KR102296416B1 - 항-세라마이드 항체 - Google Patents
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Abstract
세라마이드를 지향하는 단클론 항체가 개시된다. 항체의 인간화 및 scFv 버전이 또한 개시된다. 항-세라마이드 항체를 투여함으로써 대상에서 세포사멸을 예방 또는 치료하기 위한 방법이 개시된다.
Description
선행 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 8월 7일 출원된 미국 가출원 제 62/034,453호의 우선권을 주장한다.
본 출원은 일반적으로 세포사를 억제하는 항체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세라마이드를 지향하는 항체에 의한 세포사의 억제에 관한 것이다.
급성 방사선 증후군(Acute Radiation Syndrome, ARS)(때로는 방사선 독성 또는 방사선병으로도 알려짐)은, 예를 들어, 몇 분 이내와 같은 매우 짧은 시간 내에 고에너지 X-선, 감마선 및 중성자와 같은 많은 양의 투과 방사선에 의해 신체의 많은 부분에 대한 방사선으로 인해 유발되는 급성 질환이다. 이 증후군의 주요 원인은 특정 조직에서 미성숙한 실질 세포 줄기의 고갈이다. ARS로 고통받는 사람들의 사례는 히로시마 및 나가사키 원자 폭탄의 생존자, 1986 년의 체르노빌 원자력 발전소 사건 이후 처음으로 대응한 소방관, 및 살균 조사기에 대한 의도하지 않은 일부 노출이다. 일반적으로, 0.3 Gy 또는 30 라드(rad) 정도의 낮은 선량으로 경미한 증상이 관찰될 수 있지만, ARS를 유도하는 방사선 선량은 크다(즉, 0.7 그레이(Gy) 또는 70 라드 이상).
방사선 위장관(gastrointestinal, GI) 증후군은 보통 대략 10 Gy(1000 라드) 이상의 선량으로 발생하지만, 일부 증후군은 6 Gy 또는 600 라드 정도의 낮은 선량에서도 발생할 수 있다. 위장관 및 골수에서의 파괴적이고 회복할 수 없는 변화 때문에 이 증후군은 생존할 가능성이 극히 낮다. 방사선 GI 증후군은 일반적으로 세 단계로 나눌 수 있다. 전조기는 노출 후 몇 시간 이내에 나타나며 증상은 식욕 부진, 심한 구역질, 구토, 경련 및 설사를 포함한다. 잠복기는 대략 이틀 후에 시작되고 환자는 건강해 보일 수 있지만, 위장관 내의 세포뿐만 아니라 골수 내의 줄기 세포가 죽어 가고 있다. 노출 후 1 주일 이내에 증상 발현기가 시작되며, 증상은 불쾌감, 식욕 부진, 심한 설사, 발열, 탈수 및 전해질 불균형을 포함한다. 사망은 일반적으로 감염, 탈수 및 전해질 불균형의 결과로 2 주 이내에 발생한다.
급성 방사선 증후군의 치료 외에도 골수 이식은 현재 급성 및 만성 백혈병, 골수종, 고형 종양을 포함하는 다수의 악성 및 비-악성 질환을 치료하는데 사용된다. 그러나, 골수 이식은 종종 숙주에서 다양한 면역 반응을 유발함으로써, 이식편의 거부 또는 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease, 이하 "GvHD"라고 함)을 유발한다. 환자의 면역 체계를 제거 또는 억제하도록 설계된, 이식 전에 필요한 조건화 요법은 환자를 종양성 재발 또는 감염에 걸리게 할 수 있다. 비관계 및 HLA 불일치 공여자의 최근 사용은 불행히도 GvHD의 발병률을 증가시켰다. 공여자 골수 이식편에서 T 세포를 제거함으로써 GvHD를 개선시키지만, 이러한 전략은 이식 실패율을 증가시키고 치료적으로 유익한 이식편-대-종양 효과를 현저히 감소시킨다. 이와 같이, 전반적인 생존율은 향상되지 않는다. 또한, 강력한 전임상 데이터에도 불구하고, 급성 GvHD 치료의 표준인, 코르티코스테로이드에 TNF 길항제를 첨가하여 염증성 사이토카인 작용을 감소시킴으로써 GvHD 결과를 개선하려는 시도는 제한된 치료 효과를 제공했다.
따라서, 방사선 GI 증후군과 GvHD의 발생률과 중증도를 줄이기 위한 대체 전략이 절실한 상황이다.
본 출원의 일 양태는 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것으로, N-말단으로부터 제 1 위치의 Gly, N-말단으로부터 제 2 위치의 Tyr 또는 Phe, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Leu, N-말단으로부터 제 6 위치의 Thr 또는 His, 및 N-말단으로부터 제 10 위치의 His 또는 Asn을 포함하는 10 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 2 위치의 Asn 또는 Ile, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Ser, C-말단으로부터 제 9 위치의 Thr, C-말단으로부터 제 7 위치의 Tyr, C-말단으로부터 제 6 위치의 Asn, 및 C-말단으로부터 제 2 및 제 4 위치의 Lys 또는 Ala를 포함하는 16 내지 17 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR2; N-말단으로부터 제 4 위치의 Tyr 또는 Thr를 포함하는 7 개 내지 11 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR3; N-말단으로부터 제 2 위치의 Ala 또는 Ser, N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser, N-말단으로부터 제 5 위치의 Ser 또는 Asp, 및 N-말단으로부터 제 3 위치의 Tyr, Ser 또는 Phe을 포함하는 10 내지 16 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser 또는 Asn, N-말단으로부터 제 5 위치의 Lys 또는 Ser, 및 N-말단으로부터 제 7 위치의 Ser 또는 Asp를 포함하는 7 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 N-말단으로부터 제 1 위치의 Gln, Leu 또는 Trp, N-말단으로부터 제 2 위치의 Gln, N-말단으로부터 제 7 위치의 Pro, 및 N-말단으로부터 제 9 위치의 Thr를 포함하는 9 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양태는 본 출원의 항-세라마이드 항체와 동일한 항원 결정기(antigenic determinant)에 결합하는 항-세라마이드 단일쇄 가변 단편(scFv)에 관한 것이다. 상기 scFv는, N-말단으로부터 제 1 위치의 Gly, N-말단으로부터 제 2 위치의 Tyr 또는 Phe, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Leu, N-말단으로부터 제 6 위치의 Thr 또는 His, 및 N-말단으로부터 제 10 위치의 His 또는 Asn을 포함하는 10 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 2 위치의 Asn 또는 Ile, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Ser, C-말단으로부터 제 9 위치의 Thr, C-말단으로부터 제 7 위치의 Tyr, C-말단으로부터 제 6 위치의 Asn, 및 C-말단으로부터 제 2 및 제 4 위치의 Lys 또는 Ala를 포함하는 16 내지 17 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR2 C; N-말단으로부터 제 4 위치의 Tyr 또는 Thr를 포함하는 7 개 내지 11 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR3; N-말단으로부터 제 2 위치의 Ala 또는 Ser, N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser, N-말단으로부터 제 5 위치의 Ser 또는 Asp, 및 N-말단으로부터 제 3 위치의 Tyr, Ser 또는 Phe를 포함하는 10 내지 16 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser 또는 Asn, N-말단으로부터 제 5 위치의 Lys 또는 Ser, 및 N-말단으로부터 제 7 위치의 Ser 또는 Asp를 포함하는 7 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 N-말단으로부터 제 1 위치의 Gln, Leu 또는 Trp, N-말단으로부터 제 2 위치의 Gln, N-말단으로부터 제 7 위치의 Pro, 및 N-말단으로부터 제 9 위치의 Thr를 포함하는 9 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본원의 또 다른 양태는, 본 발명의 치료적 유효량의 항-세라마이드 항체 또는 항-세라마이드 항체 단편을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 세포사를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 양태는, 치료적 유효량의 본 발명의 항-세라마이드 항체 또는 항-세라마이드 항체 단편을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 방사선 GI 증후군을 치료하거나 방사선 GI 증후군의 증상을 개선하는 방법에 관한 것이다.
본원의 또 다른 양태는, GI 증후군에서 세포사의 완화를 필요로 하는 대상에서 세포사를 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 투과 방사선에 상기 대상을 노출시킨 후 유효량의 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 GvHD에서 세포사멸의 억제를 필요로 하는 대상에서 세포사멸을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 대상이 이식을 받기 전 또는 상기 대상이 이식을 받은 후, 그러나 GvHD의 개시 이전에, 유효량의 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 이식은 골수 이식이다.
첨부된 도면은 본 개시의 하나 이상의 실시형태를 설명하고, 서술된 설명과 함께 본 개시의 예시적인 실시형태의 원리를 설명하는 역할을한다.
도 1A는 mAb 2A2의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 서열을 나타내고, 도 1B는 2A2 클론의 아미노산 서열 정렬 및 인간 생식세포 서열을 나타낸다.
도 2A는 인간화 2A2 중쇄 서열을 나타내고 도 2B는 인간화 2A2 중쇄 서열을 나타낸다.
도 3은 조 상등액(crude supernatant)을 사용하여 시험관내 h2A2, 9H10, 9H11, 7B10, 9A2, 6B5 및 6C8에 대한 생물학적 활성을 나타낸 도면이다.
도 4는 정제된 항체에 의한 10 Gy의 Jurkat 세포 사멸의 예시적인 억제를 나타낸 도면이다.
도 5는 인간화 2a2 및 쥐 7B10, 6c8 및 6b5를 이용한 선와(crypt ) 치사율의 예시적인 억제를 나타낸 도면이다.
도 6은 마우스 항체 6B5, 6C8, 7B10, 9H10, 9H11, 2A2 및 인간화 2A2 항체(h2A2)의 예시적인 서열을 나타낸 도면 및 항-세라마이드 공통 서열을 나타낸 도면이다. 정렬 및 공통 서열은 컴퓨터 프로그램 MUSCLE 다중 서열 정렬을 사용하여 생성된다. 보전은 각 칼럼에 대해 점수를 주는 히스토그램으로 정렬 또는 서열 그룹에 대해 시각화된다. 보존된 칼럼은 "+"(아미노산의 기본 속성 그룹화에 대한 점수 11)로 표시되고, 모든 속성이 보존된 돌연변이 칼럼은 "*"(모든 속성이 보존된 것을 나타내는 점수 10)으로 표시된다. "-"는 갭을 의미한다.
도 7은 시험관내 Jurkat 세포 사멸에 대한 예시적인 6B5 scFv의 억제를 나타낸 도면이다.
도 8은 노출 전에 투여될 때 채내 GI 선와 고갈에 대한 예시적인 6B5 scFv의 보호를 나타낸 도면이다.
도 9는 노출 후에 투여될 때 체내 GI 선와 고갈에 대한 예시적인 6B5 scFv의 완화를 나타낸 도면이다.
