KR102241772B1 - 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 에리트로포이에틴을 각막손상 동물모델에 점안하였을 때, 각막상피세포의 사멸과 염증을 억제 및 치료됨을 확인하였다. 따라서, 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 조성물은 각막손상을 개선, 예방 또는 치료용 조성물로서 활용할 수 있다.

Description

에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물{Composition for improving, preventing or treating corneal damage containing erythropoietin}
본 발명은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
한편, 1980년대 개인용 컴퓨터가 등장한 이래로 컴퓨터를 비롯한 휴대용 영상기기 보급, 및 스마트 폰의 대중화가 이루어진 정보화 사회 속에서 눈의 지속적인 사용은 성별 및 나이를 불문하고 더욱 강요되고 있으며, 이에 따른 눈의 건강 관리에 대한 필요성은 더욱 중요시되고 있다. 특히, 영상매체의 증가 속에서 최근에는 고령자에서 흔하다고 알려진 건성안의 증상을 젊은 성인에서도 호소하는 경우가 점차 늘어나는 경향을 보이고 있다. 특히 최근 콘텍트렌즈 사용의 증가와 미세먼지에 노출되는 시간이 길어짐에 따른 부작용으로 각막손상을 겪는 환자가 증가하고 있다.
에리트로포이에틴(Erythropoietin, EPO)은 골수에서 적혈구 모세포의 분화를 촉진하여 적혈구를 생성하는 당 단백질로 165개의 아미노산으로 이루어져 있다. 이것은 주로 신장에서 생성되며, 간에서도 소량 생성되는 것으로 알려져 있다. 만성 신부전증(CRF)에서 볼 수 있듯이 신장 기능의 손실은, 예를 들어 전형적으로 에리트로포이에틴 생성의 감소 및 그에 수반하는 적혈구의 감소를 일으킨다. 에리트로포이에틴은 만성 신부전증에 의한 빈혈과 다양한 원인에 의한 각종 빈혈의 치료 및 그 외에 외과수술 보조 등 각종 조혈 작용에 탁월한 효과가 있음이 밝혀졌으나, 본 발명의 각막 손상에 대한 치료 효과에 대해서는 현재까지 알려진 바가 없다.
이에 본 발명자들은 각막 손상을 치료하기 위한 새로운 물질을 찾고자 노력한 바, 에리트로포이에틴(erythropoietin)이 각막손상에 의한 각막상피세포의 사멸과 염증반응을 억제하는 것을 발견함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
특허문헌 1. 대한민국 등록특허공보 제10-1734896호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 각막 또는 각막상피세포의 손상에 대해 우수한 치료 효과를 갖는 에리트로포이에틴을 유효성분으로 포함하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기 각막손상은 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상, 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상, 감염성 혹은 비감염성의 포도막염, 각막 이식수술 후 면역거부반응 및 렌즈 착용에 의해 유발된 외인성질환 및 각결막 상피 장해로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 각막손상은 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상일 수 있다.
상기 에리트로포이에틴은 각막상피세포에서의 MMP-2, MMP-9 또는 annexin V의 발현 또는 활성을 억제하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 안구 외용제형일 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기한 바와 같은 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
상기 각막손상은 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상, 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상, 감염성 혹은 비감염성의 포도막염, 각막 이식수술 후 면역거부반응 및 렌즈 착용에 의해 유발된 외인성질환 및 각결막 상피 장해로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 각막손상은 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상일 수 있다.
상기 에리트로포이에틴은 각막상피세포에서의 MMP-2, MMP-9 또는 annexin V의 발현 또는 활성을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 상기한 바와 같은 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 콘텍트렌즈 또는 인공수정체 보존용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 에리트로포이에틴을 각막손상 동물모델에 점안하였을 때, 각막상피세포의 사멸과 염증을 억제 및 치료됨을 확인하였다. 따라서, 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 조성물은 각막손상을 개선, 예방 또는 치료용 조성물로서 활용할 수 있다.
도 1은 에리트로포이에틴의 각막손상에 대한 치료 효과를 확인하기 위한 실험 설계도를 나타낸 도면이다.
도 2는 각막손상 동물모델에 MMP-2/9프로브(NpFlamma® MMP-2,9 675)를 주입한 후, 시간에 따른 생체 광학 영상화 결과 사진이다.
도 3은 각막손상 동물모델에 에리트로포이에틴(mynectin) 투여 여부에 따른 생체 광학 영상화 결과 사진이다.
