcgcca ccaactccgg caacaccccc ctggtgtttg gcaagggcac ccggctgagc 1380
gtgatcgcca acatccagaa ccccgacccc gccgtgtacc agctgagaga cagcaagagc 1440
agcgacaaga gcgtgtgcct gttcaccgac ttcgacagcc agaccaacgt gtcccagagc 1500
aaggacagcg acgtgtacat caccgataag tgcgtgctgg acatgcggag catggacttc 1560
aagagcaaca gcgccgtggc ctggtccaac aagagcgact tcgcctgcgc caacgccttc 1620
aacaacagca tcatccccga ggacaccttt ttccccagcc ccgagagcag ctgcgacgtg 1680
aaactggtgg agaagtcctt cgagacagac accaatctga actttcagaa cctgagcgtg 1740
atcggcttcc ggatcctgct gctgaaagtg gccggcttca atctgctgat gaccctgcgg 1800
ctgtggagca gctga 1815
<210> 62
<211> 1827
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 beta P2A-alpha
(codon optimized; Cys modified)
<400> 62
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgcgccagct ccatgctgac caactacgag 360
cagtacttcg gccctggcac ccggctgacc gtgaccgagg atctgaagaa cgtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgtc tggccaccgg cttctacccc gaccacgtgg aactgtcttg gtgggtcaac 540
ggcaaagagg tgcactccgg cgtgtgcacc gatccccagc ctctgaaaga acagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc agactgagag tgtccgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttcag atgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtgt ctgccgaagc ctggggcaga 780
gccgattgcg gctttaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc caccatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc cctggtgctg 900
atggccatgg tcaagcggaa ggacagcaga ggcggaagcg gcgccaccaa cttcagcctg 960
ctgaaacagg ccggcgacgt ggaagagaac cctggcccca tgaagaagca cctgaccacc 1020
tttctcgtga tcctgtggct gtacttctac cggggcaacg gcaagaacca ggtggaacag 1080
agcccccaga gcctgatcat cctggaaggc aagaattgca ccctgcagtg caactacacc 1140
gtgtccccct tcagcaacct gcggtggtac aagcaggaca ccggcagagg ccctgtgtcc 1200
ctgaccatca tgaccttcag cgagaacacc aagagcaacg gccggtacac cgccaccctg 1260
gatgccgata caaagcagag cagcctgcac atcaccgcca gccagctgag cgattccgcc 1320
agctacatct gcgtggtgga ttctggcggc ggagccgatg gcctgacatt tggcaagggc 1380
acccacctga tcattcagcc ctacatccag aaccccgacc ccgccgtgta ccagctgaga 1440
gacagcaagt ccagcgacaa gagcgtgtgc ctgttcaccg acttcgacag ccagaccaac 1500
gtgtcccaga gcaaggacag cgacgtgtac atcaccgata agtgcgtgct ggacatgcgg 1560
agcatggact tcaagagcaa cagcgccgtg gcctggtcca acaagagcga cttcgcctgc 1620
gccaacgcct tcaacaacag catcatcccc gaggacacct ttttccccag ccccgagagc 1680
agctgcgacg tgaaactggt ggagaagtcc ttcgagacag acaccaatct gaactttcag 1740
aacctgagcg tgatcggctt ccggatcctg ctgctgaaag tggccggctt caatctgctg 1800
atgaccctgc ggctgtggag cagctga 1827
<210> 63
<211> 1818
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 beta-P2A-alpha
(codon optimized; Cys modified)
<400> 63
atgggcacct ccctgctgtg ttggatggcc ctgtgtctgc tgggagccga ccatgccgat 60
acaggggtgt cccaggaccc ccggcacaag attaccaagc ggggccagaa cgtgaccttc 120
agatgcgacc ccatcagcga gcacaaccgg ctgtactggt acaggcagac cctgggccag 180
ggccccgagt tcctgaccta ctttcagaac gaggcccagc tggaaaagtc ccggctgctg 240
agcgacagat tcagcgccga aagacccaag ggcagcttca gcaccctgga aatccagcgg 300
accgagcagg gcgatagcgc catgtacctg tgtgccagca gcctggtcgt gggcaacgag 360
cagtttttcg gccctggcac cagactgacc gtgctggaag atctgaagaa cgtgttcccc 420
ccagaggtgg ccgtgttcga gccttctgag gccgagatca gccacaccca gaaagccacc 480
ctcgtgtgtc tggccaccgg cttctacccc gaccacgtgg aactgtcttg gtgggtcaac 540
ggcaaagagg tgcactccgg cgtgtgcacc gatccccagc ctctgaaaga acagcccgcc 600
ctgaacgaca gccggtactg cctgagcagc agactgagag tgtccgccac cttctggcag 660
aacccccgga accacttcag atgccaggtg cagttctacg gcctgagcga gaacgacgag 720
tggacccagg acagagccaa gcccgtgacc cagatcgtgt ctgccgaagc ctggggcaga 780
gccgattgcg gctttaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc caccatcctg 840
tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc cctggtgctg 900
atggccatgg tcaagcggaa ggacagcaga ggcggaagcg gcgccaccaa cttcagcctg 960
ctgaaacagg ccggcgacgt ggaagagaac cctggcccta tggaaacact gctgggcctg 1020
ctgatcctgt ggctgcagct gcagtgggtg tccagcaagc aggaagtgac acagatccct 1080
gccgccctgt ctgtgcccga gggcgaaaat ctggtgctga actgcagctt caccgacagc 1140
gccatctaca acctgcagtg gttcagacag gaccccggca agggcctgac aagcctgctg 1200
ctgattcaga gcagccagag agagcagacc agcggcagac tgaacgccag cctggataag 1260
agcagcggcc gcagcaccct gtatatcgcc gcttctcagc ctggcgactc tgccacatat 1320
ctgtgcgccg tgcatctgct gaacgactac aagctgagct tcggagccgg caccaccgtg 1380
acagtgcggg ccaacatcca gaaccccgac cctgccgtgt accagctgag agacagcaag 1440
tccagcgaca agagcgtgtg cctgttcacc gacttcgaca gccagaccaa cgtgtcccag 1500
agcaaggaca gcgacgtgta catcaccgat aagtgcgtgc tggacatgcg gagcatggac 1560
ttcaagagca acagcgccgt ggcctggtcc aacaagagcg acttcgcctg cgccaacgcc 1620
ttcaacaaca gcatcatccc cgaggacacc tttttcccca gccccgagag cagctgcgac 1680
gtgaaactgg tggagaagtc cttcgagaca gacaccaatc tgaactttca gaacctgagc 1740
gtgatcggct tccggatcct gctgctgaaa gtggccggct tcaatctgct gatgaccctg 1800
cggctgtgga gcagctga 1818
<210> 64
<211> 1135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence HMHA1 (wt)
<400> 64
Met Phe Ser Arg Lys Lys Arg Glu Leu Met Lys Thr Pro Ser Ile Ser
1 5 10 15
Lys Lys Asn Arg Ala Gly Ser Pro Ser Pro Gln Pro Ser Gly Glu Leu
20 25 30
Pro Arg Lys Asp Gly Ala Asp Ala Val Phe Pro Gly Pro Ser Leu Glu
35 40 45
Pro Pro Ala Gly Ser Ser Gly Val Lys Ala Thr Gly Thr Leu Lys Arg
50 55 60
Pro Thr Ser Leu Ser Arg His Ala Ser Ala Ala Gly Phe Pro Leu Ser
65 70 75 80
Gly Ala Ala Ser Trp Thr Leu Gly Arg Ser His Arg Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Ala Ala Ser Pro Gly Glu Leu Pro Thr Glu Gly Ala Gly Pro Asp Val
100 105 110
Val Glu Asp Ile Ser His Leu Leu Ala Asp Val Ala Arg Phe Ala Glu
115 120 125
Gly Leu Glu Lys Leu Lys Glu Cys Val Leu Arg Asp Asp Leu Leu Glu
130 135 140
Ala Arg Arg Pro Arg Ala His Glu Cys Leu Gly Glu Ala Leu Arg Val
145 150 155 160
Met His Gln Ile Ile Ser Lys Tyr Pro Leu Leu Asn Thr Val Glu Thr
