KR102360896B1 - Fbln5 유전자 결손 동물 모델 및 이를 이용한 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Fbln5 (Fibulin-5) 유전자 결손 동물 모델, 이를 이용한 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법 및 이를 이용해 스크리닝된 신경 또는 근육 질환 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 동물 모델을 이용하면, 부작용이 적으면서도 효능이 좋은 탈수초병증 질환 치료제를 효과적으로 스크리닝 할 수 있으며, 약물 후보물질의 독성에 따른 생체 내 부작용 유발 유무를 쉽고 신속하게 테스트할 수 있다. 또한, Fbln5 단백질 및 본 발명의 제브라피쉬 모델로 스크리닝된 물질은 신경 또는 근육 질환 개선, 치료 또는 예방에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 Fbln5 (Fibulin-5) 유전자 결손 동물 모델, 이를 이용한 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법 및 이를 이용해 스크리닝된 신경 또는 근육 질환 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제브라피쉬(zebrafish)는 열대성 어류의 한 종류로 실험 동물모델로 널리 이용되고 있다. 제브라피쉬는 척추동물인 쥐, 렛트와 같은 실험동물에 비해 발생 시간이 짧으며 배아가 투명하여 관찰이 용이하다는 장점이 있다.
또한, 제브라피쉬의 유전체 정보는 인간 유전체 정보의 70% 정도와 유사하며, 제브라피쉬의 신체 기관은 해부학적으로 인간의 신체기관 발생 상태와 유사하다.
특히, 다양한 발병 원인에도 불구하고 유사한 현상을 보여주는 다수의 질환을 위한 치료 물질 개발이나 다양한 질환에서 하나의 후보 물질의 효용성 증명에서도 스크리닝 하는 연구가 절대적으로 필요하다.
이러한 점에서 대용량의 치료 물질을 스크리닝하기 위해서는 동물 사육 및 관리 비용과 분석에 비용 및 시간이 많이 소요되는 동물들 보다, 경제적, 시간적 효용성이 좋은 제브라피쉬가 훨씬 편리하다.
따라서, 실험적, 경제적 및 시간적 효용성이 좋은 제브라피쉬는 인간의 생체 내 기능 모사 유도에 따른 질환 동물 모델로 적합하며, 치료 물질의 대용량 스크리닝이나 기전 연구에 훨씬 유용하다.
발생학적으로 신경능선세포(Neural crest cell)로부터 기원하는 신경집세포(Schwann cell)는 축삭돌기를 감싸 수초형성(Myelination)하는 역할을 한다. 신경집세포가 축삭돌기를 감쌈으로 인해 수초가 절연체로 기능하며, 신경세포의 축삭둔덕(Axon hillock)에서 생성된 활동전위(Action potential)가 신경말단(Nerve terminal)까지 빠른 속도로 전달될 수 있도록 한다.
샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease)은 말초신경계에서 발생하는 유전성 운동 및 감각 신경병증(Hereditary motor and sensory neuropathy)의 일종이다. 이러한 샤르코-마리-투스병에서는 수초형성에서의 손상인 탈수초(Demyelination) 현상이 대표적으로 관찰되며, 탈수초 현상은 정상적인 신경전달을 방해하여 감각, 인지, 행동에 있어 다양한 증상을 유발한다. 이러한 이유로 수초 형성에 역할을 가지는 신경집세포의 기능이상이 발병 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.
뿐만 아니라, 길랭-바레증후군(Guillain-Barrι syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 진행성 염증성 신경병증 (Progressive inflammatory neuropathy), 항-MAG 말초신경병증(Anti-MAG peripheral neuropathy) 등 다수의 신경질환에서 탈수초현상이 발견되며, 신경집세포의 기능 이상이 질환들의 발병과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.
Fbln5 (Fibulin-5)은 Arg-Gly-Asp(RGD) 모티프를 가지는 세포 외로 분비되는 기질 단백질의 일종으로 신경병증과 관련하여 알려진 바는 없다. 하지만, 최근 성인 발병-CMT를 겪는 아시아 가족 집단에서 FBLN5 돌연변이가 관찰되었고, 해당 환자들에서 수초형성의 이상을 발견하였다. 또한, 수초형성에 필수적인 laminin 또한 세포 외 기질 단백질로서 Arg-Gly-Asp(RGD) 모티프로 인테그린(integrin)과 결합하여 수초형성에 필수적인 것으로 알려져 있다.
동물 모델을 통해 Fbln5의 수초형성에서의 생물학적 중요성을 알 수 있는데, 먼저 모폴리노(morpholino)를 이용한 Fbln5 넉다운 제프라피쉬는 발생단계에서 수초형성에서의 손상과 신경 전달을 통한 감각, 인지, 행동에 있어 다양한 증상들을 보여주고 있다. 이는 Fbln5의 신경집세포를 통한 수초 형성 기능에서의 필수적 역할을 암시한다.
