KR102305608B1 - 사이토카인 길항제의 표적화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이토카인 길항제 및 표적화 모이어티, 바람직하게는 항체 또는 항체 유사 분자를 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 사이토카인 길항제는 수용체에 결합하지만 수용체 신호전달을 유도하지 않는 변형된 사이토카인이다. 본 발명은 또한 암 및 면역- 또는 염증-관련된 장애의 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 융합 단백질에 관한 것이다.

Description

사이토카인 길항제의 표적화{TARGETING OF CYTOKINE ANTAGONISTS}
본 발명은 사이토카인 길항제 및 표적화 모이어티, 바람직하게는 항체 또는 항체 유사 분자를 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 사이토카인 길항제는 수용체에 결합하지만 수용체 신호전달을 유도하지 않는 변형된 사이토카인이다. 본 발명은 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 또는 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 융합 단백질에 관한 것이다.
사이토카인은 미생물 침입 및 종양형성에 대한 방어 기전의 중요 매개체이다. 그러나, 이들의 생산 및 활성은 많은 자가면역 질환에서 특징적으로 관측되는 바와 같이 조절되지 않는 염증 및 조직 부상에서 정점에 달할 수 있는 과도한 활성을 방지하기 위해 엄격히 조절되어야 한다.
류마티스성 관절염은 TNFα, IL-1, 및 IL-6이 진행성 관절 파괴를 매개하는 림프구 및 다른 유형의 백혈구 동원에서 두드러진 역할을 담당하는 자가면역 질환의 고전적 예이다. TNF 억제제는 류마티스성 관절염을 갖는 많은 환자에 있어 증상을 감소시키고, 질환 진행을 완화시키고, 삶의 질을 개선하는 것으로 나타났다(Moreland, 2009). 유사하게, IL-12 및 IL-23을 중화시키는 mAb(우스테키누맙)는 건선에 대한 잠재적 요법을 제공하며(Elliott 등, 2009), 류마티스성 관절염의 치료를 위해 2001년에 FDA에서 최초 승인된 재조합 인간 IL-1 수용체 길항제(아나킨라, Kineret™)는 많은 IL-1-매개된 자가염증성 질환의 치료를 위해 유망한 제제이다(Goldbach-Mansky, 2009).
몇 개의 증거들은 형질세포양 수지상 세포에 의한 I형 인터페론의 과잉생산이 피부, 신장, 근골격, 및 혈액 조직에 영향을 미치는 다중 시스템 자가면역 질환인 전신 홍반성 낭창 및 인간 집단의 1-3%에 영향을 미치고 누액 및 타액을 생산하는 샘의 파괴를 특징으로 하는 질환인 쇼그렌 증후군을 포함하는 몇 개의 자가면역 질환의 일차 병인이라는 개념을 뒷받침한다. 사실상, 천연 IFN 생산이 적절하게 조절되지 않으면, 뒤이은 장기적인 I형 IFN 노출은 전신 자가면역 질환의 개시를 촉진하는 자가항체 생산을 유도할 수 있다(Kiefer 등, 2012). 따라서, I형 IFN을 표적화하는 신규 치료제가 개발되었다. 예를 들면, IFNα를 중화시키는 두 단클론성 항체(시팔리무맙 및 론탈리주맙)가 현재 임상시험 중이며(McBride 등, 2012; Merrill 등, 2011) I형 IFN 길항제도 설계되었다(Pan 등, 2008)(PCT/US2009/056366).