도 10은 항-세라마이드 scFv가 선량-의존적으로 장 선와(intestinal crypt)를 보호하는 것을 나타낸 도면이다. 15 Gy의 전신 방사선 조사(total-body irradiation, TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스에 인간화 항-세라마이드 2A2(마우스당 0 내지 1000 마이크로그램) 또는 재조합 항-세라마이드 scFv 6B5(마우스 당 0 내지 100 마이크로그램) 을 투여하였다. TBI 이후 3.5 일째 마우스를 안락사시키고, 근위 공장(proximal jejunum)의 일부를 제거하고, 3.15 mm 세그먼트로 절단한 후, 4% 파라포름알데히드에 넣었다. 근위 공장 세그먼트를 단면으로 절단하고 장착하였으며, 슬라이드를 Withers 및 Elkind(1970)의 방법에 따라 생존 선와의 정량화 전에 H&E로 염색하였다. 장 선와는 장 줄기 세포의 부위이기 때문에, 미소군락 검정(microcolony assay)은 일반적으로 장 줄기 세포 생존에 대한 대용으로 사용된다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 11은 항-세라마이드 scFv가 대안적인 주입을 통해 투여될 때 효능을 유지하는 것을 나타낸 도면이다. 15 Gy의 전신 방사선 조사에 대한 노출 15 분 전에 정맥내(IV), 복강내(IP) 또는 피하(SC) 주사를 통해 C57BL/6 마우스 인간화 2A2 항-세라마이드 항체(50 mg/kg)를 투여하였다. 대안적으로, 15 Gy의 전신 방사선 조사(TBI)에 대한 노출 15 분 전에 IV, IP, SC 또는 근육내(IM) 주사를 통해 마우스에 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. TBI 이후 3.5 일째 마우스를 안락사시키고, 근위 공장의 일부를 제거하고, 3.15 mm 세그먼트로 절단한 후, 4% 파라포름알데히드에 넣었다. 근위 공장 세그먼트를 단면으로 절단하고 장착하였으며, 슬라이드를 Withers 및 Elkind(1970)의 방법에 따라 생존 선와의 정량화 전에 H&E로 염색하였다. 장 선와는 장 줄기 세포의 부위이기 때문에, 미소군락 검정은 일반적으로 장 줄기 세포 생존에 대한 대용으로 사용된다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 12는 항-세라마이드 h2a2 및 scFv가 방사선 GI 증후군의 치사 효과를 보호하고 완화하는 것을 나타낸 도면이다. (좌측 패널) 14.5 Gy의 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥내 주사를 통해 인간화 항-세라마이드 2A2(마우스당 1000 마이크로그램)를 또는 피하 주사를 통해 재조합 항-세라마이드 scFv 6B5(마우스 당 100 마이크로그램)를 C57BL/6 마우스에 투여하였다. TBI 이후 16 시간에 5×106 개의 자가 골수 세포를 마우스에 투여하였고 질병률과 사망률을 매일 모니터링하였다. 빈사 상태인 것으로 간주된 마우스는 즉시 안락사시켰다. 데이터는 로그-랭크 테스트로 분석한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존율을 나타낸다. h2A2 및 scFv군 대 식염수 대조군 모두에 대해 P<0.05 (우측 패널). 14.5 Gy의 전신 방사선 조사(TBI) 이후 24 시간에 정맥내 주사를 통해 인간화 항-세라마이드 2A2(마우스당 1000 마이크로그램)를 또는 피하 주사를 통해 재조합 항-세라마이드 scFv 6B5(마우스 당 100 마이크로그램)가 투여된 것을 제외하고, 좌측 패널에서와 동일하게 실험을 수행하였다. 그룹당 N = 5 마리 마우스. h2A2 및 scFv군 대 식염수 대조군 모두에 대해 P<0.05.
도 13은 항-세라마이드 scFv가 치명적인 급성 이식편-대-숙주 질환으로부터 마우스를 보호하는 것을 나타낸 도면이다. 1100 cGy의 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스(MHC H2b 일배체형)에 PBS 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. B10.BR 공여자 마우스(MHC H2k2 일배체형)로부터의 5×106 개의 골수(BM) 또는 BM 및 2×106 개의 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 마우스는 4, 8, 12 및 16 일째 PBS 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여받았다. 마우스는 체중 감소, 피부 병변, 털 헝클어짐 및 손실, 및 후만증(kyphosis)을 포함하는 GvHD-관련 질병률에 대해 매주 점수를 매겼으며, 생존을 모니터링하였다. 데이터는 로그-랭크 테스트로 분석한 카플란-마이어 생존율을 나타낸다. scFv군 식염수 대조군에 대해 P<0.05.
도 14는 치명적인 급성 이식편-대-숙주 질환 동안 항-세라마이드 scFv가 마우스의 장 줄기 세포를 보호하는 것을 나타낸 도면이다. 1100 cGy의 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스(MHCb 일배체형)에 PBS, 50 mg/kg의 인간화 h2A2 항체, 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. B10.BR 공여자 마우스(MHCk2 일배체형)로부터의 5×106 개의 골수(BM) 또는 BM 및 2×106 개의 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 마우스는 4 및 8 일째 PBS 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여받았다. 이식 후 10 일째 마우스를 안락사시키고, 근위 공장의 일부를 제거하고, 3.15 mm 세그먼트로 절단한 후, 4% 파라포름알데히드에 넣었다. 근위 공장 세그먼트를 단면으로 절단하고 장착하였으며, 슬라이드를 Withers 및 Elkind(1970)의 방법에 따라 생존 선와의 정량화 전에 H&E로 염색하였다. 장 선와는 장 줄기 세포의 부위이기 때문에, 미소군락 검정은 일반적으로 장 줄기 세포 생존에 대한 대용으로 사용된다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 15는 항-세라마이드 h2A2 및 scFv가 장간막 림프절 내에서 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 보유를 증가시키는 것을 나타낸 도면이다. 1100 cGy의 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스(MHCb 일배체형)에 PBS, 50 mg/kg의 인간화 h2A2 항체, 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. B10.BR 공여자 마우스(MHCk2 일배체형)로부터의 5×106 개의 골수(BM 단독) 또는 BM 및 2×106 개의 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 이후 마우스는 4 및 8 일째 PBS, h2A2 또는scFv 6B5를 투여받았다. 이식 후 10 일째 마우스를 안락사시키고, 장간막 림프절을 유세포 분석법으로 분석하였다. 데이터는 전체 공여자(H2k2 일배체형 양성)의 CD45+ 림프구 풀로부터의 CD4+ 및 CD8+ 세포의 총수를 나타낸다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 1A는 mAb 2A2의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 서열을 나타내고, 도 1B는 2A2 클론의 아미노산 서열 정렬 및 인간 생식세포 서열을 나타낸다.
도 2A는 인간화 2A2 중쇄 서열을 나타내고 도 2B는 인간화 2A2 중쇄 서열을 나타낸다.
도 3은 조 상등액(crude supernatant)을 사용하여 시험관내 h2A2, 9H10, 9H11, 7B10, 9A2, 6B5 및 6C8에 대한 생물학적 활성을 나타낸 도면이다.
도 4는 정제된 항체에 의한 10 Gy의 Jurkat 세포 사멸의 예시적인 억제를 나타낸 도면이다.
도 5는 인간화 2a2 및 쥐 7B10, 6c8 및 6b5를 이용한 선와(crypt ) 치사율의 예시적인 억제를 나타낸 도면이다.
도 6은 마우스 항체 6B5, 6C8, 7B10, 9H10, 9H11, 2A2 및 인간화 2A2 항체(h2A2)의 예시적인 서열을 나타낸 도면 및 항-세라마이드 공통 서열을 나타낸 도면이다. 정렬 및 공통 서열은 컴퓨터 프로그램 MUSCLE 다중 서열 정렬을 사용하여 생성된다. 보전은 각 칼럼에 대해 점수를 주는 히스토그램으로 정렬 또는 서열 그룹에 대해 시각화된다. 보존된 칼럼은 "+"(아미노산의 기본 속성 그룹화에 대한 점수 11)로 표시되고, 모든 속성이 보존된 돌연변이 칼럼은 "*"(모든 속성이 보존된 것을 나타내는 점수 10)으로 표시된다. "-"는 갭을 의미한다.
도 7은 시험관내 Jurkat 세포 사멸에 대한 예시적인 6B5 scFv의 억제를 나타낸 도면이다.
도 8은 노출 전에 투여될 때 채내 GI 선와 고갈에 대한 예시적인 6B5 scFv의 보호를 나타낸 도면이다.
도 9는 노출 후에 투여될 때 체내 GI 선와 고갈에 대한 예시적인 6B5 scFv의 완화를 나타낸 도면이다.
도 10은 항-세라마이드 scFv가 선량-의존적으로 장 선와(intestinal crypt)를 보호하는 것을 나타낸 도면이다. 15 Gy의 전신 방사선 조사(total-body irradiation, TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스에 인간화 항-세라마이드 2A2(마우스당 0 내지 1000 마이크로그램) 또는 재조합 항-세라마이드 scFv 6B5(마우스 당 0 내지 100 마이크로그램) 을 투여하였다. TBI 이후 3.5 일째 마우스를 안락사시키고, 근위 공장(proximal jejunum)의 일부를 제거하고, 3.15 mm 세그먼트로 절단한 후, 4% 파라포름알데히드에 넣었다. 근위 공장 세그먼트를 단면으로 절단하고 장착하였으며, 슬라이드를 Withers 및 Elkind(1970)의 방법에 따라 생존 선와의 정량화 전에 H&E로 염색하였다. 장 선와는 장 줄기 세포의 부위이기 때문에, 미소군락 검정(microcolony assay)은 일반적으로 장 줄기 세포 생존에 대한 대용으로 사용된다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 11은 항-세라마이드 scFv가 대안적인 주입을 통해 투여될 때 효능을 유지하는 것을 나타낸 도면이다. 15 Gy의 전신 방사선 조사에 대한 노출 15 분 전에 정맥내(IV), 복강내(IP) 또는 피하(SC) 주사를 통해 C57BL/6 마우스 인간화 2A2 항-세라마이드 항체(50 mg/kg)를 투여하였다. 대안적으로, 15 Gy의 전신 방사선 조사(TBI)에 대한 노출 15 분 전에 IV, IP, SC 또는 근육내(IM) 주사를 통해 마우스에 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. TBI 이후 3.5 일째 마우스를 안락사시키고, 근위 공장의 일부를 제거하고, 3.15 mm 세그먼트로 절단한 후, 4% 파라포름알데히드에 넣었다. 근위 공장 세그먼트를 단면으로 절단하고 장착하였으며, 슬라이드를 Withers 및 Elkind(1970)의 방법에 따라 생존 선와의 정량화 전에 H&E로 염색하였다. 장 선와는 장 줄기 세포의 부위이기 때문에, 미소군락 검정은 일반적으로 장 줄기 세포 생존에 대한 대용으로 사용된다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 12는 항-세라마이드 h2a2 및 scFv가 방사선 GI 증후군의 치사 효과를 보호하고 완화하는 것을 나타낸 도면이다. (좌측 패널) 14.5 Gy의 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥내 주사를 통해 인간화 항-세라마이드 2A2(마우스당 1000 마이크로그램)를 또는 피하 주사를 통해 재조합 항-세라마이드 scFv 6B5(마우스 당 100 마이크로그램)를 C57BL/6 마우스에 투여하였다. TBI 이후 16 시간에 5×106 개의 자가 골수 세포를 마우스에 투여하였고 질병률과 사망률을 매일 모니터링하였다. 빈사 상태인 것으로 간주된 마우스는 즉시 안락사시켰다. 데이터는 로그-랭크 테스트로 분석한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존율을 나타낸다. h2A2 및 scFv군 대 식염수 대조군 모두에 대해 P<0.05 (우측 패널). 14.5 Gy의 전신 방사선 조사(TBI) 이후 24 시간에 정맥내 주사를 통해 인간화 항-세라마이드 2A2(마우스당 1000 마이크로그램)를 또는 피하 주사를 통해 재조합 항-세라마이드 scFv 6B5(마우스 당 100 마이크로그램)가 투여된 것을 제외하고, 좌측 패널에서와 동일하게 실험을 수행하였다. 그룹당 N = 5 마리 마우스. h2A2 및 scFv군 대 식염수 대조군 모두에 대해 P<0.05.