또한, 탈수초현상을 유도하는 약물로 인해 탈수초화된 제브라피쉬는 Fbln5를 통해 수초현상이 다시 회복되는 것을 보여줌으로써, 다수의 질환에서의 수초 현상 회복에 있어서 Fbln5의 중요한 역할을 제시한다.
최근 본 발명자들은 Fbln5 유전자의 넉다운 제브라피쉬에서 수초 형성 이상 표현형을 관찰함으로써 다수의 신경 질환에서 Fibulin-5의 약물학적 기능이 중요함을 제시하게 되었다.
본 발명자들은 Fbln5를 모폴리노 (morpholino) 시스템을 이용하여 넉다운 제브라피쉬를 개발하였고, 이를 이용하여 향후 관련 질환 타겟 치료 물질을 신속하고 효과적으로 스크리닝할 수 있는 병리적, 생리적 분석법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델에 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질을 접촉시키는 단계를 포함하는 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 Fbln5 단백질을 유효물질로 포함하는 신경 또는 근육 질환 개선, 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 Fbln5 (Fibulin-5) 유전자 결손 동물 모델, 이를 이용한 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법 및 이를 이용해 스크리닝된 신경 또는 근육 질환 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 신경 및 근육 질환 관련 유전자로 Fbln5 유전자의 결손을 유도하여, 신경 및 근육 질환의 증상을 모사하는 동물 모델을 개발하였고, 신경 및 근육 질환의 표현형을 관찰하고, 향후 관련 질환 타겟의 치료 물질을 신속하고 효과적으로 스크리닝 하기에 적합함을 규명하여 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물에 관한 것이다.
본 발명의 용어 "넉다운"은 RNAi, 모폴리노(morpholino) 등을 이용해서 정상의 mRNA 발현량을 정상보다 줄이도록 유도하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, Fbln5 유전자의 넉다운은 당업계에 알려진 다양한 방법, 예를 들어, RNAi 또는 모폴리노를 이용하여 유도할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 형질전환 동물은 FBLN5 단백질로의 번역 실패되는 위치(Exon 3과 Exon 4 사이)에 결합하여 정상의 기능을 하는 mRNA 발현을 억제하도록 제작된 모폴리노를 이용하여 유도하는 것일 수 있다.
이는 Fbln5 유전자를 목적으로 하는 것은 아니며, 예를 들어, Fbln5 유전자는 그대로 존재할 수 있으나, 유전자로 인한 단백질로의 번역이 방해를 받아 일어나지 않는 것일 수 있다.
상기 형질전환 동물은 제브라피쉬(zebrafish), 마우스(mouse) 또는 래트(rat)인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
형질전환 동물은 외형 결함, 수초형성 결함 및 자극에 의한 반응 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 결함을 나타내는 것일 수 있으며, 예를 들어, 외형 결함, 수초형성 결함 및 자극에 의한 반응 결함을 모두 나타내는 것일 수 있다.
상기 형질전환 동물은 유전적 신경 또는 근육 질환을 갖는 동물일 수 있다.
상기 신경 또는 근육 질환은 탈수초병증, 신경 전도, 샤르코 마리 투스, 길랭-바레증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 진행성 염증성 신경병증 또는 항-MAG 말초신경병증일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태는 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 제브라피쉬 수정란에 관한 것이다.
하기 실시 예에서 보는 바와 같이, Fbln5 유전자의 넉다운이 발생학적으로 외형 발달에 미치는 영향을 알아보기 위해 제브라피쉬 배아에 모폴리노를 주사하여 Fbln5 유전자를 넉다운 시킨 후 외형을 관찰한 결과, 정상의 제브라피쉬의 경우 꼬리가 곧고 일자형으로 움직임이 정상적인 반면, Fbln5가 넉다운된 제브라피쉬의 경우 꼬리가 몸통 바깥쪽으로 휘어있는 특성을 나타냈다.
또한, 모폴리노를 주사하지 않은 정상적인 제브라피쉬의 경우, 수초 단백질인 Claudin K의 발현을 통해 수초화 되어있는 데에 반해, Fbln5를 타겟하는 모폴리노를 주사한 돌연변이 제브라피쉬에서는 수초단백질인 Claudin K의 발현이 감소되어 있는 특성을 나타냈다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면 상기 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물은 수초형성의 이상을 보여줌에 따라, 탈수초병증 질환에 따른 수초 형성 기전에 기반하여 신경 또는 근육 질환 관련 질환 모델로 이용이 가능하다.
본 발명의 용어 "질환 모델(disease model)"은 인간의 질병과 유사한 증상을 보여주어 병인을 규명하고 병태를 확인할 수 있는 연구 대상이 될 수 있는 모델 동물을 의미한다. 동물 모델로서 본 발명에서 채택한 제브라피쉬는 인간에서와 같은 효과를 예측할 수 있으며, 쉽게 만들 수 있고, 재현성이 높다는 장점이 있다.