IL17A는 사이토카인 IL17 패밀리의 가장 잘 분석된 멤버이다. 상기 다면발현형 사이토카인은 IL17RA 및 IL17RC 서브유닛으로 이루어진 수용체와 상호작용한다. IL17RA 사슬은 조혈, 면역, 상피, 내피 세포 유형뿐만 아니라 섬유아세포를 포함하여 도처에서 발현된다. IL17A는 전형적으로 IL-1, IL-6, IL-21 및 TGFβ를 포함하는 사이토카인 서브셋에 의한 활성화 시 Th17 세포에 의해 생산되며, 선천성 및 적응성 면역 반응을 가교하는 작용을 하는 조기 염증성 신호를 전파한다. IL17은 중성구의 강력한 활성제이며, 다양한 세포외 병원체에 대한 면역 방어에서 중요한 역할을 담당한다. 또한 IL17A가 자가면역 병리를 촉진한다는 것이 잘 확립되어 있다(Gaffen, 2009; Shen & Gaffen, 2008). 브로달루맙, 세쿠키누맙 및 익세키주맙은 자가면역 질환, 예컨대 건선 및 크론병의 치료를 위한 IL17A/IL17R 축을 표적으로 한다. 모두 증대된 감염 위험을 포함하는 불리한 부작용을 미칠 수 있다(Hueber 등 2012; Spuls & Hooft, 2012). 따라서 선택된 세포 유형, 예컨대 기도 상피(천식), 별아교세포(다발성 경화증), 활막세포 및 단핵구/대식구(류마티스성 관절염) 또는 케라틴생성세포(건선)에 대한 IL17A 길항제의 특이적 표적화는 IL17 기능의 완전 길항에 비해 유의미한 이점을 제공할 수 있다.
IL1α 및 ILβ는 IL1 사이토카인 패밀리의 초기 멤버이다. 둘 모두는 다면발현형이며 IL-1 수용체 I형(IL-1RI) 및 IL-1 수용체 보조 단백질(IL-1RAcP)로 이루어진 도처에 발현된 수용체 복합체를 통해 기능한다. 상기 IL-1 축의 과활성화는 류마티스성 관절염(RA), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 죽상경화증 및 알츠하이머병을 포함하는 많은 인간 병리에 연관된다. 선천성 면역 세포, 예컨대 수지상 세포, 대식구 및 중성구, 및 또한 미접촉 Th17 및 CD8+ T 세포, 및 B 세포를 포함하는 적응성 면역 반응에 관여된 세포를 포함하는 상이한 계통의 많은 면역 세포가 IL-1에 의해 활성화된다(Sims and Smith, 2010에서 검토됨). 재조합 인간 IL-1RA(IL1 수용체 길항제, 별칭 아나킨라)는 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 넓은 스펙트럼의 자가염증성 질환에서 사용하기 위해 평가되고 있다(Dinarello, 2011). 그러나 아나킨라를 이용한 장기적 치료의 주요 부작용 중 하나는 증가된 감염 발생률이다. 따라서 (면역)세포의 서브셋 상에서만 IL-1 활성을 선택적으로 길항하는 것이 더 안전한 대안을 제공할 수 있다. 선택된 선천성 면역 세포 상의 IL-1 작용의 표적화된 억제는 T 세포 구획 상의 그 활성을 온전히 놔두면서, 병원체에 대한 숙주 방어에 영향을 미치지 않으면서 염증성 질환의 치료를 위한 효능을 여전히 나타낼 수 있는 것으로 고려될 수 있다.
IL-7-관련된 사이토카인 TSLP(흉선 기질 림포포이에틴)는 Th2 반응을 촉진하는 맥락에서 가장 잘 연구되었지만, 현재 다양한 면역 및 비-면역 세포 유형 상에서의 그 기능이 명확하다(Roan 등, 2012에서 검토됨). 그 수용체는 IL-7과 공유되는 IL-7Rα 및 CRLF2로도 알려져 있는 널리 발현된 TSLPRα로 이루어진다(Pandey 등, 2000). TSLP는 수지상 세포, CD4 및 CD8 T 세포, B 세포, NKT 세포, 비만 세포, 호산구 및 호염기구를 포함하는 몇 개의 뚜렷이 다른 세포 유형 상에 작용함으로써 Th2-형 염증을 촉진한다. 이는 연충 기생충에 대한 숙주 방어를 뒷받침하지만, 알러지성 염증에 기여할 수 있고, TSLP의 길항은 알러지성 질환을 위한 치료로 제안되었다. 반대로, TSLP는 악화된 Th1 및 Th17 반응에 의해 유도된 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환에서 보호 역할을 가질 수 있다(He and Geha, 2010 및 Roan 등, 2012에서 검토됨). 또한 최근에 TSLPRα에서의 돌연변이가 좋지 못한 예후를 갖는 백혈병을 포함하는 암에 연관되며(Harvey 등, 2010; Yoda 등, 2010; Ensor 등, 2011), TSLP 수준이 유방암 진행(Olkhanud 등, 2011) 및 췌장암에서의 생존 감소(De Monte 등, 2011)와 상관성을 가지는 것으로 나타났다. 따라서 선택된 종양 세포 유형에 대한 TSLP 길항제의 선택적 표적화는 선택적 항종양 전략을 제공할 수 있고, 선택된 면역 세포의 표적화된 길항작용에 의한 추가 조절이 그와 같은 전략을 더 최적화하기 위해 사용될 수 있다. 또한 유사한 접근법이 비-악성 질환에 대해 취해질 수 있다.