165 170 175
Leu Thr Ala Ala Gly Thr Leu Ile Ala Lys Val Lys Ala Phe His Tyr
180 185 190
Glu Ser Asn Asn Asp Leu Glu Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Leu Glu
195 200 205
Thr Ile Ala Val Ala Phe Ser Ser Thr Val Ser Glu Phe Leu Met Gly
210 215 220
Glu Val Asp Ser Ser Thr Leu Leu Ala Val Pro Pro Gly Asp Ser Ser
225 230 235 240
Gln Ser Met Glu Ser Leu Tyr Gly Pro Gly Ser Glu Gly Thr Pro Pro
245 250 255
Ser Leu Glu Asp Cys Asp Ala Gly Cys Leu Pro Ala Glu Glu Val Asp
260 265 270
Val Leu Leu Gln Arg Cys Glu Gly Gly Val Asp Ala Ala Leu Leu Tyr
275 280 285
Ala Lys Asn Met Ala Lys Tyr Met Lys Asp Leu Ile Ser Tyr Leu Glu
290 295 300
Lys Arg Thr Thr Leu Glu Met Glu Phe Ala Lys Gly Leu Gln Lys Ile
305 310 315 320
Ala His Asn Cys Arg Gln Ser Val Met Gln Glu Pro His Met Pro Leu
325 330 335
Leu Ser Ile Tyr Ser Leu Ala Leu Glu Gln Asp Leu Glu Phe Gly His
340 345 350
Ser Met Val Gln Ala Val Gly Thr Leu Gln Thr Gln Thr Phe Met Gln
355 360 365
Pro Leu Thr Leu Arg Arg Leu Glu His Glu Lys Arg Arg Lys Glu Ile
370 375 380
Lys Glu Ala Trp His Arg Gln Arg Lys Leu Gln Glu Ala Glu Ser Asn
385 390 395 400
Leu Arg Lys Ala Lys Gln Gly Tyr Val Gln Arg Cys Glu Asp His Asp
405 410 415
Lys Ala Arg Phe Leu Val Ala Lys Ala Glu Glu Glu Gln Ala Gly Ser
420 425 430
Ala Pro Gly Ala Gly Ser Thr Ala Thr Lys Thr Leu Asp Lys Arg Arg
435 440 445
Arg Leu Glu Glu Glu Ala Lys Asn Lys Ala Glu Glu Ala Met Ala Thr
450 455 460
Tyr Arg Thr Cys Val Ala Asp Ala Lys Thr Gln Lys Gln Glu Leu Glu
465 470 475 480
Asp Thr Lys Val Thr Ala Leu Arg Gln Ile Gln Glu Val Ile Arg Gln
485 490 495
Ser Asp Gln Thr Ile Lys Ser Ala Thr Ile Ser Tyr Tyr Gln Met Met
500 505 510
His Met Gln Thr Ala Pro Leu Pro Val His Phe Gln Met Leu Cys Glu
515 520 525
Ser Ser Lys Leu Tyr Asp Pro Gly Gln Gln Tyr Ala Ser His Val Arg
530 535 540
Gln Leu Gln Arg Asp Gln Glu Pro Asp Val His Tyr Asp Phe Glu Pro
545 550 555 560
His Val Ser Ala Asn Ala Trp Ser Pro Val Met Arg Ala Arg Lys Ser
565 570 575
Ser Phe Asn Val Ser Asp Val Ala Arg Pro Glu Ala Ala Gly Ser Pro
580 585 590
Pro Glu Glu Gly Gly Cys Thr Glu Gly Thr Pro Ala Lys Asp His Arg
595 600 605
Ala Gly Arg Gly His Gln Val His Lys Ser Trp Pro Leu Ser Ile Ser
610 615 620
Asp Ser Asp Ser Gly Leu Asp Pro Gly Pro Gly Ala Gly Asp Phe Lys
625 630 635 640
Lys Phe Glu Arg Thr Ser Ser Ser Gly Thr Met Ser Ser Thr Glu Glu
645 650 655
Leu Val Asp Pro Asp Gly Gly Ala Gly Ala Ser Ala Phe Glu Gln Ala
660 665 670
Asp Leu Asn Gly Met Thr Pro Glu Leu Pro Val Ala Val Pro Ser Gly
675 680 685
Pro Phe Arg His Glu Gly Leu Ser Lys Ala Ala Arg Thr His Arg Leu
690 695 700
Arg Lys Leu Arg Thr Pro Ala Lys Cys Arg Glu Cys Asn Ser Tyr Val
705 710 715 720
Tyr Phe Gln Gly Ala Glu Cys Glu Glu Cys Cys Leu Ala Cys His Lys
725 730 735
Lys Cys Leu Glu Thr Leu Ala Ile Gln Cys Gly His Lys Lys Leu Gln
740 745 750
Gly Arg Leu Gln Leu Phe Gly Gln Asp Phe Ser His Ala Ala Arg Ser
755 760 765
Ala Pro Asp Gly Val Pro Phe Ile Val Lys Lys Cys Val Cys Glu Ile
770 775 780
Glu Arg Arg Ala Leu Arg Thr Lys Gly Ile Tyr Arg Val Asn Gly Val
785 790 795 800
Lys Thr Arg Val Glu Lys Leu Cys Gln Ala Phe Glu Asn Gly Lys Glu
805 810 815
Leu Val Glu Leu Ser Gln Ala Ser Pro His Asp Ile Ser Asn Val Leu
820 825 830
Lys Leu Tyr Leu Arg Gln Leu Pro Glu Pro Leu Ile Ser Phe Arg Leu
835 840 845
Tyr His Glu Leu Val Gly Leu Ala Lys Asp Ser Leu Lys Ala Glu Ala
850 855 860
Glu Ala Lys Ala Ala Ser Arg Gly Arg Gln Asp Gly Ser Glu Ser Glu
865 870 875 880
Ala Val Ala Val Ala Leu Ala Gly Arg Leu Arg Glu Leu Leu Arg Asp
885 890 895
Leu Pro Pro Glu Asn Arg Ala Ser Leu Gln Tyr Leu Leu Arg His Leu
900 905 910
Arg Arg Ile Val Glu Val Glu Gln Asp Asn Lys Met Thr Pro Gly Asn
915 920 925
Leu Gly Ile Val Phe Gly Pro Thr Leu Leu Arg Pro Arg Pro Thr Glu
930 935 940
Ala Thr Val Ser Leu Ser Ser Leu Val Asp Tyr Pro His Gln Ala Arg
945 950 955 960
Val Ile Glu Thr Leu Ile Val His Tyr Gly Leu Val Phe Glu Glu Glu
965 970 975
Pro Glu Glu Thr Pro Gly Gly Gln Asp Glu Ser Ser Asn Gln Arg Ala
980 985 990
Glu Val Val Val Gln Val Pro Tyr Leu Glu Ala Gly Glu Ala Val Val
995 1000 1005
Tyr Pro Leu Gln Glu Ala Ala Ala Asp Gly Cys Arg Glu Ser Arg Val
1010 1015 1020
Val Ser Asn Asp Ser Asp Ser Asp Leu Glu Glu Ala Ser Glu Leu Leu
1025 1030 1035 1040
Ser Ser Ser Glu Ala Ser Ala Leu Gly His Leu Ser Phe Leu Glu Gln
1045 1050 1055
Gln Gln Ser Glu Ala Ser Leu Glu Val Ala Ser Gly Ser His Ser Gly
1060 1065 1070
Ser Glu Glu Gln Leu Glu Ala Thr Ala Arg Glu Asp Gly Asp Gly Asp
1075 1080 1085
Glu Asp Gly Pro Ala Gln Gln Leu Ser Gly Phe Asn Thr Asn Gln Ser
1090 1095 1100
Asn Asn Val Leu Gln Ala Pro Leu Pro Pro Met Arg Leu Arg Gly Gly
1105 1110 1115 1120
Arg Met Thr Leu Gly Ser Cys Arg Glu Arg Gln Pro Glu Phe Val
1125 1130 1135
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence HA-1 non-immunogenic peptide wild type
<400> 65
Val Leu Arg Asp Asp Leu Leu Glu Ala
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence HA-1H antigen polymorphism
<400> 66
Val Leu His Asp Asp Leu Leu Glu Ala
1 5
<210> 67
<211> 1206
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Inducible Caspase9 (codon optimized)
<400> 67
atgctggaag gcgtgcaggt ggaaaccatc agccctggcg acggcagaac cttccctaag 60
aggggccaga cctgcgtggt gcactacacc ggaatgctgg aagatggcaa gaaggtggac 120
agcagccggg accggaacaa gcccttcaag ttcatgctgg gcaagcagga agtgatccgg 180
ggctgggaag agggcgtggc ccagatgtct gtgggccaga gagccaagct gaccatctcc 240
cccgattacg cctacggcgc cacaggccac cctggcatca ttcctccaca cgccacactg 300
gtgttcgacg tggaactgct gaagctggaa agcggcggag gcagcggagt ggatggcttt 360
ggagatgtgg gcgccctgga aagcctgaga ggcaatgccg acctggccta catcctgagc 420
atggaacctt gcggccactg cctgattatc aacaacgtga acttctgcag agagagcggc 480
ctgcggacca gaaccggcag caacatcgac tgcgagaagc tgcggcggag attcagcagc 540