도 13은 항-세라마이드 scFv가 치명적인 급성 이식편-대-숙주 질환으로부터 마우스를 보호하는 것을 나타낸 도면이다. 1100 cGy의 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스(MHC H2b 일배체형)에 PBS 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. B10.BR 공여자 마우스(MHC H2k2 일배체형)로부터의 5×106 개의 골수(BM) 또는 BM 및 2×106 개의 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 마우스는 4, 8, 12 및 16 일째 PBS 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여받았다. 마우스는 체중 감소, 피부 병변, 털 헝클어짐 및 손실, 및 후만증(kyphosis)을 포함하는 GvHD-관련 질병률에 대해 매주 점수를 매겼으며, 생존을 모니터링하였다. 데이터는 로그-랭크 테스트로 분석한 카플란-마이어 생존율을 나타낸다. scFv군 식염수 대조군에 대해 P<0.05.
도 14는 치명적인 급성 이식편-대-숙주 질환 동안 항-세라마이드 scFv가 마우스의 장 줄기 세포를 보호하는 것을 나타낸 도면이다. 1100 cGy의 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스(MHCb 일배체형)에 PBS, 50 mg/kg의 인간화 h2A2 항체, 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. B10.BR 공여자 마우스(MHCk2 일배체형)로부터의 5×106 개의 골수(BM) 또는 BM 및 2×106 개의 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 마우스는 4 및 8 일째 PBS 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여받았다. 이식 후 10 일째 마우스를 안락사시키고, 근위 공장의 일부를 제거하고, 3.15 mm 세그먼트로 절단한 후, 4% 파라포름알데히드에 넣었다. 근위 공장 세그먼트를 단면으로 절단하고 장착하였으며, 슬라이드를 Withers 및 Elkind(1970)의 방법에 따라 생존 선와의 정량화 전에 H&E로 염색하였다. 장 선와는 장 줄기 세포의 부위이기 때문에, 미소군락 검정은 일반적으로 장 줄기 세포 생존에 대한 대용으로 사용된다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
도 15는 항-세라마이드 h2A2 및 scFv가 장간막 림프절 내에서 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 보유를 증가시키는 것을 나타낸 도면이다. 1100 cGy의 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 정맥 주사를 통해 C57BL/6 마우스(MHCb 일배체형)에 PBS, 50 mg/kg의 인간화 h2A2 항체, 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. B10.BR 공여자 마우스(MHCk2 일배체형)로부터의 5×106 개의 골수(BM 단독) 또는 BM 및 2×106 개의 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 이후 마우스는 4 및 8 일째 PBS, h2A2 또는scFv 6B5를 투여받았다. 이식 후 10 일째 마우스를 안락사시키고, 장간막 림프절을 유세포 분석법으로 분석하였다. 데이터는 전체 공여자(H2k2 일배체형 양성)의 CD45+ 림프구 풀로부터의 CD4+ 및 CD8+ 세포의 총수를 나타낸다. 그룹당 N = 5 마리 마우스.
다음의 상세한 설명은 본 기술 분야의 숙련자가 본 발명을 실시하고 사용할 수 있도록 하기 위해 제시된다. 설명의 목적을 위해, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정 명칭이 명시된다. 그러나, 이러한 특정 세부사항은 본 발명을 실시하는데 필요하지 않다는 것이 본 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 특정 응용에 대한 설명은 대표적인 실시예로서 제공된다. 본 발명은 도시된 실시형태에 한정되지 않고, 본원에 개시된 원리 및 특징과 일치하는 가능한 가장 넓은 범위에 따른다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 화합물의 양이 원하는 생물학적 또는 치료적 효과를 달성하는 양, 즉 치료되거나 예방되는 열거된 질병의 하나 이상의 증상을 예방, 감소 또는 개선시키는 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 및/또는 이에 수반되는 증상을 완화하거나 또는 제거하는 방법을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 대상이 장애 및/또는 이에 수반되는 증상을 얻는 것을 방지하는 방법을 의미한다. 특정 실시형태에서, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 장애 및/또는 이에 수반되는 증상을 얻을 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.
치료와 관련하여, 본원에 사용된 용어 "완화하다", "완화" 및 "완화하는"는 급성 사건의 발생 이후의 치료, 예를 들어 노출 후 24 시간에 방사선 손상을 완화하는 것을 의미한다.
마찬가지로, 치료와 관련하여, 본원에 사용된 용어 "보호하다", "보호" 및 "보호하는"는 상기 사건의 발생 이전에 사건의 예방 또는 억제를 위한 치료제의 예방을 위한 투여를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 면역글로불린(immunoglobulin, Ig) 분자, 즉 항원과 특이적으로 결합(면역반응)하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자의 면역학적 활성 부분을 의미한다. 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 특히 단클론 항체(전장 단클론 항체 포함), 다클론 항체, 다중 특이적 항체(예를 들어, 이중 특이적 항체), scFv와 같은 재조합 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다. "특이적 결합" 또는 "면역반응하는"은 항체가 원하는 항원의 하나 이상의 항원 결정기와 반응하고, 폴리펩타이드 및 지질을 포함하는 다른 항원과 반응하지 않거나, 다른 항원과 상당히 낮은 친화도로 결합하는 것을 의미한다.
용어 "항체"는 또한 전장 항체의 일부, 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함하는 항체 단편을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 이중항체(diabody); 선형 항체; 단일쇄 가변 단편(scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체를 포함한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 완전한 항체보다는, 항체 단편이 조직 침투 또는 종양 침투를 증가시키는데 사용된다. 다른 실시형태에서, 항체 단편은 이의 혈청 반감기를 증가시키도록 더 변형된다.
본원에 사용된 용어 "단클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 의미한다, 즉, 개체군을 포함하는 각각의 항체는 소량으로 존재할 수 있는, 가능한 자연적으로 발생하는 돌연변이를 제외하고 동일하다. 본원에서 단클론 항체는, 특히 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종에서 유래되거나 특정 항체 그룹 또는 하위 그룹에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 반면, 나머지 쇄(들)는 다른 종에서 유래되거나 다른 항체 그룹 또는 하위 그룹에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 이들 항체의 단편을 포함한다.
비-인간 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우, 인간화 항체는, 수혜자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 마우스, 래트, 토끼 또는 원하는 특이성, 친화성 및/또는 능력을 갖는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종(공여자 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체되는, 인간 면역글로불린(수혜자 항체)이다. 인간화 및 기타 키메라 항체를 제조하는 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다.
"이중 특이적 항체"는 적어도 두 가지의 서로 다른 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 항체이다. 이중 특이적 항체를 제조하는 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다.
"이종접합체(heteroconjugate) 항체"의 사용이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 이종접합체 항체는 공유 결합된 두 개의 항체로 구성된다. 이러한 항체는, 예를 들어, 원하지 않는 세포에 면역계 세포를 표적화하도록 제안되었다(미국 특허 제 4,676,980호). 항체는 가교 결합제를 포함하는 것을 포함하는 합성 단백질 화학에서의 공지된 방법을 사용하여 시험관내에서 제조될 수 있을 것으로 생각된다.
본원에 사용된 용어 "LD50"은 "치사량, 50%" 또는 "중간 치사량"을 나타내며, 시험 집단의 50%를 죽이는데 필요한 물질의 양이다.
방사선-유도 세포사멸에 필요한
세포외
세라마이드
지질 뗏목(lipid raft)은 스핑고지질, 특히 스핑고미엘린과 밀접하게 관련된 콜레스테롤로 구성된 독특한 원형질 막의 마이크로도메인으로, 액체-무질서 상의 원형질 막 내에 액체-질서 상을 생성한다. 뗏목은 이의 단백질 및 지질 구성이 주변 막과 다르며, 다수의 글리코실포스파티딜이노시톨(glycosylphosphatidylinositol, GPI))-고정 단백질, Src 계열의 이중 아실화 티로신 키나아제 및 막관통 단백질을 포함하는 신호전달 분자를 수용한다. 또한, 뗏목은 항원과 마주칠 때의 B 세포 수용체(B cell receptor, BCR)를 포함하는 다수의 수용체가 활성화될 때 이들의 내부 및 외부로 이동하는 부위로서의 역할을 한다. 이러한 전좌(translocation) 현상은 다수의 신호전달 캐스케이드에 중요하다는 증거가 있다.
스핑고지질은 세포막의 구조적 구성요소이며 세라마이드 생성을 통한 신호전달의 중요한 조절 인자이다. C16 세라마이드는 분화, 증식 및 성장 정지에 중요한 역할을 한다. 이는 또한 세포사멸 신호전달의 필수 요소이다. 세라마이드 생성은 다수의 사이토카인-, 바이러스/병원균-, 환경 장애-및 화학 요법-유도 세포사멸 사건에 필수적인 것으로 확인되었다. 또한, 표적 세포의 원형질 막 상의 세라미드-풍부 영역은 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL)-유도 세포사의 민감성에 대해 중요하다.
치명적인
GI
증후군의 치료 및 예방
선와(crypt of Lieberkuhn)의 하부로부터 1 내지 3번 위치에 위치한 Cycling Crypt Base Columnar(CBC) 세포는 장 줄기 세포 집단으로 최근에 정의되었다. 이 세포 군은 지속적으로 증식하고 분화하여, 장세포(enterocyte) 및 그 밖의 융모 정상으로부터 분화된 상피 세포의 생리적 손실을 보충함으로써, 점막의 해부학적 및 기능적 완전성을 유지하한다. 이러한 구획의 완전하거나 거의 완전한 고갈은 선와-융모 유닛을 영구적으로 파괴해야 할 필요가 있어 보이는 반면, 생존한 줄기 세포 증식세포(clonogen)는, 비록 선와당 하나임에도 불구하고, 완전한 기능의 선와를 재생할 수 있다.