본 발명에서 탈수초화 현상을 유도하기 위한 시험물질은 메트로니다졸(Metronidazole; 이하, MTZ)인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대장균(Escehrichia. Coli)에서 유래된 니트로리덕테이즈(nitroreductase; 이하, NTR)는 MTZ를 세포독소(cytotoxin)으로 치환시켜 신경집세포만 특이적으로 손상을 입힌다.
본 발명의 또 다른 양태는 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델을 이용한 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명의 스크리닝 방법은 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델에 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질을 접촉시키는 단계를 포함한다.
발 발명에 있어서, 상기 스크리닝 방법은 하기의 단계를 포함하는 것일 수 있다:
(a) Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델에 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질을 접촉시키는 단계;
(b) 치료제 시험물질이 투여된 동물 모델의 표현형을 확인하는 단계; 및
(c) 치료제 시험물질을 투여하지 않은 대조군 동물 모델의 표현형과 비교하는 단계.
본 발명에서 있어서, 상기 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질은 다양한 물질을 포함하며, 예를 들어, 화합물, 단백질, 펩타이드, 항체, 핵산 및 천연 추출물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질은 단일 화합물 또는 화합물들의 혼합물, 예를 들어, 천연 추출물 또는 세포 또는 조직 배양물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질은 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리로부터 얻을 수 있다. 이러한 화합물의 라이브러리를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
상기 합성 화합물 라이브러리는 Maybridge Chemical Co.(영국), Comgenex(미국), Brandon Associates(미국), Microsource(미국) 및 Sigma-Aldrich(미국)에서 상업적으로 구입 가능하며, 천연 화합물의 라이브러리는 Pan Laboratories(미국) 및 MycoSearch(미국)에서 상업적으로 구입 가능하다.
본 발명의 또 다른 양태는 Fbln5 단백질을 유효성분으로 포함하는 신경 또는 근육 질환 개선, 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 Fbln5 단백질은 신경 또는 근육 질환 동물 모델에서 Fbln5가 세포외 기질 성분으로서 신경집세포(Schwann cell)의 수초화 현상을 촉진시키는 효능을 나타내어 신경 또는 근육 질환 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 상기 신경 또는 근육 질환 개선, 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 Fbln5 단백질의 약제학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 담체;를 포함하는 것일 수 있다.
상기 Fbln5 단백질은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 바람직하게는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 근육 주입, 정맥 내 주입, 피하 주입, 복강 주입, 국소 투여, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 투여량은 1일 당 0.0001 내지 1000 ug(마이크로그램, 0.001 내지 1000 ug, 0.01 내지 1000 ug, 0.1 내지 1000 ug, 또는 1.0 내지 1000 ug일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 명세서의 용어 "단밸질"는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다.
본 발명의 단백질는 당업계에 공지된 화학적 합성 방법, 특히 고상 합성 기술(solid-phase synthesis techniques; Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984)) 또는 액상 합성 기술(US 등록특허 제5,516,891호)에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서의 용어 "안정성"은 인 비보 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성, 예를 들어, 상온 저장 안정성도 의미한다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 FBLN5 단백질의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명은 Fbln5 (Fibulin-5) 유전자 결손 제브라피쉬(zebrafish) 모델, 이를 이용한 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법 및 이를 이용해 스크리닝된 신경 또는 근육 질환 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제브라피쉬 모델을 이용하면, 부작용이 적으면서도 효능이 좋은 탈수초병증 질환 치료제를 효과적으로 스크리닝 할 수 있으며, 약물 후보물질의 독성에 따른 생체 내 부작용 유발 유무를 쉽고 신속하게 테스트할 수 있다. 또한, FBLN5 단백질 및 본 발명의 제브라피쉬 모델로 스크리닝된 물질은 신경 또는 근육 질환 개선, 치료 또는 예방에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 제브라피쉬 Fbln5 유전자를 표적하는 모폴리노가 결합되는 위치 및 서열을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따라 제브라피쉬 Fbln5 유전자를 넉다운시킨 후, 발생 중 결함을 나타내는 제브라피쉬를 확인한 결과를 나타내는 도면이다. (A: 제브라피쉬의 머리쪽, P: 제브라피쉬의 꼬리쪽)