사이토카인 작용을 중화시키려는 것을 목적으로 하는 치료적 접근법의 주요 문제는 사이토카인 길항제가 자가면역 또는 자가염증성 질환의 개시에 특이적으로 관여된 세포 또는 조직에 대해 표적화되지 않는다는 것이다. 예를 들면, I형 IFN은 바이러스성 감염의 조절에서 그리고 면역 반응의 구축을 위해, 특히 암 세포 성장의 조절에서 필수적인 단백질 패밀리이므로, 단클론성 항체 또는 IFN 수용체 길항제에 의한 I형 IFN 활성의 장기간 전신 중화는 바이러스성 감염 감수성 및 종양 발생의 관점에서 중요한 위험을 수반함을 쉽게 예측할 수 있다(Gajewski 등, 2012). 유사하게, IL-1 활성의 전신 중화는 면역 반응 동안 항원-세포독성 T 세포의 팽창, 효과기 기능, 조직 국재화, 및 기억 반응에 영향을 미칠 것으로 기대된다(Ben-Sasson 등, 2013).
놀랍게도 본 발명자들은 표적 세포 서브셋에 대한 사이토카인 길항제의 특이적 표적화가 전신 사이토카인 길항제 적용의 부정적 부작용을 갖지 않고 치료 효과에 도달할 수 있도록 함을 확인하였다. 본 발명은 주어진 세포 표면 마커를 발현하는 특정 세포 유형에 대한 I형 IFN 길항제의 작용을 표적화하여 예시된다. 그와 같은 방법은 다른 세포 및 기관은 완전 반응성으로 놔두고서, 자가면역 질환의 개시에 부정적으로 관여된 세포 서브셋 상에서 특이적으로 내인성 IFN의 작용을 저해하는 표적화된 IFN 길항제의 설계 및 구성에 적용된다.
아직 승인되지 않았지만, 종양용해 바이러스는 임상시험을 통해 진보되고 있다(Russell 등, 2012). 종양용해 바이러스는 종종 정상 세포성 인터페론-매개된 항바이러스 반응에 대한 이들의 감수성을 조작함으로써 정상 조직에서 약화된 복제능을 갖도록 설계된다. 일 예는 인터페론 β를 코딩하는 종양용해 소포성 구내염 바이러스이다(Naik 등, 2012). 그와 같은 바이러스의 치료 효과는 많은 종양 세포가 나타내는 IFN 반응의 결함 결과인 것으로 예상된다. 그러나, IFN 반응에 영향을 미치는 종양의 유전적 이종성은 크게 가변적이며 바이러스-매개된 종양 용해의 효능을 손상시킨다(Naik and Russell, 2009). 따라서, 종양 세포에서 특이적으로 IFN 반응을 억제함으로써, 종양-표적화된 IFN 길항제는 종양용해 바이러스에 의한 종양 세포의 특이적 파괴를 허용할 것이다.
