KR102299096B1 - 멜라닌 및 멜라닌 유사체, 전구체, 및 유도체로 안과 질병, 질환, 및 증상의 치료 및 예방을 위한 방법 - Google Patents
멜라닌 및 멜라닌 유사체, 전구체, 및 유도체로 안과 질병, 질환, 및 증상의 치료 및 예방을 위한 방법 Download PDFInfo
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Abstract
안과 질병, 질환 및 증상의 치료 및 예방을 위한 멜라닌, 이의 유도체, 유사체, 및 전구체의 용도가 기재되어 있다. 합성 멜라닌 또는 천연 멜라닌과 같은, 멜라닌, 또는 이의 유도체, 유사체 또는 전구체는 국소 적용 또는 주사에 의해 눈에 적용된다. 본원에 기재된 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 안과 질병, 질환 및 증상의 예는, 충혈, 백반증, 각막의 혈관형성, 및 각막의 원추각막을 포함한다.
Description
본 발명의 분야
본 발명은 안과 질병, 질환 및 증상을 치료하고 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배경
멜라닌은, 자연에서 어디에서나 있고, 질소, 산소, 수소, 및 탄소로 구성되어 있다. 다년간, 멜라닌은, 단순한 자외선 차단제(simple sunscreen)로 고려되는 것 외에, 이에 기여하는 어떠한 생물학적 또는 생리학적 기능을 가지지 않는다. 멜라닌이 전자기 에너지의 모든 파장을 흡수할 수 있었지만, 어떠한 에너지를 방출하는 것 같지 않기 때문에, 이는 가장 어두운 분자(the darkest molecule)로 간주되었다. 다른 화합물이 에너지, 특히 색소를 흡수할 수 있고, 흡수된 에너지의 적어도 일부를 방출하기 때문에, 이러한 특징은 멜라닌에 독특한 것이고, 열역학 법칙에 모순되는 것이다. 따라서, 멜라닌의 전기적인 특성은 오랫동안 관심의 초점이 되고 있다. 그러나, 멜라닌은, 사람에게 알려진 가장 안정한 화합물 중의 하나이고, 오랫동안, 멜라닌은, 어떠한 화학적 반응을 촉진하거나, 어떠한 다른 생물학적 또는 생리학적 기능을 가지지 않은 것으로 보였다.
최근에, 빛 에너지와 같은, 전자기 에너지의 흡수시 물 분자가 수소 및 산소로 분열시키기 위한 멜라닌의 고유의 능력은, 이전에 미국 특허 제8,455,145호에서 보고되어 있다. 빛 에너지[가시적인 또는 비가시적인(invisible)]와 같은 전자기 에너지의 흡수시, 멜라닌은, 물이 이원자 수소(diatomic hydrogen)(H2), 이원자 산소(O2), 및 전자로의 분리를 촉진하는 것으로 보인다. 물이 수소 및 산소로 분열하는 것은 에너지를 소모할지라도, 상기 반응은 가역적이고, 역 공정(reverse process)에서, 이원자의 수소와 산소 원자의 환원은 물 분자를 재형성하고, 에너지를 방출한다(liberates energy).
니코틴이, 대상(subject)에서 "인간 광합성(human photosynthesis)"을 유도함으로써 상이한 질환을 치료하는데 있어서 효과적일 수도 있는 것으로 여겨지는(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 No. 2012/0270907을 참고하라), 상기 대상(subject)에서 α-멜라닌세포 자극 호르몬(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)의 활성도 또는 방출을 증가시킬 수 있음이 최근에 입증되었다. 상기 매커니즘이 완전히 이해되지 않았지만, α-MSH의 증가된 방출 또는 활성도가 멜라닌의 합성을 증가시킨다는 가설이 제기되고 있다.
멜라닌의 생물학적 기능에 관한 증가하는 지식에도 불구하고, 멜라닌의 직접적인 투여의 치료학적 효과는 한정된 능력에서만 탐구되고 있다. 예를 들어, 멜라닌은, 2% 황산 구리 용액과 같은 낮은 보호 인자(low protection factor)와 단순한 자외선 차단제일 수 있음을 나타낸다. 멜라닌 용액을 토끼의 눈의 전방(anterior chamber)으로 직접적으로 주사하는 것은, 눈으로의 멜라닌의 주사가 전방출혈의 치료에서 부정적인 효과를 가짐을 시사하는, 전방출혈(hyphema)의 제거 기간(clearance period) 및 재출혈의 발생 둘 다를 증가시킴을 나타내었다. Lai et al. "Effect of Melanin on Traumatic Hyphema in Rabbits" Arch. Ophthalmol. (1999) 177, 789-93. 그러나, 본 발명자가 인식하는 한, 치료학적 제제로서 멜라닌의 직접적인 투여의 효과는 완전히 분석되지 않았다.
