KR102331661B1 - 마이크로화된 태반 조직 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

마이크로화된 태반 조직 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본원은 마이크로화된 태반 성분으로 이루어진 조성물 및 그의 제약 조성물을 기재한다. 상기 조성물은 수많은 의학적 용도를 갖는다. 마이크로화된 조성물의 제조 및 사용 방법 또한 본원에서 기재된다.

Description

마이크로화된 태반 조직 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 {MICRONIZED PLACENTAL TISSUE COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING AND USING THE SAME}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 2월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/442,346호 및 2011년 10월 6일자로 출원된 제61/543,995호를 우선권 주장한다. 이들 출원은 이것들의 모든 교시내용에 대하여 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
태반 조직은 전형적으로 선택적 제왕절개술 후에 수확된다. 태반은 제대 및 양막낭으로 이루어진다. 양막낭은 통상적으로 양막이라고 지칭되며, 2개의 주요 조직층인 양막 및 융모막을 갖는다. 양막 조직은 양막낭의 최내층으로서, 양수와 직접 접촉하고 있다. 양막낭은 양수를 함유하여 태아 환경을 보호한다. 조직학적 평가는 양막의 막층이 단일 층의 상피 세포, 얇은 망상 섬유 (기저막), 두껍고 조밀한 층 및 섬유모세포층으로 이루어져 있음을 가리킨다. 양막의 섬유성 층 (즉, 기저막)은 콜라겐 제IV형, 제V형 및 제VII형, 및 피브로넥틴 및 라미닌을 비롯한 세포-접착 생물활성 인자를 함유한다. 본원은 창상 치유 및 기타 의학적 용도에 태반 조직 성분을 사용하는 특이한 접근법을 기재한다.
요약
본원은 마이크로화된 태반 성분으로 이루어진 조성물 및 그의 제약 조성물을 기재한다. 상기 조성물은 수많은 의학적 용도를 갖는다. 마이크로화된 조성물의 제조 및 사용 방법 또한 본원에서 기재된다.
본 발명의 이점은 후술하는 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 부분적으로는 이러한 설명으로부터 명확해질 것이고, 또는 이하에 기재된 측면들을 실시함으로써 알게 될 수도 있다. 이하에 기재된 이점은 특히 첨부하는 특허청구범위에서 언급한 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시하고 설명하기 위한 것일 뿐 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다.
도면의 간단한 설명
첨부된 도면은 본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하며, 이하에 기재된 여러 측면들을 예시한다.
도 1은 본원에 기재된 마이크로화된 조성물의 제조 방법에 관한 개괄적인 흐름도이다.
상세한 설명
본 발명의 용품 및 방법을 개시하고 기재하기 전에, 이하에 기재된 측면들이 특정 화합물, 합성 방법 또는 용도에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 것들은 달라질 수도 있는 것이 당연함을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 측면들을 설명하는 것을 목적으로 할 뿐 한정하고자 하는 것은 아님을 이해해야 한다.
후술하는 본 명세서 및 특허청구범위에서는, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어를 언급할 것이다:
본 명세서 및 첨부하는 특허청구범위에서 사용된 바와 같은 단수 형태는, 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한은 복수의 대상을 포함함에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "생물활성제"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 작용제의 혼합물을 포함하는 식이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 그 기재내용이 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 그것이 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 어구 "임의로 세정하는 단계"는 세정하는 단계가 수행될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 임의의 척추동물 유기체이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "양막"은 중간 조직층이 무손상 상태이거나 실질적으로 제거된 양막을 포함한다.
표제 또는 부제가 독자의 편의를 위해 본 명세서에서 사용될 수 있지만, 이는 본 발명의 범위에 영향을 주고자 하는 것은 아니다. 추가로, 본 명세서에 사용된 일부 용어는 이하에서 보다 구체적으로 정의된다.
I. 마이크로화된 조성물 및 그의 제조 방법
본원은 마이크로화된 태반 성분으로 이루어진 조성물 및 그의 제약 조성물을 기재한다. 한 측면에서, 상기 조성물은 (a) 마이크로화된 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 이것들의 임의의 조합물 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 한 측면에서, 상기 조성물은 마이크로화된 양막 및 중간 조직층을 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 마이크로화된 양막 및 융모막을 포함한다.
도 1은 본원에 기재된 마이크로화된 조성물의 제조에 사용하기 위한 태반 물질을 수확하고, 처리하고, 준비하는 단계의 개요 (100) 및 특정 측면들을 도시한다. 각각의 개별적인 단계와 관련한 보다 상세한 설명 및 논의가 이어질 것이다. 처음에는, 선택적 제왕절개술 후 동의한 환자로부터 태반 조직을 수집한다 (단계 110). 상기 물질을 통상적인 조직 보존 방식으로 보존하고 적합한 처리 장소 또는 시설로 이동시켜 확인 및 평가한다 (단계 120). 이후, 조직층의 총체적 처리, 조작 및 분리를 수행한다 (단계 130). 이어서, 허용되는 조직을 오염제거처리하고 (단계 140) 탈수시킨다 (단계 145). 오염제거처리 및 탈수 후에, 태반 성분 (예를 들어, 개별적인 또는 이식편으로서의 양막, 중간 조직층 및/또는 융모막)을 마이크로화한다 (단계 150). 각각의 단계를 이하에 상세하게 기재한다.
초기 조직 수집 (단계 110)
본원에 기재된 마이크로화된 조성물 제조에 사용되는 성분은 태반으로부터 유래된다. 태반의 공급원은 다양할 수 있다. 한 측면에서, 태반은 포유동물, 예컨대 인간으로부터 유래되고, 소, 돼지 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 동물들이 본원에서 사용될 수 있다. 인간의 경우, 태반의 회수는 병원에서 비롯되는데, 여기서 태반은 제왕절개 분만 동안 수집된다. 막 분만하려고 하는 모체를 지칭하는 공여자는 이식 가능한 가장 안전한 조직을 제공하도록 디자인된 종합 스크리닝 처리를 자발적으로 받는다. 스크리닝 처리는 바람직하게는 인간 면역결핍 바이러스 제1형 및 제2형에 대한 항체 (항-HIV-1 및 항-HIV-2), B형 간염 바이러스에 대한 항체 (항-HBV), B형 간염 표면 항원 (HBsAg), C형 간염 바이러스에 대한 항체 (항-HCV), 인간 T-림프친화 바이러스 제I형 및 제II형에 대한 항체 (항-HTLV-I, 항-HTLV-II), CMV 및 매독에 대해 시험하고, 통상적인 혈청학적 시험을 사용하여 인간 면역-결핍 바이러스 제1형 (HIV-1) 및 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 핵산 시험을 수행한다. 상기 시험 목록은 단지 예시적인 것이고, 당업자라면 알고 있는 바와 같이, 더 많거나 더 적거나 또는 상이한 시험이 시간 경과에 따라 또는 이식편의 의도된 용도에 기초하여 바람직하거나 필요할 수 있다.
공여자의 정보 및 스크리닝 시험 결과의 검토에 기초하여, 공여자는 허용되거나 그렇지 않은 것으로 판단될 것이다. 추가로, 전달 시점에 박테리아, 예를 들어 클로스트리듐(Clostridium) 또는 스트렙토코커스(Streptococcus)의 존재를 규명하기 위해 배양을 수행한다. 공여자의 정보, 스크리닝 시험 및 전달 배양을 모두 충족시키면 (즉, 어떠한 위험도 나타내지 않거나 허용되는 수준의 위험만을 나타내면), 공여자는 의료 책임자에 의해 승인되고, 조직 표본은 추가 처리 및 평가에 1차적으로 적격인 것으로 정해진다.
상기 선별 기준을 충족시키는 인간 태반은 바람직하게는 추가 처리를 위한 처리 장소 또는 실험실로 수송하기 위해 멸균 수송 백 안의 염수 용액에 담겨서 습윤 얼음 용기에 저장된다.
태반을 스크리닝 시험 및 전달 배양의 결과 획득 완료 전에 수집한 경우에는, 이러한 조직을 표지하여 격리시켜 둔다. 태반은 조작 및 사용에 안전한 조직임을 공표하는 필수 스크리닝 평가 및 전달 배양을 충족시키고, 의료 책임자로부터 최종 승인을 획득한 후에만 추가 처리에 대해 승인된다.
물질 확인 및 평가 (단계 120)
처리 센터 또는 연구소에 도달 직후, 수송물을 열어 멸균 수송 백/용기가 여전히 밀봉되어 있고 냉각수 중에 있는지, 적절한 공여자 서류가 들어있는지, 및 서류상의 공여자 번호가 조직을 함유하는 멸균 수송 백의 번호와 일치하는지를 확인한다. 이어서, 조직을 함유하는 멸균 수송 백을 추가의 처리 준비시까지 냉장 저장한다.
총체적인 조직 처리 (단계 130)
조직의 추가 처리가 준비되면, 태반 조직 처리를 위해 필수적인 멸균 용품들을 추가로 제어된 환경에서의 집결 지역에 모으고, 제어된 환경으로 도입할 준비를 한다. 한 측면에서, 태반을 실온에서 처리한다. 제어된 환경이 제조 후드인 경우, 멸균 용품들을 열고, 통상적인 멸균 기술을 이용하여 후드에 넣는다. 제어된 환경이 무균실인 경우, 멸균 용품들을 열고, 멸균 드레이프로 덮은 카트에 놓는다. 모든 작업 표면을 통상적인 멸균 기술을 이용하여 멸균 드레이프 조각으로 덮고, 멸균 용품 및 처리 장비를 다시 통상적인 멸균 기술을 이용하여 멸균 드레이프에 놓는다.
처리 장비를 통상적인 산업-승인된 오염제거처리 절차에 따라 오염제거처리한 후에 제어된 환경에 도입한다. 장비를 제어된 환경 내에 전략적으로 위치시켜 장비가 조직 표본에 의해 의도치않게 오염되거나 그에 근접해질 기회를 최소화한다.
다음으로, 멸균 수송 백에서 태반을 꺼내어 제어된 환경 내의 멸균 처리 용기로 무균 이동시킨다. 멸균 용기는 실온이거나 실온에 가까운 고장성 염수 용액 (예를 들어, 18％ NaCl)을 함유한다. 태반을 부드럽게 마사지하여 혈병 분리를 돕고 태반 조직이 실온에 이르도록 하여 태반 성분이 서로 (예를 들어, 양막 및 융모막) 분리되는 것을 용이하게 한다. 주위 온도로 가온시킨 후 (예를 들어, 약 10분 내지 30분 후), 태반을 멸균 처리 용기에서 꺼내어 양막층을 아래쪽으로 향하게 하여 처리 트레이에 평평하게 놓고 검사한다.
태반을 변색, 파편 또는 다른 오염, 냄새 및 손상의 징후에 대해 조사한다. 조직의 크기도 확인한다. 이 시점에서 상기 조직이 추가의 처리에 허용되는지 여부를 결정한다.
이어서, 양막 및 융모막을 조심스럽게 분리한다. 한 측면에서, 이 절차에 사용되는 물질 및 장비는 처리 트레이, 18％ 염수 용액, 멸균 4×4 스폰지, 및 2개의 멸균 날진(Nalgene) 단지를 포함한다. 이어서, 태반 조직을 면밀히 조사하여 양막이 융모막으로부터 분리될 수 있는 영역 (전형적으로는 모서리)을 확인한다. 양막은 융모막 상의 얇고 불투명한 층처럼 보인다.
