KR102373295B1 - 폴리에틸렌글리콜(peg)과 글리콜라이드(ga)를 가교제로 사용한 히알루론산(ha) 필러 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

폴리에틸렌글리콜(peg)과 글리콜라이드(ga)를 가교제로 사용한 히알루론산(ha) 필러 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)에 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 이용하여 가교하여 제조된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해, 액상화된 히알루론산 입자를 가교시키기 위해 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 각각 교차 투입 및 교반시키며, PEG와 GA의 투입량 조절을 통해 점탄성이 조절되어 시술 부위에 따라 탄력적으로 적용 가능한 필러 조성물이 제공된다.

Description

폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물 및 그 제조방법{Hyaluronic acid filler composition using poly ethlene glycol and glycolic acid and manufacturing method of it}
본 발명은 주름과 피부 결손 및 위축성 흉터 개선을 위한 필러 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 액상화 된 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)에 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 결합하여 가교한 것을 특징으로 하는 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
필러(Filler)는 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질로서, 피부충전제(dermal filler)라고도 한다.
이러한 필러는 크게 보아 두 가지 형태로 분류될 수 있다.
첫째, 직접 부피를 키워서 확대 효과를 내는 필러인데, 이러한 피부 충전제의 주요성분은 콜라겐(Collagen)이나 히알루론산(Hyaluronic Acid) 등과 같은 물질로 이루어져 있다.
둘째, 가교된 텍스트란과 같이 직접 부피를 키우는 작용을 일부 함과 동시에 일정기간 이상 동안 이물반응을 일으켜 장기간 또는 영구적으로 자가 콜라겐 형성을 유도하여 확대효과를 내는 필러도 있다.
본 발명의 주요 물질인 히알루론산(HA)은 동물 등의 피부에 많이 존재하는 천연 고분자로 이 밖에 표피, 연골, 안구의 유리체액, 관절의 윤활액 등으로 생체 내에 존재하는 친수성 물질이다.
특히, 히알루론산은 인체 내에 7~8g이 존재하며, 피부의 구조를 유지하고 정상적 작용을 하는데 중요한 역할을 한다.
그러나 히알루론산 그 자체만으로는 HA분자들이 서로 떨어져 있어 있으므로 물처럼 점성과 탄성이 거의 없고, 생체 내(in vivo) 또는 산, 알칼리와 같은 조건에서 쉽게 분해되기 때문에 사용이 제한적이다(생체 내에서 반감기가 1~3일 정도).
따라서 구조적으로 안정한 히알루론산 유도체를 개발하기 위한 노력이 널리 진행되고 있는데, 근래에 BDDE, BDDA, DVS와 같은 가교제를 사용하여 HA분자들을 서로 연결해 주어 분자들이 서로 뭉치면서 점점 젤리와 같은 형태로 변하게 한다.
만약 가교되지 않은 히알루론산을 몸에 넣으면 금세 흡수가 되 버리며, 점성과 탄성이 거의 없어서 모양을 잡지도 못하게 된다.
그런 점에서 가교제는 히알루론산 필러를 만드는 데 없어서는 안 될 필수 요소인 셈이다.
현재 히알루론산 필러를 만드는 데 사용되는 가교제에는 DVS (DiVinyl Sulfone), BCDI (Bis ethyl CarboDiimIde), BDDE (ButaneDiol Diglycidyl Ether)등 서너 가지 종류가 있다.
이 중 요즘 가장 많이 쓰이는 건 BDDE이지만 독성 잔류물을 남기기에 문제가 있고, 또 과거 가교제로 많이 사용되던 DVS(Di viny sulfone)가 부작용이 많아 퇴출되기도 했다.
즉, 이런 가교제는 천연성분인 HA와 달리 화학성분이기에 일부의 경우 독소반응이 나타날 수 있는 부작용 때문이다.
또 정상적인 경우라면 ‘HA분자-가교제-HA분자’의 형태로 존재해야 하지만 일부의 가교제가 가교 역할을 하지 못하는 경우가 있으며, 이러한 것의 양을 두고 ‘가교제 잔유량’이 라 한다. 잔유량이 많을수록 필러가 인체에 염증이나 알레르기 반응을 일으킬 확률이 크지는 문제가 있다.