본 발명의 간단한 요약
대상의 눈에, 멜라닌, 또는 이의 유사체, 유도체, 또는 전구체의 적용이, 안과 질병, 질환 및 증상을 치료하고 예방하는데 있어서, 이로운 치료학적 효과를 가짐을 새로 발견하였다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 멜라닌, 이의 유사체, 유도체, 또는 전구체를 포함하는 조성물을 대상의 눈에 투여함으로써 안과 질병, 질환 및 증상을 치료하고 예방하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은, 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위해, 치료학적 유효량의 멜라닌, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 전구체를 포함하는 조성물을 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하도록, 치료학적 유효량의 멜라닌 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 대상에서 안과 질병, 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 멜라닌을 포함하는 수성 조성물을 치료를 필요로 하는 대상의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 인간 대상에서 백반증(leukoplakia) 또는 충혈(hyperemia)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 점안액(eye drop)으로서 투여된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 대상의 눈에 투여된 조성물은 1.5 % 내지 10 % (w/v)의 멜라닌, 이의 유도체, 유사체 또는 전구체를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 대상의 눈에 투여된 조성물은 합성 멜라닌(synthetic melanin) 또는 천연 멜라닌(natural melanin)을 포함한다.
몇몇의 관점의 도면의 간단한 설명
본 발명의 상기 요약, 뿐만 아니라 하기의 상세한 설명은, 첨부된 도면과 함께 읽으면 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하는 목적을 위해, 현재 바람직한 실시형태를 도면에 나타낸 것이다. 그러나, 본 발명이, 본 발명의 하기의 상세한 설명에 기재되고 도면에 나타낸 정확한 방식 및 수단(precise arrangements and instrumentalities)으로 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 도면에서:
도 1a 및 1b는, 멜라닌으로 처리하기 전 및 후에서, 충혈(붉음) 및 눈의 표면(백반증)에서 성장하는 작은 백색 플라크(small white plaque)를 가지는 남성 환자(30 세)의 오른쪽 눈의 사진 이미지를 나타낸 것이다; 맨 위에서 아래까지 나타낸 이미지는 증가하는 확대를 가지는 동일한 관점을 찍은 사진이고, 화살표는 작은 백색 플라크의 성장이 관찰된 위치를 나타낸 것이다; 도 1a: 멜라닌으로 처리하기 전의 눈의 사진의 이미지; 도 1b: 3 % 수용액의 멜라닌으로 국소 처리 후 3 달 반에서의 눈의 사진의 이미지.
본 발명의 상기 요약, 뿐만 아니라 하기의 상세한 설명은, 첨부된 도면과 함께 읽으면 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하는 목적을 위해, 현재 바람직한 실시형태를 도면에 나타낸 것이다. 그러나, 본 발명이, 본 발명의 하기의 상세한 설명에 기재되고 도면에 나타낸 정확한 방식 및 수단(precise arrangements and instrumentalities)으로 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 도면에서:
도 1a 및 1b는, 멜라닌으로 처리하기 전 및 후에서, 충혈(붉음) 및 눈의 표면(백반증)에서 성장하는 작은 백색 플라크(small white plaque)를 가지는 남성 환자(30 세)의 오른쪽 눈의 사진 이미지를 나타낸 것이다; 맨 위에서 아래까지 나타낸 이미지는 증가하는 확대를 가지는 동일한 관점을 찍은 사진이고, 화살표는 작은 백색 플라크의 성장이 관찰된 위치를 나타낸 것이다; 도 1a: 멜라닌으로 처리하기 전의 눈의 사진의 이미지; 도 1b: 3 % 수용액의 멜라닌으로 국소 처리 후 3 달 반에서의 눈의 사진의 이미지.
본 발명의 상세한 설명
다양한 발행물, 논문 및 특허는, 명세서 전반 및 배경기술에서 인용되거나 기재되어 있다: 이러한 참고문헌의 각각은, 이의 전체로서 참고문헌에 의해 본원에 포함된 것이다. 본 명세서에 포함된 문서, 기록(acts), 물질, 디바이스, 기사 등은, 본 발명에 대한 문맥을 제공하는 목적인 것이다. 이러한 논의는, 이러한 문제의 어떠한 것 또는 모든 것이, 청구되거나 개시된 어떠한 발명에 대한 선행 기술의 일부를 형성함을 인정하는 것은 아니다.
다른 방식으로 정의되지 않았다면, 본원에 사용된 모든 기술적인 및 과학적인 용어는, 이러한 본 발명이 적용되는 본 분야의 통상의 기술자에게 보통 이해되는 동일한 의미를 가진다. 그렇지 않다면, 본원에 사용된 특정한 용어는 명세서에서 나타낸 바와 같은 의미를 가진다.
첨부된 청구항에서 및 본원에 사용된 바와 같은, 단수형 "a," "an" 및 "상기(the)"는, 문맥에서 다른 방식으로 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 형태를 포함을 주의하여야 한다.