섬유모세포층은 양막의 각 면을 멸균 거즈 조각 또는 면봉과 조심스럽게 접촉시킴으로써 확인한다. 섬유모세포층은 시험 물질에 점착될 것이다. 양막을 기저막층을 아래로 하여 처리 트레이에 놓는다. 평활 기기, 세포 스크래퍼 또는 멸균 거즈를 사용하여 임의의 잔류 혈액도 제거한다. 상기 단계는 양막이 찢어지지 않도록 재차 적절히 주의하면서 행해야 한다. 양막이 외관상 평활하고 불투명한 백색이 되면 양막의 세정이 완료된다.
특정 측면에서, 스폰지층이라고 지칭되기도 하는 중간 조직층을 양막으로부터 실질적으로 제거하여 섬유모세포층을 노출시킨다. 중간 조직층이 제거되는 양과 관련하여, 본원에서 용어 "실질적 제거"는 양막으로부터 중간 조직층의 90％ 초과, 95％ 초과, 또는 99％ 초과를 제거하는 것으로 정의된다. 이는 양막으로부터 중간 조직층을 벗겨내어 수행될 수 있다. 대안적으로, 중간 조직층을 거즈 또는 다른 적합한 와이프로 닦아내어, 양막으로부터 중간 조직층을 제거할 수 있다. 이후, 생성된 양막을 하기하는 방법을 이용하여 오염제거처리할 수 있다.
특정 측면에서, 양막에 존재하는 상피층을 실질적으로 제거하여 양막의 기저층을 노출시킨다. 상피가 제거되는 양과 관련하여, 본원에서 용어 "실질적 제거"는 양막으로부터 상피 세포의 90％ 초과, 95％ 초과, 또는 99％ 초과를 제거하는 것으로 정의된다. 양막층에 잔류하는 상피 세포의 존재 또는 부재는 당업계 공지의 기술을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 상피 세포층의 제거 후, 처리 완료품으로부터의 대표적인 조직 샘플을 표준 현미경 조사 슬라이드 위에 놓는다. 이어서, 조직 샘플을 에오신(Eosin) Y 염색법을 이용하여 염색하고 하기하는 바와 같이 평가한다. 이어서, 샘플을 덮어두고 방치한다. 염색될 만큼 적절한 시간이 지나면, 확대하여 시각적으로 관찰한다.
상피층은 당업계 공지의 기술로 제거할 수 있다. 예를 들어, 세포 스크래퍼를 사용하여 양막으로부터 상피층을 긁어낼 수 있다. 다른 기술은 막의 냉동, 세포 스크래퍼를 이용한 물리적 제거, 또는 상피 세포의 비이온성 세제, 음이온성 세제 및 뉴클레아제로의 노출을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이어서, 상피제거된 조직을 평가하여 기저막이 손상되지 않고 무손상으로 남아있는 지를 결정한다. 상기 단계는 처리 단계의 완료 이후 및 다음 섹션에 기재된 바와 같은 조직의 탈수 이전에 실시한다. 예를 들어, 대표적인 샘플 이식편을 취하여 현미경 분석을 수행한다. 조직 샘플을 표준 슬라이드 위에 놓고, 에오신 Y로 염색하여 현미경하에 관찰한다. 상피가 존재하는 경우에는 이것이 자갈 형상의 세포로 보일 것이다.
본원에 기재된 방법은 양막에 있는 모든 세포 성분을 제거하는 것은 아니다. 상기 기술은 당업계에서 "세포제거(decellularization)"라고 지칭된다. 세포제거는 일반적으로 상피 세포 및 섬유모세포를 포함하는, 양막에 존재하는 모든 세포의 물리적 및/또는 화학적 제거를 수반한다. 예를 들어, 상피 세포의 제거는 임의적이지만, 중간 조직층이 제거된다 하더라도 양막 간질층에 존재하는 섬유모세포층은 무손상이다.
화학적 오염제거처리 (단계 140)
상기 단리된 양막 및 융모막은 하기 기재된 기술을 이용하여 화학적으로 오염제거처리할 수 있다. 한 측면에서, 양막 및 융모막을 실온에서 오염제거처리한다. 한 측면에서, 단계 130에서 생성된 양막 (예를 들어, 중간 조직층을 포함하거나 포함하지 않음)을 다음 단계를 위하여 멸균 날진 단지에 넣을 수 있다. 한 측면에서, 하기 절차를 이용하여 양막을 세정할 수 있다. 날진 단지에 18％ 염수 고장성 용액을 무균 충전하고 밀봉한다 (또는 뚜껑으로 밀봉한다). 이어서, 상기 단지를 로커(rocker) 플랫폼에 놓고 30분 내지 90분 동안 교반하여 양막으로부터 오염물질을 추가로 세정한다. 로커 플랫폼이 결정적인 환경 (예를 들어, 제조 후드) 내에 있지 않았다면, 날진 단지를 제어된/멸균 환경에 다시 넣고 개봉한다. 멸균 겸자를 사용하거나 내용물을 무균 상태로 경사분리하여, 양막을 18％ 고장성 염수 용액을 함유하는 날진 단지에서 부드럽게 꺼내어 비어있는 날진 단지에 넣는다. 이어서, 양막이 들어있는 상기 빈 날진 단지에 사전 혼합된 항생제 용액을 무균 충전한다. 한 측면에서, 사전 혼합된 항생제 용액은 항생제, 예컨대 스트렙토마이신 술페이트(Streptomycin Sulfate) 및 겐타미신 술페이트(Gentamicin Sulfate)의 칵테일로 이루어진다. 다른 항생제, 예컨대 폴리믹신 B 술페이트(Polymixin B Sulfate) 및 바시트라신(Bacitracin), 또는 현재 이용가능하거나 추후 이용가능한 유사한 항생제 또한 적합하다. 추가로, 항생제 용액은 양막의 온도를 변화시키지 않거나 달리 양막을 손상시키지 않도록 첨가시에 실온인 것이 바람직하다. 이어서, 양막 및 항생제를 함유하는 상기 단지 또는 용기를 밀봉하거나 닫고, 로커 플랫폼에 놓고 바람직하게는 60분 내지 90분 동안 교반한다. 항생제 용액 내에서의 양막의 이러한 요동 또는 교반은 조직으로부터 오염물질 및 박테리아를 추가로 세정한다. 임의로, 양막을 세제로 세척할 수 있다. 한 측면에서, 양막을 0.1％ 내지 10％, 0.1％ 내지 5％, 0.1％ 내지 1％, 또는 0.5％ 트리톤(Triton)-X 세척 용액으로 세척할 수 있다.
로커 플랫폼이 결정적인 환경 (예를 들어, 제조 후드) 내에 있지 않았다면, 양막 및 항생제를 함유하는 단지 또는 용기를 제어된/멸균 환경에 다시 넣고 개봉한다. 멸균 겸자를 사용하여, 양막을 단지 또는 용기에서 부드럽게 꺼내어, 멸균수 또는 통상의 염수 (0.9％ 염수 용액)를 함유하는 멸균 용기에 넣는다. 양막을 멸균수/통상의 염수 용액 중에 적어도 10분 내지 15분 동안 제자리에서 잠기게 한다. 양막을 약간 교반하여, 조직으로부터 항생제 용액 및 임의의 다른 오염물질의 제거를 용이하게 할 수 있다. 적어도 10분 내지 15분 후에 양막은 탈수 및 추가 처리의 준비가 완료된다.
융모막의 경우, 다음 예시적인 절차를 이용할 수 있다. 양막으로부터의 융모막의 분리 및 섬유성 층으로부터의 응고된 혈액의 제거 후, 융모막을 18％ 염수 용액 중에서 15분 내지 60분 동안 헹군다. 제1 헹굼 주기 동안, 실험실 가열 플레이트를 이용하여 18％ 염수를 멸균 용기 중에서 가열하여 용액 온도가 대략 48℃가 되도록 한다. 상기 용액을 경사분리하고, 융모막 조직을 멸균 용기에 위치시키고, 경사분리된 염수 용액을 상기 용기에 붓는다. 상기 용기를 밀봉하여 로커 플레이트 상에 위치시키고, 15분 내지 60분 동안 교반한다. 1시간 동안 교반 조에 둔 후, 융모막 조직을 취하여 추가의 15분 내지 60분의 헹굼 주기 동안 제2의 가열된 교반 조에 위치시킨다. 임의로, 양막의 오염제거처리를 위해 상기 논의된 바와 같이 세제 (예를 들어, 트리톤-X 세척 용액)로 융모막 조직을 세척할 수 있다. 상기 용기를 밀봉하고, 가열 없이 15분 내지 120분 동안 교반한다. 이어서, 융모막 조직을 각각의 헹굼 동안 격렬한 동작으로 탈이온수 (탈이온수 250 mL×4)로 세척한다. 상기 조직을 취하여, EDTA를 함유하는 1× PBS 용액의 용기에 위치시킨다. 상기 용기를 밀봉하고, 1시간 동안 제어된 온도에서 8시간 동안 교반한다. 융모막 조직을 취하여 멸균수로 헹군다. 시각적인 검사를 수행하여, 융모막 조직으로부터 임의의 잔류하는 변색된 섬유성 혈액 물질을 제거하였다. 융모막 조직은 갈색빛 변색의 흔적 없이 크림성 백색의 시각적인 외관을 가져야 한다.
탈수 (단계 145)
한 측면에서, 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 이것들의 임의의 조합물을 후속적으로 마이크로화되는 조직 이식편 (즉, 적층물)으로 처리할 수 있다. 또 다른 측면에서, 개별 양막, 융모막, 중간 조직층을 독립적으로 탈수하고, 후속적으로 단독으로 또는 성분들의 혼합물로서 마이크로화할 수 있다. 한 측면에서, 조직 (즉, 개별 막 또는 이식편)을 화학적 탈수에 의해 탈수한 후에 냉동-건조시킨다. 한 측면에서, 화학적 탈수 단계는 조직 중에 존재하는 잔류 물을 실질적으로 (즉, 90％ 초과, 95％ 초과 또는 99％ 초과) 또는 완전히 제거 (즉, 조직의 탈수)하기 위해 양막, 융모막 및/또는 중간층을 극성 유기 용매와 충분한 시간 동안 및 충분한 양으로 접촉시켜 수행한다. 용매는 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 본원에서 유용한 극성 유기 용매의 예는 알콜, 케톤, 에테르, 알데히드, 또는 이것들의 임의의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구체적인 비-제한적인 예는 DMSO, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이것들의 임의의 조합물을 포함한다. 한 측면에서, 태반 조직을 극성 유기 용매와 실온에서 접촉시킨다. 추가의 단계는 필요하지 않으며, 조직을 하기 논의된 바와 같이 바로 냉동-건조시킬 수 있다.