ctgcacttca tggtggaagt gaagggcgac ctgaccgcca agaaaatggt gctggccctg 600
ctggaactgg cccagcagga tcatggcgct ctggactgct gtgtggtcgt gatcctgagc 660
cacggctgcc aggccagcca tctgcagttc cctggcgccg tgtatggcac cgatggctgt 720
cctgtgtccg tggaaaagat cgtgaacatc ttcaacggca ccagctgccc cagcctgggc 780
ggaaagccca agctgttctt tattcaagcc tgcggaggcg agcagaagga ccacggattt 840
gaggtggcct ccaccagccc cgaggatgag agccctggaa gcaaccctga gcccgacgcc 900
accccatttc aggaaggcct gagaaccttc gaccagctgg acgccatcag ctccctgccc 960
acccccagcg atatcttcgt gtcctacagc accttccccg gctttgtgtc ctggcgggat 1020
cccaagtccg gctcttggta cgtggaaacc ctggacgaca tcttcgagca gtgggcccat 1080
agcgaggacc tgcagagcct gctgctgaga gtggccaatg ccgtgtccgt gaagggcatc 1140
tacaagcaga tgcctggctg cttcaacttc ctgcggaaga agctgttttt caagaccagc 1200
gccagc 1206
<210> 68
<211> 159
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence RQR (codon optimized)
<400> 68
gcctgcccct acagcaaccc tagcctgtgt tctggcggcg gaggcagcga actgcctacc 60
cagggcacct tcagcaacgt gtccaccaat gtgtctggcg gaggcggctc tgcctgccct 120
tactccaatc catccctgtg cagcggaggg ggcggaagc 159
<210> 69
<211> 53
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence RQR
<400> 69
Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser
35 40 45
Gly Gly Gly Gly Ser
50
<210> 70
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor alpha chain
with signal peptide
<400> 70
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 71
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 1 with signal peptide
<400> 71
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe
195 200 205
Tyr Lys
210
<210> 72
<211> 221
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 2 with signal peptide
<400> 72
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Leu
195 200 205
Arg Leu His Pro Leu Glu Lys Cys Ser Arg Met Asp Tyr
210 215 220
<210> 73
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 3 with signal peptide
<400> 73
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys
195 200 205
Phe Asn Ile Val Cys Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys
210 215 220
Phe Gln Ile Leu Gln Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu
225 230 235 240
Gln Lys Asp Ile Gly Gln
245
<210> 74
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 4 with signal peptide
<400> 74
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys
195 200 205
Phe Asn Ile Val Cys Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys
210 215 220
Phe Gln Ile Leu Gln Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu
225 230 235 240
Gln Lys Asp Ile Gly Gln
245
<210> 75
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 5 with signal peptide
<400> 75
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro
195 200 205
Gln Gly Glu Gly Ile Ser Gly Thr Phe Val Pro Gln Cys Leu His Gly
210 215 220
Tyr Tyr Ser Asn Thr Thr Thr Ser Gln Lys Leu Leu Asn Pro Trp Ile
225 230 235 240
Leu Lys Thr
<210> 76
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-1 (codon-optimized)
<400> 76
ggaagtggag ctacgaattt ttctttatta aaacaagcag gagatgttga ggagaatccc 60
ggtcca 66
<210> 77
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-2 (codon-optimized)
<400> 77
agcggcgcca ccaacttcag cctgctgaaa caggccggcg acgtggaaga gaaccctggc 60
cct 63
<210> 78
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-3 (codon-optimized)
<400> 78
gaagcggcgc cacaaatttc agcctgctga agcaggccgg cgacgtggaa gagaaccctg 60
gccct 65
<210> 79
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-4 (codon-optimized)
<400> 79
ggctccggcg ccaccaactt ttcactgctg aaacaggctg gggatgtgga agaaaatccc 60
ggccca 66
<210> 80
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-5
<400> 80
ggcagcggcg ccaccaactt tagcctgctg aaacaggctg gcgacgtgga agagaacccc 60
ggacct 66
<210> 81
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-6
<400> 81
ggctctggcg ccaccaactt tagcctgctg aaacaggctg gcgacgtgga agagaacccc 60
ggacct 66
<210> 82
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence T2A
<400> 82
ggaagcggag agggcagagg aagtctgcta acatgcggtg acgtcgagga gaatcctgga 60
cct 63
<210> 83
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence E2A
<400> 83
ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac 60
cctggacct 69
<210> 84
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence F2A
<400> 84
ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaaccctg gacct 75
<210> 85
<211> 4713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence iC9-HA1-TCR2-RQR-CD8
<400> 85
atgctggaag gcgtgcaggt ggaaaccatc agccctggcg acggcagaac cttccctaag 60
aggggccaga cctgcgtggt gcactacacc ggaatgctgg aagatggcaa gaaggtggac 120
agcagccggg accggaacaa gcccttcaag ttcatgctgg gcaagcagga agtgatccgg 180
ggctgggaag agggcgtggc ccagatgtct gtgggccaga gagccaagct gaccatctcc 240
cccgattacg cctacggcgc cacaggccac cctggcatca ttcctccaca cgccacactg 300
gtgttcgacg tggaactgct gaagctggaa agcggcggag gcagcggagt ggatggcttt 360
ggagatgtgg gcgccctgga aagcctgaga ggcaatgccg acctggccta catcctgagc 420
atggaacctt gcggccactg cctgattatc aacaacgtga acttctgcag agagagcggc 480
ctgcggacca gaaccggcag caacatcgac tgcgagaagc tgcggcggag attcagcagc 540
ctgcacttca tggtggaagt gaagggcgac ctgaccgcca agaaaatggt gctggccctg 600
ctggaactgg cccagcagga tcatggcgct ctggactgct gtgtggtcgt gatcctgagc 660
cacggctgcc aggccagcca tctgcagttc cctggcgccg tgtatggcac cgatggctgt 720
cctgtgtccg tggaaaagat cgtgaacatc ttcaacggca ccagctgccc cagcctgggc 780
ggaaagccca agctgttctt tattcaagcc tgcggaggcg agcagaagga ccacggattt 840
gaggtggcct ccaccagccc cgaggatgag agccctggaa gcaaccctga gcccgacgcc 900
accccatttc aggaaggcct gagaaccttc gaccagctgg acgccatcag ctccctgccc 960
acccccagcg atatcttcgt gtcctacagc accttccccg gctttgtgtc ctggcgggat 1020
cccaagtccg gctcttggta cgtggaaacc ctggacgaca tcttcgagca gtgggcccat 1080