본 발명은, 대상에서 안과 질병, 질환, 및 증상을 치료하고 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 실시형태에 따라, 상기 방법은, 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하도록, 치료학적 유효량의 멜라닌, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 전구체를 포함하는 조성물을 상기 대상의 눈에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따라, 본원에 기재된 방법에 사용된 조성물은, 멜라닌, 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체를 포함한다. 상기 조성물은 또한 임의적으로, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 생리학적 pH에 가깝고, 약 pH 7.0 내지 pH 7.4이다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 멜라닌의 유도체 및 유사체는, 멜라닌과 구조적으로 유사한 화합물로부터 유도된 화합물, 및 멜라닌과 구조적으로 유사한 화합물을 각각 포함한다. 멜라닌의 유도체 및 유사체의 비-제한적인 예는, 유멜라닌(eumelanin), 페오멜라닌, 뉴로멜라닌(neuromelanin), 세피오멜라닌(sepiomelanins), 및 알로멜라닌(alomelanin); 도파민, 인돌, 폴리히드록시인돌(polyhydroxyindole), 부식산(humic acid), 폴리인돌리퀴논(polyindolequinones), 피롤 블랙(pyrrole black), 인돌 블랙(indole black), 벤젠 블랙(benzene black), 티오펜 블랙(thiophene black), 아닐린 블랙(aniline black), 오모크롬 블랙(ommochrome black)과 같은 방향족 화합물; 수화된 형태에서 폴리퀴논, 도파 블랙(dopa black), 아드레날린 블랙(adrenalin black), 카테콜 블랙(catechol black), 4-아민 카테콜 블랙을 포함한다. 멜라닌의 전구체는, 페놀, 아미노페놀, 또는 디페놀, 인돌 폴리페놀(indole polyphenols), 퀴논, 세미퀴논 또는 히드로퀴논, L-티로신, L-도파민, 모르폴린, 오쏘-벤조퀴논(ortho-benzoquinone), 디모르폴린, 포르피린 블랙(porphyrin black), 및 프테린 블랙(pterin black); 아세틸렌 블랙과 같은 선형 탄소를 함유하는 화합물(linear carbon containing compounds such as acetylene black); 및 플러렌 및 흑연과 같은 탄소 빌딩 블럭(carbon building blocks such as fullerenes and graphite)을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 화학적, 효소의, 또는 대사성 반응에 의해 멜라닌으로 변환될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 방법에서 사용된 조성물은 멜라닌을 포함한다. 사용된 멜라닌은 천연 멜라닌(natural melanin) 또는 합성 멜라닌(synthetic melanin)일 수 있다. "천연 멜라닌"은, 식물 또는 동물과 같은 자연 근원으로부터 분리된 멜라닌을 나타낸 것을 의도한다. "합성 멜라닌"은, 화학적으로 합성된 멜라닌을 나타낸 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상(subject)"은, 멜라닌, 이의 유사체, 유도체, 또는 전구체가 투여되거나 투여될, 어떠한 동물, 바람직하게 포유동물, 및 가장 바람직하게 인간을 나타낸다. 포유동물의 예는, 인간, 소, 개, 고양이, 말, 돼지, 원숭이, 양 및 설치류를 포함한다. 설치류의 예는, 랫, 마우스, 토끼, 및 기니피그를 포함한다. 바람직하게, 상기 대상은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, "안과 질병, 질환, 또는 증상(ocular disease, disorder, or condition)"은, 눈에 영향을 미치는 어떠한 질병, 질환, 또는 증상을 나타내는 것을 의도한다. 안과 질병, 질환, 또는 증상은, 각막, 결막, 눈꺼풀, 공막(sclera)(눈의 백색부분), 망막, 또는 눈의 표면을 형성하는 상피 조직, 또는 눈물막(tear film), 칼자이스 샘(Zeiss glands), 몰 샘(Moll's Gland), 마이봄 샘(Meibomian gland) 등을 포함하는, 눈의 표면으로서 간주될 수 있는, 어떠한 구조를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 눈의 어떠한 부분에 영향을 미칠 수 있다. 각막은, 홍채, 동공, 및 전방(anterior chamber)을 포함하는 눈의 앞 부분에서의 투명한 조직이다. 상기 각막은, 이는 정상적으로 어떠한 혈관도 가지지 않는 것을 의미하는, 무혈관이다. 상기 각막은 또한 정상적으로 둥근 형태를 가진다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따라, 치료되거나 또는 예방될 상기 안과 질병, 질환, 증상은, 눈 또는 눈꺼풀의 표면에 영향을 미친다.
본 발명의 방법에 의해 치료되거나 예방될 안과 질병, 질환 또는 증상의 병인(etiology)은, 감염(infection), 알레르기 또는 알레르기 반응, 퇴행성 질환(degenerative disorder), 염증성 질병, 외상(trauma), 수술, 방사선, 자극(예를 들어, 약물 또는 콘택트 렌즈로부터의), 자가면역 질병, 또는 증식성 질환으로부터 발생할 수 있고, 이로 제한되지 않는다. 안과 질병, 질환 또는 증상은 급성 또는 만성일 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따라, 치료되거나 예방될 상기 안과 질병, 질환, 또는 증상은, 상기 영향을 받은 눈에 대한 위축성 변화(atrophic changes) 또는 이영양성 변화(dystrophic changes)를 야기할 수 있다. 위축성 변화는, 상기 영향을 받은 조직이 이의 정상적인 능력을 상당히 상실할 정도로, 보다 광범위한 경향이 있다. 이영양성 변화는, 상기 영향을 받은 조직이, 상당히 영향을 받은 상기 조직의 오직 약간의 부분을 가지는 보다 정상적인 외관을 가지도록, 보다 국소적인 경향이 있다. 예를 들어, 위축성 질병, 질환, 또는 증상이, 전체적인 결막 조직, 전체적인 각막, 및/또는 전체적인 눈꺼풀에 영향을 미칠 수 있는 반면에, 이영양성 질병, 질환, 또는 증상은, 결막 조직의 일부, 각막의 일부, 및/또는 눈꺼풀의 일부에만 영향을 미칠 수 있다. 위축성 변화는 최소한의 염증성 성분(inflammatory component)을 가지는 경향을 가지는 반면에, 이영양성 변화는 일반적으로 적어도 상기 영향을 받은 조직 영역에서 현저한 염증성 성분을 가진다.