화학적 탈수 후, 임의의 잔류 물 및 극성 유기 용매를 제거하기 위해 조직을 냉동-건조시킨다. 한 측면에서, 양막, 융모막 및/또는 중간층을 냉동-건조 전에 적합한 건조 고정구(fixture) 상에 놓을 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 양막 스트립을 적합한 건조 고정구 상에 놓을 수 있다. 이어서, 융모막을 양막의 상단에 놓는다. 이러한 측면에서, 양막/융모막 조직 이식편이 제조된다. 대안적으로, 양막 스트립을 제1 건조 고정구 상에 위치시킬 수 있고, 융모막 스트립을 제2 건조 고정구 상에 위치시킬 수 있다. 건조 고정구는 완전히 평평하게 펼친 태반 조직을 수용하기에 충분히 큰 크기를 갖는 것이 바람직하다. 한 측면에서, 건조 고정구는 테플론(Teflon) 또는 델린(Delrin)으로 제조되고, 이것은 듀폰(DuPont)이 개발하고 시판하는 플라스틱을 조작한 아세탈 수지에 대한 상표명이며 미국 조지아주 마리에타 소재의 베르너 머신, 인크.(Werner Machine, Inc.)도 이것을 시판한다. 습윤 조직을 수용하기에 적절한 형상으로 형성될 수 있는, 내열성 및 내절단성의 임의의 다른 적합한 물질을 또한 건조 고정구를 위해 사용할 수 있다.
조직이 건조 고정구 상에 위치되면, 건조 고정구를 냉동-건조기에 위치시킨다. 조직을 탈수하기 위해 냉동-건조기를 사용하는 것은 다른 기술, 예컨대 열 탈수와 비교하여 보다 효율적이고 철저할 수 있다. 일반적으로, 태반 조직 중 얼음 결정 형성은 조직 중 세포외 매트릭스를 손상시킬 수 있기 때문에 이를 피하는 것이 바람직하다. 냉동-건조 전에 태반 조직을 화학적으로 탈수시킴으로써 이러한 문제를 피할 수 있다.
또 다른 측면에서, 탈수 단계는 조직에 열을 가하는 것을 수반한다. 한 측면에서, 양막, 융모막 및/또는 중간층을 적합한 건조 고정구 (상기 논의한 바와 같이 개별 스트립으로서 또는 적층물로서) 상에 놓고, 건조 고정구를 멸균 타이벡(Tyvex) (또는 유사한 통기성, 내열성 및 밀봉성을 갖는 물질) 탈수 백에 위치시키고 밀봉한다. 통기성 탈수 백은 조직이 지나치게 빨리 건조되는 것을 방지한다. 여러 개의 건조 고정구가 동시에 처리되는 경우, 각각의 건조 고정구는 그 자체의 타이벡 백에 위치시키거나, 또는 대안적으로는 여러 개의 건조 프레임을 그 위에 유지하도록 디자인된 적합한 탑재 프레임에 위치시킨 후에 전체 프레임을 더 큰 단일 멸균 타이벡 탈수 백에 위치시키고 밀봉한다.
이어서, 1개 이상의 건조 고정구를 함유하는 타이벡 탈수 백을 대략 35℃ 내지 50℃로 예열된 비-진공 오븐 또는 인큐베이터에 위치시킨다. 타이벡 백을 30분 내지 120분 동안 오븐에서 유지시킨다. 한 측면에서, 조직의 과건조 또는 화상 없이 조직을 충분히 건조시키기 위해 대략 45℃의 온도에서 45분의 가열 단계를 수행할 수 있다. 임의의 특정 오븐을 위한 특정 온도 및 시간은 고도, 오븐의 크기, 오븐 온도의 정확도, 건조 고정구를 위해 사용되는 물질, 동시에 건조되는 건조 고정구의 개수, 건조 고정구의 프레임이 1개 또는 여러 개 동시에 건조되는지의 여부 등을 비롯한 다른 인자에 기초하여 보정 및 조정될 필요가 있을 것이다.
마이크로화된 조성물 및 그의 제약 조성물의 제조 (단계 150)
양막, 융모막 및/또는 중간 조직층이 개별적으로 또는 조직 이식편의 형태로 탈수되면, 탈수된 조직(들)을 마이크로화한다. 마이크로화된 조성물은 당업계에 공지된 기기로 제조할 수 있다. 예를 들어, 레치(Retsch) 진동 밀(Oscillating Mill) MM400이 본원에 기재된 마이크로화된 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 마이크로화된 조성물 중 물질의 입자 크기는 마이크로화된 조성물의 용도에 따라서도 달라질 수 있다. 한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 500 ㎛ 미만, 400 ㎛ 미만, 300 ㎛ 미만, 또는 25 ㎛ 내지 300 ㎛, 25 ㎛ 내지 200 ㎛, 또는 25 ㎛ 내지 150 ㎛의 입자를 갖는다. 특정 측면에서, 더 큰 직경 (예를 들어, 150 ㎛ 내지 350 ㎛)을 갖는 입자가 바람직하다.
한 측면에서, 마이크로화는 기계적 분쇄 또는 파쇄에 의해 수행된다. 또 다른 측면에서, 마이크로화는 극저온 분쇄로 수행된다. 이러한 측면에서, 조직을 함유하는 분쇄 단지는 분쇄 공정 이전 및 분쇄 공정 동안에 통합 냉각 시스템으로부터의 액체 질소로 연속적으로 냉각된다. 따라서, 샘플은 취화되고 휘발성 성분은 보존된다. 더욱이, 양막, 중간 조직층 및/또는 융모막 중 단백질의 변성이 최소화되거나 방지된다. 한 측면에서, 레치에 의해 제조된 크리오밀(CryoMill)이 이러한 측면에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 마이크로화된 성분을 제조하는데 사용되는 성분의 선택은 조성물의 최종 용도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 이것들의 임의의 조합물을 개별 성분으로서 서로 혼합한 후에 마이크로화할 수 있다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 이것들의 임의의 조합물 (즉, 적층물)로 이루어진 하나 이상의 조직 이식편을 마이크로화할 수 있다. 추가의 측면에서, 하나 이상의 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 임의의 조합물로 이루어진 하나 이상의 조직 이식편을 개별 성분으로서의 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 이것들의 임의의 조합물과 혼합한 후에 마이크로화할 수 있다.
본원에 기재된 마이크로화된 조성물을 제조하는데 사용되는 여러가지 성분의 양은 마이크로화된 조성물의 용도에 따라 달라질 수 있다. 한 측면에서, 마이크로화된 조성물이 양막 (중간 조직층을 포함하거나 포함하지 않음) 및 중간 조직층으로 이루어진 경우, 양막:중간 조직층의 중량비는 10:1 내지 1:10, 9:1 내지 1:1, 8:1 내지 1:1, 7:1 내지 1:1, 6:1 내지 1:1, 5:1 내지 1:1, 4:1 내지 1:1, 3:1 내지 1:1, 2:1 내지 1:1, 또는 약 1:1이다. 또 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물이 양막 (중간 조직층을 포함하거나 포함하지 않음) 및 융모막으로 이루어진 경우, 융모막:양막의 중량비는 10:1 내지 1:10, 9:1 내지 1:1, 8:1 내지 1:1, 7:1 내지 1:1, 6:1 내지 1:1, 5:1 내지 1:1, 4:1 내지 1:1, 3:1 내지 1:1, 2:1 내지 1:1, 또는 약 1:1이다.
양막, 중간 조직층, 및 융모막에 추가하여, 마이크로화 이전 및/또는 이후에 추가의 성분이 조성물에 첨가될 수 있다. 한 측면에서, 충전제가 첨가될 수 있다. 충전제의 예는 동종이식편 심막, 동종이식편 무세포 진피, 혈관 구조물 (즉, 제대 정맥 및 동맥) 및 주변 막으로부터 분리한 바르톤 젤리(Wharton's jelly), 정제된 이종이식편 제1형 콜라겐, 바이오셀룰로스 중합체 또는 공중합체, 생체적합성 합성 중합체 또는 공중합체 필름, 정제된 소장 점막하조직, 방광 무세포 매트릭스, 사체 근막, 또는 이것들의 임의의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 마이크로화 이전 및/또는 이후에 생물활성제가 조성물에 첨가될 수 있다. 생물활성제의 예는 자가 혈액 수집 및 분리 생성물을 이용한 혈소판 농축물 또는 만기 보존 혈액(expired banked blood)으로부터 공급된 혈소판 농축물로부터 공급된 천연 발생 성장 인자; 골수 흡인물; 농축 인간 태반 제대혈 줄기 세포, 농축 양수 줄기 세포 또는 생물반응기에서 성장시킨 줄기 세포로부터 유래한 줄기 세포; 또는 항생제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물활성제를 함유하는 마이크로화된 조성물을 관심 영역에 적용하면, 시간 경과에 따라 생물활성제가 상기 영역에 전달된다. 따라서, 본원에 기재된 마이크로화된 입자는 대상체에게 투여되는 경우에 생물활성제 및 기타 제약 작용제의 전달 장치로서 유용하다. 방출 프로파일은 무엇보다도 마이크로화된 조성물을 제조하는데 사용되는 성분의 선택 및 또한 입자의 크기에 기초하여 변형될 수 있다.
추가의 측면에서, 양막은 중간 조직층, 융모막 또는 제2 양막 조직과 가교될 수 있다. 예를 들어, 마이크로화 이전 및/또는 이후에 가교제가 조성물 (예를 들어, 개별 성분으로서 및/또는 조직 이식편으로서의 양막, 융모막, 중간 조직층, 또는 이것들의 임의의 조합물)에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 가교제는 비-독성 및 비-면역원성이다. 양막, 중간 조직층 및/또는 융모막 (또는 이들의 조직 이식편)을 가교제로 처리하는 경우에 가교제는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 측면에서, 양막, 중간 조직층 및 융모막을 가교제로 개별 처리할 수도 있고, 또는 대안적으로는 양막, 중간 조직층 및 융모막을 동일 가교제로 함께 처리할 수도 있다. 특정 측면에서, 양막, 중간 조직층 및 융모막을 2종 이상의 상이한 가교제로 처리할 수 있다. 양막, 중간 조직층 및 융모막의 처리 조건은 다양할 수 있다. 다른 측면에서, 양막, 중간 조직층 및/또는 융모막은 마이크로화될 수 있고, 마이크로화된 조성물은 후속적으로 가교제로 처리될 수 있다. 한 측면에서, 가교제의 농도는 0.1 M 내지 5 M, 0.1 M 내지 4 M, 0.1 M 내지 3 M, 0.1 M 내지 2 M, 또는 0.1 M 내지 1 M이다.
가교제는 일반적으로 단백질과 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 관능기를 갖는다. 한 측면에서, 가교제는 단백질에 존재하는 아미노기와 반응할 수 있는 기를 갖는다. 이러한 관능기의 예는 히드록실기, 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 카르복실기 및 알데히드기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 측면에서, 가교제는 디알데히드, 예를 들어 글루타르알데히드일 수 있다. 또 다른 측면에서, 가교제는 카르보디이미드, 예를 들어 (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC)일 수 있다. 다른 측면에서, 가교제는 산화된 덱스트란, p-아지도벤조일 히드라지드, N-[알파-말레이미도아세톡시]숙신이미드 에스테르, p-아지도페닐 글리옥살 일수화물, 비스-[베타-(4-아지도살리실아미도)에틸]디술피드, 비스-[술포숙신이미딜]수베레이트, 디티오비스[숙신이미딜]프로피오네이트, 디숙신이미딜 수베레이트, 및 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드, 이관능성 옥시란 (OXR), 또는 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (EGDE)일 수 있다.