한편, 가교를 여러번 거쳐 히알루론산(HA)이 더욱 촘촘하게 결합하면 그만큼 단단하게 잘 뭉쳐지는데, 다소 적은 횟수를 거쳐 부드럽게 만든 것은 모노페이직, 여러번 거쳐 단단하게 만든 것은 바이페이직이다.
시중에 유통되는 제품으로 보면 대표적인 모노페이직 필러는 쥬비덤, 엘라비에, 에피테크 등이 있으며 바이페이직 필러로는 레스틸렌, 이브아르, 퍼펙타 등이 있다.
모노페이직과 바이페이직 중 어느것이 더 좋다고 말할 수는 없고 두가지 모드 장단점이 있다.
즉, 모노페이직 필러는 입자가 아주 고와 볼륨을 많이 올릴 수는 없지만, 모양이 잘 흘러내리지 않고 그 부위에 잘 머무르기에 자연스러운 효과를 낼 수 있어 주로 눈 밑과 같은 부위에 사용된다.
반면에 바이페이직 필러는 외부에서 충격을 주더라도 다시 돌아 갈수 있는 탄성이 강해 볼륨을 주기에 좋으며, 모양을 잘 유지해 줄 수 있어 코나 앞광대, 팔자주름과 같이 볼륨이 많이 필요한 부위에는 대체로 바이페이직 필러를 적용하고 있다.
최근에는 BDDE보다 더 순수하다고 알려진 PEG(폴리에틸렌글리콜)를 가교제로 사용하는 필러도 출시되어 마케팅을 하고 있다.
이태리의 “마택스 랩 에스.피.에이”에서 최근에 가교제인 BDDE보다 독성이 30배 정도 적다고 하는 PEG를 대체물질로 사용한 필러를 개발한바 있다.
참고로, PEG는 1990년 미국의 FDA의 승인을 받은 물질이며 완전히 분해가 되는 특징이 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 전기한 제품의 기술은 "핍용 필러 조성물"(한국특허공개공보 10-2019-0067653호, 특허문헌 1)에서 알 수 있듯이 히알루론산(HA)의 중량비가 6 ~ 18%, 폴리에틸렌글리콜(PEG)가 0.5% ~ 4%의 소량으로 되어 있고, 물과 수산화물 용액이 나머지의 중량비를 대부분 차지함으로 인해 히알루론산(HA)과 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 유효성분이 갖는 장점을 최대한으로 획득하는데 한계가 있는 문제가 있다.
따라서, 안전한 성분인 히알루론산(HA)을 최대한 이용하되, 보다 낮은 비용으로 효과의 지속기간을 연장할 수 있고 가교제 잔유량이 발생되지 않을 뿐아니라, 가교제로 사용되는 각각 성분의 조성비에 따라 점탄성 조절을 가능하게 하여 환자의 피부상태와 위치에 따라 탄력적으로 적용이 가능한 여러 제품 라인의 필러용 조성물에 대한 기술이 요구되고 있는 실정이다.
KR 10-2019-0067653 (2019.06.17)
본 발명은 상기한 종래 기술에서 발생하는 문제점을 해소하기 위한 것으로, 액상화된 히알루론산 입자를 가교시키기 위해 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 각각 교차 투입 및 교반시키며, PEG와 GA의 투입량 조절을 통해 점탄성이 조절되어 시술 부위에 따라 탄력적으로 적용 가능한 필러 조성물을 제공하려는 것이다.
보다 구체적으로 PEG와 GA의 투입량 조절을 통해 점성과 탄성을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 진피 내에서 볼륨을 유지하며 오래 지속될수 있는 필러 조성물을 제공하려는 것이다.
아울러, 주사압이 낮아 시술이 용이해질 수 있게 하려는 것이다.
또한, 히알루로니다아제(hyaluronidase)에 의한 분해가 더디게 이루어지는 필러 조성물을 제공하려는 것이다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물은 상기한 과제를 해결하기 위하여, 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)에 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 이용하여 가교하여 제조된 것을 특징으로 한다.
상기한 구성에 있어서, 상기 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)은 50 중량% 함유되어 있으며, 상기 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)은 15 ~ 40중량% 함유되어 있고, 글리콜라이드(glycolic acid; GA)은 10 ~ 35중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 히알루론산(HA)은 1.60~2.0 ㎥/kg의 점도로 액상화한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물의 제조 방법은, 히알루론산 용액 50 중량%에 잔량으로 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 투입 및 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하되, 점성을 높이기 위해서는 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 1 : 2.5 ~ 1.5의 중량비로 조정하고, 탄성을 높이기 위해서는 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 4 ~ 2 : 1의 중량비로 조정하는 것을 특징으로 한다.