agcgaggacc tgcagagcct gctgctgaga gtggccaatg ccgtgtccgt gaagggcatc 1140
tacaagcaga tgcctggctg cttcaacttc ctgcggaaga agctgttttt caagaccagc 1200
gccagcggaa gtggagctac gaatttttct ttattaaaac aagcaggaga tgttgaggag 1260
aatcccggtc caatgggcac ctccctgctg tgttggatgg ccctgtgtct gctgggagcc 1320
gaccatgccg atacaggggt gtcccaggac ccccggcaca agattaccaa gcggggccag 1380
aacgtgacct tcagatgcga ccccatcagc gagcacaacc ggctgtactg gtacaggcag 1440
accctgggcc agggccccga gttcctgacc tactttcaga acgaggccca gctggaaaag 1500
tcccggctgc tgagcgacag attcagcgcc gaaagaccca agggcagctt cagcaccctg 1560
gaaatccagc ggaccgagca gggcgatagc gccatgtacc tgtgtgccag cagcctcgtg 1620
aagggcgaga agctgttctt cggcagcggc acccagctga gcgtgctgga agatctgaac 1680
aaggtgttcc ccccagaggt ggccgtgttc gagccttctg aggccgagat cagccacacc 1740
cagaaagcca ccctcgtgtg cctggccacc ggctttttcc ccgaccacgt ggaactgtct 1800
tggtgggtca acggcaaaga ggtgcactcc ggcgtgtgca ccgatcccca gcctctgaaa 1860
gaacagcccg ccctgaacga cagccggtac tgcctgagca gcagactgag agtgtccgcc 1920
accttctggc agaacccccg gaaccacttc agatgccagg tgcagttcta cggcctgagc 1980
gagaacgacg agtggaccca ggacagagcc aagcccgtga cccagatcgt gtctgccgaa 2040
gcctggggca gagccgattg cggctttacc agcgtgtcct atcagcaggg cgtgctgagc 2100
gccaccatcc tgtacgagat cctgctgggc aaggccaccc tgtacgccgt gctggtgtct 2160
gccctggtgc tgatggccat ggtcaagcgg aaggactttg gcagcggcgc caccaacttc 2220
agcctgctga aacaggccgg cgacgtggaa gagaaccctg gccctatgga aacactgctg 2280
ggcctgctga tcctgtggct gcagctgcag tgggtgtcca gcaagcagga agtgacacag 2340
atccctgccg ccctgtctgt gcccgagggc gaaaatctgg tgctgaactg cagcttcacc 2400
gacagcgcca tctacaacct gcagtggttc agacaggacc ccggcaaggg cctgacaagc 2460
ctgctgctga ttcagagcag ccagagagag cagaccagcg gcagactgaa cgccagcctg 2520
gataagagca gcggccgcag caccctgtat atcgccgctt ctcagcctgg cgactctgcc 2580
acatatctgt gcgccgtgat cggcctgggc ggcacctaca agtacatctt tggcaccggc 2640
accagactga aagtgctggc caacatccag aaccccgacc ccgccgtgta ccagctgaga 2700
gacagcaagt ccagcgacaa gagcgtgtgt ctgttcaccg acttcgacag ccagaccaac 2760
gtgtcccaga gcaaggacag cgacgtgtac atcaccgata agtgcgtgct ggacatgcgg 2820
agcatggact tcaagagcaa cagcgccgtg gcctggtcca acaagagcga cttcgcctgc 2880
gccaacgcct tcaacaacag catcatcccc gaggacacct ttttccccag ccccgagagc 2940
agctgcgacg tgaaactggt ggagaagtcc ttcgagacag acaccaatct gaactttcag 3000
aacctgagcg tgatcggctt ccggatcctg ctgctgaaag tggccggctt caatctgctg 3060
atgaccctgc ggctgtggag cagcggaagc ggcgccacaa atttcagcct gctgaagcag 3120
gccggcgacg tggaagagaa ccctggccct atgaggccca gactgtggct gctgctggcc 3180
gctcagctga cagtgctgca cggcaatagc gtggcctgcc cctacagcaa ccctagcctg 3240
tgttctggcg gcggaggcag cgaactgcct acccagggca ccttcagcaa cgtgtccacc 3300
aatgtgtctg gcggaggcgg ctctgcctgc ccttactcca atccatccct gtgcagcgga 3360
gggggcggaa gcctgcagca gacaccagcc tacatcaagg tgcagaccaa caagatggtc 3420
atgctgagct gcgaggccaa gatcagcctg agcaacatgc ggatctactg gctgcggcag 3480
agacaggccc ctagcagcga tagccaccac gagtttctgg ccctgtggga cagcgccaag 3540
ggcaccattc acggcgagga agtggaacag gaaaagatcg ccgtgttccg ggacgccagc 3600
cggttcatcc tgaacctgac cagcgtgaag cccgaggact ccggcatcta tttctgcatg 3660
atcgtgggct cccccgagct gaccttcggc aagggaacac agctgtccgt ggtggacttc 3720
ctgcctacca cagcccagcc caccaagaag tctaccctga agaaaagagt gtgccggctg 3780
cccagacccg agacacagaa aggccctctg tgcagcccta tcaccctggg actgctggtg 3840
gctggcgtgc tggtgctgct ggtgtctctg ggagtggcca tccacctgtg ctgcagaaga 3900
aggcgggcca gactgcggtt catgaagcag ttctacaagg gctccggcgc caccaacttt 3960
tcactgctga aacaggctgg ggatgtggaa gaaaatcccg gcccaatggc cctgcctgtg 4020
accgctctgc tgctgcctct ggcactgctg ctgcatgccg ccagacccag ccagttcaga 4080
gtgtcccccc tggacagaac ctggaacctg ggcgagacag tggaactgaa gtgccaggtg 4140
ctgctgagca accccaccag cggctgcagc tggctgttcc agcctagagg cgctgccgcc 4200
agccctacct ttctgctgta cctgagccag aacaagccca aggccgccga gggcctggac 4260
acccagagat tcagcggcaa gagactgggc gacaccttcg tgctgaccct gtccgacttc 4320
agaagagaga acgagggcta ctacttctgc tccgccctga gcaatagcat catgtacttc 4380
agccacttcg tgcccgtgtt tctgcccgcc aagcctacaa ccacccctgc cccaagacct 4440
cccacacccg cccctacaat tgccagccag cctctgtctc tgaggcccga ggcttgtaga 4500
ccagctgctg gcggagccgt gcacaccaga ggactggact ttgcctgcga catctacatc 4560
tgggcccctc tggccggcac ttgcggagtg ctgctgctga gtctcgtgat caccctgtac 4620
tgcaaccacc ggaaccggcg gagagtgtgc aagtgcccta ggcccgtcgt gaagtccggc 4680
gacaagcctt ctctgagcgc cagatatgtc tga 4713
<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1 alpha chain CDR3
<400> 86
Cys Ala Ser Ser Leu Val Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Phe
1 5 10
<210> 87
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1 alpha chain CDR3
<400> 87
Cys Ala Thr Lys Arg Asp Ser Gly Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr
1 5 10 15
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2 alpha chain CDR3
<400> 88
Cys Ala Val Ile Gly Leu Gly Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 alpha chain CDR3
<400> 89
Cys Ala Thr Asn Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 90
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 alpha chain CDR3
<400> 90
Cys Val Val Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 alpha chain CDR3
<400> 91
Cys Ala Val His Leu Leu Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 alpha chain CDR3
<400> 92
Cys Ala Val Arg Gly Gly Thr Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10 15
<210> 93
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR alpha-chain primer
<400> 93
ggtgaatagg cagacagact t 21
<210> 94
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR beta-chain primer
<400> 94
gtggccaggc acaccagtgt 20
<210> 95
<211> 402
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence inducible caspase-9
<400> 95
Met Leu Glu Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg
1 5 10 15
Thr Phe Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met