한 측면에서, 당이 가교제이며, 여기서 당은 양막, 중간 조직층 및 융모막에 존재하는 단백질과 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 당은 메일라드(Maillard) 반응에 의해 단백질과 반응할 수 있으며, 상기 반응은 환원당에 의한 단백질 상의 아미노기의 비효소 글리코실화에 의해 개시되어 후속적인 공유 결합 형성을 유발한다. 가교제로서 유용한 당의 예는 D-리보스, 글리세로스, 알트로스, 탈로스, 에리트로스, 글루코스, 릭소스, 만노스, 크실로스, 굴로스, 아라비노스, 이도스, 알로스, 갈락토스, 말토스, 락토스, 수크로스, 셀리비오스, 겐티비오스, 멜리비오스, 투라노스, 트레할로스, 이소말토스, 또는 이것들의 임의의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 측면에서, 마이크로화된 조성물을 사용하여 3차원 구축물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 입자를 상기 기재된 가교제로 처리한 후에 특정 치수의 금형에 배치할 수 있다. 대안적으로, 마이크로화된 입자를 금형에 배치하고, 후속적으로 가교제로 처리할 수 있다. 한 측면에서, 가교된 입자를 손으로 임의의 원하는 형상으로 형성할 수 있다. 다른 측면에서, 1종 이상의 접착제를 금형에 도입하기 전에 접착제와 혼합할 수 있다. 이러한 접착제의 예는 피브린 밀봉제, 시아노아크릴레이트, 젤라틴 및 트롬빈 생성물, 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 알부민 및 글루타르알데히드 생성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 보다 작은 마이크로화된 입자로 이루어진 3차원 구축물이 기계적 부하를 견딜 수 있는 보다 치밀한 생성물을 생성할 것이다. 대안적으로, 마이크로화된 입자의 크기가 클수록 덜 치밀하고 압축 특성을 갖는 구축물을 생성할 것이다. 이러한 특성은 비-부하 공극 충전에 유용할 수 있으며, 이 경우에 특히 불규칙한 형상에 부합될 생성물을 갖는 것이 바람직하다. 3차원 구축물은 본원에 기재된 1종 이상의 생물활성제를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 생물학적 시스템 또는 물질이 허용할 수 있는 임의의 부형제에서 제제화되어 제약 조성물을 생성할 수 있다. 이러한 부형제의 예는 물, 수성 하이알루론산, 염수, 링거액(Ringer's solution), 덱스트로스 용액, 행크(Hank's) 용액, 및 기타 수성 생리적 균형 염 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비수성 비히클, 예컨대 불휘발성 오일, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 참깨 오일, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 또한 사용될 수 있다. 다른 유용한 제제는 점도 증진제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유하는 현탁액을 포함한다. 부형제는 또한 소량의 첨가제, 예컨대 등장성 및 화학적 안정성을 증진시키는 물질을 함유할 수 있다. 완충제의 예는 인산염 완충제, 중탄산염 완충제 및 트리스(Tris) 완충제를 포함하고, 보존제의 예는 티메로졸, 크레졸, 포르말린 및 벤질 알콜을 포함한다. 특정 측면에서, pH는 투여 방식에 따라 변형될 수 있다. 추가로, 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물에 추가하여 담체, 증점제, 희석제, 보존제, 표면 활성제 등을 포함할 수 있다.
당업계 공지의 기술을 이용하여 제약 조성물을 제조할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 마이크로화된 조성물을 제약상 허용되는 화합물 및/또는 담체와 혼합하여 제조된다. 용어 "혼합"은 화학적 반응 또는 물리적 상호작용이 없도록 2종의 성분을 함께 혼합하는 것으로 정의된다. 또한, 용어 "혼합"은 화합물과 제약상 허용되는 화합물 사이의 화학적 반응 또는 물리적 상호작용을 포함한다.
명시된 경우에서 마이크로화된 조성물의 실제 바람직한 양은 사용될 특정 화합물, 제제화될 특정 조성물, 적용 방식, 및 치료할 특정 위치 및 대상체에 따라 달라질 것임을 알 것이다. 주어진 숙주에 대한 투여량은 통상적인 고려사항을 이용하여, 예를 들어 대상 화합물과 공지된 작용제의 활성 차이를 통상적으로 비교함으로써, 예를 들어 적절한 통상적인 약리 프로토콜을 이용함으로써 결정될 것이다. 제약 화합물의 용량을 결정하는데 숙련된 의사 및 조제사가 표준 권고사항 (문헌 [Physician's Desk Reference, Barnhart Publishing (1999)])에 따라 용량을 결정하는데 있어서 문제는 없을 것이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 국부 또는 전신 치료를 원하는지 여부 및 치료할 부위에 따라 수많은 방식으로 투여될 수 있다. 한 측면에서, 투여는 주사에 의한 것일 수 있고, 여기서 마이크로화된 조성물은 액체 또는 겔로 제제화된다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 대상체 내부에 적용되도록 제제화될 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 국소 (예를 들어, 안과적, 질, 직장, 비내, 경구 또는 피부에 직접) 적용될 수 있다.
한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 피부에 직접 적용되는 국소 조성물로서 제제화될 수 있다. 국소 투여용 제제는 에멀젼제, 크림제, 수용액제, 오일제, 연고제, 페이스트제, 겔제, 로션제, 밀크제, 발포제, 현탁액제 및 산제를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 국소 조성물은 1종 이상의 계면활성제 및/또는 에멀젼화제를 포함할 수 있다.
존재할 수 있는 계면활성제 (또는 표면-활성 물질)는 음이온성, 비-이온성, 양이온성 및/또는 양쪽성 계면활성제이다. 음이온성 계면활성제의 전형적인 예는 비누, 알킬벤젠술포네이트, 알칸술포네이트, 올레핀 술포네이트, 알킬 에테르 술포네이트, 글리세롤 에테르 술포네이트, .알파.-메틸 에스테르 술포네이트, 술포 지방산, 알킬 술페이트, 지방 알콜 에테르 술페이트, 글리세롤 에테르 술페이트, 지방산 에테르 술페이트, 히드록시 혼합 에테르 술페이트, 모노글리세리드 (에테르) 술페이트, 지방산 아미드 (에테르) 술페이트, 모노알킬 및 디알킬 술포숙시네이트, 모노알킬 및 디알킬 술포숙시나메이트, 술포트리글리세리드, 아미드 비누, 에테르 카르복실산 및 그의 염, 지방산 이세티오네이트, 지방산 사르코시네이트, 지방산 타우라이드, N-아실아미노산, 예를 들어 아실 락틸레이트, 아실 타르트레이트, 아실 글루타메이트 및 아실 아스파르테이트, 알킬 올리고글루코시드 술페이트, 단백질 지방산 축합물 (특히, 밀-기재의 식물성 생성물) 및 알킬 (에테르) 포스페이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-이온성 계면활성제의 예는 지방 알콜 폴리글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르, 지방산 폴리글리콜 에스테르, 지방산 아미드 폴리글리콜 에테르, 지방 아민 폴리글리콜 에테르, 알콕실레이트 트리글리세리드, 혼합 에테르 또는 혼합 포르말, 임의로 부분적으로 산화된 알킬(알케닐) 올리고글리코시드 또는 글루코론산 유도체, 지방산 N-알킬글루카미드, 단백질 가수분해물 (특히, 밀-기재의 식물성 생성물), 폴리올 지방산 에스테르, 당 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 아민 옥시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 양쪽성 또는 양쪽이온성 계면활성제의 예는 알킬베타인, 알킬아미도베타인, 아미노프로피오네이트, 아미노글리시네이트, 이미다졸리늄-베타인 및 술포베타인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 계면활성제는 지방 알콜 폴리글리콜 에테르 술페이트, 모노글리세리드 술페이트, 모노알킬 및/또는 디알킬 술포숙시네이트, 지방산 이세티오네이트, 지방산 사르코시네이트, 지방산 타우라이드, 지방산 글루타메이트, 알파-올레핀술포네이트, 에테르 카르복실산, 알킬 올리고글루코시드, 지방산 글루카미드, 알킬아미도베타인, 암포아세탈 및/또는 단백질 지방산 축합물일 수 있다.
양쪽이온성 계면활성제의 예는 베타인, 예컨대 N-알킬-N,N-디메틸암모늄 글리시네이트, 예를 들어 코코알킬디메틸암모늄 글리시네이트, N-아실아미노프로필-N,N-디메틸암모늄 글리시네이트, 예를 들어 코코아실아미노프로필디메틸암모늄 글리시네이트 및 2-알킬-3-카르복시메틸-3-히드록시에틸이미다졸린 (각각의 경우에서, 알킬 또는 아실기에 8개 내지 18개의 탄소 원자를 가짐), 및 코코아실아미노에틸히드록시에틸-카르복시메틸 글리시네이트를 포함한다.
한 측면에서, 에멀젼화제는 하기로부터 선택되는 비-이온발생성 계면활성제일 수 있다: 8개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 선형 지방 알콜, 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 알킬기에 8개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 알킬페놀, 및 알킬 라디칼에 8개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 아민으로의 2 내지 30 mol 에틸렌 옥시드 및/또는 0 내지 5 mol 프로필렌 옥시드의 부가 생성물; 알킬(알케닐) 라디칼에 8개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및/또는 알케닐 올리고글리코시드 및 그의 에톡실화 유사체; 피마자 오일 및/또는 수소화 피마자 오일로의 1 내지 15 mol 에틸렌 옥시드의 부가 생성물; 피마자 오일 및/또는 수소화 피마자 오일로의 15 내지 60 mol 에틸렌 옥시드의 부가 생성물; 글리세롤 및/또는 소르비탄과 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형 또는 포화 분지형 지방산 및/또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 히드록시카르복실산의 부분 에스테르, 및 1 내지 30 mol 에틸렌 옥시드와의 그의 부가물; 폴리글리세롤 (평균 자가-축합 정도 2 내지 8), 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨), 알킬 글루코시드 (예를 들어, 메틸 글루코시드, 부틸 글루코시드, 라우릴 글루코시드) 및 폴리글루코시드 (예를 들어, 셀룰로스)와 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 선형 또는 분지형 지방산 및/또는 3개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 히드록시카르복실산의 부분 에스테르, 및 1 내지 30 mol 에틸렌 옥시드와의 그의 부가물; 펜타에리트리톨, 지방산, 시트르산 및 지방 알콜의 혼합 에스테르 및/또는 6개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 메틸글루코스 및 폴리올, 바람직하게는 글리세롤 또는 폴리글리세롤, 모노알킬, 디알킬 및 트리알킬 포스페이트, 및 모노-PEG, 디-PEG 및/또는 트리-PEG 알킬 포스페이트 및 그의 염의 혼합 에스테르; 양모 왁스 알콜; 폴리실록산-폴리알킬-폴리에테르 공중합체 및 상응하는 유도체; 및 블럭 공중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜-30 디폴리히드록시스테아레이트. 한 측면에서, 에멀젼화제는 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이다. 또 다른 측면에서, 에멀젼화제는 분자량 100 Da 내지 5,000 Da, 200 Da 내지 2,500 Da, 300 Da 내지 1,000 Da, 400 Da 내지 750 Da, 550 Da 내지 650 Da, 또는 약 600 Da의 폴리에틸렌 글리콜이다.