방사선은 위장관 미세혈관계(microvasculature) 및 장 줄기 세포 구획 모두를 표적으로 한다. 방사선 조사 후 4 시간에 세포사멸로 검출되는 미세 혈관 내피의 기능 장애는 GI 증후군으로 이어지는 주요 병변을 나타낸다. 내피 기능 장애는 CBC의 병변을 아치사(sublethal)에서 치사로 전환시킴으로써, 재생 선와의 손실을 유발하고 GI 독성을 유발한다. [3H]TdR 및 BrdUrd를 이용한 면역조직화학 및 표지화 연구는 방사선 노출 이후 선와 줄기 세포의 세포사가 급격히 발생하지 않는 것을 밝혀냈다. 오히려 가장 초기에 감지할 수 있는 반응은, 명백하게 방사선-유도 DNA 이중 가닥 절단(double strand break, dsb)에 의해 신호를 받은 후반 S-기 체크포인트 및 유사분열 정지를 통한 진행의 일시적인 선량 의존적 지연이다. 신속한 세포사멸은 조사 이후 첫 24 시간 동안 성장 정지 세포에서 발생하며, 이는 12 Gy에서 전체 사망의 33%이다. 포유동물 세포에서 DNA dsb는 DNA 손상 인식 및 복구 경로를 활성화시키고 세포주기 검사점 활성을 조정한다. 장 줄기 세포 유사분열 정지는 경로에서 조절된 사건을 나타내는 것으로 보인다. 유사분열 형태의 사망은 두 번째 24 시간 동안 발생하여 전체 사망의 66%를 나타낸다. 이 단계에서 장 원주당 선와 수의 유의한 변화는 없는 것이 명백하지만, 선와로부터 융모의 상피 내벽으로의 선와 전이 및 분화 세포의 지속적인 정상 이동 및 융모 팁의 손실로 인해 계속해서 감소한다. 12 내지 18 시간에서 유사분열 활성의 재개는 선와 줄기 세포 증식세포의 급격한 고갈 및 원주당 선와 수의 감소와 관련이 있다.
GI 줄기 세포 증식세포의 치사율은 방사선 노출 후 3.5 일째 생존하는 선와의 수에 의해 가장 잘 평가되며, 선량이 증가함에 따라 기하급수적으로 감소한다(C. S. Potten and M. Loeffler, Development 110 (4), 1001 (1990), H. R. Withers, Cancer 28 (1), 75 (1971), and J. G. Maj, F. Paris, A. Haimovitz-Friedman et al., Cancer Res 63, 4338 (2003)). 생존한 줄기 세포를 함유하는 선와는 빠른 속도로 증식하여, 장 점막이 정상적인 구조를 회복할 때까지 새로운 선와를 생성하기 위해 분열되거나 발아하는 전형적인 재생성 선와를 생성한다. 몇몇 마우스 모델에서의 TBI 실험은 8 내지 12 Gy에 노출된 후에 생존하는 선와 줄기 세포의 수가 일반적으로 점막의 완전한 회복을 지원하기에 충분하다는 것을 입증했다. 더욱 높은 선량에서는, 그러나, 다량의 줄기 세포 증식세포의 손실은 선와-융모 시스템의 거의 전체적인 붕괴, 점막 나화(denudation)및 GI 증후군으로 인한 동물 사망으로 이어질 수 있다. GI 사망을 유도하기 위한 발단 선량(threshold dose) 및 50% GI 치사율(LD50)을 발생하는 TBI 선량은 균주-특이적인 것으로 보인다. TBI에 노출된 C57BL/6 마우스의 부검 연구는, 14 Gy에 노출된 마우스의 25% 및 15 Gy에 노출된 마우스의 100%가 6.8 +/- 0.99 일째 GI 증후군으로 쓰러졌으며, 14 내지 15 Gy 사이에서 GI 사망에 대한 LD50을 예측했다는 것을 밝혀냈다. 대조적으로, 보고된 LD50D6(6 일째의 LD50, GI 사망의 대리 마커 역할을 함)는 BALB/c 마우스에 대해 8.8 +/- 0.72 Gy이고, BDF1 마우스에 대해 11.7 +/- 0.22 Gy이고, C3H/He 마우스에 대해 12.5 +/- 0.1 Gy이고, C3H/SPF에 대해 14.9 Gy(95% 신뢰 한계는 13.9 내지16.0 Gy)이고, B6CF1 마우스에 대해 16.4 +/- 0.2 Gy이며, 이는 GI 증후군으로 인한 사망에 대한 마우스 민감성에서의 균주-특이적 스펙트럼을 나타낸다.
고전적으로, 투과 방사선(IR)은 게놈 DNA에 직접적인 피해를 입히고 게놈 불안정성을 유발하여 생식 세포사를 초래하여 세포를 죽이는 것으로 여겨졌다. Haimovitz-Friedman 등은(Cancer Res 63, 4338 (2003)) 무핵 시스템에서 IR의 세포 막과의 상호 작용에 의해 세포사멸 신호전달이 교대로 생성될 수 있음을 보여 주었다. 세라마이드 매개 뗏목 클러스터링은 IR-유도 세포사멸과 클론원성(clonogenic) 세포사에 관여한다. 위장관(GI) 점막의 클론원성 구획은 위장관 손상을 유발하는 방사선에 대한 특이적이고 직접적인 표적이라고 오랫동안 받아들여져 왔다.
본 출원의 일 양태는 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것으로, N-말단으로부터 제 1 위치의 Gly, N-말단으로부터 제 2 위치의 Tyr 또는 Phe, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Leu, N-말단으로부터 제 6 위치의 Thr 또는 His, 및 N-말단으로부터 제 10 위치의 His 또는 Asn을 포함하는 10 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 2 위치의 Asn 또는 Ile, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Ser, C-말단으로부터 제 9 위치의 Thr, C-말단으로부터 제 7 위치의 Tyr, C-말단으로부터 제 6 위치의 Asn, 및 C-말단으로부터 제 2 및 제 4 위치의 Lys 또는 Ala를 포함하는 16 내지 17 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR2; N-말단으로부터 제 4 위치의 Tyr 또는 Thr를 포함하는 7 개 내지 11 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR3; N-말단으로부터 제 2 위치의 Ala 또는 Ser, N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser, N-말단으로부터 제 5 위치의 Ser 또는 Asp, 및 N-말단으로부터 제 3 위치의 Tyr, Ser 또는 Phe을 포함하는 10 내지 16 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser 또는 Asn, N-말단으로부터 제 5 위치의 Lys 또는 Ser, 및 N-말단으로부터 제 7 위치의 Ser 또는 Asp를 포함하는 7 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 N-말단으로부터 제 1 위치의 Gln, Leu 또는 Trp, N-말단으로부터 제 2 위치의 Gln, N-말단으로부터 제 7 위치의 Pro, 및 N-말단으로부터 제 9 위치의 Thr를 포함하는 9 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CDR"은 면역글로불린(항체) 분자의 "상보성 결정 영역(complementarity determining region)"을 의미한다. CDR은 항체가 특정 항원에 결합하는 항체의 가변 도메인의 일부이다. CDR은 림프구에 의해 생성된 항원 특이성의 다양성에 있어서 아주 중요하다. IgG 분자 내의 총 12 개의 CDR 및 IgM 분자 내의 60 개의 CDR에 대해 가변 도메인당 세 개의 CDR이 있다(즉, 경쇄의 가변 도메인 내에 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 중쇄의 가변 도메인 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3). 가변 도메인 내에서, CDR1 및 CDR2는 폴리펩타이드 쇄의 가변(V) 영역에서 발견되며, CDR3는 경쇄 영역의 경우 VJ 및 중쇄 영역의 경우 VDJ의 재조합에 의해 코딩됨으로써 가장 큰 가변성을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열 GYTFTDHTIH(서열번호 1)를 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열 YNYPRDGSTKYNEKFKG(서열번호 2)를 포함하고, 중쇄 가변 영역 CDR3는 서열 GFITTVVPSAY(서열번호 3)를 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열 RASKSISKYLA(서열번호 4)를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열 SGSTLQS(서열번호 5)를 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열 QQHNEYPWT(서열번호 6)를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKVSGYTFTDHTIHWMKQRPEQGLEW IGYNPRDGSTKYNEKFGKATLTDADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCAKGFITTVVPSAYWGQGTLVTVSA(서열번호 7), 또는 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및/또는 서열번호 8을 포함하는 서열, 또는 서열 DVQITQSPSYLAASPGETITINCRASKSISKYLAWYQ EKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAMYYCQQHNEYPWTFGGGTKLEIK(서열번호 8)를 포함하는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열 GYAFSSYWMN(서열번호 9)을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열 QIYPGDGDTNYNGKFKG(서열번호 10)를 포함하고, 중쇄 가변 영역 CDR3은 서열 RCYYGLYFDV(서열번호 11)를 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열 KASQDINRYLS(서열번호 12)를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열 RANRLVD(서열번호 13)를 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열 LQYDEFPYT(서열번호 14)를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGKGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCTRRCYYGLYFDVWGTGTTVTVSS(서열번호 15), 또는 서열번호 15를 포함하는 중쇄 가변 영역과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및/또는 서열 DIKMTQSPSSRYASLG ERVTITCKASQDINRYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPYTFGGGTKLEIK(서열번호 16), 또는 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열 GYTFTSYWMH(서열번호 17)를 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열 YINPSSGYTKYNQFKD(서열번호 18)를 포함하고, 중쇄 가변 영역 CDR3는 서열 GGYYGFAY(서열번호 19)를 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열 SASSSVSYMY(서열번호 20)를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열 LTSNLAS(서열번호 21)를 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열 QQWSSNPLT(서열번호 22)를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARGGYYGFAYWGQGTLVTVSA(서열번호 23), 또는 서열번호 23을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및/또는 서열 QIVLTQSPALMSASP GEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK(서열번호 24), 또는 서열번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열 GFSLTGYGVH(서열번호 25)를 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열 VIWSGGSTDYNAAFIS(서열번호 26)를 포함하고, 중쇄 가변 영역 CDR3는 서열 NYGYDYAMDY(서열번호 27)를 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열 RASQSIGTSIH(서열번호 28)를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열 YASESIS(서열번호 29)를 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열 QQSNSWPFT(서열번호 30)를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열번호 31을 포함하는 서열, 또는 서열 QVQLKQSGPGVQPSSLSITCTVS GFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGSTDYNAAFISRLSISKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYCARNYGYDYAMDYWGQGTSVTVSS(서열번호 31)를 포함하는 중쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및/또는 서열 DILLTQSPAILSVSPGERVSF SCRASQSIGTSIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPFTFGSGTKLEIK(서열번호 32), 또는 서열번호 32를 포함하는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열 GYTFTNYWMH(서열번호 33)를 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열 AIYPGDSDTSYNQKFKG(서열번호 34)를 포함하고, 중쇄 가변 영역 CDR3는 서열 GLYYGYD(서열번호 35)를 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열 KSSQSLIDSDGKTFLN(서열번호 36)를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열 LVSKLDS (서열번호 37)를 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열 WQGTHFPYT (서열번호 38)를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열 EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPVQGLEW IGAIYPGDSDTSYNQKFKGKAKLTAVTSTSTAFMELSSLTNEDSAVYYCTGLYYGYDWGQGTTLTVSS (서열번호 39), 또는 서열번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및/또는 서열번호 40을 포함하는 서열, 또는 서열 DVLMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLIDSDGKTF LNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGLYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK(서열번호 40)를 포함하는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, a) 서열번호 7, 서열번호 15, 서열번호 23, 서열번호 31 및 서열번호 39로 이루어진 군에서 선택되는 서열, 또는 서열번호 7, 서열번호 15, 서열번호 23, 서열번호 31 및 서열번호 39로 이루어진 군에서 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및/또는 a) 서열번호 8, 서열번호 16, 서열번호 24, 서열번호 32 및 서열번호 40으로 이루어진 군에서 선택되는 서열, 또는 서열번호 8, 서열번호 16, 서열번호 24, 서열번호 32 및 서열번호 40으로 이루어진 군에서 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항-세라마이드 항체는 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 재조합 항체 및 scFv로 이루어진 군에서 선택된다.
