KR20220068509A - 테트라셀미스 츄이를 유효성분으로 포함하는 안구건조질환 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테트라셀미스 츄이, 이의 추출물 또는 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 안구건조증을 예방, 경감 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
Description
본 명세서는 테트라셀미스 츄이를 유효성분으로 포함하는 안구건조질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
시각을 담당하는 우리의 눈은 생활에 필요한 대부분의 정보를 받아들이는 중요한 감각기관이다. 눈의 앞 표면은 각막과 결막이 있고, 안구를 둘러싼 공막 안에 홍채와 모양체, 수정체, 그리고 눈의 공모양을 유지시켜 주는 초자체, 뒤쪽의 망막으로 이루어져 있다, 수정체와 유리체 및 안방수는 굴절매질에 해당된다. 질병으로 인한 눈의 시력장애 또는 시력 상실은 생활의 질을 떨어뜨리는 가장 큰 요인 중의 하나이다
안구건조증(Dry eye syndrome)은 건성안(Dry eye) 또는 건조성 각결막염(Keratoconjunctivitis sicca)라고 하며, 눈물의 결핍 또는 과다한 증발로 인하여 안구 표면 즉 각막과 결막이 건조해지는 질환으로, 눈물막의 장애로 알려져 있다. 국제 안구건조증 워크샵 (International Dry Eye WorkShop, DEWS) 및 미국의 눈 연구소 (National Eye Institute, NEI)에 의하면 안구건조증은 눈의 불편함, 눈물막 불안정성, 시력의 저하를 유발하는 눈물 및 눈 표면의 질환이다. 안구표면의 건조는 눈물막으로 보호받고 있던 각막 상피층에 손상 및 염증 반응에 영향을 미친다. 눈물층의 증발량의 증가 또는 눈물샘에서 분비가 적어 눈물 층의 양이 부족해지면 눈물막의 삼투압 증가, 눈물 부족으로 인한 눈 표면의 마찰력 증가로 인한 각막 상피층의 손상으로 인한 염증을 동반 한다. 안구건조증은 수성 눈물-결핍성 안구건조증 및 증발성 안구건조증으로 나눌 수 있다.
수성 눈물-결핍성 안구건조증은 눈물샘에서 분비되는 눈물의 부족 때문이다. 증발성 안구건조증은 눈물샘 분비는 정상적으로 기능을 하지만, 결막의 술잔세포(Goblet cell), 눈꺼풀의 메이봄샘의 분비능력이 저하되어 눈물 에서 점성물질의 부족으로 눈 표면으로부터의 과다한 수분 상실 때문이다. 이러한 원인은 안검 구조 또는 원동력 (dynamic) 에 영향을 주는 내재적 질병으로 인한 내인성과, 일부 외부적 노출로 인해 눈 표면의 눈물 층이 빨리 파괴되는 외인성이 있다.
안구건조증을 야기하는 인자는 매우 다양하며, 예를 들면 눈물 분비의 저하, 눈물의 과도한 증발, 눈물이 생성되는 기관의 염증, 쇼그렌 증후군 또는 스티브존슨 증후군 등의 전신질환이 수반되는 경우, 스마트폰 또는 태블릿 PC등의 장기간 사용, 및 호르몬의 급격한 변화 등을 들 수 있다.