또 다른 측면에서, 에멀젼화제는 폴록사머이다. 한 측면에서, 폴록사머는 폴리옥시에틸렌 (예를 들어, 폴리(에틸렌 옥시드))의 2개의 친수성 쇄가 측접한 폴리옥시프로필렌 (예를 들어, (폴리(프로필렌 옥시드))의 중심 소수성 쇄로 이루어진 비-이온성 3중블럭 공중합체이다. 한 측면에서, 폴록사머는 하기 화학식을 갖는다:
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상기 식에서, a는 10 내지 100, 20 내지 80, 25 내지 70, 또는 25 내지 70, 또는 50 내지 70이고; b는 5 내지 250, 10 내지 225, 20 내지 200, 50 내지 200, 100 내지 200, 또는 150 내지 200이다. 또 다른 측면에서, 폴록사머는 2,000 내지 15,000, 3,000 내지 14,000, 또는 4,000 내지 12,000의 분자량을 갖는다. 본원에서 유용한 폴록사머는 바스프(BASF) 제조하에 상표명 플루로닉(Pluronic)®으로 시판된다. 본원에서 유용한 폴록사머의 비-제한적인 예는 플루로닉® F68, P103, P105, P123, F127 및 L121을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 에멀젼화제는 1종 이상의 지방 알콜로 이루어져 있다. 한 측면에서, 지방 알콜은 선형 또는 분지형 C6 내지 C35 지방 알콜이다. 지방 알콜의 예는 카프릴 알콜 (1-옥탄올), 2-에틸 헥산올, 펠라르곤산 알콜 (1-노난올), 카프르산 알콜 (1-데칸올, 데실 알콜), 운데실 알콜 (1-운데칸올, 운데칸올, 헨데칸올), 라우릴 알콜 (도데칸올, 1-도데칸올), 트리데실 알콜 (1-트리데칸올, 트리데칸올, 이소트리데칸올), 미리스틸 알콜 (1-테트라데칸올), 펜타데실 알콜 (1-펜타데칸올, 펜타데칸올), 세틸 알콜 (1-헥사데칸올), 팔미톨레일 알콜 (시스-9-헥사데센-1-올), 헵타데실 알콜 (1-n-헵타데칸올, 헵타데칸올), 스테아릴 알콜 (1-옥타데칸올), 이소스테아릴 알콜 (16-메틸헵타데칸-1-올), 엘라이딜 알콜 (9E-옥타데센-1-올), 올레일 알콜 (시스-9-옥타데센-1-올), 리놀레일 알콜 (9Z,12Z-옥타데카디엔-1-올), 엘라이도리놀레일 알콜 (9E,12E-옥타데카디엔-1-올), 리놀레닐 알콜 (9Z,12Z,15Z-옥타데카트리엔-1-올), 엘라이도리놀레닐 알콜 (9E,12E,15E-옥타데카트리엔-1-올), 리신올레일 알콜 (12-히드록시-9-옥타데센-1-올), 노나데실 알콜 (1-노나데칸올), 아라키딜 알콜 (1-에이코산올), 헤네이코실 알콜 (1-헤네이코산올), 베헤닐 알콜 (1-도코산올), 에루실 알콜 (시스-13-도코센-1-올), 리그노세릴 알콜 (1-테트라코산올), 세릴 알콜 (1-헥사코산올), 몬타닐 알콜, 클루이틸 알콜 (1-옥타코산올), 미리실 알콜, 멜리실 알콜 (1-트리아콘탄올), 게딜 알콜 (1-테트라트리아콘탄올) 또는 세테아릴 알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 국소 조성물 제조에 사용되는 담체는 폴리에틸렌 및 1종 이상의 지방 알콜의 혼합물이다. 예를 들어, 담체는 50 중량％ 내지 99 중량％, 75 중량％ 내지 99 중량％, 90 중량％ 내지 99 중량％, 또는 약 95 중량％ 폴리에틸렌 글리콜, 및 1 중량％ 내지 50 중량％, 1 중량％ 내지 25 중량％, 1 중량％ 내지 10 중량％, 또는 약 5 중량％ 지방 알콜로 이루어진다. 추가의 측면에서, 담체는 폴리에틸렌 글리콜 및 세틸 알콜의 혼합물이다.
또한, 국소 조성물은 이러한 조성물에 전형적으로 존재하는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 국소 조성물은 1종 이상의 하기 성분을 포함할 수 있다: 지방, 왁스, 펄 광택의 왁스, 증량제(bodying agent), 증점제, 과지방제, 안정화제, 중합체, 실리콘 화합물, 레시틴, 인지질, 생물기원 활성 성분, 탈취제, 항미생물 작용제, 발한억제제, 팽윤제, 방충제, 하이드로트로프(hydrotrope), 가용화제, 보존제, 퍼퓸 오일 및 염료. 각각의 이들 성분의 예는 미국 특허 제8,067,044호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이들 성분과 관련하여 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 마이크로화된 조성물로 이루어진 국소 조성물은, 입자를 담체와 충분한 시간 동안 혼합하여 입자가 담체 전체에 균일하게 분산되도록 하여 제조할 수 있다. 담체가 2종 이상의 성분으로 이루어진 경우에는, 성분들을 서로 혼합하고, 이후 마이크로화된 조성물을 추가할 수 있다. 국소 조성물에 존재하는 마이크로화된 조성물의 양은 용도에 따라 달라질 수 있다. 한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 국소 조성물의 0.5 중량％ 내지 20 중량％, 1 중량％ 내지 10 중량％, 2 중량％ 내지 5 중량％, 또는 약 3 중량％이다. 본원에 기재된 국소 조성물의 제조에 대한 예시적인 절차는 실시예에서 제공된다.
II. 마이크로화된 조성물의 용도
본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 수많은 의학적 용도를 갖는다. 한 측면에서, 양막 및 중간 조직층으로 이루어진 마이크로화된 조성물은 진피 충전제로 사용될 수 있다. 피부는 표피, 진피 및 피하의 3개 층으로 이루어진다. 표피는 외층이며, 외부 환경에 대한 장벽으로서 기능한다. 진피는 콜라겐 및 엘라스틴 섬유의 구조적 요소를 함유하는 피부의 두번째 층이다. 콜라겐은 피부에 강도를 제공하고, 엘라스틴 섬유는 피부에 탄력을 제공한다. 표피와 진피 사이에는 진피-표피 접합부라 일컬어지는 영역이 있다. 이것은 망상 능선이라 불리는 손가락 모양의 돌출부를 형성하며 서로 맞물려서, 진피 내 혈관에 노출되는 표피의 표면적을 증가시킨다. 표피의 세포는 진피 내 혈관으로부터 영양분을 수용한다. 피부의 마지막 층은 지방 세포를 함유하는 피하 조직이다. 이들 지방 세포는 피부를 탱탱하고 어려보이게 한다. 이것은 또한 신체에 단열작용을 제공한다.
사람이 노화됨에 따라, 피부는 결국 주름이 생기게 되는 여러 변화를 겪게 된다. 표피 세포의 수가 감소하여 피부를 현저하게 더 얇아보이게 하고, 피부가 스스로 복구하는 것을 더 어렵게 만든다. 진피층은 얇아질 뿐만이 아니라 또한 콜라겐을 덜 생성하고, 엘라스틴 섬유가 손상되어 탄력 감소를 야기한다. 피부의 스캐폴딩에서의 이러한 변화는 피부를 주름지고 처지게 한다. 진피-표피 접합부의 망상 능선이 평평해져서 피부가 더 약해지고 피부가 더 쉽게 찢어지게 한다. 평평해진 망상 능선은 진피와 접촉하는 표피의 표면적을 감소시키고, 이는 표피가 이용가능한 영양분의 양을 감소시킨다. 이것은 또한 피부의 정상적인 복구 과정을 방해한다. 피하층에서, 지방 세포는 노화에 따라 점점 작아져서, 보다 현저하게 주름지고 처지게 한다.
양막은 창상 치유 및 재상피화를 촉진시키는 성장 인자, 예컨대 EGF, bFGF 및 PDGF를 함유한다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 피부의 상피층이 손상된 경우에 본원에 기재된 마이크로화된 조성물로 이루어진 국소 조성물의 적용은 성장 인자를 손상된 부위로 직접 전달하여 치유를 촉진시키는데 효과적일 수 있다. 양막은, 양막을 물과 결합시켜 팽윤시킬 수 있는 콜라겐 제IV형, 제V형 및 제VII형의 존재로 인해 독특한 ECM이다.
유사하게, 양막의 중간 조직층은 주로 당단백질 및 프로테오글리칸으로 이루어지며, 이들은 또한 중간 조직층을 물과 결합시킬 수 있다. 따라서, 마이크로화된 입자는 피부 또는 창상에 적용되는 경우에 피부에 물이 보유되도록 돕고, 창상 치유를 용이하게 한다. 예를 들어, 창상 치유 캐스케이드에서의 세포 이동은 친수성 환경에서 용이해진다. 중간층은 또한 콜라겐 제I형, 제III형 및 제IV형으로 이루어진다. 제I형 콜라겐은 세포 부착 및 거대분자의 고정을 위한 주요 생물기계적 스캐폴드를 제공하여 피부에 기계적 강도를 제공한다. 제III형 콜라겐은 탄력을 제공한다. 따라서, 심부 진피에 중간 조직층 조직을 부가하는 것은 피부의 탄력 및 스캐폴딩을 증가시킬 뿐 아니라, 피부가 더 부드러운 느낌이 나도록 할 수 있다. 중간 조직층에서 피부에 유익한 또 다른 중요한 성분은 프로테오글리칸이다. 상기 논의된 바와 같이, 프로테오글리칸은 중간 조직층을 상당한 정도의 물과 결합시켜서 많이 팽윤되게 한다. 앞서 언급한 바와 같이, 피하층에서의 지방 세포는 노화에 따라 더 작아져서 보다 현저하게 주름지게 한다. 따라서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물로 이루어진 진피 충전제를 주사하여, 피부가 보다 현저하게 탱탱하고 어려보이게 할 수 있다.
국소 조성물의 담체의 선택 또한 피부에서 창상 치유를 증진시키는 친수성 환경을 만들어 낼 수 있다. 마이크로입자의 크기 및 치수 또한 진피 창상 치유를 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 입자 크기 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 또는 25 ㎛ 내지 75 ㎛의 마이크로입자는 진피용으로 효과적일 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 국소 조성물은 대상체에서 주름 형성을 예방하거나 감소시키는데 도움을 줄 수 있다. 또 다른 측면에서, 국소 조성물은 레이저-박피 후에 진피 피부층의 재상피화를 증진시킬 수 있다. 본원에 기재된 국소 조성물은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 다른 피부 요법, 예를 들어 보습제, 비타민 (A) 크림, 비타민 (E), 재조합 하이알루론산, 또는 인간, 동물 및 천연 오일 (예를 들어, 티트리 오일(tee tree oil))과 조합하여 사용될 수도 있다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 이식편은 정형외과적 용도 (즉, 스포츠 의약)에서 사용될 수 있다. 스포츠 의약은 활동적인 개체 또는 운동 선수에서의, 외상에 의한 관절 내 또는 관절 주변의 다양한 연조직 손상, 또는 반복된 움직임에 의해 초래된 만성 상태의 복구 및 재구축을 포함한다. 예를 들어, 스포츠 의약은, 어깨, 팔꿈치, 발, 발목, 손 및 손목과 관련이 있으나 이에 제한되지 않는 다양한 상이한 손상의 치료를 포함한다. 한 측면에서, 마이크로화된 조성물을 액체로 제제화하는 경우, 이는 염증을 경감시키기 위해 관절낭 (예를 들어, 테니스 엘보우, 수근관 등) 내로 주사될 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물이 겔 또는 페이스트로 제제화되는 경우, 상기 조성물은 의학적 이점을 제공하기 위해서 관절 표면에 적용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 조성물은 관절 표면의 염증 또는 종창을 감소시킬 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 연골세포를 복구 및/또는 재성장시키는데 도움을 줄 수 있다. 추가의 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 다른 정형외과적 용도에서 사용될 수 있고, 예컨대 골막의 복구를 보조하거나, 파열/손상된 활액낭의 복구를 돕거나, 뼈 복구 동안 공극 충전 물질의 고정을 돕거나, 또는 대상체의 사지와 관련된 용도 (예를 들어, 소골(small bone) 고정을 위한 항-접착 장벽, 금속 플레이팅 또는 하드웨어가 사용되는 항-접착 장벽, 또는 파열/손상된 활액낭의 복구 보조)에서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 창상 치유를 증진시키거나 개선시키는 데에 유용하다. 매일 의사에게 진찰되는 창상의 유형은 다양하다. 급성 창상은 수술적 개입, 외상 및 화상에 의해 초래된다. 만성 창상은, 다른 건강한 개체에서의 치유에 비해 아무는 것이 지연되는 창상이다. 환자를 괴롭히는 만성 창상 유형의 예는 당뇨성 족부 궤양, 정맥류성 하지 궤양, 압박성 궤양, 동맥류성 궤양 및 감염된 수술적 창상을 포함한다.