도 4는 도 3의 생체 광학 영상화 결과를 통해 얻은 ROI(Quantitative region of interest) 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하에서는 본 발명에 따른 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에서 에리트로포이에틴(erythropoietin; EPO)은 동물체 내의 조혈조직에 작용하여 적혈구 생성을 촉진하는 체액성 인자이다. 이 물질은 시안산을 많이 함유하는 분자량 3만 내지 4만의 산성 당단백질로, 골수의 간세포에 작용하여 간세포를 전적아구(前赤芽球)로 분화시키는 일에 관여한다. 보통은 혈액 속에 조금밖에 존재하지 않지만, 빈혈이나 저산소상태(예를 들면, 높은 산에 오르는 경우 등)가 되면 혈액 속에서 증가하고 요(尿)에서도 나온다. 여러 가지 원인에 의한 빈혈환자의 혈액과 요 속에 많으나 신성(腎性) 빈혈환자의 경우에는 적다. 주요 생산장기로서 신장이 고려되고 있다
본 발명에서는 각막손상 동물모델에 에리트로포이에틴(erythropoietin)을 처리하여 각막 또는 각막상피세포에서 MMP-2, MMP-9 발현이 감소함을 확인함으로써, 에리트로포이에틴의 각막손상에 대한 개선, 예방 또는 치료효과를 규명하였다.
본 발명의 일 측면은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 각막은 앞쪽 안구 표면의 1/6 부분을 차지하고 있는 투명하고 혈관이 없는 조직으로, 눈을 외부로부터 보호할 뿐만 아니라, 빛의 굴절과 전달에 주요한 기능을 하며 신경이 발달되어 있다. 각막은 각막상피, 보우만막, 각막실질, 데스메막, 각막내피와 같은 5개의 층으로 구성되어 있는데, 각막상피세포는 전체 각막의 두께의 약 10%를 차지하며 결막의 상피와 이어져 있으며, 5~7층의 세포로 이루어져 있고, 가장 아래층의 바닥세포가 증식하여 바깥쪽으로 밀려와 7~14일 후 탈락한다. 각막은 중심부 두께가 0.5 ㎜인 얇은 조직으로 심한 충격에 의해 쉽게 파열된다.
따라서 본 발명의 각막 손상은 안구의 각막 조직이 손상되는 증상이 동반되는 것이면 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상, 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상, 감염성 혹은 비감염성의 포도막염, 각막 이식수술 후 면역거부반응 및 렌즈 착용에 의해 유발된 외인성질환 및 각결막 상피 장해로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 안구 수술은 안구를 절개하는 모든 수술을 의미하며, 대표적으로 백내장 수술, 녹내장 수술, 망막 수술, 라식 수술 및 라섹 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게 상기 각막손상은 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상일 수 있고, 상기 화학물질은 에탄올일 수 있다.
본 발명은 에탄올을 점안하여 각막손상을 유도한 각막손상 동물모델의 우안은, 정상 좌안과 비교하여 각막의 MMP-2, MMP-9의 발현이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, MMP-2, MMP-9를 감지할 수 있는 프로브를 투여하였을 때, 에리트로포이에틴을 투여한 실험군이 에리트로포이에틴을 투여하지 않은 대조군에 비해 MMP-2, MM-9의 발현이 지속적으로 감소함을 확인하였으므로, 본 발명의 에리트로포이에틴은 각막손상의 개선, 에방 또는 치료 효과를 갖는 것으로 판단할 수 있다.
본 발명에서 '유효성분으로 하는' 또는 '유효성분으로 포함하는'이란 본 발명의 에리트로포이에틴의 각막손상을 개선, 예방 또는 치료하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 상기 에리트로포이에틴은 안정적인 생체분자로 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 에리트로포이에틴의 양적 상한 및 하한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
상기한 바와 같이 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 예방 또는 치료용 약학 조성물로 이용될 수 있다. 유효성분인 에리트로포이에틴 외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 및 점안 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경피 투여 또는 점안 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.0001-10 g/㎏이며, 보다 바람직하게는 0.01 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 안구 외용제형으로 제형화될 수 있다. 상기 안구 외용제형은 점안제인 것이 바람직하다.