20 25 30
Leu Glu Asp Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro
35 40 45
Phe Lys Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu
50 55 60
Gly Val Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Pro Asp Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro
85 90 95
His Ala Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Val Asp Gly Phe Gly Asp Val Gly Ala Leu Glu Ser
115 120 125
Leu Arg Gly Asn Ala Asp Leu Ala Tyr Ile Leu Ser Met Glu Pro Cys
130 135 140
Gly His Cys Leu Ile Ile Asn Asn Val Asn Phe Cys Arg Glu Ser Gly
145 150 155 160
Leu Arg Thr Arg Thr Gly Ser Asn Ile Asp Cys Glu Lys Leu Arg Arg
165 170 175
Arg Phe Ser Ser Leu His Phe Met Val Glu Val Lys Gly Asp Leu Thr
180 185 190
Ala Lys Lys Met Val Leu Ala Leu Leu Glu Leu Ala Gln Gln Asp His
195 200 205
Gly Ala Leu Asp Cys Cys Val Val Val Ile Leu Ser His Gly Cys Gln
210 215 220
Ala Ser His Leu Gln Phe Pro Gly Ala Val Tyr Gly Thr Asp Gly Cys
225 230 235 240
Pro Val Ser Val Glu Lys Ile Val Asn Ile Phe Asn Gly Thr Ser Cys
245 250 255
Pro Ser Leu Gly Gly Lys Pro Lys Leu Phe Phe Ile Gln Ala Cys Gly
260 265 270
Gly Glu Gln Lys Asp His Gly Phe Glu Val Ala Ser Thr Ser Pro Glu
275 280 285
Asp Glu Ser Pro Gly Ser Asn Pro Glu Pro Asp Ala Thr Pro Phe Gln
290 295 300
Glu Gly Leu Arg Thr Phe Asp Gln Leu Asp Ala Ile Ser Ser Leu Pro
305 310 315 320
Thr Pro Ser Asp Ile Phe Val Ser Tyr Ser Thr Phe Pro Gly Phe Val
325 330 335
Ser Trp Arg Asp Pro Lys Ser Gly Ser Trp Tyr Val Glu Thr Leu Asp
340 345 350
Asp Ile Phe Glu Gln Trp Ala His Ser Glu Asp Leu Gln Ser Leu Leu
355 360 365
Leu Arg Val Ala Asn Ala Val Ser Val Lys Gly Ile Tyr Lys Gln Met
370 375 380
Pro Gly Cys Phe Asn Phe Leu Arg Lys Lys Leu Phe Phe Lys Thr Ser
385 390 395 400
Ala Ser
<210> 96
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 beta chain variable
region (mature)
<400> 96
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ser Thr Gly
85 90 95
Gly His Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 97
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 alpha chain variable
region (mature)
<400> 97
Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly Glu
1 5 10 15
Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu Gln
20 25 30
Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu Ile
35 40 45
Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr Leu
50 55 60
Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala
65 70 75 80
Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Lys Arg Asp Ser Gly Ala
85 90 95
Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Ile
100 105 110
Pro
<210> 98
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 beta chain variable
region (mature)
<400> 98
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Val Lys
85 90 95
Gly Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 99
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR2,14 alpha chain variable
region (mature)
<400> 99
Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn
20 25 30
Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu
35 40 45
Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala
50 55 60
Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Ile Gly Leu Gly Gly
85 90 95
Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala
100 105 110
<210> 100
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 beta chain variable region
(mature)
<400> 100
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Thr Thr
85 90 95
Leu Asp Glu Gln Tyr Val Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
100 105 110
<210> 101
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR5 alpha chain variable
region (mature)
<400> 101
Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly Glu
1 5 10 15
Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu Gln
20 25 30
Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu Ile
35 40 45
Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr Leu
50 55 60
Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala
65 70 75 80
Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asn Ser Gly Asn Thr Pro
85 90 95
Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
100 105
<210> 102
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 beta chain variable
region (mature)
<400> 102
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Met Leu Thr
85 90 95
Asn Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
100 105 110
<210> 103
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR10 alpha chain variable
region (mature)
<400> 103
Lys Asn Gln Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Lys Asn Cys Thr Leu Gln Cys Asn Tyr Thr Val Ser Pro Phe Ser Asn
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Lys Gln Asp Thr Gly Arg Gly Pro Val Ser Leu Thr
35 40 45
Ile Met Thr Phe Ser Glu Asn Thr Lys Ser Asn Gly Arg Tyr Thr Ala
50 55 60
Thr Leu Asp Ala Asp Thr Lys Gln Ser Ser Leu His Ile Thr Ala Ser
65 70 75 80
Gln Leu Ser Asp Ser Ala Ser Tyr Ile Cys Val Val Asp Ser Gly Gly
85 90 95
Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln
100 105 110
Pro
<210> 104
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 beta chain variable
region (mature)
<400> 104
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Val Val
85 90 95
Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 105
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16 alpha chain variable
region (mature)
<400> 105
Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn
20 25 30
Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu
35 40 45
Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala
50 55 60
Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val His Leu Leu Asn
85 90 95
Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala
100 105 110
<210> 106
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 beta chain variable
region (mature)
<400> 106
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Val Ser
85 90 95
Gly Asn Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp Leu Thr Val Val
100 105 110
<210> 107
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR29 alpha chain variable
region (mature)
<400> 107
Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn
20 25 30
Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu
35 40 45
Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala
50 55 60
Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Gly Gly Thr
85 90 95
Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys
100 105 110
Val Leu Ala
115
<210> 108
<211> 289
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR1,13 beta chain (full
length) (Cys modified) (mature)
<400> 108
Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly Gln Asn
1 5 10 15
Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu Tyr Trp
20 25 30
Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr Phe Gln
35 40 45
Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg Thr
65 70 75 80
Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ser Thr Gly
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Gly His Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
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Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
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Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
245 250 255
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
260 265 270
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
275 280 285
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<220>
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(mature)
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Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
225 230 235 240
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245 250 255
<210> 120
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor alpha chain
(mature)
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Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu Gly Glu
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20 25 30
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35 40 45
Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val Leu Thr
65 70 75 80
Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr Tyr Phe Cys Ser Ala
85 90 95
Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe Leu
100 105 110
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
115 120 125
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
130 135 140
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
145 150 155 160
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
165 170 175
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg
180 185 190
Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser
195 200 205
Leu Ser Ala Arg Tyr Val
210
<210> 121
<211> 189
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 1 (mature)
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Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val
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Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met
85 90 95
Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser
100 105 110
Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr
115 120 125
Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly
130 135 140
Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu
145 150 155 160
Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
165 170 175
Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe Tyr Lys
180 185
<210> 122
<211> 200
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 2 (mature)
<400> 122
Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val
1 5 10 15
Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe
35 40 45
Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val
50 55 60
Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu
65 70 75 80
Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met
85 90 95
Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser
100 105 110
Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr
115 120 125
Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly
130 135 140
Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu
145 150 155 160
Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
165 170 175
Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Leu Arg Leu His Pro Leu
180 185 190
Glu Lys Cys Ser Arg Met Asp Tyr
195 200
<210> 123
<211> 225
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 3 (mature)
<400> 123
Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val
1 5 10 15
Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe
35 40 45
Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val
50 55 60
Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu
65 70 75 80
Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met
85 90 95
Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser
100 105 110
Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr
115 120 125
Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly
130 135 140
Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu
145 150 155 160
Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
165 170 175
Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys Phe Asn Ile Val Cys
180 185 190
Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys Phe Gln Ile Leu Gln
195 200 205
Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu Gln Lys Asp Ile Gly
210 215 220
Gln
225
<210> 124
<211> 225