외상성 창상을 치료하는 경우에 의사의 목표는, 환자가 자신의 일상을 수행하도록 하면서 창상 영역에서 반흔 및 감염이 최소가 되도록 창상을 치유하는 것이다. 창상이 감염되면 사지 또는 생명을 잃게 될 수 있다. 대부분의 경우, 의사는 이들 환자를 무사히 치유한다. 그러나, 만성 창상을 취급하는 의사는 사지 또는 생명을 잃게 할 수 있는 감염의 위험이 최소화되도록 가능한 한 신속하게 창상을 아물게 하는 것에 주로 관심이 있다. 만성 창상은 치유 캐스케이드를 복잡하게 하거나 지연시키는 동반이환 상태를 갖는 환자에서의 창상이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 필수적인 창상 치유 인자, 세포외 매트릭스 단백질 및 염증성 매개자를 전달하는 조직 재생 주형으로서 기능하여, 염증 감소, 치유 증진 및 반흔 조직 형성 감소를 도울 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 창상 치유를 증진시키고, 수술시 절개로 인한 반흔 형성을 예방하는데 사용될 수 있다. 한 측면에서, 마이크로화된 조성물을 개방된 절개부에 적용한 후에 절개부를 봉합할 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 조성물은, 절개부 내로 조성물을 뿌리거나, 또는 시린지, 소형 벨로우즈 장치 또는 기타 관련 장치를 사용하여 절개부 내로 조성물을 주사함으로써 개방된 절개에 직접 적용될 수 있다. 마이크로화된 조성물은 수술 절차에 의해 절개부가 크게 생성된 경우에 특히 유용하다. 이러한 절차의 예는 대상체의 등을 따른 유의한 절개가 요구되는 척추 측만증의 치료를 포함한다. 한 측면에서, 상피층이 무손상인 양막/융모막 적층물로 이루어진 마이크로화된 조성물은 수술 절개부를 반흔이 최소화되도록 하면서 치유하는데 유용하다. 창상 치유 및 반흔 형성의 예방과 관련하여, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 다른 창상 치유 생성물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 조성물에 대한 전구물질인 본원 기재의 임의의 조직 이식편은 상기 마이크로화된 조성물이 적용된 이후에 창상에 적용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 수술 후에 발생하는 척추 및 주변 영역의 합병증을 해결하거나 경감시키는데 유용하다. 급성 및 만성 척추 손상 및 통증은 척주에서의 외상 및/또는 퇴행성 변화의 결과일 수 있다. 퇴행성 환자의 경우, 가능한 수술은 환자의 증상 및 질환 상태에 따라 달라지는 것이 통상적이다. 보존적 요법이 실패한 경우의 제1 수술 옵션은 추궁절제술 또는 미세-추간판절제술이다. 이러한 최소 침습 절차는 척추관의 통증 원인부 또는 협착증을 경감시키는 것을 목적으로 한다. 질환이 진행되는 경우에는, 척추 유합술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수술이 필요할 수 있다. 척추 유합술은 다수의 접근법: 전방 (앞쪽으로부터 복부를 통해), 후방 (등으로부터) 또는 측방 (측면을 통해) 접근법을 통해 달성될 수 있다. 각각의 접근법은 이점 및 단점을 갖는다. 목표는 전형적으로 척추 디스크를 제거하고, 디스크 높이를 복원시키고, 2개의 척추뼈를 함께 유합하여 이동 및 추가의 퇴화를 제한하는 것이다. 또한, 외과 전문의 및 환자에게는 척추 디스크를 인공 디스크로 대체하는 수술 옵션도 존재한다. 척추 외상은 전형적으로 척추 수준을 유합함으로써 치료되거나, 또는 척추뼈가 파쇄된 경우에 외과 전문의는 척추체제거술을 수행하고 이환된 수준을 유합하는 것을 선택할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 척추에서 또는 척추 근처에서 반흔 형성을 예방하거나 감소시키고, 경막 파열을 밀폐하는데 유용하다. 수술 후 척추에서의 또는 척추 근처의 반흔 형성은 심신을 매우 약화시킬 수 있고 가능하게는 상기 논의된 바와 같이 증상을 해결하기 위한 후속적 수술을 필요로 할 수 있다. 용어 "항-접착"은 또한 당업계에서 척추에서의 또는 척추 근처의 반흔 조직의 예방을 지칭하는데 사용된다. 다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 보호 장벽으로서 사용될 수 있으며, 여기서 조성물은 주변 수술 부위에서 수술후 외상으로부터 척추 경막을 보호한다. 예를 들어, 상기 조성물은 새로 골절된 뼈, 예컨대 척추뼈로부터의 날카로운 모서리에 의해 척추 경막의 손상이 유발되는 것을 예방할 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 전방 요추 체간 유합술, 후방 요추 체간 유합술, 경추간공 요추 체간 유합술, 전방 경추 추간판절제술 및 유합술, 미세-추간판절제술, 척추 경막 복구를 위하여, 및 CSF 누출을 예방하는 경막 밀봉제로서 사용될 수 있다.
수술 절차에 따라, 마이크로화된 조성물은 척추 경막, 신경근을 포함하는 척추의 주변 영역, 또는 이것들의 조합에 직접 적용될 수 있다. 척추뼈의 독특한 구조로 인해, 마이크로화된 조성물은 대상체 내에서 적절한 위치에 배치되고 고착될 수 있다. 마이크로화된 조성물은 또한 환부 노출을 위해 척추 판이 제거된 곳에 근위 및 원위 장벽 커버를 제공할 수 있다.
마이크로화된 조성물은 척추와 관련된 다양한 수술 절차로부터 기인할 수 있는 반흔 형성을 예방하거나 감소시키는데 유용하다. 마이크로화된 조성물은 목, 등의 중간 부분, 또는 등의 하위 부분에서의 임의의 절차 후에 사용될 수 있다. 용도에 따라, 양막의 상피가 실질적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, 후방 절차, 예컨대 추궁절제술 또는 추간판절제술에서는 양막의 상피층이 실질적으로 제거된다. 상피 세포층의 제거는 양막의 기저막층을 노출시키고, 이것은 세포 신호전달 특징을 증가시킨다. 이러한 상향조절 반응은 세포 이동 및 항-염증성 단백질의 발현을 증진시키고, 이것은 섬유증을 억제한다. 척추 경막은 전형적으로 후방 절차 후에 보호되지 않은 채로 방치된다.
다른 측면에서, 양막의 상피 세포층은 제거되지 않는다. 예를 들어, 전방 절차 또는 변형된 전방 절차, 예를 들어 전방 요추 체간 유합술 (Anterior Lumbar Interbody Fusion, ALIF) 및 경추간공 체간 유합술 (Transforaminal Interbody Fusion, TLIF)에서는 양막 상피층이 제거되지 않고 무손상 상태로 유지된다. 이러한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 척추 수술 부위를 복막, 대혈관 및 복부 근조직으로부터 분리된 상태로 유지함으로써 척추 수술 부위를 추가로 보호한다. 마이크로화된 조성물은 접착 및 반흔에 대항하는, 마찰이 감소된 해부학상 장벽으로서 기능한다. 예를 들어, 마이크로화된 조성물은 반흔 조직이 척추쪽의 주요 혈관에 결합하는 것을 방지할 수 있다. 이것은 척추 수술후에 흔히 나타나는 문제이며, 이를 해결하기 위한 제2 수술 절차를 필요로 한다.
다른 측면에서, 액체, 겔 또는 퍼티(putty)로서 제제화된 마이크로화된 조성물은 치은염, 치주염, 점막염 및 임플란트 주위 염증과 관련된 염증을 감소시키는 치과 수술에서 사용되고, 신생 뼈, 치근막 및 시멘트질을 재생시키고 치과용 임플란트 주위 소실 뼈를 재생시키고 치아 교정술(osseous contouring) 후의 임상적 부착량을 증가시키기 위한 치주 내부골질 결함의 치료에서 사용되고, 치은 퇴축의 치료에서 사용되고, 수술적 재구축을 통한 또는 치간 유두로의 직접 주사를 통한 크기 및 두께 증가에 의한 치간 유두의 재생에서 사용되고, 수직 및 수평 치조골 증대술에서 장벽 막 또는 생체적합성 메쉬의 상부에 적용되고, 치유 보조를 위해 1차 봉합 후의 수술 부위에 적용되고, 치은 퇴축 치료에서 연조직 이식편의 배치 이전, 배치 동안 또는 배치 이후에 자가이식편, 이종이식편, 합성이식편(alloplast), 사체 유래(caderivic) 동종이식편 또는 태반 동종이식편 연조직 이식편에 적용되고, 임상적 부착량을 증가시키는데 사용되고, 치아 및 치과용 임플란트 주위 치은 증대에 사용되고, 각화 조직 구역을 확대시키는데 사용되고, 뼈 유도 재생에서 피개(overlying) 치은 조직을 비후하게 하는데 사용되고, 신생 뼈, 치근막 및 시멘트질을 재생시키기 위한 내부골질 결함의 치료에 사용하기 위해 배치 이전, 배치 동안 또는 배치 이후에 합성이식편, 이종이식편 및 또는 사체 유래 뼈 이식편과 혼합하여 사용되고, 임플란트 주위 소실 뼈, 부위 보존, 천공(fenestration) 및 열개(dehiscence) 결함을 재생시키는 뼈 유도 재생에서 사용되고, 1차 및 2차 치조 융선(alveolar ridge) 증대술, 부비동 거상술(sinus elevation) 및 치은 판막 천공술에서 사용될 수 있다. 상아질 및 치수 조직과 관련된 용도에서는, 치수 조직의 염증 감소, 치내 병변의 치료, 치수 재생에 사용되고, 치내 요법에서 폐색 전에 중공 치수강 내로 주사될 수 있다. 경구 점막 조직과 관련된 용도에서는, 경구 병변에서의 염증 감소, 경구 병변의 치료에 사용되고, 질환 또는 외상성 상해를 통해 소실된 더 많은 양의 점막 조직을 대체하는 연조직 이식편의 배치 이전, 배치 동안 또는 배치 이후에 자가이식편, 이종이식편, 합성이식편, 사체 유래 동종이식편 또는 태반 동종이식편 연조직 이식편에 적용될 수 있다.