각막에 발생한 안과 질병, 질환 또는 증상의 비-제한적인 예는, 각막의 혈관형성 또는 신혈관 형성(neovascularization); 각막염(각막의 염증); 및 각막 확장성 질병(예를 들어, 각막의 원추각막)을 포함한다. 결막에 영향을 미치는 안과 질병, 질환 또는 증상의 비-제한적인 예는, 결막염을 포함한다. 안과 질병, 질환 및 증상의 다른 예는, 충혈; 화학적 화상(예를 들어, 산 또는 알칼리 제제), 독(천연 또는 합성), 및 눈에 곤충의 침에 쏘인 상처(insect stings in the eye); 눈물 막의 변화를 동반하는 질병; 궤양 형성(예를 들어, 각막 궤양); 쇼그렌 증후군(
); 눈의 알칼리 및 그 밖의 화학적 화상; 각막의 이식거부 반응; 결막 및 눈꺼풀에서의 알레르기성 반응; 눈의 수술; 눈꺼풀의 염증 또는 결막의 염증과 같은, 염증; 균류, 바이러스성, 및 박테리아성 감염을 포함하는 눈의 감염; 자가면역 질병; 증식성 질병; 백반증(백색 플라크의 형성), 혈관성 질병(vascular diseases)(예를 들어, 막막의 혈관성 질병), 및 석회화(calcification)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "충혈(hyperemia)"은 일반적으로, 증가된 혈류량을 경험하는 조직의 적열상태(redness)을 결과적으로 생성하는, 조직에 대한 혈류량에서의 증가를 일반적으로 나타낸다. 본 발명의 실시형태에 따라, 충혈은, 눈의 증가된 적열상태를 결과적으로 나타내는, 만성 및 급성 형태에서의, 눈에 대한 증가된 혈류량을 나타낸다. 눈의 충혈은, 이의 자신 것(일차적인)에서 발생할 수도 있거나, 또는 이는 하나 또는 그 이상의 다른 안과 질병, 질환, 또는 증상(이차적인)과 연관된 증상일 수 있다. 충혈은 급성 또는 만성일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "혈관형성(angiogenesis)" 및 "신혈관형성(neovascularization)"은, 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 생리학적 과정을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "각막의 혈관형성" 및 "각막의 신혈관형성"은, 각막에서 하나 또는 그 이상의 새로운 혈관의 성장을 나타낸 것이다. 상기 각막이 무혈관이기 때문에, 즉, 어떠한 혈관을 함유하지 않기 때문에, 각막에서의 어떠한 새로운 혈관은 일반적으로, 각막 내로 눈의 윤부 혈관 망 영역(limbal vascular plexus area)으로부터 혈관의 성장으로부터 전형적으로 발생한다.
본원에 사용된 바와 같이, "각막 확장증(corneal ectasia)" 및 "각막 확장성 질병(corneal ectatic disease)"은, 난시의 결과로서 시력에서 장애를 일으키는, 각막에서 고르지 못함으로써(by irregularities) 특징지어지는 각막의 비염증성 질병을 나타낸다. 각막 확장증은, 가장 보편적인, 특히 인간에서, 원추각막이면서, 원추각막, 투명한 주변부의 변성(pellucid marginal degeneration), 구형각막, 및 후 원추각막(posterior keratoconus)을 포함하는 증상의 그룹을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따라, 각막의 확장성 질병은, 구형각막, 부정난시(irregular astigmatism), 포름 프루스트레 원추각막(forme frustre keratoconus), 고도 난시(high degree of astigmatism), 반흔모양의 부정난시(cicatricial irregular astigmatism), 일차적인 확장증 및 이차적인 확장증과 같은 원추각막의 변종 또는 원추각막이다. 각막 확장증은 염증성 또는 비-염증성일 수 있다. 용어 "각막의 원추각막"은, 상기 각막의 구조에 영향을 미치는 질병을 나타낸다. 각막의 원추각막에서, 각막의 형태는, 둥근 형태에서 돌출을 형성하는, 표면상에서 불룩한 원뿔 형태로 서서히 변한다. 각막의 원추각막은 또한 상기 각막의 "형태의 손실"로서 기재될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "결막염(conjunctivitis)"은, 예를 들어, 감염 또는 알레르기성 반응의 결과로서, 결막의 염증을 나타낸다. 결막염은, "핑크 아이(Pink eye)"로서 보다 통상적으로 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "백반증(leukoplakia)"은, 점막(mucous membrane)의 표면 상에 작은 백색 플라크 또는 패치(small white plaques or patches)로서 나타낸 점막의 질환을 나타낸다. 백반증은 종종, 증식성 질환, 예를 들어, 영향을 받은 영역에서 조절되지 않는 세포 또는 조직의 성장, 암의 증가된 위험과 관련된 것이다. 가장 흔한 백반증은, 한 유형의 상피 조직이, 다른 유형의 상피 조직으로 전이가 일어나는 눈의 영역, 예를 들면, 결막이 각막-공막 연곽으로서 알려진, 각막 상피로의 전이가 일어나는 영역에서, 발생한다(Leukoplakia most commonly occurs in the part of the eye where one type of epithelium tissue transitions into another type of eplithelium tissue, e.g., in the area the conjunctiva transitions into the corneal epithelium, known as the cornea-scleral limbus).