상기한 구성에 있어서, 상기 히알루론산 용액은 1.60~2.0 ㎥/kg의 점도 상태로 55 ~ 75℃ 상태를 유지하면서 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 투입 및 12 ~ 18 시간 동안 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해, 액상화된 히알루론산 입자를 가교시키기 위해 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 각각 교차 투입 및 교반시키며, PEG와 GA의 투입량 조절을 통해 점탄성이 조절되어 시술 부위에 따라 탄력적으로 적용 가능한 필러 조성물이 제공된다.
보다 구체적으로 PEG와 GA의 투입량 조절을 통해 점성과 탄성을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 진피 내에서 볼륨을 유지하며 오래 지속될수 있는 필러 조성물이 제공된다.
아울러, 주사압이 낮아 시술이 용이해질 수 있게 된다.
또한, 히알루로니다아제(hyaluronidase)에 의한 분해가 더디게 이루어지는 필러 조성물이 제공된다.
도 1은 본 발명에서 실시예 및 비교예들의 점성, 탄성을 나타낸 그래프.
도 2는 본 발명에서 실시예 및 비교예들의 탄젠트 알파를 나타낸 그래프.
도 3은 본 발명에서 실시예 및 비교예들의 복소 점도를 나타낸 그래프.
도 4는 본 발명의 실시예 1의 조성물을 시술한 피시술자의 시간 경과별 사진.
필러의 점성이 높은 경우 젤 형태를 이루어 부드럽고 말랑말랑해 자연스럽게 피부에 안착되지만, 상대적으로 단단한 느낌은 떨어지므로 확실한 볼륨감을 나타내기에는 한계가 있다.
필러의 탄성이 높은 경우 파티클 형태를 이루어 조금 단단하게 느껴지는 만큼 볼륨감을 주기에 좋으며, 한번 시술한 뒤 모양 유지가 잘 되는 특징을 갖는다.
그리고, 탄성이 높을수록 필러의 유지 기간은 길어지는 특징을 가지나, 과도하게 탄성이 높을 경우 표면이 고르지 못하여 숙련도에 따라 피부에 층이 형성되는 문제점이 있다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용하여 점성과 탄성의 조절이 용이해지게 하여 피부 부위에 따라 맞춤형으로 필러를 제조하여 사용할 수 있도록 하였다.
이하, 본 발명의 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물 및 그 제조 방법에 대해 설명하기로 한다.
본 발명은 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)에 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 이용하여 가교하여 제조된 것을 특징으로 한다.
전술한 바와 같이 히알루론산 그 자체만으로는 HA분자들이 서로 떨어져 있어 있으므로 물처럼 점성과 탄성이 거의 없고, 생체 내(in vivo) 또는 산, 알칼리와 같은 조건에서 쉽게 분해되기 때문에 사용이 제한적이다.
특허문헌 1에서 PEG가 독성이 적은 가교제로 알려져 있는데, PEG의 사용량이 늘어나게 되면 필러의 탄성이 향상되다가 나중에는 하드한 형태를 갖기 때문에 다량 포함시킬 수 없다.
본 출원의 발명자는 화장품 원료로 인체에 무해한 것으로 알려져 있는 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 히알루론산 가교에 원료로 첨가해본 결과 점성 조절이 용이해져 히알루론산 필러로 하여금 다양한 피부 부위에 적용 가능하게 함을 알게 되었다.
뿐만 아니라 GA를 첨가할 경우 복소점도를 높이고 탄젠트 델타 값을 낮춰 형상 유지가 더 잘 이루어지는 점을 알게 되었다.
이때, 가장 바람직한 조성은 조성물 전체에서 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)이 50 중량% 함유되어야 하며, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)은 15 ~ 40중량% 함유되어 있고, 글리콜라이드(glycolic acid; GA)은 10 ~ 35중량% 함유되어 있는 것이 적절하다.
만일 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)이 15 중량% 미만 함유될 경우 탄성이 너무 작아져 필러 주입을 통한 형상 유지가 원할히 이루어지지 않게 된다.
반대로 40 중량%를 초과하는 경우에는 단단한 형태가 되어 주입 시술이 용이하지 못하다.