한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 말초 신경을 복구하는데 사용될 수 있다. 마이크로화된 조성물은 복구된 신경에 배치되어 치유 신경에서 반흔 형성을 예방할 수 있다. 마이크로화된 조성물은 또한 복구를 성공적으로 진행시키기 위한 보호성 폐쇄 환경을 제공할 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 신경 재생 튜브 내로 제조되어 신경 말단이 재-접근할 수 없는 보호성 환경에서 신경 성장을 유도할 수 있다. 여기서, 신경은 그 말단이 다른 연조직 방해 없이 자유롭게 만나게 되는 경우에 특정 거리까지 재부착될 수 있다. 또 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 전립선절제 절차 후에 신경 다발을 랩핑하는데 사용될 수 있다. 이들 신경은 발기 기능 및 유지능을 담당한다. 마이크로화된 조성물은 신경에 적용되어 반흔이 남지 않도록 하거나 가능하게는 신경을 손상시키지 않도록 할 수 있다.
또 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 여성의 생식능력과 관련이 있을 수 있는 질환, 생식기 계통에 의해 유발된 통증 또는 생식기 계통 내 암의 치료를 수반하는 산부인과학 (OB/GYN) 수술 절차에서 사용될 수 있다. 이들 절차는 자궁 섬유증의 제거 (자궁근종절제술), 난소 낭종의 제거, 난관 결찰술, 자궁내막증 치료, 일부 암성 또는 비-암성 종양의 제거, 및 질 슬링술을 포함한다. 이들 절차는 질경유 복부 또는 복강경 접근법을 통해 완료될 수 있다.
마이크로화된 조성물은 수술 절차 후에 생식기 계통 내 반흔 조직의 양을 감소시키기 위한 패치로서 사용될 수 있다. 반흔 조직은 또 다른 형태의 섬유성 조직이고 또한 생식능력 문제 유발에 영향을 줄 수 있다. 난소에서 또는 나팔관 내에서 반흔의 양을 최소화하는 능력은 수술후 생식능력 및 심지어는 통증에도 도움이 될 수 있다. 또 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 중증 자궁내막증 치료 후 자궁벽을 리라인(reline)하고 환자의 임신 능력을 증가시키는데 사용될 수 있다. 추가의 측면에서, 마이크로화된 조성물은 난소 낭종의 제거 후 항-접착 장벽으로서 사용될 수도 있고, 또는 질벽 미란의 복구에 도움이 될 수도 있다.
다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 심장 용도에 사용될 수 있다. 협심증은 심장 근육의 허혈 (혈액 부족으로 인한 산소 공급량 부족), 일반적으로는 관상 동맥 (심장의 혈관)의 폐색 또는 경련으로 인한 중증 흉통이다. 협심증의 주요 원인인 관상 동맥 질환은, 심장 동맥의 아테롬성동맥경화증에 기인한다. 아테롬성동맥경화 혈전을 제거하는 다양한 개방 심장 및 혈관 수술 절차는 혈관의 복구, 재구축 및 봉합, 및 수술적 결함을 폐쇄하고 가리기 위한 재생 조직 패치의 지지를 필요로 한다. 심장 우회 이식 및 심장 결함 재구축 (개심 수술 절차의 일부로서)의 경우에도 쇠약한 연조직에 대한 지지대, 적합한 조직이 없는 경우의 조직 대체, 및 또한 심장 자체로의 접착 감소 가능성을 제공하기 위한 패치 또는 이식편의 사용이 유익할 수 있다. 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 수술 및 합병증으로 인한 혈관 및 심장 결함의 복구, 예컨대 경동맥 복구, 관상 동맥 우회 이식, 선천적 심장 질환, 심장 판막 복구, 및 혈관 복구 (즉, 말초 혈관)를 지지하는 패치로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 일반 수술 절차에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일반 수술 절차는 복강에 관련된 절차를 포함한다. 이것은 장, 위, 결장, 간, 담낭, 충수, 담관 및 갑상선을 포함한다. 절차는 탈장, 폴립절제술, 암 제거, 크론병 및 궤양성 대장염의 수술적 치료를 포함할 수 있다. 이들 절차는 개방하여 수행되거나 복강경 수술로 수행될 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 문합의 폐쇄, 문합을 위한 항-접착 장벽, 또는 탈장 복구를 위한 항-접착 장벽을 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 ENT 절차에서 사용될 수 있다. 고실성형술은 고막 및/또는 중이 소골의 재구축을 위해 수행된다. 고막 천공을 치료하기 위한 다양한 옵션이 존재한다. 천공이 최근의 외상으로 인한 경우, 많은 이비인후과 전문의들은 이것이 스스로 치유되는지의 여부를 주시하는 것을 선택할 것이다. 스스로 치유되지 않거나 동일 구역에서 재-천공이 빈번하게 발생하는 경우에는 수술이 고려될 수 있다. 고실성형술은 외이도를 통해 또는 귀 뒤쪽 절개를 통해 수행될 수 있다. 여기서, 외과 전문의는 귀 주위 피부 아래 조직으로부터 이식편을 수확하고 이를 고막 재구축에 사용한다. 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 환자 자신의 조직 수확과 관련이 있는 추가의 외상을 예방하고 수술 시간을 절약하는데 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 아데노이드절제술 후의 창상 덮개로서, 편도선절제술 후의 창상 덮개로서 사용될 수도 있고, 또는 쉬나이더 막(Schneiderian membrane)의 복구를 용이하게 할 수도 있다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 성형 수술 절차에서 사용될 수 있다. 반흔 교정술은 반흔의 외관을 개선시키거나 감소시키는 수술이다. 이는 또한 기능을 복원하고, 손상, 창상 또는 이전의 수술에 의해 유발된 피부 변화 (기형)를 교정한다. 반흔 조직은 손상 또는 수술 후의 피부 치유물로서 형성된다. 반흔의 양은 창상 크기, 깊이 및 위치; 개인의 연령; 유전; 및 피부색 (색소침착)을 비롯한 피부 특징에 의해 결정될 수 있다. 수술은 반흔의 절제 및 결함의 주의 깊은 봉합을 수반한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 반흔의 치유 및 예방; 및 연조직 가장자리의 세심한 접근이 달성될 수 없고 반흔 조직이 발생할 수 있는 켈로이드 또는 암의 교정/제거를 위한 패치로서 사용될 수 있다. 추가로, 마이크로화된 조성물의 항-염증성 특성은 치유를 증진시킬 수도 있다.
다른 측면에서, 마이크로화된 조성물은 안과 용도 (예를 들어, 중첩(on-lay) 이식편 안구 표면 복구) 또는 비뇨기과 용도 (예를 들어, 정관 복원술 동안 정관의 봉합을 용이하게 하거나 또는 외상으로 인한 정관의 봉합을 용이하게 함)에서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 두개 경막 복구 및 대체, 소대(frenum pull) 제거, 소실된 슬개골 조직의 재생, 부비동강 내 쉬나이더 막의 복구, 치과용 임플란트 주위의 연조직의 복구, 구강전정성형술, 및 조직 유도 재생에서 사용될 수 있다.
마이크로화된 조성물을 제조하는데 사용되는 성분의 선택 뿐만이 아니라, 입자의 크기 또한 그의 용도에 따라 달라질 수 있다. 특정 측면에서, 더 큰 입자 크기를 갖는 마이크로화된 입자는 여러가지 용도에 사용될 수 있다. 예를 들어, 150 ㎛ 내지 350 ㎛의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 입자 (예를 들어, 마이크로화된 양막/융모막 조직 이식편)는 반흔 형성을 감소시키거나 예방하고 연조직 치유를 증진시키는 것이 바람직한 창상 치유에 효과적일 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 입자는 창상에 직접 주사될 수 있다. 다양한 상이한 창상이 마이크로화된 입자로 치료될 수 있다. 한 측면에서, 마이크로화된 입자는 진피 창상을 치유하는데 사용될 수 있다. 마이크로화된 입자는 대상체의 진피 조직 (예를 들어, 피하, 진피하 등) 내에 임의의 깊이로 투여될 수 있다. 한 측면에서, 마이크로화된 입자는 당뇨성 궤양 (예를 들어, 족부 궤양)을 치유하는데 유용하다. 다른 측면에서, 진피 창상은 트랙킹 창상(tracking wound) (즉, 근육 조직 내로 확장된 심부 창상)일 수 있다. 따라서, 깊고 큰 창상에 대한 공극 충전 물질로서 더 큰 마이크로화된 입자가 근육내 투여될 수 있다.
더 큰 표면적을 갖는 더 큰 입자는 또한 더 작은 입자에 비해 더 많은 유체를 흡수하는 것이 가능하다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 더 큰 입자 크기는 입자가 혈액 또는 다른 생리적 유체에 의해 창상 부위로부터 이동할 가능성을 방지하거나 최소화한다. 이 특징은 창상 치유를 추가로 증진시킬 수 있다. 더 큰 입자의 유체 흡수 능력이 입자를 지혈제로 만들고, 상기 입자는 창상에서 혈액 및 다른 생리적 유체와의 응고를 용이하게 할 수 있다. 따라서, 더 큰 입자는 염수, 혈액, 성장 인자 용액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 주사에 적합한 임의의 부형제와 혼합되고 재수화될 수 있다.
상기 논의된 이점과 더불어, 더 큰 마이크로화된 입자의 유체 흡수 능력은 이것들이 다양한 물질 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 생물활성제)과 혼합되어 증진된 활성을 갖는 제약 조성물을 제조하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 더 큰 입자는 추가의 지혈제와 혼합되어 창상에서의 혈액 응고를 증진시킬 수 있다. 다른 측면에서, 더 큰 입자는 자생 물질, 예컨대 환자의 뼈와 혼합될 수 있다. 여기서, 상기 마이크로화된 입자는 골막 계면에 직접 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 더 큰 마이크로화된 입자는 피브린 글루와 혼합되어 창상 치유를 증진시킬 수 있다. 마이크로화된 입자는 피브린 글루가 피브린 혈병(fibrin clot)을 형성하고 조직 복구를 증진시키는 능력을 향상시킬 수 있다. 따라서, 피브린 글루와 조합된 더 큰 입자는 창상의 폐쇄에 전형적으로 사용되는 봉합의 필요성을 추가로 감소시킬 수 있다.