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량"은, 원하는 생물학적 또는 이상적인 효과를 끌어내기 위해 필요로 하는 치료학적 활성 성분의 양을 나타낸 것이다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, "치료학적 유효량"은 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하기 위해 필요로 하는, 멜라닌, 또는 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체의 양이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, "치료학적 유효량"은 안과 질병, 질환 또는 증상을 예방하는데 필요한 멜라닌의 양, 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체의 양이다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는, 안과 질병, 질환 또는 증상의 진행 또는 성장을 감소시키거나, 완화하거나, 또는 느리게 하기 위한 치료학적 유효량의 멜라닌, 또는 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체를 투여하는 것을 나타낸다. 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는, 안과 질병, 질환 또는 증상의 하나 또는 그 이상의 징후 또는 증상을 감소시키거나, 진행을 느리게 하는 것을 나타낸다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는, 각막에서 새로운 혈관의 성장을 감소시키거나 저해하는 것; 각막의 구조적인 변형(structural distortion)의 진행을 감소시키는 것; 눈에서 적열상태 및/또는 염증을 감소시키는 것; 및 백반증과 연관된 백색 플라크를 감소시키거나 제거하는 것;을 나타낸다.
본원에 나타낸 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은, 안과 질병, 질환 또는 증상이 이의 발생에 대해 완전히 예방되거나, 시간-지연되거나, 또는 발생하지만, 멜라닌, 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체의 투여가 없을 때보다, 보다 적은 정도로 발생하는, 안과 질병, 질환, 또는 증상의 시작 전에, 치료학적 유효량의 멜라닌, 또는 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체를 투여하는 것을 나타낸다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은, 각막의 혈관형성 또는 각막의 확장성 질병의 발달 또는 진행의 시작을 저해하거나 느리게 하는 것을 나타낸다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은, 안과 질병, 질환, 또는 증상이 치료되거나 예방되도록, 치료학적 유효량의 멜라닌 또는 이의 유도체, 유사체 또는 전구체를 포함하는 조성물을 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
어떠한 안과 질병, 질환 또는 증상은, 본 내용을 고려하여 본 발명의 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따라, 치료되거나 예방될 상기 안과 질병, 질환 또는 증상은, 각막의 원추각막과 같은, 각막 혈관형성 및 각막의 확장성 질병; 및 염증성, 전염성, 독성, 또는 퇴행성 병인(degenerative etiology)을 가지는, 눈꺼풀에 영향을 미치는 각막의 질병 및 그 밖의 질병;을 포함하지만, 이로 제한되는 않는, 눈의 각막과 같은 눈의 전방 부분(anterior segment)(눈의 앞부분)을 형성하는 구조에 영향을 미친다. 치료되거나 예방될 다른 바람직한 안과 질병, 질환 및 증상은, 결막, 특히 결막염; 충혈; 및 백반증에 영향을 미치는 것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따라, 조성물은, 국소 적용 및 주사를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 본 분야에서 알려진 어떠한 방법에 의해 대상의 눈에 투여할 수 있다. 주사는 결막하 주사(subconjunctival injection)(즉, 결막 아래) 또는 안내 주사(intraocular injection)일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 예를 들어, 점안액 또는 스왑(swabbing)에 의해, 국소적으로 투여된다.
본 발명의 방법에서 사용을 위한 조성물은, 눈에 적용하기에 적합한 어떠한 형태일 수 있다. 주사에 적합한 조성물은, 용액 및 현탁액과 같은 액체 조성물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 국소 적용에 적합한 조성물은, 용액, 현탁액, 점안액, 스프레이 제형, 겔, 연고, 크림 및 에멀젼을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 용액이고, 보다 바람직하게 수용액이다. 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 수용액은, 예를 들어, 물과 멜라닌을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 멜라닌 및 물은 균질의 수용액을 형성하기 위해 함께 혼합될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용되기 위한 수용액은 멜라민 및 물만을 함유한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 눈에 국소 적용을 위해 제형화된 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 점안액으로서 국소적으로 투여된 수용액이다.
본 발명의 실시형태에 따라, 상기 조성물은 눈의 어떠한 부분에 적용될 수 있고, 바람직하게 눈의 영향을 받은 부분, 예를 들어, 각막, 결막, 눈꺼풀 등에 바람직하게 적용된다. 예를 들어, 안과 질병을 치료하기 위해, 상기 조성물은 바람직하게 각막에 적용된다. 다른 실례가 되는 예로서, 눈에 깊이 침투되는 눈에 영향을 받은 독약 또는 그 밖의 독소의 경우에, 상기 조성물은, 눈의 유리체 챔버(vitreous chamber) 또는 전방(anterior chamber) 내로 안내 주사에 의해 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 대상의 눈에 적용된 조성물에서 멜라닌, 또는 이의 유사체, 전구체 또는 유도체의 농도는, 약 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0%, 5.0%, 6.0%, 7.0%, 8.0%, 9.0%, 또는 10.0% (w/v)와 같은, 약 1.5 % 내지 약 10.0% (w/v)의 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 멜라닌, 또는 이의 유사체, 유도체, 또는 전구체는 3% (w/v)이다.