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 제브라피쉬의 PLL에서 탈수초화 증상을 관찰하기 위한 부위를 도식화한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따른 Fbln5 넉다운 제브라피쉬에서 정상 제브라피쉬에 비해 수초 형성이 감소함을 관찰한 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 따른 Fbln5 넉다운 제브라피쉬에서의 수초형성 감소 정도를 수치화한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시 예에 따라 정상 제브라피쉬와 Fbln5 넉다운 제브라피쉬의 행동 유형을 관찰하여 자극에 따른 움직이는 속력 변화를 보여주는 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따른 탈수초 형성을 유도하는 MTZ(Metronidazole)에 의한 탈수초화와 Fibulin-5 단백질 주입으로 인해 탈수초 현상이 복구됨을 나타내는 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 따른 MTZ에 의한 탈수초화와 Fibulin-5 단백질 주입으로 탈수초화 복구 정도를 수치화한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시 예에 따라 정상 제브라피쉬와 MTZ에 의해 탈수초화가 일어난 제브라피쉬, MTZ에 의한 탈수초화 현상이 Fibulin-5 단백질 주입으로 완화된 제브라피쉬의 행동 유형을 관찰하여 자극에 따른 움직이는 속력 변화를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따라 제브라피쉬 Fbln5 유전자를 넉다운시킨 후, 발생 중 결함을 나타내는 제브라피쉬를 확인한 결과를 나타내는 도면이다. (A: 제브라피쉬의 머리쪽, P: 제브라피쉬의 꼬리쪽)
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 제브라피쉬의 PLL에서 탈수초화 증상을 관찰하기 위한 부위를 도식화한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따른 Fbln5 넉다운 제브라피쉬에서 정상 제브라피쉬에 비해 수초 형성이 감소함을 관찰한 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 따른 Fbln5 넉다운 제브라피쉬에서의 수초형성 감소 정도를 수치화한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시 예에 따라 정상 제브라피쉬와 Fbln5 넉다운 제브라피쉬의 행동 유형을 관찰하여 자극에 따른 움직이는 속력 변화를 보여주는 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따른 탈수초 형성을 유도하는 MTZ(Metronidazole)에 의한 탈수초화와 Fibulin-5 단백질 주입으로 인해 탈수초 현상이 복구됨을 나타내는 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 따른 MTZ에 의한 탈수초화와 Fibulin-5 단백질 주입으로 탈수초화 복구 정도를 수치화한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시 예에 따라 정상 제브라피쉬와 MTZ에 의해 탈수초화가 일어난 제브라피쉬, MTZ에 의한 탈수초화 현상이 Fibulin-5 단백질 주입으로 완화된 제브라피쉬의 행동 유형을 관찰하여 자극에 따른 움직이는 속력 변화를 보여주는 도면이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 제브라피쉬의 사육
일반형(wild type) 제브라피쉬들을 28.0 내지 28.5℃에서 오전 8시 내지 오후 9시까지 점등하고 그 외 시간에는 소등하고, 먹이로 브라인 쉬림프(brine shrimp)를 주어 사육하였다.
제조예 2. 발생배의 준비
발생배는 교미를 시키기 전날 제브라피쉬 암컷과 수컷을 각각 칸막이로 나눠둔 뒤, 다음 날 아침에 밝게 해주면서 암컷과 수컷 사이의 칸막이를 제거해 교미를 시켰다. 교미를 통해 얻은 제브라피쉬의 알을 아가로스 젤(agarose gel)로 만든 틀에 옮겼다.
실시예 1. 제브라피쉬
Fbln5
넉다운(knockdown)을 위한 모폴리노제작
제브라피쉬 Fbln5 mRNA를 넉다운(knockdown)을 시키기 위해 모폴리노(morpholino)를 제작하였다(GENE TOOLS 사에 의뢰). 도 1에서와 같이, 제작된 모폴리노는 Fbln5이 번역(translation)되는 것을 억제하는 AUG 모폴리노로 정상의 기능을 하는 mRNA 발현을 억제하도록 제작되었다.
| 서열 번호 |
명명 | 서열목록 | 비고 |
| 1 | Morpholino | ATGTTTGTTGAACTACGTGGCTTGA | |