현재, 안구건조증의 치료를 위하여, 인공 누액 및 자각 증상을 경감할 목적의 콘드로틴 술페이트, 글루타티온, 히알루론산, 피브로넥틴, 혈청 안약 등이 투여되지만 아직까지 그 효과가 충분하지 않다. 따라서, 안구건조증 치료를 위한 효과적인 치료제 개발의 필요성이 있어왔다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 천연물에서 안구건조증 예방 및 치료용 조성물을 검색하던 중, 미세조류인 테트라셀미스 츄이, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 투여하는 경우 각막 두께의 회복과 눈물샘 조직의 회복을 통해 안구건조증의 천연물을 이용한 치료, 예방, 경감 가능성을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명의 일측면은 테트라셀미스 츄이, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 상기 유효성분으로 포함하는 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 상기 유효성분으로 포함하는 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chuii), 이의 추출물 또는 이의 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 테트라셀미스 츄이 추출물은 물, C1-C6의 알코올, 또는 C1-C6의 알코올 수용액의 추출물인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 C1-C6 알코올 수용액의 농도는 10% 내지 99% (v/v)인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 분획물은 상기 추출물의 노르말 헥산(n-hexane) 분획물, 메틸 클로라이드(methyl chloride) 분획물, 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 분획물, 노르말 부탄올(n-buthyl alcohol) 분획물 및 물(water) 분획물 중의 어느 하나 이상인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 테트라셀미스 츄이, 테트라셀미스 츄이의 에탄올 수용액 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 테트라셀미스 츄이의 에탄올 수용액 추출물의 부탄올 분획물 중 어느 하나 이상인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 안구건조증 연관 안과 질환은 건성 각결막염, 건성으로 인한 각막 궤양, 안검염(눈꺼풀염 증), 눈의 충혈 및 각막신생혈관 생성으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 테트라셀미스 츄이이며, 상기 테트라셀미스 츄이는 동결건조된 분말형태인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선용 조성물은 건강기능식품인, 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물인, 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여 또는 점안 투여되는 것인, 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chuii), 이의 추출물 또는 이의 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 점안제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 점안제는 수용액을 포함하는 담체를 추가적으로 포함하는, 점안제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 수용액을 포함하는 담체는 증류수, 인산완충액, 균형염용액 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체인, 점안제를 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 안구건조증 또는 안구건조증 안과 연관 질환의 예방, 경감 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 각막 두께를 회복시켜 안구건조증 또는 안구건조증 안과 연관 질환의 예방, 경감 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 눈물샘 조직을 회복시켜 안구건조증 또는 안구건조증 안과 연관 질환의 예방, 경감 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 건강기능식품으로 제공될 수 있으며, 기존 안과 질환의 건강기능식품인 루테인, 지아잔틴의 경우 지속 섭취하는 경우 부작용이 발생할 수 있으나, 본 발명의 일 측면에 따른 건강기능식품 조성물은 부작용 없이 안구건조증 또는 안구건조증 안과 연관 질환의 예방 또는 경감 할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1은 본원발명 실시예 1에 따른 테트라셀미스 츄이의 추출물 및 분획물 확보과정의 모식도이다.
도 2은 본원발명 실시예 2-1에 따른 각막 표면의 손상정도 측정 사진이다.
도 3은 본원발명 실시예 2-1에 따른 각막 표면의 손상정도를 측정한 그래프이다.
도 4는 각막의 두께 변화로, 처리군의 함량에 따른 각막의 두께변화 측정 사진(도 4a) 및 그래프(4b)이다.
도 5는 각막의 두께 변화로, 테트라셀미스 츄이의 추출물 및 분획물별 종류에 따른 각막의 두께변화 측정 사진(도 5a) 및 그래프(5b)이다.
도 6은 눈물샘 조직 변화로, 테트라셀미스 츄이의 추출물 및 분획물별 종류에 따른 조직 사진이다.
도 2은 본원발명 실시예 2-1에 따른 각막 표면의 손상정도 측정 사진이다.
도 3은 본원발명 실시예 2-1에 따른 각막 표면의 손상정도를 측정한 그래프이다.
도 4는 각막의 두께 변화로, 처리군의 함량에 따른 각막의 두께변화 측정 사진(도 4a) 및 그래프(4b)이다.
도 5는 각막의 두께 변화로, 테트라셀미스 츄이의 추출물 및 분획물별 종류에 따른 각막의 두께변화 측정 사진(도 5a) 및 그래프(5b)이다.
도 6은 눈물샘 조직 변화로, 테트라셀미스 츄이의 추출물 및 분획물별 종류에 따른 조직 사진이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chuii), 이의 추출물 또는 이의 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어는 다음과 같이 정의 된다.