아울러, 글리콜라이드(glycolic acid; GA)가 10 중량% 미만인 경우 GA 투입의 효과가 적어지고 형상 유지가 장기간 이루어지지 못하게 되며, 35 중량%를 초과하게 될 경우 점성이 상대적으로 높아 시술이 용이하지 못하게 된다.
아울러, 히알루론산이 50 중량% 미만인 경우 볼륨 형성이 어려워지게 되며, 반대로 50 중량%를 초과하는 경우 점성이 낮아져 흘러내리는 현상이 발생하게 되어 지속성이 떨어지게 된다.
이를 위한 필러 조성물의 제조는 히알루론산 용액 50 중량%에 잔량으로 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 투입 및 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하되, 점성을 높이기 위해서는 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 1 : 2.5 ~ 1.5의 중량비로 조정하고, 탄성을 높이기 위해서는 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 4 ~ 2 : 1의 중량비로 조정하게 된다.
글리콜라이드의 함량이 폴리에틸렌글리콜 함량보다 높은 경우 상대적으로 점성을 높일 수 있어 입술, 볼과 같은 부위에 적용하기에 적합하다.
반대로 글리콜라이드의 함량이 폴리에틸렌글리콜 함량보다 낮은 경우 볼륨이 확실하고 단단하며 뚜렷하게 형성되어야 좋은 콧대, 턱 끝 같은 부위나 깊게 페여 각인된 주름의 결손 피부 충진 시술 등에 적절하다.
또한, 글리콜라이드와 폴리에틸렌글리콜 함량이 서로 엇비슷한 경우 점성과 탄성이 적절히 균형을 이루게 되는데 얼굴 불 광대 부분이나 앞 머리카락 바로 밑의 이마 부분 등의 시술에 적합하다.
이때, 상기 히알루론산 용액 50은 1.60~2.0 ㎥/kg의 점도 상태로 55 ~ 75℃ 상태를 유지하면서 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 투입 및 12 ~ 18 시간 동안 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하는 것이 바람직하다.
제조 공정에서 55℃ 미만인 경우 원료의 용해 시간이 길어져 생산성이 떨어지며, 75℃를 초과할 경우 증발되는 현상이 발생하여 점도 조절이 어려워지게 된다.
더하여, 히알루론산 용액의 점도가 1.6 미만인 경우 시술 효과가 오래 지속되지 못하게 되며, 2.0을 초과할 경우 피시술자로 하여금 이물감을 느끼게 하며 주입이 어려워지게 된다.
한편, PEG는 분자량 180 ~ 700 사이가 적절한데, 분자량이 1000을 초과할 경우 상온에서 고체가 되므로 추가적으로 녹이는 과정을 필요로 하게 되며, 반대로 180 미만인 경우 순도가 저하되는 문제점을 갖게 된다.
이하에서는 본 발명의 실시예에 대해 설명하기로 한다.
60℃의 초순수 정제수에 수산화 나트륨을 첨가하여 수산화 나트륨 수용액 (0.1%)을 제조하고, 제조된 수산화 나트륨 수용액에 소듐 히알루로네이트(NaHA, Mw=0.5 내지 3MDa)을 수산화 나트륨 수용액 중량의 1/5 중량이 되도록 첨가한 다음, 400 rpm의 중속으로 16시간 동안 온도를 유지하면서 교반하여 점도가 1.8㎥/kg인 히알루론산 용액을 제조하였다.
평균분자량 180 ~ 700Mw인 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 pH 6.5로 조정된 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 준비하여 상기 히알루론산 용액을 50 중량%, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 15 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 35 중량%가 되도록 계량하여 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 5분 간격으로 각각 중량의 1/5씩 교차 투입 및 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 20 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 30 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 25 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 25 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 30 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 20 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 35 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 15 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 40 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 10 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 1>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 42 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 8 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 2>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 45 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 5 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 3>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 13 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 37 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 4>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 10 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 40 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 5>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 히알루론산 용액 48 중량%, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 25 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 27 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 6>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 히알루론산 용액 45 중량%, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 25 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 30 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 7>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 히알루론산 용액 52 중량%, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 25 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 23 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 8>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 히알루론산 용액 55 중량%, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 25 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 20 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 9>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 히알루론산 용액 55 중량%, 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG) 50 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<비교예 10>
실시예 1과 동일하게 진행하되, 히알루론산 용액 55 중량%, 글리콜라이드(glycolic acid; GA) 50 중량%가 되도록 계량하여 진행하였다.