본 발명의 제1 측면은 사이토카인 길항제 및 항체 또는 항체 유사 분자로 구성된 표적화 모이어티를 포함하는 융합 단백질이다. 본원에서 사용된 바와 같은 사이토카인 길항제는 비제한적으로 가용성 수용체, 사이토카인 결합 항체 또는 변종(혹은 돌연변이체)(mutant) 사이토카인을 포함하는, 당분야 숙련가에게 공지된 임의의 사이토카인 길항제일 수 있다. 바람직하게는 상기 사이토카인 길항제는 변종 사이토카인, 더욱더 바람직하게는 수용체에 결합하지만, 사이토카인 신호전달을 유도하지 않거나 약하게만 유도하는 변종이다. 바람직하게는, 수용체에 대한 변종의 친화도는 야생형 사이토카인에 필적하며, 더욱더 바람직하게는 더 높은 친화도를 가지며; 바람직하게는 변종에 의해 유도된 신호전달은 야생형의 20% 미만, 더욱더 바람직하게는 야생형의 10% 미만, 더욱더 바람직하게는 5% 미만, 더욱더 바람직하게는 1% 미만이다. 가장 바람직하게는, 변종 사이토카인의 결합은 검출가능한 신호전달을 일으키지 않는다. 그와 같은 변종은 사이토카인 신호전달의 경쟁적 억제제로 작용할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 항체 또는 항체 유사 분자는 또 하나의 분자, 바람직하게는 단백질성 분자에 결합하도록 특이적으로 설계되고, 특이적 결합 도메인을 포함하는 단백질이다. 비제한적인 예로서, 상기 항체 또는 항체 유사 분자는 중쇄 항체(hcAb), 단일 도메인 항체(sdAb), 미니바디(Tramontano 등, 1994), 낙타과 중쇄 항체의 가변 도메인(VHH), 신규 항원 수용체의 가변 도메인(VNAR), 어피바디(Nygren 등, 2008), 알파바디(WO2010066740), 설계된 안키린-반복 도메인(DARPins)(Stumpp 등, 2008), 안티칼린(Skerra 등, 2008), 노틴(Kolmar 등, 2008) 및 조작된 CH2 도메인(나노항체; Dimitrov, 2009)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 정의에는 항체의 Fc 테일(결합 도메인 없음)은 배제된다. 바람직하게는, 상기 항체 또는 항체 유사 분자는 단일 폴리펩타이드 사슬로 구성되며, 더욱더 바람직하게는 상기 항체는 번역 후 변형되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 번역-후 변형은 단백질 합성 동안 또는 이후 살아있는 세포에 의해 수행된 변형을 나타내지만, 단리된 단백질 상에 수행된 변형, 바람직하게는 화학적 변형, 예컨대 비제한적으로 페길화는 배제된다. 더욱더 바람직하게는 상기 항체 또는 항체-유사 분자는 항체로부터 유도된 상보적 결정 영역을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 표적화 항체 또는 항체-유사 분자는 나노바디이다.
바람직하게는, 상기 사이토카인 길항제 및 상기 표적화 모이어티는 링커, 바람직하게는 GGS 링커에 의해 연결된다. 바람직하게는 상기 GGS 링커는 적어도 5 GGS 반복, 더 바람직하게는 적어도 10 GGS 반복, 더욱더 바람직하게는 적어도 15 GGS 반복, 가장 바람직하게는 적어도 20 GGS 반복을 함유한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 사이토카인 길항제는 인터페론 길항제이다; 더욱더 바람직하게는, IFNα2-R120E 변종이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 사이토카인 길항제는 IL17 패밀리 사이토카인의 길항제, 바람직하게는 IL17A 길항제이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 사이토카인 길항제는 IL1 사이토카인 패밀리의 길항제, 바람직하게는 IL1α 또는 ILβ 길항제이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 사이토카인 길항제는 TSLP 길항제이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 항체-유사 분자는 암 세포 마커에 대해 유도된다. 암 세포 마커는 당분야 숙련가에게 공지되며, 비제한적으로 CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, HER2, MUC1, GPNMB 및 PMSA가 포함된다. 바람직하게는, 상기 암 마커는 CD20 또는 HER2이다.
또 하나의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 항체-유사 분자는 면역 세포, 바람직하게는 염증성 사이토카인 생산 면역 세포 상의 마커에 대해 유도된다. 본원에서 사용된 바와 같은 면역 세포는 비제한적으로 단핵구, 수지상 세포 및 T-세포를 포함하는 면역계에 속하는 세포이다. 바람직하게는, 상기 면역 세포는 전-염증성 사이토카인 생산 세포이다.