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 4 (mature)
<400> 124
Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val
1 5 10 15
Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe
35 40 45
Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val
50 55 60
Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu
65 70 75 80
Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met
85 90 95
Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser
100 105 110
Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr
115 120 125
Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly
130 135 140
Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu
145 150 155 160
Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
165 170 175
Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys Phe Asn Ile Val Cys
180 185 190
Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys Phe Gln Ile Leu Gln
195 200 205
Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu Gln Lys Asp Ile Gly
210 215 220
Gln
225
<210> 125
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence CD8 co-receptor beta chain
isoform 5 (mature)
<400> 125
Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val
1 5 10 15
Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe
35 40 45
Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val
50 55 60
Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu
65 70 75 80
Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met
85 90 95
Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser
100 105 110
Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr
115 120 125
Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly
130 135 140
Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu
145 150 155 160
Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
165 170 175
Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro Gln Gly Glu Gly Ile
180 185 190
Ser Gly Thr Phe Val Pro Gln Cys Leu His Gly Tyr Tyr Ser Asn Thr
195 200 205
Thr Thr Ser Gln Lys Leu Leu Asn Pro Trp Ile Leu Lys Thr
210 215 220
<210> 126
<211> 930
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR 29 beta chain (wild-type)
<400> 126
atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat 60
actggagtct cccaggaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc 120
aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag 180
ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc 240
agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc 300
acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gcttagtatc cggaaacacc 360
atatattttg gagagggaag ttggctcact gttgtagagg acctgaacaa ggtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttcttcccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gctttacctc ggtgtcctac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatcc tgctagggaa ggccaccctg tatgctgtgc tggtcagcgc ccttgtgttg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggatttctga 930
<210> 127
<211> 828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR 29 alpha chain (wild-type)
<400> 127
atggagaccc tcttgggcct gcttatcctt tggctgcagc tgcaatgggt gagcagcaaa 60
caggaggtga cgcagattcc tgcagctctg agtgtcccag aaggagaaaa cttggttctc 120
aactgcagtt tcactgatag cgctatttac aacctccagt ggtttaggca ggaccctggg 180
aaaggtctca catctctgtt gcttattcag tcaagtcaga gagagcaaac aagtggaaga 240
cttaatgcct cgctggataa atcatcagga cgtagtactt tatacattgc agcttctcag 300
cctggtgact cagccaccta cctctgtgct gtgagagggg ggactacctc aggaacctac 360
aaatacatct ttggaacagg caccaggctg aaggttttag caaatatcca gaaccctgac 420
cctgccgtgt accagctgag agactctaaa tccagtgaca agtctgtctg cctattcacc 480
gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac 540
aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc 600
aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc 660
ttcttcccca gcccagaaag ttcctgtgat gtcaagctgg tcgagaaaag ctttgaaaca 720
gatacgaacc taaactttca aaacctgtca gtgattgggt tccgaatcct cctcctgaaa 780
gtggccgggt ttaatctgct catgacgctg cggctgtggt ccagctga 828
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Control clone specific for a Y
chromosome-associated minor H antigen
<400> 128
Phe Ile Asp Ser Tyr Ile Cys Gln Val
1 5
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24 beta chain CDR3
<400> 130
Ala Thr Ser Lys Thr Arg Ile Ala Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Meganuclease sequence
<400> 131
Leu Ala Gly Leu Ile Asp Ala Asp Gly
1 5
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Meganuclease sequence
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = D or E
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = any amino aicd
<400> 132
Pro Asp Xaa Xaa Lys
1 5
<210> 133
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence - TCR2, 14 Vb CDR1
<400> 133
Ser Glu His Asn Arg
1 5
<210> 134
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence - TCR2, 14 Vb CDR2
<400> 134
Phe Gln Asn Glu Ala Gln
1 5
<210> 135
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence - TCR2, 14 Va CDR1
<400> 135
Asp Ser Ala Ile Tyr Asn
1 5
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence - TCR2, 14 Va CDR2
<400> 136
Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu
1 5
Claims (121)
- 조작된 면역 세포(engineered immune cell)로서,
(a) 서열 번호 88의 CDR3 아미노산 서열, 서열 번호 136의 CDR2 아미노산 서열 및 서열 번호 135의 CDR1 아미노산 서열을 포함하는 TCR α-쇄 가변 (Vα) 도메인; 및
(b) 서열 번호 14의 CDR3 아미노산 서열, 서열 번호 134의 CDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 133의 CDR1 아미노산 서열을 포함하는 TCR β-쇄 가변 (Vβ) 도메인;을 포함하는 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하고,
여기서 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 항원을 함유하는 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있고 HA-1H 항원을 함유하지 않는 펩티드에는 결합하지 않는,
조작된 면역 세포. - 제1항에 있어서, 암호화된 결합 단백질이 HA-1H 펩티드:HLA 복합체에 특이적으로 결합할 수 있는, 조작된 면역 세포.