<실험예 1> 점탄성 측정 실험
회전 유량계(Rotational rheometer)(TA instrument Ltd., DHR-1)를 이용하여 각 시료의 탄성(storage modulus), 점성(Loss modulus), 탄젠트 델타(tangent delta, tanδ) 값 및 복소점도를 측정하여 측정 결과를 도 1 내지 3에 도시하였다.
도 1에는 탄성, 점성을, 도 2에는 탄젠트 델타를, 도 3에는 복소점도를 나타내었다.
단단한 정도를 판단할 수 있는 수치로 탄젠트 델타 값이 있는데, 이 수치는 점성계수를 탄성계수로 나눈 값으로 정의된다. 보통 G"/G'으로 나타내는 이 비율은 1에 근접하거나 1 보다 클수록 점성이 강해 잘 흐르는 성질이 있는 것으로 판단할 수 있고, 1 미만으로 작아질수록 탄성이 우세하여 탄력이 강하고 잘 흐르지 않는 성질이 있는 것으로 판단한다.
많은 수의 상용 필러들이 1 보다 작은 탄젠트 델타 값을 지니고 있고, 진피 내에서 볼륨을 유지하며 오래 지속되는 상용 필러들은 보통 0.5 이하의 탄젠트 델타 값을 갖는다.
탄젠트 델타 값을 측정한 결과, 실시예가 비교예에 비해 단단한 성질을 갖고 있으며, 진피 내에서 볼륨을 유지하며 오래 지속될수 있음을 확인하였다.
복소점도를 측정한 결과, 실시예는 비교예보다 높았다.
<실험예 2> 주사압 측정 실험
제조된 샘플을 실린지에 충진하고, 실린지에 주사바늘을 끼운 다음, 5㎜/min 속도로 압출한 뒤 인장강도계(JSV-1000, Jisco)를 이용하여 얻은 데이터에서 샘플에 하중(Load)이 가해진 이후, 5㎜ 지점을 1지점으로 설정하고, 샘플이 모두 빠져 나와 하중이 급격히 상승하는 지점에서 5㎜ 전 지점을 2지점으로 설정하여 두 지점의 평균값을 계산하여 하기 표에 나타내었다.(단위 : N)
구분 주사압
실시예1 21.2
실시예2 20.9
실시예3 20.5
실시예4 19.9
실시예5 19.5
실시예6 19.3
비교예1 33.2
비교예2 30.2
비교예3 26.8
비교예4 27.2
비교예5 26.3
비교예6 25.2
비교예7 24.2
비교예8 24.5
비교예9 25.3
비교예10 45.2
실험 결과 실시예의 경우 주사압이 비교예에 비해 현저히 낮음을 확인하였다.
<실험예 3> 분해능 측정 실험
가교된 히알루론산(HA)이 체내에 주입될 경우, 이 가교된 히알루론산은 히알루로니다아제(hyaluronidase)에 의한 직접적인 분해 공격을 받아 분해가 이루어지게 된다.
샘플에 히알루로니다아제를 직접 투입하여 그 분해 경향성을 확인하고 효소에 대한 저항성을 측정할 수가 있다.
실시예 및 비교예의 샘플을 검체로 하여 아래와 같은 재료 및 방법으로 분해능 시험을 수행하였다.
시액 중 완충액(Buffer)은 염화나트륨 4.05g, 인산일수소 0.72g, 인산이수소 0.31g을 각각 칭량하고 증류수에 용해시켰으며, HADase 원액(Stock Solution)은 히알루로니다아제(Sigma Aldrich, Bovine 유래, H1136) 125mg을 부피플라스크(Volume Flask) 10mL에 넣고 완충액으로 매스 업(Mass up)하였다.
그리고, HADase 2000 Units/mL으로 HADase 원액 1mL를 취해 완충액 4mL로 희석한 후 필터하여 사용하였다.
실험은 유리 시린지(syringe)에 샘플 약 0.5g을 취해 넣고 3000rpm에서 5분간 원심분리하여 액을 아래로 모으고 기포를 제거한 후, 원심분리 후 고무전을 끼우고, 시린지의 앞부분을 분리하였다.