| 2 | Fbln5 mRNA | GCTAAGCAAAACCAGGTGCTTGCGCTGAGGGCTCTGCAGTGGCTGGGAGGACCCCGGCGCTCTCCCCGTGTCCTCTCCACGACTCGCTCGGCCCCTCTGGAATAAAACACCCGCGAGCCCCGAGGGCCCAGAGGAGGCCGACGTGCCCGAGCTCCTCCGGGGGTCCCGCCCGCGAGCTTTCTTCTCGCCTTCGCATCTCCTCCTCGCGCGTCTTGGACATGCCAGGAATAAAAAGGATACTCACTGTTACCATTCTGGCTCTCTGTCTTCCAAGCCCTGGGAATGCACAGGCACAGTGCACGAATGGCTTTGACCTGGATCGCCAGTCAGGACAGTGTTTAGATATTGATGAATGCCGAACCATCCCCGAGGCCTGCCGAGGAGACATGATGTGTGTTAACCAAAATGGCGGGTATTTATGCATTCCCCGGACAAACCCTGTGTATCGAGGGCCCTACTCGAACCCCTACTCGACCCCCTACTCAGGTCCGTACCCAGCAGCTGCCCCACCACTCTCAGCTCCAAACTATCCCACGATCTCCAGGCCTCTTATATGCCGCTTTGGATACCAGATGGATGAAAGCAACCAATGTGTGGATGTGGACGAGTGTGCAACAGATTCCCACCAGTGCAACCCCACCCAGATCTGCATCAATACTGAAGGCGGGTACACCTGCTCCTGCACCGACGGATATTGGCTTCTGGAAGGCCAGTGCTTAGACATTGATGAATGTCGCTATGGTTACTGCCAGCAGCTCTGTGCGAATGTTCCTGGATCCTATTCTTGTACATGCAACCCTGGTTTTACCCTCAATGAGGATGGAAGGTCTTGCCAAGATGTGAACGAGTGTGCCACCGAGAACCCCTGCGTGCAAACCTGCGTCAACACCTACGGCTCTTTCATCTGCCGCTGTGACCCAGGATATGAACTTGAGGAAGATGGCGTTCATTGCAGTGATATGGACGAGTGCAGCTTCTCTGAGTTCCTCTGCCAACATGAGTGTGTGAACCAGCCCGGCACATACTTCTGCTCCTGCCCTCCAGGCTACATCCTGCTGGATGACAACCGAAGCTGCCAAGACATCAACGAATGTGAGCACAGGAACCACACGTGCAACCTGCAGCAGACGTGCTACAATTTACAAGGGGGCTTCAAATGCATTGACCCCATCCGCTGTGAGGAGCCTTATCTGAGGATCAGTGATAACCGCTGTATGTGTCCTGCTGAGAACCCTGGCTGCAGAGACCAGCCCTTTACCATCTTGTACCGGGACATGGACGTGGTGTCAGGACGCTCCGTTCCCGCTGACATCTTCCAAATGCAAGCCACGACCCGCTACCCTGGGGCCTATTACATTTTCCAGATCAAATCTGGGAATGAGGGCAGAGAATTTTACATGCGGCAAACGGGCCCCATCAGTGCCACCCTGGTGATGACACGCCCCATCAAAGGGCCCCGGGAAATCCAGCTGGACTTGGAAATGATCACTGTCAACACTGTCATCAACTTCAGAGGCAGCTCCGTGATCCGACTGCGGATATATGTGTCGCAGTACCCATTCTGAGCCTCGGGCTGGAGCCTCCGACGCTGCCTCTCATTGGCACCAAGGGACAGGAGAAGAGAGGAAATAACAGAGAGAATGAGAGCGACACAGACGTTAGGCATTTCCTGCTGAA | |
| 3 | Fbln5 protein | MPGIKRILTVTILALCLPSPGNAQAQCTNGFDLDRQSGQCLDIDECRTIPEACRGDMMCVNQNGGYLCIPRTNPVYRGPYSNPYSTPYSGPYPAAAPPLSAPNYPTISRPLICRFGYQMDESNQCVDVDECATDSHQCNPTQICINTEGGYTCSCTDGYWLLEGQCLDIDECRYGYCQQLCANVPGSYSCTCNPGFTLNEDGRSCQDVNECATENPCVQTCVNTYGSFICRCDPGYELEEDGVHCSDMDECSFSEFLCQHECVNQPGTYFCSCPPGYILLDDNRSCQDINECEHRNHTCNLQQTCYNLQGGFKCIDPIRCEEPYLRISDNRCMCPAENPGCRDQPFTILYRDMDVVSGRSVPADIFQMQATTRYPGAYYIFQIKSGNEGREFYMRQTGPISATLVMTRPIKGPREIQLDLEMITVNTVINFRGSSVIRLRIYVSQYPF |
실시예 2.
Fbln5
넉다운 제브라피쉬의 발생학적 결함 조사
실시예 1에서 제작한 모폴리노 10.0 ng을 제브라피쉬 배아에 미량주사(microinjection)하여 제브라피쉬 Fbln5 mRNA를 넉다운 시킨 후, 태어나지 5일 후에 표현형 (phenotype)을 관찰하였다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 정상 제브라피쉬의 경우 꼬리가 곧고 일자형이었으나, Fbln5가 넉다운된 제브라피쉬의 경우 꼬리가 몸통 바깥 쪽으로 휘는 특징을 확인하였다.
실시예 3.
Fbln5
가 넉다운 제브라피쉬의 수초 형성 결함 조사
실시예 1에서 제작한 모폴리노 10.0 pg을 제브라피쉬 배아에 미량주사하여 FBLN5가 넉다운된 제브라피쉬 배아를 이용해, 수초형성 단백질인 Claudin K를 마커로 하여 수초형성의 결함을 조사하였다. 도 3에서와 같이, 수초형성을 관찰하기 위해 몸통의 특정 지역을 선정하였고, 공초점 현미경(Carl Zeiss, LSM 700, Germany) 을 통해 Claudin K의 발현양상을 관찰하여, 그 결과를 도 4 내지 5 및 표 2에 나타내었다.
| relative intensity | |
| Control | 1 |
| Fbln5 8pg | 0.45 |
| Fbln5 10pg | 0.37 |
도 4, 도 5 및 표 2에서 확인할 수 있듯이, 정상 제브라피쉬는 수초단백질인 Claudin K가 정상 발현되어 축삭을 신경집세포가 감싸고 있는 형태를 보였으나, Fbln5 모폴리노가 주사된 제브라피쉬는 마커 단백질의 발현 패턴이 감소되어 있으며, 축삭의 수초화가 정상이 비해 감소되어 있었음을 관찰할 수 있었다.