본 명세서의 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chuii)"란 바닷물에서 자라는 해양미세조류로 와편모조류에 속한다. 형상은 녹색을 띄며, 크기는 약 3.5 - 25 μm로 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 "안구 건조증(xerophthalmia)"은 건성안(Dry eye) 또는 건조성 각결막염 (Keratoconjunctivitis sicca)라고 하며, 눈물이 부족하거나 눈물이 지나치게 증발하거나 눈물 구성성분의 균형 이 맞지 않아서, 안구 표면이 손상되고 눈이 시리고 자극감, 이물감, 건조감 같은 자극증상을 느끼게 되는 눈의 질환을 말하는 것이다.
본 발명에서 “각결막염”은 세균, 바이러스, 알레르기, 또는 환경적 요인에 의해 각막과 결막에 발생하는 결막의 염증 질환으로서, 가장 일반적으로 발병되는 안질환이며, 보통은 잘 치유되나 경우에 따라서는 치명적이어서 조직손상에 의한 실명까지 초래할 수 있다. 각결막염은 크게 감염성 (infectious conjunctivitis) 및 비감염성 (non-infectious conjunctivitis)으로 분류된다.
본 발명에서 “안구 건조증 연관 안과 질환”으로는 건성 각결막염, 건성으로 인한 각막 궤양, 안검염(눈꺼풀염 증), 눈의 충혈, 각막신생혈관 생성 일 수 있다.
본 발명에서 안구건조증은 수성 눈물-결핍성 안구건조증 또는 증발성 안구건조증인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 “수성 눈물-결핍성 안구건조증”이란 눈물 자체 또는 눈물의 한 가지 성분이 부족하여 안구 표면 이 건조하게 되고 이로 인해 증상이 유발되는 안구건조증을 의미하며, “증발성 안구 건조증”이란 눈물막이 과 도하게 증발되는 현상으로 인해 눈물막이 안구 표면에 충분한 윤활작용을 나타내지 못하여 안구 표면이 건조하 게 되고 이로 인해 불쾌감 및 자극 증상이 유발되는 질환이다.
본 발명에서 “안구 건조증”과 황반 변성에 의한 안질환 혹은 안구 안쪽 염증에 의한 질환은 구별된다. 안구 건조증은 눈에서 눈물샘 조직과 각막이 있는 안구에서 동공이 위치한 앞쪽 부분에 관련된 질환인 반면, 황반 변성에 의한 안질환등은 안구의 안쪽 혹은 안구의 동공의 위치와 대척되는 위치에 있는 부분에 관련된 질환이다. 따라서, 치료 메커니즘과 치료되는 적용대상은 매우 구별되는 질환이다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 테트라셀미스 츄이 추출물은 물, C1-C6의 알코올, 또는 C1-C6의 알코올 수용액의 추출물인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
테트라셀미스 츄이의 추출물은 미세조류인 테트라셀미스 츄이를 건조분말한 원말에서 추출된 추출물일 수 있다. 본 발명의 테트라셀미스 츄이 추출물은 추출용매로 추출한 용매 추출물, 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 분획용매를 가하여 분획한 분획물 또는 상기 분획물에 크로마토그래피를 통하여 수득한 정제물일 수 있다. 상기 추출용매는 천연물 추출에 사용될 수 있는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 상기 추출 용매는 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 물 또는 에탄올일 수 있다. 본 발명의 테트라셀미스 츄이 추출물은 통상의 동식물 추출물의 제조방법에 따라 제조된 것일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 테트라셀미스 츄이 추출물의 제조는 불순물을 제거한 테트라셀미스 츄이의 건조원말에 추출용매를 가하고 추출하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 용매를 이용한 추출법은 냉침추출법, 온침추출법, 가용화 추출법, 환류추출법 또는 초음파 분쇄 추출법일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
또한, 상기 추출물의 분획물의 제조는 상기 추출법으로 제조한 추출물에 분획용매를 가한 후에 분획용매의 극성에 따라 분획물을 수득하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 분획물을 수득하는 방법은 층분리에 의한 분리법 또는 분획법으로 수행할 수 있다. 보다 구체적으로 상기 추출물에 분획용매를 가한 후에, 예를 들어 에틸아세테이트 및 물의 분획 용매를 상기 기재와 동일한 순서로 가한 후에 층분리된 에틸아세테이트 분획물 및 물 분획물을 수득하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 층분리에 의한 분획법은 상기 용매의 비극성의 정도에 따라 그 순차적으로 추출물에 가하고, 각 적용시마다 층분리에 의해 얻어지는 분획물을 수득하는 방법일 수 있고, 일 예로 에탄올 수용액 추출물에 에틸아세테이트를 첨가하여 층분리가 된 에틸아세테이트층을 분획하여 얻은 에틸아세테이트 분획물; 상기 에틸아세테이트 분획물을 분리하고 남은 층인 물 분획물 순서로 수득하는 방법일 수 있다. 상기 분획물의 정제를 위한 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography, HPLC) 등의 다양한 크로마토그래피를 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 C1-C6 알코올 수용액의 농도는 10% 내지 99% (v/v)인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 탄소수 1 내지 6의 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 또는 헥산올일 수 있따. 또한, 탄소수 1 내지 6의 알코올 수용액은 농도가 5 내지 99%일 수 있다. 