염증성 사이토카인 생산 세포의 마커는 당분야 숙련가에게 공지되어 있으며, 비제한적으로 CD4, CD11b, CD26, 시알로어드헤신 및 flt3 수용체가 포함된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 암 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 융합 단백질이다. 본 발명의 또 하나의 측면은 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 융합 단백질이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 (i) 암 환자에서 암 유형 및 암 세포에 대한 적합한 표적화 마커(들)를 결정하는 단계, 및 (ii) 본 발명에 따른 사이토카인 길항제 및 항체 또는 항체-유사 분자로 구성된 표적화 모이어티를 가능하게는 적합한 부형제와 함께 포함하는 융합 단백질을, 치료를 필요로 하는 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이다. 당분야 숙련가에 있어서, 단계 (ii)의 표적화 모이어티가 단계 (i)에서 확인된 표적화 마커에 대해 유도될 것임은 자명하다. 가능한 암 세포 마커는 당분야 숙련가에게 공지되어 있으며, 비제한적으로 CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, HER2, MUC1, GPNMB 및 PMSA가 포함된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 (i) 자가면역 질환 환자에서 면역 세포에 대한 적합한 표적화 마커(들)를 결정하는 단계, 및 (ii) 본 발명에 따른 사이토카인 길항제 및 항체 또는 항체-유사 분자로 구성된 표적화 모이어티를 가능하게는 적합한 부형제와 함께 포함하는 융합 단백질을, 치료를 필요로 하는 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 자가면역 질환의 치료 방법이다. 본원에서 사용된 바와 같은 면역 세포에는 비제한적으로 수지상 세포, CD4 및 CD8 T 세포, B 세포, NKT 세포, 비만 세포, 호산구 및 호염기구가 포함된다.
도 1: 나노바디-hIFNα2-R120E 융합 단백질의 구조 성분의 표시.
도 2: HL116(A) 및 HL116-mLR10(B) 세포 상에서 4-11-hIFNα2-R120E 융합 단백질의 존재 또는 부재(미처리) 하에 10 pM hIFNα2에 의해 유도된 루시퍼라아제 활성의 정량.
도 3: HL116(A) 및 HL116-mLR10(B) 세포 상에서 4-11-hIFNα2-R120E 융합 단백질의 존재 또는 부재(미처리) 하에 1 pM IFNβ에 의해 유도된 루시퍼라아제 활성의 정량.
도 4: CD20-표적화된 IFN 길항제의 존재 하에 미처리(좌측 패널), 50 pM hIFNα2(가운데) 또는 50 pM hIFNα2로 처리한 CD19 양성 및 음성 인간 PBMCs에서의 pY701-STAT1의 FACS 분석.
도 5: 하기 성분으로 처리한 Daudi 세포 배양 밀도:
A: 미처리
B: hIFNα2. 2 pM
C: hIFNα2. 2 pM + 2HCD25-20xGGS-hIFNα2-R120E. 1 ㎍/ml
D: hIFNα2. 2 pM + 2HCD25-20xGGS-hIFNα2-R120E. 0.1 ㎍/ml
E: hIFNα2. 2 pM + 2HCD25-20xGGS-hIFNα2-R120E-R149A. 3 ㎍/ml
F: hIFNα2. 2 pM + 2HCD25-20xGGS-hIFNα2-R120E-R149A. 1 ㎍/ml
G: hIFNα2. 2 pM + 2HCD25-20xGGS-hIFNα2-R120E-L153A. 3 ㎍/ml
H: hIFNα2. 2 pM + 2HCD25-20xGGS-hIFNα2-R120E-L153A. 1 ㎍/ml
실시예
실시예에 대한 물질 & 방법
나노바디 - IFN 길항제 융합 구성.
QuikChange II-E 부위 지향적 돌연변이유발 키트(Agilent)를 이용해서, IFN-IFNAR1을 폐지하고 인간 IFNα2의 길항적 거동을 부여하는 돌연변이 R120E(Pan 등, 2008)(PCT/US2009/056366)를 쥣과 렙틴 수용체에 대한 나노바디 및 인간 IFNα2 간 융합물인 pMET7 SIgK-HA-4.11-His-PAS-ybbr-IFNα2 구축물(PCT/EP2013/050787) 내로 도입하였다.
나노바디 - IFN 길항제 융합 단백질의 생산
Hek 293T 세포를 표준 리포펙타민 방법(Invitrogen)을 이용해서 단백질 융합 구축물로 형질감염시켰다. 형질감염 48 시간 후, 배양 배지를 수확하고 -20℃에서 보관하였다.