실시예 4.
Fbln5
넉다운된 제브라피쉬의 행동학적 결함 조사
Fbln5의 결핍으로 인한 탈수초화 현상이 신경 전달에 이상을 유도하는지 확인하였다. 구체적으로, 모폴리노를 사용하여 Fbln5이 결핍된 제브라피쉬 모델의 자극에 대한 반응 행동 유형을 관찰하고자 행동 관찰 기기를 이용하여 각 제브라피쉬 배아의 움직임 정도를 녹화 촬영하고, 이들의 행동 유형을 정상 제브라피쉬 대조군과 비교 분석하였다.
구체적으로, 모폴리노는 실시예 2에서와 같이 8.0 pg을 제브라피쉬 배아에 미량 주사되었다. 자극에 대한 반응 행동 유형 조사는 제브라피쉬가 들어있는 디쉬에 다니오비젼(Noldus, Wageningen, The Netherlands)기기를 통해 진동 자극을 주기 직전 1초간의 속력과 자극을 준 직후 1초간의 속력을 EthoVision XT 소프트웨어로 측정하여, FBLN5 결핍 제브라피쉬의 속력(cm/s) 과 정상 제브라피쉬의 속력을 비교하여, 그 결과를 도 6 및 표 3에 나타내었다.
| 자극 이전 | 자극 이후 | |
| Control | 0.0472 cm/s | 0.32527 cm/s |
| Fbln5 kd | 0.08024 cm/s | 0.09698 cm/s |
도 6 및 표 3에서 확인할 수 있듯이, 자극 이전에 있어서 정상 제브라피쉬와 Fbln5 결핍 제브라피쉬의 속력에 있어서는 차이가 없었으나, 진동 자극을 준 직 후에는 정상 제브라피쉬는 빠르게 움직인 반면, Fbln5 결핍 제브라피쉬의 경우 정상에 비해 자극에 대한 반응이 느리게 나타남을 관찰하였다.
실시예 5. Fibulin-5를 통한 수초 형성 결함의 복구 조사
Fibulin-5의 탈수초병증 예방 또는 치료제로서의 효용성을 확인하기 위해였다. 수초 형성 결함의 복구를 조사하였다. 탈수초 증상을 유도하기 위한 시험물질로는 메트로니다졸(Metronidazole; 이하, MTZ)을 사용하였다. MTZ는 태어난 지 4일째되는 배아에 가 들어있는 배양액에 4uM로 48시간 동안 처리하였다. 그 다음, Fibulin-5의 탈수초 예방 혹은 수초 재생 능력을 평가하고자 MTZ 처리 전 관찰 몸통 부위에 Fibulin-5 1.0 pg씩 2 체절(somite) 간격으로 총 4군데에 미량 주입하였다. 그 다음, Claudin K의 발현이 복구됨을 관찰하여, 그 결과를 도 7, 도8 및 표 4에 나타내었다.
| Relative intensity | |
| Control | 1 |
| MTZ | 0.26 |
| MTZ+Fibulin 5 | 0.69 |
| MTZ+D.W | 0.41 |
도 7, 도 8 및 표 4에서 확인할 수 있듯이, Fibulin-5를 주입한 제브라피쉬에서는 축삭을 따라 Claudin K의 발현이 복구됨을 확인하였다.
실시예 6. Fibulin-5를 통한 제브라피쉬의 행동학적 결함 복구 조사
탈수초화 현상으로 인한 신경 전달에 이상이 Fibulin-5의 주입으로 복구되는지 확인하고자 하였다. 제브라피쉬에서 탈수초증상의 유도는 실시예 5에서와 같이 MTZ를 사용하였으며, 자극에 대한 행동학적 반응 조사는 실시예 4에서와 같이 진동 자극 전후의 속력변화를 비교 분석하여, 그 결과를 도 9 및 표 5에 나타내었다.
| 자극 이전 | 자극 이후 | |
| Control | 0.1063 cm/s | 0.5169 cm/s |
| MTZ | 0.0501 cm/s | 0.0969 cm/s |
| MTZ+Fibulin 5 | 0.0472 cm/s | 0.2563 cm/s |
| MTZ+D.W | 0.087 cm/s | 0.1787 cm/s |
도 9 및 표 5에서 확인할 수 있듯이, MTZ로 탈수초화가 일어난 제브라피쉬는 자극 이후 속력의 변화가 거의 없었으나, Fibulin-5를 미량 주입한 제브라피쉬에서는 다소 자극 이후 속력이 증가함을 관찰하였다. 또한, 대조군으로서 MTZ 처리 후, 증류수를 주입한 제브라피쉬의 경우 속력의 변화가 없음을 통해 복구되지 않음을 관찰하였다.