바림직한 구현예에 있어서 추출용매는 에탄올일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 분획물은 상기 추출물의 노르말 헥산(n-hexane) 분획물, 메틸 클로라이드(methyl chloride) 분획물, 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 분획물, 노르말 부탄올(n-buthyl alcohol) 분획물 및 물(water) 분획물 중의 어느 하나 이상인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 테트라셀미스 츄이, 테트라셀미스 츄이의 에탄올 수용액 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 테트라셀미스 츄이의 에탄올 수용액 추출물의 부탄올 분획물 중 어느 하나 이상인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 안구건조증 연관 안과 질환은 건성 각결막염, 건성으로 인한 각막 궤양, 안검염(눈꺼풀염 증), 눈의 충혈 및 각막신생혈관 생성으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 유효성분은 테트라셀미스 츄이이며, 상기 테트라셀미스 츄이는 동결건조된 분말형태인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물인, 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 히드록시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로스, 규소화미결정셀룰로오스, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 노이시린, 콜로이드실리콘디옥사이드, 유당, 탈크, 스테아르산마그네슘, 콜로이드 스테아릴마그네슘, 및 광물유 등으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 처리량은 사용목적, 질환의 중증도, 연령, 체중, 건강 성별, 약물에 대한 민감도 처리시간 경로 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소들을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 상기 조성물은 테트라셀미스 츄이 추출물 또는 그의 분획물을 단일 유효성분으로서 포함하는 것일 수 있다. 즉, 테트라셀미스 츄이 추출물 또는 그의 분획물 외의 다른 단일 유효성분을 포함하지 않는 것일 수 있다. 일구현에서 상기 약학 조성물을 안구건조증을 예방 또는 치료하기에 유효한 양으로 개체에 처리하는 단계를 포함하는 개체에서 안구건조증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 개체는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물을 사람, 개, 고양이, 소, 염소, 또는 돼지일 수 있다. 또한, 사람 또는 인간을 제외한 동물일 수 있으며, 사람 또는 인간을 제외한 포유 동물일 수 있다. 상기 처리는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 처리될 수 있다. 예를 들어 피부 도포, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피 패치, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 국소 투여, 점안 투여 등의 경로를 통해 처리될 수 있고, 구체적으로 점안 투여 경로 등을 통해 목적하는 바에 따라 처리될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 나이, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1일 0.001 mg/kg 내지 1 mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg으로 투여될 수 있다. 투여는 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 일 측면 중 어느 하나에 따른 약학 조성물을 포함하는 키트(Kit)를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 다른 측면은, 안구건조증을 가지는 대상의 안구건조증을 개선 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 본 발명의 일 측면 중 어느 하나에 따른 약학 조성물을 점안 투여의 경로로 투여하는 단계; 를 포함하는, 안구건조증을 개선 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 조성물은 건강기능식품인, 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강식품 조성물은 테트라셀미스 츄이, 이의 추출물 또는 이로부터 분획한 용매분획물을 포함하는 것으로, 그 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 선식, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 그 밖에도 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 활성성분으로서 테트라셀미스 츄이 추출물 또는 이로부터 분획한 용매분획물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 함량은 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 건강식품의 전체 중량대비 0.001 내지 70 중량% 범위로 포함될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없다면 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 예를 들면, 건강음료로 제조하는 경우는 상기 활성성분 이외에도 음료 제조 시에 통상적으로 사용되는 첨가제로서 천연 탄수화물 또는 향미제 등을 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들어, 말토스, 슈크로스 등) 및 폴리사카라이드(예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 포함될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 건강식품의 전체 중량대비 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)가 포함될 수 있다. 그 밖에도 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 또는 천연 풍미제), 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량에 특별한 제한을 두고 있지는 않지만, 건강식품의 전체 중량대비 0.1 내지 20 중량%의 범위로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chuii), 이의 추출물 또는 이의 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 점안제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 점안제는 수용액을 포함하는 담체를 추가적으로 포함하는, 점안제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 수용액을 포함하는 담체는 증류수, 인산완충액, 균형염용액 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체인, 점안제를 제공한다.