세포주
Hek 293T 세포를 10% FCS로 보강된 DMEM 중에 성장시켰다. HL116 클론(Uze 등, 1994)을 인간 HT1080 세포주로부터 유도한다. 이는 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해 조절되는 개똥벌레 루시퍼라아제 유전자를 함유한다. 쥣과 렙틴 수용체를 발현하는 유도된 HL116-mLR10 클론이 기재되었다(PCT/EP2013/050787).
루시퍼라아제 활성의 측정
IFNα2 또는 IFNβ에 의해 mLR을 발현하는 HL116-mLR10 상에서 HL116 세포에서 유도된 루시퍼라아제 활성의 억제를 정량하여 길항적 IFN 활성을 측정하였다. IC50 값을 Prism 소프트웨어(GraphPad)를 이용한 비선형 데이타 회귀를 이용해서 계산하였다. 루시퍼라아제 활성을 6hr IFN 자극 후 루시퍼라아제 기질 버퍼(20mM 트리신, 1.07mM (MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O, 2.67mM MgSO4·7H2O, 0.1mM EDTA, 33.3mM 디티오트레이톨, 270μM 조효소 A, 470μM 루시페린, 530μM ATP, 최종 pH 7.8)를 이용하여 Berthold Centro LB960 발광분석기 상에서 결정하였다.
실시예 1: 나노바디 - IFNα2 - R120E 융합 단백질.
쥣과 렙틴 수용체에 대해 유도된 나노바디 4-11을 물질 및 방법에 기재된 바와 같이 IFNα2 변종 R120E에 융합시켰다.
도 1은 쥣과 렙틴 수용체 및 인간 IFNα2-R120E에 대한 나노바디 4-11로 구성된 나노바디-IFN 길항제 융합 단백질의 도식적 묘사를 나타낸다(Piehler 등, 2000에서와 같이 넘버링됨).
실시예 2: mLR -발현 세포 상에서 IFNα 활성의 표적화된 억제
모계 HL116 세포 및 마우스 렙틴 수용체를 발현하는 유도된 HL116-mLR10 세포를 4-11-IFNα2-R120E 융합 단백질을 발현하는 Hek 293T 세포에 의해 컨디셔닝된 배양 배지의 몇 개의 희석물의 존재 하에 10pM IFNα2로 6시간 동안 처리하였다. 10 pM IFNα2 용량은 이것이 두 세포주 상에서 IFNα2 EC50에 대응하므로 선택되었다. 이어서 세포를 용해시키고, IFN-유도된 루시퍼라아제 활성을 정량화하였다. 시험된 더 높은 농도에서, 4-11-IFNα2-R120E 융합 단백질은 표적화되지 않은 HL116 세포 상에서 IFNα2 작용을 억제할 수 없었다(도 2a). 그에 반해서, 그 용량-의존적 억제 효과는 4-11 나노바디의 표적을 발현하는 HL116-mLR10 세포 상에서 뚜렷하다(도 2b).
실시예 3: mLR -발현 세포 상에서 IFNβ 활성의 표적화된 억제
인간 I형 IFN을 구성하는 하위유형 가운데, IFNβ가 IFNα/β 수용체에 대해 최고 친화도를 나타낸다. 따라서 본 발명자들은 4-11-IFNα2-R120E 융합 단백질이 또한 IFNβ 작용에 대한 길항적 활성을 발휘하는지를 시험하였다.
모계 HL116 세포 및 마우스 렙틴 수용체를 발현하는 유도된 HL116-mLR10 세포를 4-11-IFNα2-R120E 융합 단백질을 발현하는 Hek 293T 세포에 의해 컨디셔닝된 배양 배지의 몇 개의 희석물의 존재 하에 1pM IFNβ로 6시간 동안 처리하였다. 1 pM IFNβ 용량은 이것이 두 세포주 상에서 IFNβ EC50에 대응하므로 선택되었다. 이어서 세포를 용해시키고, IFN-유도된 루시퍼라아제 활성을 정량화하였다. 시험된 더 높은 농도에서, 4-11-IFNα2-R120E 융합 단백질은 표적화되지 않은 HL116 세포 상에서 IFNα2 작용을 억제할 수 없었다(도 3a). 그에 반해서, 그 용량-의존적 억제 효과는 4-11 나노바디의 표적을 발현하는 HL116-mLR10 세포 상에서 뚜렷하다(도 3b).