본 발명의 실시형태에 따라, 치료학적 유효량의 멜라닌을 포함하는 조성물은, 한 번 투여될 수 있거나, 또는 이는 몇 번 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 하루 한 번, 하루 두 번, 매주에 한 번, 또는 매달 한 번 투여될 수 있다. 심한 경우에, 상기 조성물은 15 분 마다 투여될 수 있고, 개선이 인식되는 경우에, 적용 사이의 시간이, 필요에 따라, 30 분 마다, 한 시간 마다, 또는 2 시간 마다 등으로 증가될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시형태에 따라, 조성물은, 안과 질병, 질환, 또는 증상을 예방하기 위해서, 안과 질병, 질환 또는 증상의 발병 전에, 또는 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하기 위해서, 안과 질병, 질환 또는 증상의 발변 후에, 투여될 수 있다. 멜라닌은 일반적으로 잘 용인된다. 그러나, 눈꺼풀, 결막, 또는 각막의 종창(swelling), 자극 또는 염증, 또는 결막하 출혈과 같은, 몇몇의 부작용이 발생할 수도 있다.
본 발명의 실시형태에 따라, 조성물에서 멜라닌, 이의 유사체, 전구체, 또는 유도체의 치료학적 유효량, 투여될 조성물의 양, 및 투여의 빈도는, 치료되거나 예방될 안과 질병, 질환, 또는 증상, 안과 질병, 질환, 또는 증상의 심각성, 상기 조성물을 투여할 대상의 나이 및 건강 등과 같은 다양한 인자에 따라 다양할 수 있다. 본 내용을 고려하여 원하는 임상적인 결과를 달성하기 위해, 이러한 파라미터의 각각을 최적화하는 것은, 본 분야의 보통의 기술 중의 하나 범위 내이다.
예를 들어, 본 발명의 특정한 실시형태에서, 1.5% (w/v) 내지 10% (w/v)의 멜라닌 또는 이의 유사체, 유도체, 또는 전구체를 포함하는, 조성물의 약 50 μL 내지 500 μL, 바람직하게 50 μL 내지 200 μL, 및 보다 바람직하게 150 μL 내지 200 μL은 적용 당(per application) 투여된다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, 조성물의 1 내지 5 방울(drops)(방울 당 약 50 μL)는, 1 방울, 2 방울, 3 방울, 4 방울, 또는 5 방울과 같이, 적용 당 투여된다.
대상에서 급성 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 따를 수 있는 투여 요법(dosing regimen)의 설명적인 및 비-제한적인 예로서, 멜라닌의 약 50 μL 내지 100 μL의 3 % 수용액은 치료 시점에서 30 분마다 투여될 수 있다. 증상의 심각성에 따라, 수성 멜라닌 용액의 투여의 빈도는, 매 시간마다 한번, 매 2 시간 마다 한 번 등으로 조절될 수 있다. 다른 설명적인 예로서, 약 50 μL 내지 100 μL의 3 % 수용액은, 만성 안과 질병, 질환 또는 증상을 치료하기 위해, 4 번 내지 6 번 투여될 수 있다. 투여의 빈도는 다시, 증상의 심각성에 따라 조절될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은, 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하도록, 치료학적 유효량의 멜라닌 또는 유사체, 유도체, 또는 전구체를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 대상에서 안과 질병, 질환, 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 특정한 실시형태에서, 본 발명은, 멜라닌의 치료학적 유효량을 포함하는 수성 조성물을 치료를 필요로 하는 대상의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상에서 백반증 또는 충혈을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시형태에 따라, 상기 충혈은 일차적인 또는 이차적인 충혈일 수 있다.
어떠한 이론에 의한 얽매임 없이, 안과 질병, 질환 및 증상을 치료하는데 있어서, 멜라닌, 이의 유도체, 유사체 및 전구체의 효능에 대한 하나의 가능한 설명은, 눈에 멜라닌을 적용하는 것이 눈에서 "인간 광합성(human photosynthesis)"을 증진시키는 것이다. 상기에 설명한 바와 같이, 멜라닌은, 광합성 동안에 빛 에너지를 화학적 에너지로 변형시키도록, 식물이 색소 엽록소(pigment chlorophyll)를 사용하는 과정과 유사한, 빛 에너지를 화학 에너지로 전환시키는 것으로 여겨진다. 유추에 의해, 멜라닌에 의한 빛 에너지를 화학 에너지로의 전환은, "인간 광합성"을 표시한 것이다. 따라서, 눈에 멜라닌의 직접적인 적용은 또한, 에너지의 증가된 방출을 결과적으로 야기하는, 물 분자의 증가된 분열 및 재형성을 결과적으로 야기하는, 눈에서의 "인간 광합성"을 유도하는 것으로 평가된다. 둘러싸인 세포에 이용가능하게 제조된 에너지의 증가된 양은, 세포의 재생 등에 대해 필요로 하는 것들, 세포에 일어나는 많은 중요한 생물학적 반응에 연료를 공급하는 것으로 여겨진다.
어떠한 이론에 의한 얽매임 없이, 멜라닌은, 특정한 환경에서 이를 킬레이트제로서 작용하는 것을 가능하게 하는, 상대적으로 큰 생체분자이다. 따라서, 이는 질병에 걸린 조직에 종종 존재하는 이종 기원(foreign origin)의 특정한 생물학적 분자 및 분자들을 비활성화하거나 킬레이트 화합물이 되게 하는 멜라닌의 능력이 조직의 순도를 증가시키고, 멜라닌에 의한 물의 해리(water dissociation)의 효율을 개선하는 것으로 또한 여겨진다. 이러한 것은, 증가된 "인간 광합성"이 원인인 어떠한 이로운 치료학적 효과를 추가적으로 증진시키는 효과를 가진다.