본원에 기재된 마이크로화된 조성물이 대상체의 조직에 직접 적용될 수 있지만, 이것들은 또한 이후에 대상체에 적용될 수 있는 창상 드레싱에 적용될 수도 있다. 예를 들어, 상기 창상 드레싱은 거즈, 붕대 또는 랩, 또는 대상체에 직접 적용될 수 있는 마이크로화된 조성물을 함유하거나 고착시킬 수 있는 임의의 다른 적합한 용품일 수 있다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 의료 장치, 예를 들어 이식가능한 의료 장치에 적용될 수 있다. 이식가능한 의료 장치는 본원에 기재된 1종 이상의 마이크로화된 조성물로 코팅되어 살아있는 조직에서 사용될 경우에 유익한 특성 (예를 들어, 증진된 창상 치유 및 반흔의 예방)을 갖는 장치를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 마이크로화된 조성물로 코팅될 수 있는 적합한 이식가능한 장치의 예는 관상 스텐트, 말초 스텐트, 임플란트 (예를 들어, 치과용, 정형외과용, 척추용), 카테터, 동정맥 이식편, 우회로 이식편, 심박조율기 및 제세동기 전극선, 연결 클립, 동맥 폐쇄 장치, 개존 난원공(patent foramen ovale) 폐쇄 장치, 및 약물 전달 풍선을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이식가능한 장치는 임의의 적합한 생체적합성 물질, 예컨대 생체안정적이고 생체흡수성인 물질로 제조될 수 있다. 적합한 생체적합성 금속성 물질은 스테인레스 스틸, 탄탈럼, 티타늄 합금 (니티놀 포함), 및 코발트 합금 (코발트-크로뮴-니켈 및 코발트-크로뮴-텅스텐 합금 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 비금속성 생체적합성 물질은 폴리아미드, 플루오린중합체, 폴리올레핀 (즉, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등), 비흡수성 폴리에스테르 (즉, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 및 생체흡수성 지방족 폴리에스테르 (즉, 락트산, 글리콜산, 락티드, 글리콜리드, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카르보네이트, 엡실론-카프로락톤 등의 단독중합체 및 공중합체, 및 이것들의 조합물)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물은 창상 치유 장치에 적용될 수 있다. 예를 들어, 창상 치유 장치는 붕대, 랩, 거즈, 봉합, 또는 창상 치료에 사용되는 임의의 다른 장치일 수 있다. 이러한 측면에서, 마이크로화된 조성물은 상기 장치 상에 코팅되고/거나 장치 내에 함침될 수 있다. 다른 측면에서, 창상 치유 장치는 창상 치유 용도에 사용되는 막 또는 이식편일 수 있고, 마이크로화된 조성물은 상기 막 또는 이식편의 하나 이상의 면 상에 코팅된다. 예를 들어, 마이크로화된 조성물에 대한 전구물질인 본원 기재의 임의의 조직 이식편이 마이크로화된 조성물로 코팅될 수 있다.
마이크로화된 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 기술 또는 의료 장치로의 코팅 적용을 위해 개발될 수 있는 것들을 사용하여 의료 장치에 적용될 수 있다. 의료 장치로의 코팅 적용에 적합한 기술의 예는 분무, 딥 코팅, 롤 코팅, 회전 코팅, 분말 코팅, 및 브러쉬 또는 바늘에 의한 직접 적용을 포함한다. 당업자는 분말 코팅에서의 많은 상이한 기술을 이해할 것이다. 마이크로화된 조성물은 이식 장치의 표면에 직접 적용될 수도 있고, 또는 프라이머 또는 다른 코팅 물질 상에 적용될 수도 있다.
마지막으로, 본원에 기재된 마이크로화된 조성물로 이루어진 3차원 구축물은 수많은 용도를 갖는다. 구축물의 용도에 따라, 구축물은 용도에 대한 맞춤형일 수 있다. 예를 들어, 구축물이 경질 뼈 복구 또는 체중 부하 용도로 사용될 경우, 더 작은 입자 크기를 갖는 본원 기재의 마이크로화된 입자로부터 치밀한 구축물이 제조될 수 있다. 대안적으로, 연질 또는 스폰지 구축물이 필요한 경우 (예를 들어, 낭종 제거 후의 골 결손 충전), 더 큰 입자 크기를 갖는 마이크로화된 입자로부터 구축물이 제조될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 구축물은 정형외과 용도, 예를 들어 골 공극 충전, 골연골 복구, 및 관절 표면 복구에 사용될 수 있다. 또 다른 측면에서, 구축물은 척추 용도, 예를 들어 공극 충전에 사용될 수 있고 또한 구조적 지지를 제공할 수 있다. 치과 용도에서, 구축물은 발치 후 소켓 뼈 충전제로서 사용될 수 있다. 또 다른 측면에서, 구축물은 블럭 이식편으로서 사용될 수 있고 수직 및 수평 치조골 증대시에 본택(bone tack) 또는 스크류를 사용하여 제자리에 고정될 수 있다.
다른 측면에서, 3차원 구축물은 본원에 기재된 임의의 태반 조직과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 태반 조직, 예를 들어, 양막 또는 융모막의 층, 또는 양막 및/또는 융모막의 적층물이 구축물에 고착될 수 있다. 이 측면에서, 구축물은 창상 또는 공극 내로 삽입될 수 있고, 여기서 양막, 융모막, 또는 적층물은 창상의 바깥쪽에 위치하여 붕대와 매우 유사하게 구축물을 제자리에 고정시킨다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재 및 청구된 화합물, 조성물, 및 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 대해 완전한 개시내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 기재된 것으로, 단지 예시를 위한 것이며 본 발명자들이 본 발명에 대해 고려하는 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련된 정확성을 보장하기 위한 노력을 하였으나, 약간의 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는다면, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨 온도(℃) 단위이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다. 반응 조건, 예를 들어 성분 농도, 원하는 용매, 용매 혼합물, 온도, 압력, 및 상기 기재된 방법으로부터 수득되는 생성물 순도 및 수율을 최적화하는데 이용될 수 있는 다른 반응 범위 및 조건의 수많은 변형 및 조합이 존재한다. 이러한 공정 조건을 최적화하기 위해서는 오직 합리적이고 통상적인 실험만이 필요할 것이다.
마이크로화된 조성물의 제조
실시예 1
마이크로화된 인간 양막 주사제는 상기 기재된 바와 같은 인간 양막 및 병원에서 기원된 태반 조직으로부터 수득한 중간층 조직으로 이루어졌고, 태반 조직은 이는 제왕절개 분만 동안 수집된 것이었다. 상기 조직의 마이크로화는 레치 진동 밀 MM400을 사용하여 수행하였다. 인산염 완충제가 담체로서 사용되었다. 상기 주사제의 비율은 50 mg/mL였다. 농도 비율은 60％ (21 mg) 양막 및 40％ (14 mg) 중간 조직층이었고, 0.70 mL의 인산염 완충제를 함유하였다. 상기 마이크로화된 조성물은 진피 충전제로서 27 게이지 바늘로 심부 진피 영역에 투여될 수 있다. 적합한 용량은 상기 기재된 조성물 0.5 cc 내지 1.0 cc였다.
실시예 2
마이크로화된 입자의 제조를 위해 본 실시예에서 사용된 양막/융모막 조직 이식편은 미국 2008/0046095에 기재된 방법으로 제조하였고, 상기 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 조직 이식편 (4 cm×3 cm) 및 2개의 9.5 mm 스틸 분쇄 볼을 50 mL 바이알에 넣은 후에 바이알을 밀봉하였다. 상기 바이알을 크리오-블록(Cryo-block)에 넣고, 크리오-블록을 크리오-랙(Cryo-rack)에 넣었다. 상기 크리오-랙을 액체 질소 보유 듀어병(Dewar)에 넣었다. 조직 샘플을 30분 내지 60분 이하 동안 증기 상 냉각되도록 하였다. 듀어병에서 크리오-랙을 꺼내고, 크리오-랙에서 크리오-블록을 꺼내었다. 크리오-블록을 분쇄기 (SPEX 샘플 프렙 제노그라인더 2010(SPEX Sample Prep GenoGrinder 2010))에 넣고, 20분 동안 1,500 rpm으로 설정하였다. 20분이 경과한 후, 상기 조직을 검사하여 마이크로화를 확인하였다. 필요한 경우에는, 충분한 마이크로화가 일어나도록 조직을 다시 듀어병에 30분 내지 60분 더 넣었다가 분쇄기로 옮겨서 20분 더 작동시킬 수도 있다. 일단 조직이 충분히 마이크로화되었을 때, 일련의 미국 표준 ASTM 시브를 사용하여 이를 분류하였다. 시브를 하기 순서로 배치하였다: 355 ㎛, 300 ㎛, 250 ㎛, 150 ㎛, 및 125 ㎛. 마이크로화된 물질을 50 mL 바이알에서 355 ㎛ 시브로 옮겼다. 마이크로화된 입자를 철저하게 분리하기 위해 각각의 시브를 개별적으로 진탕하였다. 시브를 사용하여 마이크로화된 입자가 일단 효과적으로 분리되었을 때, 355 ㎛, 300 ㎛, 250 ㎛, 150 ㎛, 및 125 ㎛의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 입자를 별개의 바이알에 수집하였다.
마이크로화된 입자로 이루어진 국소 조성물의 제조
하기 절차에 따라 95％ 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 600, 5％ 세틸 알콜, 및 10％ 물로 이루어진 국소 로션제를 제조하였다. PEG 600을 비커에 붓고 45℃로 가온하였다. 가열 하에 교반하면서, 비커에 물을 첨가하였다. 5분 동안 철저하게 혼합한 후, 추가로 5분 동안 가열 하에 계속 교반하면서 세틸 알콜을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물이 실온에서 5분 동안 냉각되도록 하였다.
이어서, 상기 실시예 2에서 제조된 마이크로화된 양막/융모막 (입자 크기 25 ㎛ 내지 75 ㎛)을 상기 혼합물에 첨가하여 3 중량％ 로션제를 제조하였다. 상기 혼합물을 연속으로 3분 내지 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 로션제를 4℃ 냉장고에 15분 동안 넣어 냉각시켰다. 최종 로션제는 헤비 크림 유형의 점조도 또는 점도를 가졌다. 피부에 직접 적용했을 때, 로션제는 양막 미립자 물질이 완전하게 흡수되면서 약간의 보습 광택을 제공하였다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 다양한 변형 및 변동이 가해질 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 다른 측면은 명세서를 고려하고 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법을 실시할 때 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 예시적인 것으로 간주된다.

Claims (14)

  1. 마이크로화된 입자를 포함하는 마이크로화된 조성물이며, 상기 마이크로화된 입자가 양막층 및 융모막층을 포함하며, 상기 조성물이 마이크로화된 양막/융모막 조직 이식편을 포함하고, 융모막층이 양막층 위에 직접 층을 이루고(layered), 상기 양막층의 90% 초과의 중간층이 제거된 것이며, 상기 입자의 크기가 25 내지 300㎛인, 개체에서의 연조직 복구 또는 관절의 염증 완화를 위한 마이크로화된 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 양막층이 무손상 상피 세포층, 무손상 섬유모세포 세포층, 또는 이들 둘다를 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 양막층이 노출된 기저막 및 노출된 섬유모세포층을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 입자가 가교된 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 천연 발생 성장 인자; 골수 흡인물; 농축 인간 태반 제대혈 줄기 세포, 농축 양수 줄기 세포 또는 생물반응기에서 성장시킨 줄기 세포로부터 유래한 줄기 세포; 및 항생제로 이루어진 군에서 선택되는 생물활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 액체, 겔 또는 페이스트이거나, 또는 국소 조성물이거나, 또는 주사가능한 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 마이크로화된 입자가 탈수된 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 마이크로화된 입자가 재수화된 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 양막, 융모막, 중간 조직층, 동종이식편 심막, 동종이식편 무세포 진피, 바르톤 젤리(Wharton's jelly), 정제된 이종이식편 제I형 콜라겐, 바이오셀룰로스 중합체 또는 공중합체, 생체적합성 합성 중합체 또는 공중합체 필름, 정제된 소장 점막하조직, 방광 무세포 매트릭스, 사체 근막, 및 이것들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 층을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 3차원 구축물로서,
    상기 3차원 구축물이
    (1) 마이크로화된 입자를 가교제로 처리하고, 상기 처리된 입자를 금형에 배치하는 단계, 또는
    (2) 마이크로화된 입자를 접착제와 혼합하고, 상기 혼합물을 금형에 배치하는 단계
    를 포함하는 방법으로 제조된 것인 3차원 구축물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 국소 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 이식가능한 의료 장치.
  14. 삭제
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