본 출원의 또 다른 양태는 본 출원의 항-세라마이드 항체와 동일한 항원 결정기에 결합하는 항-세라마이드 단일쇄 가변 단편(scFv)에 관한 것이다. 상기 scFv는, N-말단으로부터 제 1 위치의 Gly, N-말단으로부터 제 2 위치의 Tyr 또는 Phe, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Leu, N-말단으로부터 제 6 위치의 Thr 또는 His, 및 N-말단으로부터 제 10 위치의 His 또는 Asn을 포함하는 10 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 2 위치의 Asn 또는 Ile, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Ser, C-말단으로부터 제 9 위치의 Thr, C-말단으로부터 제 7 위치의 Tyr, C-말단으로부터 제 6 위치의 Asn, 및 C-말단으로부터 제 2 및 제 4 위치의 Lys 또는 Ala를 포함하는 16 내지 17 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR2; N-말단으로부터 제 4 위치의 Tyr 또는 Thr를 포함하는 7 개 내지 11 개 아미노산의 중쇄 가변 영역 CDR3; N-말단으로부터 제 2 위치의 Ala 또는 Ser, N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser, N-말단으로부터 제 5 위치의 Ser 또는 Asp, 및 N-말단으로부터 제 3 위치의 Tyr, Ser 또는 Phe을 포함하는 10 내지 16 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR1; N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser 또는 Asn, N-말단으로부터 제 5 위치의 Lys 또는 Ser, 및 N-말단으로부터 제 7 위치의 Ser 또는 Asp를 포함하는 7 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 N-말단으로부터 제 1 위치의 Gln, Leu 또는 Trp, N-말단으로부터 제 2 위치의 Gln, N-말단으로부터 제 7 위치의 Pro, 및 N-말단으로부터 제 9 위치의 Thr를 포함하는 9 개 아미노산의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
단일쇄 가변 단편(scFv)은 실제로 항체의 단편이 아니라 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이며, 10 개 내지 대략 25 개 아미노산의 짧은 링커 펩타이드에 연결된다. 링커는 일반적으로 유연성을 위해 글리신이 풍부할 뿐만 아니라, 용해성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하며, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결하거나 또는 그 반대일 수 있다. scFv는 불변 영역 제거 및 링커 도입에도 불구하고 원래 면역글로불린의 특이성을 유지한다.
일부 실시형태에서, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된다. 재조합 단백질의 발현 및 정제 과정은 본 기술 분야에서 잘 확립되어 있다.
본 출원의 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv를 생물계에서 발현시키기 위해서는, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 구축된다. 특정 실시형태에서, 재조합 폴리뉴클레오티드는 박테리아, 포유동물, 식물 또는 곤충 세포와 같은 선택된 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다. 복제 및 발현을 용이하게 하기 위해, 폴리뉴클레오티드는 원핵 또는 진핵 발현 벡터와 같은 벡터에 도입될 수 있다. 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드는 다양한 벡터(예를 들어, 세균성 플라스미드; 파지 DNA; 배큘로바이러스; 효모 플라스미드; 플라스미드 및 파지 DNA, 우두바이러스, 아데노바이러스, 계두 바이러스, 가성광견병 바이러스, 아데노-관련 바이러스, 레트로바이러스 등과 같은 바이러스 DNA의 조합으로부터 유도된 벡터) 중 하나에 포함될 수 있지만, 가장 일반적인 벡터는 폴리펩타이드 발현 산물을 생성하기에 적합한 발현 벡터이다. 발현 벡터에서, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 통상적으로 적절한 전사 조절 서열(프로모터 및 어느 하나의 인핸서)에 인접하게 배향되어 mRNA 합성을 유도한다. 즉, 해당 폴리뉴클레오티드 서열은 적절한 전사 조절 서열에 작동 가능하게 연결된다. 이러한 프로모터의 예는 CMV, LTR 또는 SV40 프로모터의 즉시 초기(immediate early) 프로모터, 배큘로바이러스의 폴리히드론 프로모터, 대장균 lac 또는 trp 프로모터, 파지 T7 및 람다 PL 프로모터, 및 원핵 또는 진핵 세포 또는 이들의 바이러스에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려진 그 밖의 프로모터를 포함한다. 발현 벡터는 일반적으로 번역 개시를 위한 리보좀 결합 부위 및 전사 종결자를 포함한다. 벡터는 선택적으로 발현을 증폭시키기 위한 적절한 서열을 포함한다. 또한, 발현 벡터는, 진핵 세포 배양을 위한 디하이드로폴레이트 리덕타제 또는 네오마이신 내성 또는 대장균에서의 테트라사이클린 또는 암피실린 내성과 같은, 형질 전환된 숙주 세포의 선택을 위한 표현 형질을 제공하기 위해 하나 이상의 선택 가능한 마커 유전자를 선택적으로 포함한다.
발현 벡터는 또한 예를 들어 번역 효율을 향상시키기 위해 추가의 발현 요소를 포함할 수 있다. 이들 신호는 예를 들어 ATG 개시 코돈 및 인접 서열을 포함할 수 있다. 일부 경우, 예를 들어, 번역 개시 코돈 및 관련 서열 요소가 해당 폴리뉴클레오티드 서열(예를 들어, 천연 개시 코돈)과 동시에 적절한 발현 벡터에 삽입된다. 이러한 경우 추가의 번역 조절 신호는 필요하지 않다. 그러나, 폴리펩타이드 코딩 서열 또는 이의 일부만이 삽입되는 경우, ATG 개시 코돈을 포함하는 외인성 번역 조절 신호가 항-세라마이드 항체 또는 scFv의 발현을 위해 제공된다. 개시 코돈은 해당 폴리뉴클레오티드 서열의 번역을 보장하기 위해 정확한 해독틀에 위치한다. 외인성 전사 요소 및 개시 코돈은 천연 및 합성 둘 모두의 다양한 기원일 수 있다. 원하는 경우, 발현 효율은 사용 중인 세포 시스템에 적절한 인핸서를 포함시킴으로써 더욱 증가될 수 있다.
본 출원의 항-세라마이드 항체 또는 scFv를 보유하는 발현 벡터는 일렉트로 포 레이션, 리포좀 매개 형질 감염, 인산 칼슘 침전, 감염, 트랜 스펙 션 등과 같은 다양한 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 숙주 세포에 도입될 수 있으며, 벡터 및 숙주 세포의 선택에 의존한다.
항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv-코딩 핵산을 함유하는 숙주 세포가 또한 본 개시의 특징이다. 바람직한 숙주 세포는 대장균과 같은 원핵(즉, 박테리아) 숙주 세포뿐만 아니라 진균(예를 들어, 효모, 예컨대 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 및 피치아 파스토리스(Picchia pastoris)) 세포, 곤충 세포, 식물 세포 및 포유동물 세포(예를 들어, CHO 세포)를 포함하는 진균 숙주 세포를 포함한다
숙주 세포는 프로모터를 활성화시키거나, 형질전환체(transformant)를 선택하거나, 삽입된 폴리뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 전형적으로 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이고, 본 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 숙주 세포는 삽입된 서열의 발현을 조절하거나 발현된 단백질을 원하는 방식으로 처리하는 능력을 위해 임의로 선택된다. 이러한 단백질의 변형은 글리코실화(뿐만 아니라, 예를 들어 아세틸화, 카르복실화, 인산화, 지질화 및 아실화)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전구체 형태를 성숙한 형태의 단백질(예를 들어, 퓨린 프로테아제에 의해)로 절단하는 번역후 처리는 숙주 세포의 상황에서 임의로 수행된다. 3T3, COS, CHO, HeLa, BHK, MDCK, 293, WI38 등과 같은 다양한 숙주 세포는 그러한 번역후 활성에 대해 특이적 세포 기구 및 특징적인 메커니즘을 가지며 도입된 외래 단백질의 정확한 변형 및 처리를 보장하도록 선택될 수 있다.
재조합 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv 폴리펩타이드의 장기간의 고수율 생산을 위해, 안정한 발현 시스템이 통상적으로 사용된다. 예를 들어, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 scFv를 코팅하는 폴리뉴클레오티드는 바이러스 기원의 복제 또는 내인성 발현 성분 및 선별 마커 유전자를 함유하는 발현 벡터를 사용하여 숙주 세포에 도입된다. 벡터의 도입 후, 세포는 선택 배지로 전환하기 전에 농축 배지에서 1-2 일 동안 성장시킨다. 선별 마커의 목적은 선별에 대한 내성을 부여하는 것이며, 이의 존재는 도입된 서열을 성공적으로 발현시키는 세포의 성장 및 회수를 가능하게 한다. 예를 들어, 안정적으로 형질전환된 세포의 내성 그룹 또는 콜로니는 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 이용하여 증식될 수 있다. 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv를 코딩하는 핵산으로 형질전환된 숙주 세포는 선택적으로 세포 배양물로부터의 코팅된 단백질의 발현 및 회수에 적합한 조건 하에 배양된다.
적합한 숙주 세포주의 형질도입 및 숙주 세포의 적합한 세포 밀도로의 성장에 따라, 선택된 프로모터가 적절한 수단(예를 들어, 온도 변화 또는 화학적 유도)에 의해 유도되고, 세포는 추가 기간 동안 배양된다. 이어서, 분비된 폴리펩타이드 생성물을 배양 배지로부터 회수한다. 대안적으로, 세포는 원심분리에 의해 회수되고, 물리적 또는 화학적 수단에 의해 파괴될 수 있고, 생성된 조 추출물은 추가 정제를 위해 보유된다. 단백질의 발현에 사용되는 진핵 세포 또는 미생물 세포는 동결-해동 사이클링, 초음파 처리, 기계적 파쇄 또는 세포 용해제의 사용 또는 본 기술 분야의 숙련자에게 공지된 잘 알려진 다른 방법을 포함하는 임의의 편리한 방법으로 파괴될 수 있다.
발현된 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv는 본 기술 분야에 공지된 임의의 많은 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있으며, 이들 방법은 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 태깅 시스템 이용), 하이드록시아파타이드 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함한다. 필요한 경우, 성숙 단백질의 원심분리를 달성하는데 단백질 재폴딩 단계가 이용될 수 있다. 최종적으로, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 최종 정제 단계에서 이용될 수 있다.
특정 예에서, 핵산은 원핵 세포, 예를 들어, 대장균 세포에서의 도입 및 발현에 적합한 벡터에 도입된다. 일부 실시형태에서, 발현 벡터는 적합한 박테리아 숙주 내로 도입된다(예를 들어, 전기 천공에 의해). 또 다른 예에서, 항-세라마이드 항체 또는 scFv를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이 배큘로바이러스 발현 벡터 시스템(Baculovirus Expression Vector System, BEVS)을 사용하여 곤충 세포에 도입된다. 마찬가지로, SF9와 밀접한 관련이있는 SF21 및 양배추 애벌레(Trichoplusia ni)에서 유래된 하이 파이(Hi5) 세포주와 같은 대체 곤충 세포가 이용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터에 의해 생체 내에서 발현된다.