<110> SAMSUNG LIFE PUBLIC WELFARE FOUNDATION
Research and Business Foundation SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY
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<160> 3
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Morpholino
<400> 1
atgtttgttg aactacgtgg cttga 25
<210> 2
<211> 1677
<212> DNA
<213> Danio rerio
<400> 2
gctaagcaaa accaggtgct tgcgctgagg gctctgcagt ggctgggagg accccggcgc 60
tctccccgtg tcctctccac gactcgctcg gcccctctgg aataaaacac ccgcgagccc 120
cgagggccca gaggaggccg acgtgcccga gctcctccgg gggtcccgcc cgcgagcttt 180
cttctcgcct tcgcatctcc tcctcgcgcg tcttggacat gccaggaata aaaaggatac 240
tcactgttac cattctggct ctctgtcttc caagccctgg gaatgcacag gcacagtgca 300
cgaatggctt tgacctggat cgccagtcag gacagtgttt agatattgat gaatgccgaa 360
ccatccccga ggcctgccga ggagacatga tgtgtgttaa ccaaaatggc gggtatttat 420
gcattccccg gacaaaccct gtgtatcgag ggccctactc gaacccctac tcgaccccct 480
actcaggtcc gtacccagca gctgccccac cactctcagc tccaaactat cccacgatct 540
ccaggcctct tatatgccgc tttggatacc agatggatga aagcaaccaa tgtgtggatg 600
tggacgagtg tgcaacagat tcccaccagt gcaaccccac ccagatctgc atcaatactg 660
aaggcgggta cacctgctcc tgcaccgacg gatattggct tctggaaggc cagtgcttag 720
acattgatga atgtcgctat ggttactgcc agcagctctg tgcgaatgtt cctggatcct 780
attcttgtac atgcaaccct ggttttaccc tcaatgagga tggaaggtct tgccaagatg 840
tgaacgagtg tgccaccgag aacccctgcg tgcaaacctg cgtcaacacc tacggctctt 900
tcatctgccg ctgtgaccca ggatatgaac ttgaggaaga tggcgttcat tgcagtgata 960
tggacgagtg cagcttctct gagttcctct gccaacatga gtgtgtgaac cagcccggca 1020
catacttctg ctcctgccct ccaggctaca tcctgctgga tgacaaccga agctgccaag 1080
acatcaacga atgtgagcac aggaaccaca cgtgcaacct gcagcagacg tgctacaatt 1140
tacaaggggg cttcaaatgc attgacccca tccgctgtga ggagccttat ctgaggatca 1200
gtgataaccg ctgtatgtgt cctgctgaga accctggctg cagagaccag ccctttacca 1260
tcttgtaccg ggacatggac gtggtgtcag gacgctccgt tcccgctgac atcttccaaa 1320
tgcaagccac gacccgctac cctggggcct attacatttt ccagatcaaa tctgggaatg 1380
agggcagaga attttacatg cggcaaacgg gccccatcag tgccaccctg gtgatgacac 1440
gccccatcaa agggccccgg gaaatccagc tggacttgga aatgatcact gtcaacactg 1500
tcatcaactt cagaggcagc tccgtgatcc gactgcggat atatgtgtcg cagtacccat 1560
tctgagcctc gggctggagc ctccgacgct gcctctcatt ggcaccaagg gacaggagaa 1620
gagaggaaat aacagagaga atgagagcga cacagacgtt aggcatttcc tgctgaa 1677
<210> 3
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FBLN5 protein
<400> 3
Met Pro Gly Ile Lys Arg Ile Leu Thr Val Thr Ile Leu Ala Leu Cys
1 5 10 15
Leu Pro Ser Pro Gly Asn Ala Gln Ala Gln Cys Thr Asn Gly Phe Asp
20 25 30
Leu Asp Arg Gln Ser Gly Gln Cys Leu Asp Ile Asp Glu Cys Arg Thr
35 40 45
Ile Pro Glu Ala Cys Arg Gly Asp Met Met Cys Val Asn Gln Asn Gly
50 55 60
Gly Tyr Leu Cys Ile Pro Arg Thr Asn Pro Val Tyr Arg Gly Pro Tyr
65 70 75 80
Ser Asn Pro Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Gly Pro Tyr Pro Ala Ala Ala
85 90 95
Pro Pro Leu Ser Ala Pro Asn Tyr Pro Thr Ile Ser Arg Pro Leu Ile
100 105 110
Cys Arg Phe Gly Tyr Gln Met Asp Glu Ser Asn Gln Cys Val Asp Val
115 120 125
Asp Glu Cys Ala Thr Asp Ser His Gln Cys Asn Pro Thr Gln Ile Cys
130 135 140
Ile Asn Thr Glu Gly Gly Tyr Thr Cys Ser Cys Thr Asp Gly Tyr Trp
145 150 155 160