- 제2항에 있어서, HLA가 HLA-A*0201을 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 안정성 스위치 단백질(safety switch protein);
(b) 선택 마커;
(c) CD8 공동수용체 β-쇄; 및
(d) CD8 공동수용체 α-쇄;로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 이상을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는, 조작된 면역 세포. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서 암호화된 Vβ 도메인 및 암호화된 Vα 도메인이 각각 인간인 것인, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암호화된 Vβ 도메인은 서열 번호 3 또는 98의 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 가지며, 암호화된 Vα 도메인은 서열 번호 4 또는 99의 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 가지되,
상기 암호화된 Vα 도메인 및 암호화된 Vβ 도메인은 CDR의 아미노산 서열에 있어 어떠한 변화도 포함하지 않는 것인, 조작된 면역 세포. - 조작된 면역 세포로서,
(a) 서열 번호 88의 CDR3 아미노산 서열, 서열 번호 136의 CDR2 아미노산 서열 및 서열 번호 135의 CDR1 아미노산 서열을 포함하는 TCR α-쇄 가변 (Vα) 도메인; 및
(b) 서열 번호 14의 CDR3 아미노산 서열, 서열 번호 134의 CDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 133의 CDR1 아미노산 서열을 포함하는 TCR β-쇄 가변 (Vβ) 도메인;을 포함하는 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하고,
여기서 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 항원을 함유하는 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있고 HA-1H 항원을 함유하지 않는 펩티드에는 결합하지 않고,
암호화된 Vβ 도메인은 서열 번호 3 또는 98의 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 Vα 도메인은 서열 번호 4 또는 99의 아미노산 서열을 포함하는,
조작된 면역 세포. - 제1항 내지 제3항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암호화된 결합 단백질이 서열 번호 30 또는 111의 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 갖는 TCR α-쇄를 포함하되, 상기 암호화된 TCR α-쇄는 CDR의 아미노산 서열에 있어 어떠한 변화도 포함하지 않는 것인, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암호화된 결합 단백질이 서열 번호 29 또는 110의 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 갖는 TCR β-쇄를 포함하되, 상기 암호화된 TCR β-쇄는 CDR의 아미노산 서열에 있어 어떠한 변화도 포함하지 않는 것인, 조작된 면역 세포.
- 조작된 면역 세포로서,
(a) 서열 번호 88의 CDR3 아미노산 서열, 서열 번호 136의 CDR2 아미노산 서열 및 서열 번호 135의 CDR1 아미노산 서열을 포함하는 TCR α-쇄 가변 (Vα) 도메인; 및
(b) 서열 번호 14의 CDR3 아미노산 서열, 서열 번호 134의 CDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 133의 CDR1 아미노산 서열을 포함하는 TCR β-쇄 가변 (Vβ) 도메인;을 포함하는 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 포함하고,
여기서 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 항원을 함유하는 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있고 HA-1H 항원을 함유하지 않는 펩티드에는 결합하지 않고,
암호화된 결합 단백질이
(i) 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 TCR β-쇄, 및 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 TCR α-쇄; 또는
(ii) 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 TCR β-쇄, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 TCR α-쇄를 포함하는,
조작된 면역 세포. - 제10항에 있어서, (i) TCR α-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오티드 및 (ii) TCR β-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오티드가 단일 오픈 리딩 프레임에 함유되고, 여기서 단일 오픈 리딩 프레임은 (i)와 (ii) 사이에 배치된 자가 절단 펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 더 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제11항에 있어서, 암호화된 결합 단백질이 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 서열 번호 85의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진 이종 이식 유전자 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포가 T 세포, NK 세포 또는 NK-T 세포인, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HA-1H 항원을 함유하는 펩티드가 아미노산 서열 VLHDDLLEA (서열 번호 66)를 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Vα 도메인이 TRAV21 유전자에 의해 암호화되고, Vβ 도메인이 TRBV7-9 유전자에 의해 암호화되는, 조작된 면역 세포.
- 제16항에 있어서, TRAV21 유전자가 TRAV21*02를 포함하고 TRBV7-9 유전자가 TRB7*03을 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제16항에 있어서, 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오티드가 TRAJ40*01 유전자, TRBD1*01 유전자 및 TRBJ1-4*01 유전자를 더 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 대상체에서 HA-1H 항원의 발현을 특징으로 하는 과증식성 장애를 치료하거나 재발을 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항의 조작된 면역 세포 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 조작된 T 세포로서,
(a) TCR α-쇄 가변 (Vα) 도메인
[여기서 암호화된 Vα 도메인은
(i) 서열 번호 88의 CDR3 아미노산 서열을 포함하고,
(ii) 서열 번호 4 또는 99의 Vα 도메인 아미노산 서열에 대해 90% 이상의 서열 동일성을 갖되, 암호화된 Vα 도메인은 CDR1 및 CDR2의 아미노산 서열에 변화를 포함하지 않음]; 및
(b) TCR β-쇄 가변 (Vβ) 도메인
[여기서 암호화된 Vβ 도메인은
(i) 서열 번호 14의 CDR3 아미노산 서열을 포함하고,
(ii) 서열 번호 3 또는 98의 아미노산 서열에 대해 90% 이상의 서열 동일성을 갖되, 암호화된 Vβ 도메인은 CDR1 및 CDR2의 아미노산 서열에 변화를 포함하지 않음];을 포함하는 결합 단백질을 암호화하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하고,
여기서 암호화된 결합 단백질은 HA-1H 항원을 함유하는 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있고 HA-1H 항원을 함유하지 않는 펩티드에는 결합하지 않는,
조작된 T 세포. - 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (i) CD8 공동수용체 β-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드 및 (ii) CD8 공동수용체 α-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제21항에 있어서, 암호화된 CD8 공동수용체 β-쇄가 서열 번호 121 내지 125 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 CD8 공동수용체 α-쇄가 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제22항에 있어서, 암호화된 CD8 공동수용체 β-쇄가 서열 번호 121 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 면역 세포.
- 제23항에 있어서, 면역 세포가 T 세포인, 조작된 면역 세포.
- 제23항에 있어서, 면역 세포가 CD4+ T 세포인, 조작된 면역 세포.
- 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포가 CD4+ T 세포인, 조작된 면역 세포.
- 제20항에 있어서, (i) CD8 공동수용체 β-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드 및 (ii) CD8 공동수용체 α-쇄를 암호화하는 이종 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는, 조작된 T 세포.
- 제27항에 있어서, 암호화된 CD8 공동수용체 β-쇄가 서열 번호 121 내지 125 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 CD8 공동수용체 α-쇄가 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 T 세포.
- 제28항에 있어서, 암호화된 CD8 공동수용체 β-쇄가 서열 번호 121 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 T 세포.
- 제29항에 있어서, 면역 세포가 CD4+ T 세포인, 조작된 T 세포.
- 제20항에 있어서, HA-1H 항원을 함유하는 펩티드가 아미노산 서열 VLHDDLLEA (서열 번호 66)를 포함하는, 조작된 T 세포.
- 제21항에 있어서, HA-1H 항원을 함유하는 펩티드가 아미노산 서열 VLHDDLLEA (서열 번호 66)를 포함하는, 조작된 면역 세포.
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