본 발명의 점안제는 점증제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 점증제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 의약용 또는 식용의 점증제를 의미하며, 키토산, 히알루로닉산, 히드록시프로필메칠셀룰로즈(HPMC), 히드록시프 로필셀룰로즈(HPC), 히드록시에칠셀룰로즈(HEC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메칠셀룰로즈(CMC), 카보머 (carbomer), 글리세린(glycerin), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 히알루론산 (Hyaluronic acid) 등이 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 점안제는 수용액을 포함하는 담체를 추가적으로 포함하며, 액상인 것을 특징으로 하며, 상기 수용액 을 포함하는 담체는 증류수, 인산완충액, 균형염용액 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약 학적으로 허용되는 담체인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 점안제 조성물은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적 으로 허용가능한 담체" 란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 유효성분의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체의 예로는 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 및 용제 등이 있다. 상기 용제는 증류수, 인산완충액(phosphate buffered saline), 균형염 용액 (balanced salt solution), 생리식염수(saline) 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 이때 사용되는 함량 은 제조하고자 하는 점안액의 총 용량에 필요한 양에 맞추어 사용량을 조절할 필요가 있다. 즉, 점안액의 경우 에는 전체 점안액 중 상기 점안제 조성물 외에 용제로 사용량을 조절한다. 본 발명에 따른 점안제는 액제의 체 형인 것이 바람직하다. 본 발명의 점안제는 안구건즈증 또는 안구 건조증과 관련된 안구 질환의 치료 용도로 사 용됨을 특징으로 한다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
Tetraselmis chuii
물질 확보
Tetraselmis chuii (T. chuii)는 벨기에에 있는 proviron社에서 제조한 TetraPrime C를 통해 확보하였다.
성상은 동결건조된 고운 분말형태이다.
실시예 1-1. 테트라셀미스 추이의 기능성 유효성분 추출/분획물 확보
테트라셀미스 추이의 유효성분으로 예상되는 지방산을 추출하기 위하여, 250 g의 테트라셀미스 추이 분말을 2 L의 주정(95%, 에탄올)에 넣고 암실에서 1시간동안 초음파 추출을 진행하였다.
다량의 유효성분을 확보하기 위하여, 추출과정을 3반복을 통하여 6 L의 주정에 지방산 추출물을 확보하였고, 추출된 지방산의 보관 용이성 및 추후 용매별 분획물 확보를 위하여 농축 및 동결건조를 실시하였다.
분획물 확보를 위하여, 다음의 용매별 순서로 진행함. 용매별 극성 강도에 따라 노르말 헥산(n-hexane), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 노르말 부탄올(n-buthyl alcohol), 물로 총 5종의 용매를 사용하였다. 이와 같은 추출 및 분획은 도 1과 같았다.
실시예 2.
Tetraselmis chuii
의 안구건조증 개선 효능 연구
T. chuii의 안구건조증 개선 효능 연구를 위하여 7~8주령 암컷 balb/c 쥐를 이용하였다. 실험군당 5마리씩 총 60마리의 동물 모델을 이용하여 안구건조증 개선 효능을 탐색하였다. 쥐는 공기가 조절되며 24±2℃의 온도 및 40±10%의 습도, 12시간의 빛/12시간의 암 주기를 지닌 동물실에 수용되었으며, 사료와 물은 자유롭게 공급하였다.