Leu Leu Glu Gly Gln Cys Leu Asp Ile Asp Glu Cys Arg Tyr Gly Tyr
165 170 175
Cys Gln Gln Leu Cys Ala Asn Val Pro Gly Ser Tyr Ser Cys Thr Cys
180 185 190
Asn Pro Gly Phe Thr Leu Asn Glu Asp Gly Arg Ser Cys Gln Asp Val
195 200 205
Asn Glu Cys Ala Thr Glu Asn Pro Cys Val Gln Thr Cys Val Asn Thr
210 215 220
Tyr Gly Ser Phe Ile Cys Arg Cys Asp Pro Gly Tyr Glu Leu Glu Glu
225 230 235 240
Asp Gly Val His Cys Ser Asp Met Asp Glu Cys Ser Phe Ser Glu Phe
245 250 255
Leu Cys Gln His Glu Cys Val Asn Gln Pro Gly Thr Tyr Phe Cys Ser
260 265 270
Cys Pro Pro Gly Tyr Ile Leu Leu Asp Asp Asn Arg Ser Cys Gln Asp
275 280 285
Ile Asn Glu Cys Glu His Arg Asn His Thr Cys Asn Leu Gln Gln Thr
290 295 300
Cys Tyr Asn Leu Gln Gly Gly Phe Lys Cys Ile Asp Pro Ile Arg Cys
305 310 315 320
Glu Glu Pro Tyr Leu Arg Ile Ser Asp Asn Arg Cys Met Cys Pro Ala
325 330 335
Glu Asn Pro Gly Cys Arg Asp Gln Pro Phe Thr Ile Leu Tyr Arg Asp
340 345 350
Met Asp Val Val Ser Gly Arg Ser Val Pro Ala Asp Ile Phe Gln Met
355 360 365
Gln Ala Thr Thr Arg Tyr Pro Gly Ala Tyr Tyr Ile Phe Gln Ile Lys
370 375 380
Ser Gly Asn Glu Gly Arg Glu Phe Tyr Met Arg Gln Thr Gly Pro Ile
385 390 395 400
Ser Ala Thr Leu Val Met Thr Arg Pro Ile Lys Gly Pro Arg Glu Ile
405 410 415
Gln Leu Asp Leu Glu Met Ile Thr Val Asn Thr Val Ile Asn Phe Arg
420 425 430
Gly Ser Ser Val Ile Arg Leu Arg Ile Tyr Val Ser Gln Tyr Pro Phe
435 440 445
Claims (10)
- 제브라피쉬에서 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델.
- 제1항에 있어서, 상기 넉다운은 서열번호 1의 염기서열로 표시되는 모폴리노(morpholino)에 의한 것인, 형질전환 동물 모델.
- 제1항에 있어서, 상기 형질전환 동물 모델은 꼬리가 휘어 있는 외형 결함, 수초화가 감소하는 수초형성 결함, 및 자극에 의한 속력이 증가하지 않는 반응 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 결함을 나타내는 것인, 형질전환 동물 모델.
- 제1항에 있어서, 상기 형질전환 동물 모델은 신경 또는 근육 질환 동물 모델인 것인, 형질전환 동물 모델.
- 제4항에 있어서, 상기 신경 또는 근육 질환은 탈수초병증, 신경 전도, 샤르코 마리 투스, 길랭-바레증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 진행성 염증성 신경병증 또는 항-MAG 말초신경병증인 것인, 형질전환 동물 모델.
- 제브라피쉬에서 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델에 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질을 접촉시키는 단계를 포함하는 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법은 하기의 단계를 포함하는 것인, 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법:
(a) 제브라피쉬에서 Fbln5 유전자가 넉다운(knock-down)된 형질전환 동물 모델에 신경 또는 근육 질환 치료제 후보물질을 접촉시키는 단계;
(b) 치료제 시험물질이 투여된 동물 모델에서 수초화가 감소하는 수초형성 결함, 또는 자극에 의한 속력이 증가하지 않는 반응 결함의 표현형을 확인하는 단계; 및
(c) 치료제 시험물질을 투여하지 않은 대조군 동물 모델에서의 수초형성 결함 또는 반응 결함의 표현형과 비교하는 단계. - 제6항에 있어서, 상기 신경 또는 근육 질환은 샤르코 마리 투스, 길랭-바레증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 진행성 염증성 신경병증 또는 항-MAG 말초신경병증인 것인, 신경 또는 근육 질환 치료제 스크리닝 방법.
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| JP2006204110A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Institute Of Physical & Chemical Research | カルパスタチン遺伝子改変非ヒト動物およびその利用 |
| US20170071972A1 (en) * | 2014-04-18 | 2017-03-16 | Genethon | Method of treating peripheral neuropathies and motor neuron diseases |
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2019
- 2019-09-25 KR KR1020190118315A patent/KR102360896B1/ko active IP Right Grant
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| Stem Cells. vol.38, pp.1578-1593(2020.10.27) |
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