HADase 200Units/mL 200㎕를 공기와 함께 서서히 투입한 다음, 앞부분을 다시 결합하고 37℃ 인큐베이터에서 반응시키면서 12시간 및 24시간 후 3개씩 샘플링하여, 하기 계산식에 의해 분해율을 계산하여 그 그 결과(3회의 평균값)를 하기 표 3에 나타내었다.
분해율 =(A-B)/C*100
A : 분해된 액(효소와 분해된 HA 포함)의 양
B : 투입한 효소의 양
C : 최초 투입한 가교된 HA의 양
구분 분해율(%)
12시간 후 24시간 후
실시예1 6.6 39.2
실시예2 7.2 39.5
실시예3 7.6 40.1
실시예4 6.9 40.3
실시예5 7.3 42.5
실시예6 7.5 43.3
비교예1 12.5 54.5
비교예2 15.7 62.5
비교예3 32.5 72.5
비교예4 33.4 70.5
비교예5 18.5 52.5
비교예6 19.6 58.6
비교예7 21.3 62.5
비교예8 23.3 58.2
비교예9 45.5 89.9
비교예10 38.8 82.5
실험 결과 실시예의 경우 비교예들에 비해 분해 속도가 더디게 진행되는 것을 알 수 있다.
<실험예 4> 주름 개선 측정 실험
실시예 및 비교예의 샘플을 Superficial Dermis에 주입한 후 6개월까지 주름 심함 정도(WSRS 평균값, Wrinkle Severity Rating Scale)를 측정하고 그 결과를 하기 표에 나타내었다.
구분 시술 전 2개월 경과 4개월 경과 6개월 경과
실시예1 3.33 2.54 2.60 2.78
실시예2 3.33 2.55 2.75 2.80
실시예3 3.33 2.54 2.61 2.82
실시예4 3.33 2.53 2.63 2.88
실시예5 3.33 2.55 2.67 2.82
실시예6 3.33 2.55 2.68 2.79
비교예1 3.33 2.65 3.11 3.20
비교예2 3.33 2.72 3.12 3.19
비교예3 3.33 2.66 3.02 3.23
비교예4 3.33 2.65 2.99 3.20
비교예5 3.33 2.64 2.97 3.19
비교예6 3.33 2.68 2.89 3.08
비교예7 3.33 2.66 2.79 3.11
비교예8 3.33 2.61 2.88 3.08
비교예9 3.33 2.58 2.82 3.22
비교예10 3.33 2.54 2.77 3.21
상기 표에 나타난 바와 같이 실시예들의 경우 시술 후 6개월까지 그 효과가 잘 유지됨을 알 수 있다.
반면, 비교예의 경우 효과가 잘 유지되지 못함을 알 수 있다.
도 4는 실시예 1 참가자 중 한명을 선별하여 시간대별 변화 모습을 나타낸 것으로, 시술 후 시간이 경과하여도 주름이 개선된 상태로 유지되는 것을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 필러 조성물에 있어서,
    히알루론산(Hyaluronic acid; HA)에 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 이용하여 가교하여 제조되되,

    상기 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)은 50 중량% 포함되어 있으며,
    상기 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)은 15 ~ 40중량% 포함되어 있고,
    글리콜라이드(glycolic acid; GA)은 10 ~ 35중량% 포함되어 있는 것을 특징으로 하는,
    폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 히알루론산(HA)은 1.60~2.0 ㎥/kg의 점도로 액상화한 것을 특징으로 하는,
    폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물.
  4. 필러 조성물의 제조 방법에 있어서,
    히알루론산 용액 50 중량%에 잔량으로 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 투입 및 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하되,
    점성을 높이기 위해서 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 1 : 2.5 ~ 1.5의 중량비로 조정하거나,
    탄성을 높이기 위해서 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)을 4 ~ 2 : 1의 중량비로 조정하는 것을 특징으로 하는,
    폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물의 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 히알루론산 용액은 1.60~2.0 ㎥/kg의 점도 상태로 55 ~ 75℃ 상태를 유지하면서 폴리에틸렌글리콜(poly ethlene glycol; PEG)과 글리콜라이드(glycolic acid; GA)를 교차 투입 및 12 ~ 18 시간 동안 교반하여 가교된 필러 조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는,
    폴리에틸렌글리콜(PEG)과 글리콜라이드(GA)를 가교제로 사용한 히알루론산(HA) 필러 조성물의 제조 방법.
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