실험방법은 일주일간 순치시킨 후, 이주일 동안 2.5 mg/mL의 스코폴라민(scolpolamine)을 200 μL씩 하루에 2번 피하주사 하였다. 무처리군(Nontreatment control, NTC)의 경우, 스콜폴라민을 주사하지 않았으며, 그외의 나머지군의 경우 스코폴라민 처리를 하여 안구건조증을 유도하였다. 안구건조증을 유도하면서, 하루에 한번 각각의 Tetraselmis chuii 원말 및 분획물을 300 mg/kg·day 농도로 마우스에 경구 투여하였다.
각각의 안구건조증 유도를 확인하기 위하여, 7회에 걸쳐 쉬르머시험법을 실행하여 쥐의 눈물량을 측정하여 안구건조증이 유도되었는지 확인하였다.
실시예 2-1. 각막 표면의 손상정도 측정
암실에서 Fluorescein을 마우스 각막 표면에 1방울 떨어뜨려, 눈물 막을 코팅하고, 이어서 blue light으로 각막을 비추었다. 손상된 각막 표면은 fluorescein으로 염색되고 blue light에 비추면 녹색을 나타낸다. 각막 표면을 사진 촬영하여 Image J를 활용하여 각막 전체 면적대비 녹색으로 나타나는 손상된 각막 면적의 비율을 계산하여 손상 정도를 파악하였다.
각막 손상정도 측정 사진은 도 2와 같았고, 이에 따른 비율 계산은 도 3과 같았다.
실시예 2-2. 각막 및 눈물샘 조직의 변화정도 측정
각막 및 눈물샘의 상피 조직의 변화정도를 확인하기 위하여, 2주간의 처리가 완료된 쥐를 희생시키고, 각막 및 눈물샘을 적출하였다. 적출된 각막 및 눈물샘을 통상적인 방법으로 paraffin에 포메한 후 5 μm 두께의 연속 절편으로 제작하였다.
제조된 파라핀 블록을 3 μm로 자른 후 자일렌(xylen) 용액을 이용하여 파라핀을 3분간 3회 제거하였다. 10% 암모늄 용액에 에탄올과 아세트산, 글리세롤을 넣고 헤마톡실린(hematoxylin) 용액을 만든 뒤, 파라핀 제거가 끝난 조직 슬라이드를 10분간 염색하였다. 염색이 끝난 슬라이드를 증류수에 1분 세척한 뒤, 1% HCl-70% ethanol에 5초 담근 후 증류수에 5분간 정치하였다. 그 후 0.3% 암모니아수에 2분 처리하고 증류수로 세척하였다. 세척한 조직은 1% 에오신(eosin)과 에탄올, 그리고 아세트산을 이용하여 에오신 염색 용액을 만들어 2분간 에오신 염색한 후 탈수 과정을 50%, 70%, 90%, 95%, 100% 에탄올, 자일렌 용액에 각 1회씩(2분/회) 세척하였다. 세척이 끝난 슬라이드 위에 Canada balsam을 떨어뜨리고 커버 슬라이드로 덮어 굳힌 뒤, 도립현미경을 이용하여 각막과 눈물샘의 변화를 측정하였다.
각막의 두께 변화도 측정은 도 4a-b 및 도 5a-b와 같았다.
도 4는 추출물의 함량에 따른 각막 두께 변화이다. NTC는 아무것도 처리하지 않은 무처리군, DE는 안구건조증을 유도만하고 아무것도 처리하지 않은 음성대조군, PC는 안구건조증을 유도한 후, 매일 프레디니솔론(prednisolne)으로 양성대조군이다.
도 5는 분획물별 동물모델에서의 각막 두께 변화를 관찰한 결과이다.
눈물샘의 조직 변화는 도 6과 같았다.