실시예 4. 인간 전체 PBMCs 내의 B-세포에서 IFNα2 -유도된 STAT1 인산화의 특이적 억제
I형 IFN 길항제 IFNα2-R120E를 GGS 모티프의 20개 반복으로 제조된 링커 서열을 통해 항-인간 CD20 나노바디 2HCD25에 융합시켰다. 융합 단백질을 대장균에서 생산하고, 고정된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC)에 의해 정제하였다.
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)는 CD19의 세포 표면 발현을 특징으로 할 수 있는 B-세포 약 4%를 함유하는 것으로 기대된다. 대다수의 순환 B-세포도 CD20의 발현에 대해 양성이다.
PBMCs를 건강한 공여체의 혈액 샘플로부터 피콜 구배(histopaque-1077, Sigma-Aldrich)에 걸쳐 단리하였다. 세포를 미처리 상태로 놔두거나 10㎍/ml 2HCD25 나노바디 - IFNα2-R120E 융합 단백질의 부재 또는 존재 하에 50pM의 인간 IFNα2와 15분 동안 인큐베이션하였다.
이어서 세포를 고정하고(BD Fix 버퍼 I), 투과화하여(BD Perm 버퍼 III) PE-표지된 항 pSTAT1(BD#612564) 및 APC-표지된 항 인간 CD19(BD #555415)로 표지하였다. FACS 데이타를 CD19 양성 및 음성 세포 집단에서 BD FACS Canto를 이용해서 획득하고, pSTAT1과 연관된 형광에 대해 Diva(BD Biosciences) 소프트웨어를 이용해서 분석하였다.
도 4는 CD20에 대해 특이적인 나노바디에 연결된 IFN 길항제가 B 세포 집단의 상당 부분에서 특이적으로 IFN 작용을 저해하여 CD19 음성 세포 집단에서 IFN 반응을 온전히 놔둔다는 것을 나타낸다.
실시예 5. CD20- 표적화된 I형 IFN 길항제는 I형 IFN의 항증식성 활성을 억제함.
2HCD25 나노바디 및 IFNα2-R120E의 융합 단백질이 B-세포에서 특이적으로 IFN-유도된 STAT1 인산화를 억제함이 확립되었으므로, 본 발명자들은 이것이 I형 IFN의 항증식성 활성을 억제할 수 있는지 시험하였다. 또한 돌연변이 R120E의 억제와 조합되어, 각각 10 및 100배만큼 IFNAR2에 대한 IFNα2의 친화도를 감소시키는 IFN 돌연변이 L153A 및 R149A의 효과를 평가하였다.
Daudi 세포는 CD20을 발현하는 인간 림프아구성 B-세포주이다. Daudi 세포를 2.0x105 세포/ml로 접종하고, 미처리 상태로 놔두거나 단독으로 또는 다양한 CD20-표적화된 IFN 길항제와 조합된 2 pM IFNα2의 존재 하에 72시간 동안 배양하였다. 이어서 이들을 계수하여 IFNα2에 의해 유도된 증식의 억제 효능을 추산하였다. 도 5는 CD20-표적화된 IFN 길항제가 IFNα2의 항증식성 활성을 완전 억제함을 나타낸다. 또한 IFN-IFNAR2 친화도 감소가 길항 활성을 감소시킨다는 것을 나타내어 억제 효과가 실제로 표적화된 길항제의 결합으로 인한다는 것을 입증하였다.
참고문헌
Figure 112016010017358-pct00001
Figure 112016010017358-pct00002
Figure 112016010017358-pct00003
Figure 112016010017358-pct00004

Claims (13)

  1. 인테페론 길항제 및 표적화 모이어티를 포함하는 융합 단백질을 포함하는, 자가면역 질환의 치료를 위한 조성물로서,
    상기 인터페론 길항제는 R120E 돌연변이를 포함하는 인간 IFNα2이고; 그리고
    상기 표적화 모이어티는 CD20에 대해 특이적으로 표적화된 중쇄 항체 가변 도메인(VHH) 또는 가변 신규 항원 수용체(VNAR) 도메인을 포함하는, 조성물.
  2. 청구항 1의 조성물을 사용하여, 자가면역 질환의 치료를 위한 의약을 제조하는 방법.
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