안구 외용제형은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(방부제, 안정화제, 습윤제 또는 삼투압 조절을 위한 염이나 완충제 등)을 함유한다. 또한 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
통상 안구 외용제형으로는 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 음이온성 중합체나 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 점안액에서 보습작용과 윤활작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 이들 성분 외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체로는 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 및 용제 등을 들 수 있다. 등장화제는 안구 외용제형을 안정화시키는 역할을 수행하며 통상적으로 에데트산 나트륨, 과붕산나트륨을 이용할 수 있다. pH 조절제는 안구 외용제의 pH를 조절하며, 염산 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
용제로는 멸균 정제수나 주사용 증류수를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 안구 외용제형은 액체 제형인 것이 바람직하다. 이외에도 필요에 따라 보존제, 방부제 등을 부가할 수 있다.
본 발명에서 안구 외용제형의 권장량 및 사용 횟수는 1회 1 내지 3적, 1일 5 내지 6회 점안할 수 있고, 증상에 따라 적절히 조절할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여횟수 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품 조성물로, 본 발명의 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방용 식품 조성물로 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 에리트로포이에틴을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 후술하는 하기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 에리트로포이에틴뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 에리트로포이에틴 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 에리트로포이에틴을 유효성분으로 포함하는 각막손상 개선, 억제 또는 예방용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 에리트로포이에틴을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 에리트로포이에틴의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 측면은 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 콘텍트렌즈 또는 인공수정체 보존용 조성물에 관한 것이다.
콘택트렌즈의 보존용 조성물의 경우, 에리트로포이에틴외에 콘택트렌즈를 저장하기 위한 수용액으로서 일반적으로 염수, 기타 완충용액 또는 탈이온수를 포함할 수 있고, 바람직하게는 붕산, 붕사 등의 붕소계 완충제, 아세트산, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등의 아세트산계 완충제, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등의 인산계 완충제, 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨등의 탄산계 완충제, 구연산, 구연산 나트륨 등의 구연산계 완충제 또는 트로메타몰 완충제를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 이의 상응하는 칼륨염을 포함하는 염 함유 염수를 포함할 수 있다. 또한, 습윤제, 계면활성제, 안정화제, 점도 조절제, 등장화제, 용해보조제, 항산화제, 방부제, 청량화제, 킬레이트화제 또는 연화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
인공 수정체란 환자의 수정체에 질환이 발생하거나 손상되었을 때 본래의 수정체를 대신하도록 사용되는 것으로, 주로 백내장 수술 시 눈에서 적출된 본래의 수정체를 대체하기 위하여 눈에 이식된다. 인공 수정체는 인체에 사용되는 것이므로 이식 시까지 감염 또는 오염되지 않도록 안전하게 보존하는 것이 중요하다. 본 발명의 조성물은 각막손상과 관련된 치유적 효과를 나타내므로, 인공 수정체 보존 용액에 포함되어 외부 감염 또는 오염으로부터 인공 수정체를 보호하고, 인체에 이식시 각막 손상을 일으키지 않도록 작용할 수 있다. 본 발명의 인공 수정체 보존용 조성물은, 추가적으로 습윤제, 항균제, 안정화제, 등장화제, 용해 보조제, 점도 조절제, 항산화제 또는 완충액 등을 추가로 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 각막손상 동물모델에서 에리트로포이에틴의 각막손상 치료 효과 검증
1) 각막손상 동물모델
우선, 10주령의 암컷 BALB/c 마우스의 우안에 20% 에탄올(ethanol)을 적신 paper disc를 약 30초간 3번 점안한 후, PBS(phosphate-buffered saline)을 다시 점안하여 1 분간 세정(irrigation)하여 각막손상 동물모델을 제작하였다.
다음, 상기 각막손상 동물모델에 각막손상 정도를 실시간으로 확인할 수 있도록 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675)을 꼬리 정맥을 통해 100 ㎕ 주입하여 각막손상 동물모델을 제조하였다.
이후, 에리트로포이에틴을 10 ㎕를 3시간 간격으로 2일간 점안하였다(실험군;erythropoietin). 대조군(non-treatment) 실험을 위해 후보물질이 아닌 PBS(Phosphate buffered saline)을 점안하였다(각 그룹별 n=5).
이후, 각 그룹에서의 각막손상 정도를 확인하기 위하여 CCD 카메라(Xenogen, CA, USA)가 설치된 IVIS Imaging System(Ami X imaging system Spectral Instruments Imaging, AZ, USA)을 이용하여 촬영하였다. 이상의 실험과정을 도 1에 나타내었다.