이하, 본 발명에 따른 조성물의 제형예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아니며, 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 환제의 제조
실시예 1을 30 중량%, 옥수수전분 30 중량%, 글리세린 20 중량% 및 솔비톨 분말 20 중량%를 혼합하고, 제환기를 사용하여 환을 제조하였다. 내용물의 최종 중량은 3.5g이었다.
[제형예 2] 정제의 제조
실시예 1의 추출물 30 중량%, 유당 20.5 중량%, 덱스트린 20 중량%, 말티톨 분말 20 중량% 및 자일리톨 분말 7 중량%를 혼합하고, 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 다음, 슈거 에스테르(sugar ester) 2.5 중량%를 첨가하여 타정기로 타정하였다. 내용물의 최종 중량은 2g이었다.
[제형예 3] 과립제의 제조
실시예 1의 추출물 30 중량%, 자일리톨 5 중량% 및 이소말트 65 중량%를 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후에 포에 충진하였다. 내용물의 최종 중량은 2g이었다.
[제형예 4] 주사제의 제조
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
배합 성분 | 함량 |
실시예 1 | 10-50mg |
주사용 멸균 증류수 | 적량 |
pH 조절제 | 적량 |
[제형예 5] 건강식품
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강식품을 제조하였다.
배합 성분 | 함량 |
실시예 1 | 20mg |
비타민 A 아세테이트 | 70μg |
비타민 E | 1.0mg |
비타민 B1 | 0.13mg |
비타민 B2 | 0.15mg |
비타민 B6 | 0.5mg |
비타민 B12 | 0.2μg |
비타민 C | 10mg |
비오틴 | 10μg |
니코틴산아미드 | 1.7mg |
엽산 | 50μg |
판토텐산 칼슘 | 0.5mg |
황산 제1철 | 1.75mg |
산화아연 | 0.82mg |
탄산마그네슘 | 25.3mg |
제1인산칼륨 | 15mg |
제2인산칼슘 | 55mg |
구연산칼륨 | 90mg |
탄산칼슘 | 100mg |
염화마그네슘 | 24.8mg |
[제형예 6] 건강음료
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료을 제조하였다.
배합 성분 | 함량 |
실시예 1 | 1000mg |
구연산 | 1000mg |
올리고당 | 100g |
타우린 | 1g |
정제수 | 잔량 |
[제형예 7] 점안액
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 점안액을 제조하였다.
배합 성분 | 함량 |
실시예 1 | 5 mg |
염산 | 적량 |
수산화나트륨 | 적량 |
염화나트륨 | 700 mg |
염화칼륨 | 150 mg |
아미노카프론산 | 200 mg |
에테르산나트륨 | 10 mg |
염화벤젤코늄 | 30 mg |
멸균정제수 | 적량 |
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (10)
- 테트라셀미스 츄이(Tetraselmis chuii), 이의 추출물 또는 이의 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는,
안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 테트라셀미스 츄이 추출물은 물, C1-C6의 알코올, 또는 C1-C6의 알코올 수용액의 추출물인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 C1-C6 알코올 수용액의 농도는 10% 내지 99% (v/v)인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 분획물은 상기 추출물의 노르말 헥산(n-hexane) 분획물, 메틸 클로라이드(methyl chloride) 분획물, 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 분획물, 노르말 부탄올(n-buthyl alcohol) 분획물 및 물(water) 분획물 중의 어느 하나 이상인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 유효성분은 테트라셀미스 츄이, 테트라셀미스 츄이의 에탄올 수용액 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 테트라셀미스 츄이의 에탄올 수용액 추출물의 부탄올 분획물 중 어느 하나 이상인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 안구건조증 연관 안과 질환은 건성 각결막염, 건성으로 인한 각막 궤양, 안검염(눈꺼풀염 증), 눈의 충혈 및 각막신생혈관 생성으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 유효성분은 테트라셀미스 츄이이며,
상기 테트라셀미스 츄이는 동결건조된 분말형태인, 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선용 조성물은 건강기능식품인, 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 안구건조증 또는 안구건조증 연관 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물인, 조성물.
- 제 9항에 있어서,
상기 조성물은 국소 투여 또는 점안 투여되는 것인, 조성물.
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