이러한 발명은, 하기의 비-제한적인 실시예로 참고함으로써 보다 쉽게 이해될 것이지만, 실시예가 단지 본 발명의 예증이고, 어떠한 방식으로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되지 않음을, 본 분야의 통상의 기술자가 기꺼이 인정할 것이다.
실시예
실시예 1: 멜라닌으로 눈의 백반증 및 충혈의 국소적인 치료(Topical treatment)
30 세 남성 환자는, 그의 오른쪽 눈의 표면에 충혈[적열상태(redness)] 및 (백반증)으로 성장하는 작은 백색 플라크를 가지고 있었다(도 1a를 참고하라). 상기 백반증은 과도한 햇빛 노출 및 화학물질의 결과인 것으로 가정하였다. 상기 환자는, 국소적인 코르티손 드롭스(topical cortisone drops), 및 두 달 동안에 지속된 코르티손 처리(cortisone treatment)로 초기에 처리되었다. 그러나, 어떠한 개선도 국소적인 코르티손 드롭스로 관찰되지 않았고, 따라서, 코르티손 처리는 개선의 결여로 인하여 중단되었다.
코르티손 처리를 중단한 후 한 달에, 상기 환자는 점안액의 형태로 국소적으로 적용된 3 % 수용액의 멜라닌 (w/v)으로 처리되었다. 상기 수용액은 물 및 화학적으로 합성된 멜라닌(합성 멜라닌)을 혼합함으로써 생산되었다. 상기 수용액은 어떠한 다른 구성요소를 함유하지 않는다. 3 % 수성 멜라닌 용액의 3 내지 4 방울(방울 당 약 50 μL)은 각각의 적용에 대해 투여되었고, 상기 용액은 대략 6 시간 간격으로 하루 당 4 번 적용되었다. 국소적인 멜라닌 용액으로 처리의 대략 3 달 반 후에, 극적인 개선이 관찰되었다. 상기 동일한 투여 요법(same dosing regimen)은 처리의 전체적인 코스 위에 사용되었다. 특히, 충혈로 인한 적열상태는 서서히 감소되었고, 백반증의 나타내는 작은 백색 플라크는 시각적인 관찰에 의해 더 이상 관찰되지 않았다(도 1b를 참고하라).
상기 실험의 결과는, 눈에 멜라닌의 국소 적용이, 특히 인간에서, 눈의 충혈의 치료에 효과적임을 나타낸다. 상기 실험의 결과는 또한, 눈에 멜라닌의 국소 적용이, 특히 인간에서, 백반증을 포함하는, 결막과 같은, 눈의 표면에 영향을 미치는 질환의 치료에 효과적임을 나타낸다.
실시예 2: 멜라닌으로 국소적인 처리에 의한 각막의 혈관형성 및 각막의 확장증의 예방
안과 질병, 질환, 및 증상을 예방하는데 있어서 멜라닌의 효능은, 각막의 원추각막과 같은, 각막의 확장성 질병 및 각막의 혈관형성의 랫 모델을 사용하여 입증되었다. 랫 모델에서, 다양한 농도의 페놀이, 각막의 혈관형성 및/또는 각막의 확장성 질병을 유도하기 위해 랫의 각막에 적용되었다. 전형적으로, 더 낮은 농도의 페놀은, 각막의 확장성 질병 및 특히 각막의 원추각막을 유도하기 위해 필요로 하는 농도와 비교해서, 각막의 혈관형성을 유도한다. 각막의 혈관형성 및 각막의 확장성 질병의 동물 모델, 및 이러한 동물 모델을 제조하는 방법을 개시하는 국제 출원 No. PCT/IB2015/000822를 참고하라.
보다 명확하게, 국제 출원 No. PCT/IB2015/000822에 기재된 바와 같이, 0.1 M, 0.5 M, 1.0 M, 3.0 M, 5.6 M, 또는 8.5 M의 농도를 가지는 페놀의 수용액은, 페놀 및 물을 혼합함으로써 제조되었다. 상기 용액은 그리고 난 다음에 15 분 동안 100 ℃로 가열함으로써 멸균되었다. 그리고 난 다음에, 10 μL의 멸균 페놀 용액은, 두 달된 Wistar 랫의 오른쪽 눈의 각막의 중심에 국소적으로 적용되었다. 5 마리의 랫은, 테스트된 페놀의 각각의 농도에 대해 처리되었다. 상기 페놀 용액은 눈에 흡수되는 것을 가능하게 하고, 한 번만 적용되었다. 페놀의 적용 전에, 각막에서 어떠한 육안으로 볼 수 있는 혈관이 없었다. 그러나, 새로운 혈관은 수성의 페놀 용액의 적용 후에 일주일에 각각의 그룹에서 적어도 하나의 랫에서 테스트된 모든 농도의 페놀 용액으로 처리 시 각막에서 형성되기 시작하였다. 테스트된 보다 고농도의 페놀(예를 들어, 3.0 M, 5.6 M, 및 8.5 M)에서, 각막 확장증, 특히 각막의 원추각막과 관련된 변화는 몇몇의 랫에서 또한 관찰되었다. 결과는 하기의 표 1에 요약되었다.