2) 광학 현미경 촬영
상기 실시예 1-1에서 확립한 각막손상 동물모델을 이용하여 광학 현미경으로 각막에서의 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675) 신호를 측정하였다. 보다 구체적으로 각막손상을 유발하고 바로 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675)와 에리트로포이에틴을 투여한 후, CCD 카메라(Xenogen, CA, USA)가 설치된 IVIS Imaging System (Ami X imaging system Spectral Instruments Imaging, AZ, USA)을 이용하여 촬영하고, 에탄올에 의한 각막 손상의 정도를 ROI로 확인하였다.
도 2는 각막손상 동물모델에 MMP-2/9프로브(NpFlamma® MMP-2,9 675)를 주입한 후, 시간에 따른 생체 광학 영상화 결과 사진이다. 이에 따르면 우안에 각막손상이 야기된 동물모델에 아무것도 처리하지 않고, MMP-2/9프로브(NpFlamma® MMP-2,9 675)만을 처리한 후, 시간에 따라 광학 현미경으로 촬영한 결과, 각막손상을 야기하지 않은 왼쪽 눈(정상군)에서는, 프로브에 의한 형광 신호가 전혀 관찰되지 않았다.
이에 반해, 에탄올로 각막손상을 야기한 우안에서는 MMP-2/9프로브(NpFlamma® MMP-2,9 675)에 의해 세포 염증과 관련된 MMP-2와 MMP-9의 발현 또는 활성이 관찰된 바, 본 발명의 각막손상 동물모델에 MMP-2/9프로브(NpFlamma® MMP-2,9 675)를 투여함으로써 MMP-2와 MMP-9 발현을 살아있는 상태에서 실시간으로 검증할 수 있음을 알 수 있다. 즉 본 발명에서 제안하는 동물모델에 MMP-2/9 프로브를 투여함으로써, 각막손상 치료효과를 갖는지 확인할 수 있음을 알 수 있다.
도 3은 각막손상 동물모델에 에리트로포이에틴(erythropoietin) 투여 여부에 따른 생체 광학 영상화 결과 사진이고, 도 4는 도 3의 생체 광학 영상화 결과를 통해 얻은 ROI(Quantitative region of interest) 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3에 나타낸 바와 같이 대조군(non-treatment)의 정상 좌안(normal)에 비해, 각막손상을 유도한 우안의 경우 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675)에 의한 강한 신호가 관찰되었다. 이는 대조군의 정상 좌안에 비해 우안에서 MMP-2,9 발현 또는 활성이 증가하였음을 의미하는 것이다.
또한, 각막손상이 유도된 후 에리트로포이에틴이 투여된 실험군(erythropoietin)의 경우, 에리트로포이에틴이 투여되지 않은 대조군(non-treatment)에 비해 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675)에 의한 신호가 유의하게 감소하였음을 확인하였다.
또한, 대조군의 좌안과 실험군의 좌안은 각막손상 정도에 차이가 없었으나, 에탄올을 통해 각막손상이 수행된 우안에서는 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675)에 의한 신호가 현저히 증가하였다.
도 3에서와 같이, 대조군과 실험군의 우측 눈에 대한 ROI 분석결과를 살펴보면 대조군의 우안은 정상 좌안에 비해 각막손상의 정도가 시간에 따라 지속적으로 증가하였으며, 에리트로포이에틴을 투여한 실험군(erythropoietin)에선 각막손상이 증가하지 않고 오히려 감소하였음을 확인한 바, 각막손상 유도 후 본 발명의 에리트로포이에틴 투여에 의해 각막손상의 정도가 현저히 개선, 예방 또는 치료됨을 확인하였다.
본 발명의 에리트로포이에틴을 투여한 실험군(erythropoietin)은 대조군(control)에 비해 MMP-2,9 프로브(NpFlamma® MMP-2, 9 675)에 의한 신호가 유의하게 감소하였고, 이는 각막상피세포에 MMP-2,9 발현 또는 활성이 현저하게 저하되었음을 의미한다. MMP-2,9는 각막상피 손상의 마커이므로, 이의 감소를 통해, 본 발명에 따른 에리트로포이에틴은 각막손상을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.

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  12. 에리트로포이에틴을 유효성분으로 함유하며, 생체 외(in vitro)에서 각막 세포의 MMP-2, MMP-9 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 MMP-2 및 MMP-9 생성 억제용 조성물.
  13. 생체 외(in vitro)로 적출된 각막 세포에 에리트로포이에틴을 처리하여 각막 세포 내 MMP-2, MMP-9 발현을 억제하는 방법.
KR1020190045868A 2019-04-19 2019-04-19 에리트로포이에틴을 유효성분으로 하는 각막손상 개선, 예방 또는 치료용 조성물 KR102241772B1 (ko)

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