특정 실시형태에서, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 및 scFv는 화학적 합성에 의해 생성된다. 간략하게, 하나의 아미노산의 카르복실기 또는 C-말단을 다른 아미노산의 아미노기 또는 N-말단에 결합시킴으로써 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv를 합성할 수 있다. 의도하지 않은 반응의 가능성 때문에, 보호기가 필요할 수 있다. 화학 펩티드 합성은 펩타이드의 C-말단에서 시작하여 N-말단에서 끝난다. 이는 N-말단에서 시작하는 단백질 생합성과는 반대이다.
일부 실시형태에서, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 및 scFv는 전통적인 액체- 또는 고체-상 합성을 이용하여 합성될 수 있다. Fmoc 및 t-Boc 고체상 펩타이드 합성(solid phase peptide synthesis, SPPS)은 펩타이드를 카르복시로부터 아미노 말단으로 성장시키는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 반응에 첨가된 마지막 "아미노산"은 PEG화된다. 이 마지막 아미노산은 종종 카르복실-PEG-아민, 카르복실-PEO-아민 또는 아민-PEG-산으로 지칭되며, 아민은 반응으로부터 보호하기 위해 차단되고 산은 반응에서 이전에 첨가된 아미노산으로부터의 아민기와 자유롭게 반응한다. PEG(폴리에틸렌 글리콜) 및 PEO(폴리에틸렌 옥사이드)는 에틸렌 글리콜 및 에틸렌 옥사이드 단량체의 반복 단위로 구성된 중합체이다. 일 실시형태에서, PEG화된 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 및 scFv는 폴리펩타이드의 아미노 말단에서 히스티딘 잔기(H)에 연결된 PEG 부분을 가질 것이다. 일 실시형태에서, PEG 부분은 5 내지 30 kDa 크기이다. 또 다른 실시형태에서, PEG 부분은 10 내지 20 kDa 크기이다.
합성하는 동안 PEG화된 말단 아미노산을 사용하는 것 외에도, 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv는 PEG화에 의해 PEG화될 수 있다. PEG화는 폴리에틸렌 글리콜 폴리머 쇄를 다른 분자, 일반적으로 약물 또는 치료 단백질에 공유 결합시키는 과정이다. PEG화 반응은 PEG의 반응성 유도체를 표적 항-세라마이드 항체 또는 scFv로 배양함으로써 달성될 수 있다. 항-세라마이드 항체 또는 scFv에 대한 PEG의 공유 결합은 숙주의 면역계로부터 항-세라마이드 항체, 항원-결합 단편 또는 scFv를 "마스킹"할 수 있고(면역원성 및 항원성 감소), 신장 청소율(renal clearance)을 낮춤으로써 이의 순환 시간을 연장시키는 항-세라마이드 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 scFv의 유체역학적 크기(용해의 크기)를 연장시킬 수 있다. PEG화는 또한 소수성 단백질에 수용성을 제공할 수 있다.
세포사멸 억제 방법
본 출원의 또 다른 양태는 본 출원의 치료적 유효량의 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 세포사를 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 항-세라마이드 항체는 항-세라마이드 scFv이다.
일부 실시형태에서, 세포사는 이식편-대-숙주 질환, 방사선 질환, GI 증후군 및 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환과 관련된다. 일부 또 다른 실시형태에서, 질환은 방사선 질환 또는 GI 증후군이며, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상이 방사선에 노출되기 전에 투여된다.
본 출원의 또 다른 양태는 GI 증후군에서 세포사의 완화를 필요로 하는 대상에서 세포사를 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 항-세라마이드 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 투과 방사선에 상기 대상을 노출시킨 직후 상기 항-세라마이드 항체를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 투과 방사선에 상기 대상을 노출시킨 후 1 시간 이내에 상기 항-세라마이드 항체를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 투과 방사선에 상기 대상을 노출시킨 후 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 18 시간 이내에 상기 항-세라마이드 항체를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 투과 방사선에 상기 대상을 노출시킨 후 24 시간 이내에 상기 항-세라마이드 항체를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 투과 방사선에 상기 대상을 노출시킨 후 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 또는 72 시간 이내에 상기 항-세라마이드 항체를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 상기 대상이 투과 방사선에 노출되기 48, 36, 24, 18, 12, 10, 8, 6, 4, 2 또는 1 시간 내에, 또는 45, 30 또는 15 분 이내에 상기 항-세라마이드 항체를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 이식편-대-숙주 질환이며, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상이 이식을 받기 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 이식은 골수 이식이다. 또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상이 이식을 받은 후, 그러나 이식편-대-숙주 질환의 개시 이전에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 항-세라마이드 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이식편-대-숙주 질환의 개시 이후에 이식편-대-숙주 질환에서의 세포 자멸의 완화에 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 대상에 투여된다.
항체 투여
항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 일회 주입(bolus)으로서 정맥내 투여 또는 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액막내, 척추강내, 경구, 국소, 또는 흡입 경로에 의해 일정 기간에 걸친 연속 주입과 같은 공지된 방법에 의해 대상에 투여될 수 있다.
본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 일반적으로 허용되는 약학적으로 허용되는 담체로 투여될 수 있다. 허용되는 담체는 생리 식염수, 완충 식염수, 식염수내 포도당을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 지지체, 리포솜, 나노입자, 마이크로입자, 나노스피어 또는 마이크로스피어가 또한 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하기 위한 담체로서 사용될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편의 적절한 투여량( "치료적 유효량")은, 예를 들어, 치료될 질환, 질환의 중증도 및 경과, 항체가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 이전의 치료, 환자의 병력 및 항체에 대한 반응, 사용된 항체 또는 항원-결합 단편의 유형, 및 담당 의사의 재량에 따라 달라질 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 한번에 또는 일련의 치료를 통해 적절하게 환자에 투여되며, 진단 이후부터 언제든지 환자에 투여될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단독 치료로서 또는 해당 질환을 치료하는데 유용한 다른 약물 또는 요법과 함께 투여될 수 있다.
일반적인 제안으로서, 투여되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여인지 간에 대략 1 ng/kg 체중/일 내지 대략 100 mg/kg 체중/일의 범위일 것이다. 바람직한 실시형태에서, 투여되는 항체의 범위는 대략 1 ng/kg 체중/일 내지 대략 1 μg/kg 체중/일, 1 ng/kg 체중/일 내지 대략 100 ng/kg 체중/일, 1 ng/kg 체중/일 내지 대략 10 ng/kg 체중/일, 10 ng/kg 체중/일 내지 대략 1 μg/kg 체중/일, 10 ng/kg 체중/일 내지 대략 100 ng/kg 체중/일, 100 ng/kg 체중/일 내지 대략 1 μg/kg 체중/일, 100 ng/kg 체중/일 내지 대략 10 μg/kg 체중/일, 1 μg/kg 체중/일 내지 대략 10 μg/kg 체중/일, 1 μg/kg 체중/일 내지 대략 100 μg/kg 체중/일, 10 μg/kg 체중/일 내지 대략 100 μg/kg 체중/일, 10 μg/kg 체중/일 내지 대략 1 mg/kg 체중/일, 100 μg/kg 체중/일 내지 대략 10 mg/kg 체중/일, 1 mg/kg 체중/일 내지 대략 100 mg/kg 체중/일 and 10 mg/kg 체중/일 내지 대략 100 mg/kg 체중/일이다.
또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1회 주사당 1 ng 내지 10 ng, 1회 주사당 10 ng 내지 100 ng, 1회 주사당 100 ng 내지 1 μg, 1회 주사당 1 μg 내지 10 μg, 1회 주사당 10 μg 내지 100 μg, 1회 주사당 100 μg 내지 1 mg, 1회 주사당 1 mg 내지 10 mg, 1회 주사당 10 mg 내지 100 mg, 및 1회 주사당 100 mg 내지 1000 mg의 투여량 범위로 투여된다.
또 다른 특정 실시형태에서, 투여되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량 범위는 대략 1 ng/kg 내지 대략 100 mg/kg이다, 또 다른 특정 실시형태에서, 투여되는 항체의 범위는 대략 1 ng/kg 내지 대략 10 ng/kg, 대략 10 ng/kg 내지 대략 100 ng/kg, 대략 100 ng/kg 내지 대략 1 μg/kg, 대략 1 μg/kg 내지 대략 10 μg/kg, 대략 10 μg/kg 내지 대략 100 μg/kg, 대략 100 μg/kg 내지 대략 1 mg/kg, 대략 1 mg/kg 내지 대략 10 mg/kg, 대략 10 mg/kg 내지 대략 100 mg/kg, 대략 0.5 mg/kg 내지 대략 30 mg/kg, and 대략 1 mg/kg 내지 대략 15 mg/kg이다.
다른 특정 실시형태에서, 투여되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 대략 0.0006, 0.001, 0.003, 0.006, 0.01, 0.03, 0.06, 0.1, 0.3, 0.6, 1, 3, 6, 10, 30, 60, 100, 300, 600 and 1000 mg/일이다. 예상한 바와 같이, 투여량은 환자의 상태, 크기, 연령 및 상태에 따라 달라질 것이다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적절하게 또는 지시된 바와 같이, 일회 주입 또는 연속 주입으로서 단일 용량으로, 또는 일회 주입 또는 연속 주입으로서 다중 용량으로 투여될 수 있다. 다중 용량은, 예를 들어, 하루에 여러 번, 하루에 한번, 매주 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일마다, 또는 매월 2, 3, 4, 5 또는 6 주마다 투여할 수 있다. 그러나, 그 밖의 용량 요법도 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 종래 기술로 쉽게 모니터링될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더 설명되며, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 도면 및 표를 포함하는 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
실시예
1: 2A2
Ab
인간화 및 생산
하이브리도마로부터의
2A2의 가변
경쇄
및
중쇄의
클로닝
2A2 하이브리도마 세포를 원심분리에 의해 수확하고, RNA 정제 키트를 사용하여 세포로부터 총 RNA를 추출하였다. 이 총 RNA는 cDNA 합성에 사용되었고 마지막으로 2A2의 V-영역 유전자는 "Phage display manual"에 개시된 프라이머 세트를 사용하여 분리되었다. 도 1A는 2A2의 가변 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)를 나타낸다.
2A2 가변 영역의 인간화
일반적으로, 설치류 항체는 사람에 대한 면역원성을 가질 수 있으며 HAMA(human anti-mouse antibody, 인간 항-마우스 항체) 반응 또는 아나필락시스 쇼크를 포함하는 매우 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 비-인간 항체를 인간화하는데 항체 공학이 사용되었다. 따라서, CDR 이식 방법을 사용하여 2A2의 VL 및 VH를 인간화하였다.
CDR 이식은 현재 설치류 mAb의 인간화를 위해 가장 빈번하게 이용되는 전략이다. 이러한 접근법에서, 설치류 mAb의 항원-결합 부위를 구성하는 CDR 루프는 대응하는 인간 골격 영역에 이식된다.