| 페놀 농도 | 처리된 랫의 수 | 처리된 눈에서 관찰(랫의 수) | ||
| 혈관 형성 | 각막의 원추각막 | No Change | ||
| 0.1 M | 5 | 1 | 0 | 4 |
| 0.5 M | 5 | 1 | 0 | 4 |
| 1.0 M | 5 | 3 | 0 | 2 |
| 3.0 M | 5 | 4 | 2 | 1 |
| 6.5 M | 5 | 4 | 2 | 1 |
| 8.5 M | 5 | 3 | 1 | 2 |
안과 질병, 질환 및 증상을 예방하는데 있어서 멜라닌의 효능을 테스트하기 위한 추가적인 실험은, 눈에 페놀의 적용이 각막의 혈관혈성 및/또는 각막의 확정장 질병을 유도함을 상기 기재된 관찰을 기초로 그 다음에 설계되었다. 0.1 M, 0.5 M, 1.0 M, 3.0 M, 6.5 M, 및 8.5 M 을 포함하는, 0.1 M 내지 8.5 M 페놀의 농도를 가지는 페놀의 수용액은 페놀 및 물을 혼합함으로써 제조되었다. 상기 용액은 그리고 난 다음에, 15 분 동안 100 ℃로 가열됨으로써 멸균되었다. 그 다음에 원하는 농도의 10 μL의 페놀 용액은, 각막의 혈관형성 및/또는 각막의 원추각막을 유도하기 위해, 5 마리의 수컷 Wistar 랫(생후 2 달)의 오른쪽 눈의 각막의 중심에 국소적으로 적용되었다. 상기 페놀 수용액은 눈으로 흡수되게 하였고, 한 번만 적용되었다. 페놀의 적용 후 약 5 분에, 멜라닌의 3% (w/v) 수용액의 20 μL(물 및 멜라닌을 혼합함으로써 제조됨)은, 랫의 각각의 오른쪽 눈에만 국소적으로 적용되었다. 멜라닌의 수용액은 한번만 적용되었다. 오른쪽 눈에 페놀로 처리된 모든 랫은 또한, 오른쪽 눈에서 수성의 멜라닌으로 처리되었다. 따라서, 각각의 랫에서 왼쪽 눈은, 자발적인 각막의 혈관혈성 및/또는 원추각막의 유도에 대한 대조(control)로서 제공된다. 페놀 용액 및 수성의 멜라닌 용액의 적용 전에, 랫의 눈에서 각막에서 어떠한 시각적인 혈관도 없었다. 적용 후에 일주일에, 페놀의 적용 후에 전형적으로 관찰된 변화, 예를 들어 각막의 혈관형성 및 각막의 원추각막과 연관된 각막의 변형(distortion) 및 새로운 혈관의 형성은, 오른쪽 눈이 페놀로 처리되었을지라도, 랫의 어떠한 오른쪽 눈에서 관찰되지 않았다. 이는, 랫의 눈에 페놀의 적용이, 상기에 설명한 바와 같이, 각막 혈관형성 및/또는 각막의 확장성 질병을 유도함을 입증하는 이전의 실험을 고려하여 예상치 못한 것이다. 상기 실험의 결과는, 눈에 멜라닌의 국소적인 적용이 특히 포유동물에서 각막의 혈관혈성 및 각막의 확장성 질병과 같은, 안과 질병, 질환 및 증상을 예방하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸 것이다.
실시예 3: 멜라닌의 결막하 주사
건강한 랫의 눈으로 멜라닌의 결막하 주사의 효과가 테스트되었다. 랫은, 바르비투르(barbiturates)의 복강내 주사에 의해 전신 마취 하에서 놓였다. 전체 5 마리의 랫은 연구에서 사용되었다. 그리고 난 다음에, 500 μL의 3 % 수성 멜라닌 용액은, 결막하 주사에 의해 각각의 랫의 오른쪽 눈에 투여되었다. 왼쪽 눈은 처리되지 않은 상태로 두었다.
주사 후의 즉시, 상기 처리된 눈은, 용액의 주사로 인하여 몇몇의 변형(distortion)에서의 증가를 나타내었다. 그러나, 주사 후의 24 시간에, 주사 부위에서 안구 조직 위에서 어떠한 시각적인 표시도 관찰되지 않았고, 염증, 자극, 또는 관찰된 결막하 출혈의 어떠한 시각적인 표시도 없었다. 이러한 관찰된 효과는, 주사에 의해 기인한 초기의 변형을 제외하고, 건강한 랫의 각막에 멜라닌의 국소적인 적용의 관찰된 효과와 유사한 것이다.
상기 관찰의 이러한 결과는, 각막의 질병이 멜라닌의 국소적인 적용으로 효과적으로 치료될 수 있음을 시사하는, 멜라닌 주사에 대한 결막의 반응이, 멜라닌의 국소적인 적용에 대한 각막의 반응과 유사한 것임을 입증하는 것이다.
변화가 이의 광범위한 독창적인 개념에서 벗어남이 없이, 상기 기재된 실시형태로 만들어질 수 있음을 본 분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 따라서, 이러한 발명은 기재된 특정한 실시형태로 한정되지 않지만, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 본질 및 범위 내의 변형을 포함하는 것임을 의도한다.
Claims (5)
- 인간 대상에서 백반증(leukoplakia)을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 백반증을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 멜라닌을 포함하고, 백반증의 치료가 필요한 상기 대상의 눈에 국소적으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인간은 과도한 햇빛에 노출되었던 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 합성 멜라닌 또는 천연 멜라닌을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 수용액인 것인, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 수용액은, 점안액(eye drops), 스프레이제 및 용액(solution)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
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