2A2의 VL 및 VH와 상동성인 인간 VL 및 VH를 확인하기 위해, 2A2의 가변 영역을 VBASE 온라인 데이터베이스(vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk)를 사용하여 인간 생식세포 서열의 가변 영역과 비교하였다. 그 결과, 두 개의 인간 생식세포 VL 및 VH 서열이 발견되었다. 2A2 클론 및 인간 생식세포 서열의 아미노산 배열을 도 1B에 나타내었다.
선택된 2A2 VH 서열은 VH1 패밀리 및 인간 J 유전자 JH6로부터의 인간 V 유전자 1-46과 가장 상동성인 것으로 밝혀졌다. 선택된 2A2 VL 서열은 Vk2 패밀리 및 인간 J 유전자 Jk2로부터의 인간 V 유전자 A1과 가장 상동성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 각각 세 개의 마우스 CDR 서열을 함유하는 합성된 VL 및 VH를 2A2 mAb의 인간화를 위해 선택된 인간 골격 서열에 이식하였다.
포유동물 세포에서의 인간화 2A2
IgG1
의 발현을 위한 벡터 제작
2A2 mAb는 원래 쥐 IgM이다. IgG1이 혈청(9 mg/ml)에서 가장 풍부하고, 이의 반감기(21 일)가 다른 항체보다 길며, 현재 대부분의 상업용 치료 항체가 IgG1 형식이기 때문에 IgM 항체는 IgG1 형식으로 변환된다. 포유동물 발현 벡터에서 인간화 2A2 IgG1을 제작하기 위해, pOptiVEC 및 pcDNA 3.3(Invitrogen) 벡터를 사용하였다.
포유동물 세포에서의 인간화 2A2
IgG1
의 발현을 위한 벡터
예시적인 벡터는 광범위한 포유동물 세포에서의 재조합 단백질의 고수준 발현을 위한 인간 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus, CMV) 즉시-초기 프로모터/인핸서를 포함한다. 인간화 2A2 IgG1를 제작하기 위해, 마우스 2A2의 새 개의 CDR을 각각 갖는 인간 가변 경쇄 및 중쇄를 합성하였고, 이들 두 개의 DNA 단편을 PCR에 의해 인간의 일정한 경쇄 및 중쇄에 연결하였다. 마지막으로, 인간화 2A2 경쇄를 pcDNA3.3 TOPO에 클로닝하고, 인간화 2A2 중쇄를 pOptiVEC TOPO 항체 발현 벡터에 클로닝하였다. 인간 2A2 IgG1의 서열을 도 2A 및 도 2B에 나타내었고, 이는 전체 인간화 경쇄의 제작 중에 인간의 일정한 경쇄의 첫 번째 아미노산(아르기닌, 적색 음영)이 소실된 것을 나타낸다. 이들 인간 2A2 Ab 발현 벡터의 제작 이후, DNA 플라스미드를 CHO-유래의 DHFR-음성 DG44 세포로 공동 형질감염시켜 2A2 hIgG1 항체를 생성하는 안정한 세포주를 생성하였다.
항체 생산을 위한 안정적인 세포주의 개발
높은 수준의 항체를 생산하는 세포주를 수득하기 위해, CD OptiCHO 배지 및 500 μg/ml의 게네티신을 함유한 CD OptiCHO 배지를 사용하여 두 차례의 선별을 수행하고, MTX 게놈 증폭 선별을 수행한 후 96-웰 플레이트의 반고체 배지에서 두 차례의 단일 세포 클론 선별을 수행하여 안정적으로 형질 감염된 세포 풀(poo)을 선택하였다. ELISA 분석 정량화에 의해 항체 발현 수준을 스크리닝하였고, 선택된 h2A2IgG1-CHO 세포주(G3A10, C5G6 및 D5F11)를 천천히 확장시켰다.
실시예
2: 추가의 항-
세라마이드
항체의 생성
면역원성을 연구하기 위해 마우스에서 반복 투여 연구에 사용하기 위한 단클론 항체 패널을 만들었다. 항체(알부민에 결합된 오메가-COOH C16-세라마이드)를 사용하여 ELISA에 의해 항-세라마이드 Mab를 선별하는 하이브리도마 선별 검사를 수행하였다. 양성 결과는 알부민에 결합된 BSA 및 오메가-COOH C16-디하이드로세라마이드 모두에 대해 역 스크리닝하였다. Mab의 생물학적 시험(Jurkat 세포 사멸의 시험관내 억제, 방사선 GI 증후군의 생체내 억제)을 수행하였다. 9H10, 9H11, 9A2, 7B10, 6B5 및 6C8로 명명된 클론을 시험용으로 선별하였고, 9A2를 제외한 모든 클론은 시험관내 생체 활성을 입증하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 클론 패널은 C16:0 카르복시세라마이드-BSA에 우선적으로 결합한다. Ag1은 300 ng/웰에서 코팅된 C16:0 카르복시세라마이드-BSA이고, Ag2는 300 ng/웰에서 코팅된 C-16:0 디하이드로-카르복시세라마이드-BSA이며, Ag3은 300 ng/웰에서 코팅된 Free BSA(Sigma A6003)이다.
| 클론# | Ag1 OD (IgG(gamma)) | AG1 OD (IgM(Mμ)) |
Ag2 OD (gamma) |
Ag3 OD (gamma) |
| 6B5 | 2.201 | 0.054 | 0.049 | 1.295 |
| 7E8 | 1.530 | 0.045 | 0.077 | 0.906 |
| 8H8 | 3.000 | 0.103 | 0.098 | 3.000 |
| 9A2 | 3.000 | 0.055 | 0.078 | 3.000 |
| 7B10 | 0.080 | 0.180 | 0.078 | 0.077 |
| 9H10 | 0.052 | 0.230 | 0.064 | 0.095 |
| 9H11 | 0.045 | 0.343 | 0.047 | 0.105 |
| 6C8 | 0.192 | 0.039 | 0.049 | 0.098 |
| NC | 0.147 | 0.066 | 0.048 | 0.096 |
| PC | 3.000 | 0.067 | 0.070 | 3.000 |
| NC = 배양 배지 50% + 5% milk/PBS 50% PC = 심장 혈청 마우스 #1 @ 1:1K |
||||
클론 6B5 및 6C8은 IgG로 확인된 반면, 클론 7B10, 9H10 및 9H11은 IgM으로 확인되었다. IgG로 확인된 추가 데이터는 표 2에서 볼 수 있다. Ag1은 중탄산 나트륨에서 500 ng/웰로 코팅된 C16:0 카르복시세라마이드-BSA이고, Ag2는 중탄산 나트륨에서 500 ng/웰로 코팅된 C-16:0 디하이드로-카르복시세라마이드-BSA이며, Ag3은 중탄산 나트륨에서 500 ng/웰로 코팅된 Free BSA(Sigma A6003)이다.
| 클론#/AB 희석 | Ag1 (gamma) | AG1 (Mμ) | Ag2 (gamma) | Ag2 (Mμ) | Ag3 (gamma) | Ag3 (Mμ) |
| 6B5 (0.99mg/ml) 10 μg/ml | 0.639 | 0.072 | 0.150 | |||
| 6B5 (0.99mg/ml) 1 μg/ml | 0.639 | 0.089 | 0.119 | |||
| 6B5 (0.99mg/ml) 0.1 μg/ml | 0.147 | 0.072 | 0.079 | |||
| 6C8 (0.79mg/ml) 10 μg/ml | 0.119 | 0.073 | 0.062 | |||
| 6C8 (0.79mg/ml) 1 μg/ml | 0.057 | 0.074 | 0.057 | |||
| 6C8 (0.79mg/ml) 0.1 μg/ml | 0.052 | 0.068 | 0.056 | |||
| NC | 0.053 | 0.062 | 0.048 | 0.052 | 0.060 | 0.056 |
| PC | 1.426 | 0.218 | 0.094 | 0.070 | 0.350 | 0.127 |
| NC = 5% milk-PBS PC = CERM01 꼬리 피 혈청 마우스 #1 @ 1:1K |
||||||
도 3은 클론 9H10, 9H11, 7B10, 6B5 및 6C8이 시험관내에서 생물학적 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
Jurkat 세포를 10 Gy의 투과 방사선에 노출시킴으로써 생물학적 활성에 대해 양성 클론을 스크리닝하였다. 단클론 항체(Mab)를 IR 직전에 지시된 용량으로 배양 배지에 첨가하였고, 세포를 16 시간 배양한 후 고정시켰다. 세포사멸은 HOESCHST 비스벤지미드 염색(bisbenzimide stain) 및 형태학적 검사로 정량화하였다. 결과를 도 4에 나타내었다.
선와 치사율은 클론 7B10(IgM), 6B5(IgG) 및 6C8(IgG)에서 연구하였다. 도 5는 15 Gy의 IR 15 분 전에 투여할 때 모두 선량-의존적으로 선와 치사율을 억제한다는 것을 보여준다.
6B5, 6C8, 7B10, 9H10 및 9H11의 CDR을 서열 분석하였다. 서열 데이터는 2A2의 CDR(대안적인 면역/스크리닝 프로토콜을 통해 생성됨)뿐만 아니라 이들 Mab 사이에 유의성 있는 상동성을 나타냈다. IgM은 서로 간에 더 큰 상동성을 갖는 것으로 나타났다. 같은 방법으로, 두 개의 IgG은 서로 가장 유사하다. 도 6은 6 개의 쥐 항체가 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열뿐만 아니라 인간화 h2A2(m2A2에서 유래됨)에 대한 서열을 나타내고 및 컴퓨터에 의해 생성된 공통 서열을 나타내는 도면이다. 중쇄 가변 영역의 CDR1에서, 각각의 항체는 N-말단으로부터 제 1 위치의 Gly, N-말단으로부터 제 2 위치의 Tyr 또는 Phe, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Leu, N-말단으로부터 제 5 위치의 Thr 또는 Ser, 및 N-말단으로부터 제 10 위치의 His 또는 Asn을 포함하는 10 개의 아미노산을 포함한다. 중쇄 가변 영역의 CDR2에서, 각각의 항체는 N-말단으로부터 제 2 위치의 Asn 또는 Ile, N-말단으로부터 제 4 위치의 Phe 또는 Ser, C-말단으로부터 제 9 위치의 Thr, C-말단으로부터 제 7 위치의 Tyr, C-말단으로부터 제 6 위치의 Asn 또는 Arg, C-말단으로부터 제 4 위치의 Lys 또는 Ala, 및 C-말단으로부터 제 3 위치의 Phe를 포함하는 16 내지 17 개의 아미노산을 포함한다. 쥐 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR3에서, 각각의 항체는 N-말단으로부터 제 4 위치의 Tyr 또는 Thr를 포함하는 7 내지 11 개의 아미노산을 포함한다. 경쇄 가변 영역의 CDR1에서, 각각의 항체는 N-말단으로부터 제 2 위치의 Ala 또는 Ser, N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser, N-말단으로부터 제 5 위치의 Ser 또는 Asp, 및 C-말단으로부터 제 3 위치의 Tyr, Ser 또는 Phe를 포함하는 10 내지 16 개의 아미노산을 포함한다. 경쇄 가변 영역의 CDR2에서, 각각의 항체는 N-말단으로부터 제 3 위치의 Ser 또는 Asn, N-말단으로부터 제 5 위치의 Lys 또는 Ser, 및 N-말단으로부터 제 7 위치의 Ser 또는 Asp를 포함하는 7 개의 아미노산을 포함한다. 경쇄 가변 영역의 CDR3에서, 각각의 쥐 항체는 N-말단으로부터 제 1 위치의 Gln, Leu 또는 Trp, N-말단으로부터 제 2 위치의 Gln, N-말단으로부터 제 7 위치의 Pro, 및 N-말단으로부터 제 9 위치의 Thr을 포함하는 9 개의 아미노산을 포함한다.
또한, 도 6에는 6B5, 6C8, 7B10, 9H10 및 9H11의 CDR 서열에서 유래한 서열 정보를 기반으로 한 항-세라마이드 공통 서열 중쇄 및 경쇄 CDR5이 도시되어 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 항-세라마이드 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR 영역이 보존된 특정 아미노산 잔기를 갖는다는 것을 발견하였다. 일부 실시형태에서, 두 개 이상의 항-세라마이드 항체 6B5, 6C8, 7B10, 9H10, 9H11 및 2A2의 서열로부터 확인된 공통 서열을 사용하여 공통 CDR, 공통 가변 영역, 또는 공통 가변 영역 서열과 적어도 대략 80%, 90% 또는 95%의 서열 동일성 갖는 가변 영역을 포함하는 scFv 항체를 생성할 수 있다.
실시예
3: 항-
CERAMIDE
SCFV
의 생성
Mab 효능 데이터에 근거하여, 6B5의 CDR을 선택하여(2a2와 함께) 단일쇄 Fv로 조작하였다. 두 개의 단일쇄(sc) Fv 구조물을 scFv를 발현하고 효능 시험을 위해 정제된 scFv를 제공하도록 조작하였다. 6B5 scFv는 용이하게 발현되고 정제되었다. Mab와 마찬가지로 scFv의 생물학적 테스트는 Jurkat 세포의 세포사멸의 시험관내 억제 및 방사선 GI 증후군의 생체내 억제를 사용하여 수행하였다. 도 5는 6B5 IgG가 미소군락 검정을 통해 선와 사멸로부터 보호한다는 것을 보여준다. 도 7은 scFv가 Jurkat 세포의 세포사멸을 억제한다는 것을 보여준다. 도 8은 6B5 scFv가 15 Gy 노출 15 분 전에 투여될 때 생체내 GI 선와 고갈을 방지한다는 것을 보여준다. 도 9는 6B5 scFv가 15 Gy 노출 24 시간 후에 투여될 때 생체내 GI 선와 고갈을 완화한다는 것을 보여준다.
항-
세라마이드
scFv
는 급성
이식편
-대-숙주 질환에서 생쥐를 보호한다
지시된 투여 경로 및 투약 일정을 통해 C57BL/6 마우스(MHCb 일배체형)에 식염수, 50 mg/kg의 인간형 항-세라마이드 h2A2 또는 7.5 mg/kg의 항-세라마이드 scFv 6B5를 투여하였다. 투약은 1100 cGy 분리-선량 전신 방사선 조사(TBI) 15 분 전에 시작되었다. 이후 B10.BR 공여자 마우스(MHCk2 일배체형)로부터의 5×106 개의 동종 골수(BM) 또는 BM 및 2×106 개의 동종 CD5+ 나이브 T 세포로 구성된 동종 이식 골수 이식을 TBI 이후 16 내지 20 시간에 마우스에 투여하였다. 0 일, 4 일 및 8 일의 투약 일정으로 식염수를 정맥내 경로로 투여한 경우 10 일 후에 30%의 생존율을 나타냈다. 0 일, 4 일 및 8 일의 투약 일정으로 h2A2 단클론 항체을 정맥내 경로로 투여한 경우 10 일 후 100% 생존을 가져왔다(p<0.001 대 식염수 대조군). 0 일, 4 일 및 8 일의 투약 일정으로 scFv를 정맥내 경로로 투여한 경우 10 일 후 60% 생존을 가져왔다(p<0.05 대 식염수 대조군). 0 일, 2 일, 4 일, 6 일 및 8 일의 투약 일정으로 생리 식염수를 피하 경로로 투여한 경우 10 일 후에 0%의 생존율을 나타냈다. 0 일, 2 일, 4 일, 6 일 및 8 일의 투약 일정으로 식염수를 피하 경로로 투여한 경우 10 일 후 100% 생존을 가져왔다(p<0.001 대 생리 식염수 대조군).
도 10에 도시된 바와 같이, 항-세라마이드 scFV는 선량-의존적으로 장 선와(intestinal crypt)를 보호한다. 도 11에 도시된 바와 같이, 항-세라마이드 scFv는 대안적인 주입을 통해 투여될 때 효능을 유지한다. 도 12에 도시된 바와 같이, 항-세라마이드 h2A2 및 scFv는 방사선 GI 증후군의 치명적인 영향을 보호하고 완화한다. 도 13에 도시된 바와 같이 있듯이, 항-세라마이드 scFv는 치명적인 급성 이식편-대-숙주 질환으로부터 마우스를 보호한다. 도 14에 도시된 바와 같이, 항-세라마이드 scFv는 치명적인 급성 이식편-대-숙주 질환 동안 마우스의 장 줄기 세포를 보호한다. 도 15에 도시된 바와 같이, 항-세라마이드 h2A2 및 scFv는 장간막 림프절 내에서 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 보유를 증가시킨다(도 15).
상기 설명은 본 기술 분야의 숙련자가 본 발명을 실시하는 방법을 교시하기위한 것이며, 본 설명을 읽을 때 숙련자에게 명백해질 모든 명백한 수정 및 변형을 상세하게 나타내려는 것은 아니다. 그러나, 이러한 명백한 수정 및 변형은 다음의 청구 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 청구 범위는 문맥이 특별히 반대를 나타내지 않는 한 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 모든 순서의 구성요소와 단계를 포함한다.
SEQUENCE LISTING
<110> MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER
ROTOLO, Jimmy
KOLESNICK, Richard
<120> ANTI-CERAMIDE ANTIBODIES
<130> 32896-226065PCT
<150> US 62/034,453
<151> 2014-08-07
<160> 45
<170> PatentIn version 3.5
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Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Val Gln Pro Ser Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val
20 25 30
His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val
35 40 45
Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser Arg
50 55 60
Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn
85 90 95
Tyr Gly Tyr Asp Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: light chain variable region sequence
<400> 32
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: heavy chain variable region CDR1 of the anti-ceramide
antibody
<400> 33
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: heavy chain variable region CDR2
<400> 34
Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: heavy chain variable region CDR3
<400> 35
Gly Leu Tyr Tyr Gly Tyr Asp
1 5
<210> 36
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: light chain variable region CDR1
<400> 36
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ile Asp Ser Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn
1 5 10 15
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: light chain variable region CDR2
<400> 37
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: said light chain variable region CDR3
<400> 38
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 39
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: heavy chain variable region sequence comprising the
sequence
<400> 39
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Val Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Gly Leu Tyr Tyr Gly Tyr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: light chain variable region sequence
<400> 40
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ile Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 41
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> human V gene 1-46
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105
<210> 42
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: VL 2A2
<400> 42
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ile Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 43
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> human V gene A1
<400> 43
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Thr His Trp Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 44
<211> 1395
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Humanized 2A2 Heavy chain sequence
<400> 44
atggactgga cctggagggt cttctgcttg ctggctgtag ctccaggtgc tcactcccag 60
gtgcagcttg tgcagtctgg ggctgaggtg aaaaagcctg gggcttcagt gaaggtgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac ctttaccaac tactggatgc actgggtaag acaggcgcct 180
ggacagggtc tggaatggat gggcgctatt tatcctggag atagtgatac tagctacaac 240
cagaagttca agggccgggt cacaatgact cgagacacat ccaccagcac tgtctacatg 300
gagctcagca gcctgagaag tgaggacact gcggtctatt actgtgcacg cctttactac 360
ggctacgact ggggccaagg caccactgtc acagtctcct cagccagcac gaagggccca 420
tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 480
tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 540
accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 600
agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 660
cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact 720
cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc 780
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 960
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1080
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1260
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380
tccccgggta aatga 1395
<210> 45
<211> 463
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Humanized 2A2 Heavy chain sequence
<400> 45
Met Asp Trp Thr Trp Arg Val Phe Cys Leu Leu Ala Val Ala Pro Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Tyr Tyr Gly Tyr Asp Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
130 135 140
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
145 150 155 160
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
165 170 175
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
180 185 190
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
195 200 205
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
210 215 220
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
225 230 235 240
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Claims (26)
- GYTFTDHTIH (서열번호 1)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, YNYPRDGSTKYNEKFKG (서열번호 2)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 및 GFITTVVPSAY (서열번호 3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 가변 중쇄(variable heavy chain); 및
RASKSISKYLA (서열번호 4)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, SGSTLQS (서열번호 5)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 QQHNEYPWT (서열번호 6)을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 가변 경쇄(variable light chain);를 포함하는 단리된 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 및 scFv로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제2항에 있어서, 상기 항원-결합 단편은 scFv인, 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKVSGYTFTDHTIHWMKQRPEQGLEWIGYNYPRDGSTKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCAKGFITTVVPSAYWGQGTLVTVSA (서열번호 48)을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열; 및
DVQITQSPSYLAASPGETITINCRASKSISKYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAMYYCQQHNEYPWTFGGGTKLEIK (서열번호 8)을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 단리된 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제4항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 및 scFv로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제5항에 있어서, 상기 항원-결합 단편은 scFv인, 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 세포사멸(apoptosis)의 억제를 필요로 하는 대상에서 세포사멸을 억제하는 것이며,
상기 세포사멸은 이식편-대-숙주 질환, 방사선 질환, 방사선 위장관 (gastrointestinal, GI) 증후군 및 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환과 관련되는 것인, 약학적 조성물.
- 삭제
- 제7항에 있어서, 상기 질환은 방사선 질환 또는 방사선 GI 증후군이고, 상기 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 대상이 방사선에 노출되기 전에 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 질환은 이식편-대-숙주 질환이고, 상기 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 대상이 이식을 받기 전에 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 이식은 골수 이식인, 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 뇌척수 내, 피하, 활액막내, 척추강내, 경구, 국소, 또는 흡입 경로로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방사선 GI 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물로, 상기 조성물은 대상이 투과 방사선에 노출된 후에 투여되는 것인, 방사선 GI 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투과 방사선에 상기 대상이 노출된 직후 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 대상이 투과 방사선에 노출된 후 24 시간 이내에 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-세라마이드 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 이식편-대-숙주 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
상기 조성물은 대상이 이식을 받기 전 또는 상기 대상이 이식을 받은 후, 그러나 이식편-대-숙주 질환이 발생하기 전에 대상에 투여되는 것인, 이식편-대-숙주 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 이식은 골수 이식인, 이식편-대-숙주 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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