KR102227723B1 - 2-아미노-2-노보네인카복실산을 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아미노-2-노보네인카복실산을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)은 아토피성 피부염이 유도된 마우스에서 홍반, 염증반응을 억제하고, 진피의 두께를 감소시키며, 진피층 내에 유입될 수 있는 비만세포 및 호산구의 수를 감소시키고, 염증성 사이토카인의 발현을 억제하므로 피부 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

2-아미노-2-노보네인카복실산을 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OF SKIN DISEASES COMPRISING 2-AMINO-2-NORBORNANE CARBOXYLIC ACID}
본 발명은 2-아미노-2-노보네인카복실산을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 아토피성 피부염, 건선과 같은 피부 질환이 사회적 문제로 대두되고 있으며, 국내 만 19세 이상 인구 중에서 의사로부터 아토피 피부염을 진단받은 비율은 약 5%에 달해 매년 증가하고 있다. 이러한 피부 질환은 참을 수 없는 가려움증(피부 소양증), 피부 염증과 같은 증상을 동반하며, 이러한 증상에는 염증성 사이토카인이 관여하는 것으로 알려져 있다. 염증성 사이토카인에는 인터루킨-4 (interleukin-4), 인터루킨-5, 인터루킨-13 등이 있다.
일반적으로 사용되는 피부염 치료제에는 항히스타민제, 스테로이드 호르몬 (코티졸, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 주사 및 연고), 보습제 등이 있으나 효과적이지 않고 스테로이드 호르몬을 장기 복용할 경우 모세혈관이 확장되고 피부층이 얇아져 심한 과민반응을 보일 수 있다. 또한, 스테로이드를 중단하면 스테로이드 리바운드 (steroid rebound)라는 더 심한 아토피 증상이 나타날 수 있다.
비스테로이드계 면역조절제인 엘리델(Elidel, pimecrolimus) 크림과 프로토픽(Protopic, tacrolimus, FK506) 연고가 개발되어 장기간 도포 시 기존의 스테로이드 연고에서 나타나던 부작용이 없으면서 얼굴이나 목 등 예민한 피부에까지 사용되었다. 그러나 최근 칼시뉴린(calcineurin) 억제제의 암 유발 가능성에 대한 위험이 제기되며 16세 미만인 환자에게는 저 농도 사용만 인정되고 2세 이하인 소아에서는 저농도 사용조차 인정되지 않는다.
따라서 기존 치료제보다 부작용이 적고 높은 유효성을 보이는 피부 질환의 치료/예방 약제의 개발이 절실히 필요하다.
1. 대한민국 등록특허 제 10-2101339호
상기와 같은 상황에서 본 발명의 목적은 2-아미노-2-노보네인카복실산을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 피부 질환의 예방 또는 개선용 식품 및 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020094177453-pat00001
본 발명에서 예방은 상기 조성물의 투여로 피부 염증 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 치료는 상기 조성물의 투여로 피부 염증 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-아미노-2-노보네인카복실산(2-amino-2-norbornane carboxylic acid, BCH)으로 아미노바이시클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 (aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid)으로도 불리운다. 상기 BCH는 글루타메이트(glutamate)를 TCA 순환의 중간산물인 α-케토글루타레이트(α-ketoglutarate)로 전환시키는 글루탐산 탈수소효소 (glutamate dehydrogenase, GDH)의 활성제로 보고되었으며, 그 결과 베타세포에서 인슐린 분비를 증가시키고 지방산에 의한 베타세포의 사멸을 억제하게 한다는 특징이 보고되었다. 그러나 지금까지 피부 질환 측면에서 BCH가 어떠한 효능이 있는지 보고된 바는 없다.
본 발명에서, 상기 피부 질환은 염증 반응을 수반하는 염증성 피부질환일 수 있으며, 구체적으로 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 습진, 피부경화증 및 가려움증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 건선은 건선성 관절염, 방울 건선, 농포 건선, 홍색 피부 건선, 두피 건선, 손톱 건선 및 골부착 부위염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환들을 포함한다.
피부경화증(scleroderma)은 인구 만 명당 1명 내지 2명의 유병률을 갖는 드문 질환으로 면역 체계의 이상으로 아교질이나 세포외기질단백이 과도하게 생산되어 섬유증이 초래되는 만성 자가면역 질환이다. 정확한 발병 원인은 밝혀지지 않았으나, 혈관내피 손상, 면역학적 염증 반응에 의한 조직의 섬유화가 중요한 역할을 할 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 피부질환의 병변 내로 비만 세포 및 호산구와 같은 세포가 침윤하는 것을 억제하여 면역학적 염증 반응을 저해하므로 피부경화증 치료 용도로 사용될 수 있다.
아토피성 피부염(atopic dermatitis)은 가려움증, 피부 건조증을 주요 증상으로 하는 만성 염증성 피부질환으로 그 치료방법은 등급에 따라 다르다. 경증에는 외용제와 0.05% 이하 스테로이드 제제가 사용되고, 경증에서 중증에는 칼시뉴린 저해제를 포함하는 면역 억제제가 사용된다. 그러나 이들 외용제는 그 부작용 때문에 종종 영유아에게 사용될 수 없는 한계가 있다. 이에 따라 최근에 PDE4 억제제 등의 비스테로이드성 약물의 개발과 상품화가 진행되고 있다.
건선(psoriasis)은 인설(scale)을 동반한 두껍고 경계가 명확한 붉은 반(plaque)이 나타나는 피부 병변이 특징인 만성 피부질환이다. 인구의 약 2% 내지 3%가 이에 영향을 받고 있으며, 건선 환자는 질병으로 인해 고용과 소득 수준에 영향을 받아 삶의 질이 하락했다는 연구 결과가 있었다. 다양한 면역 억제제와 비타민D 등이 치료에 사용되고 있으나 부작용 보고도 상당하여 아메비브(성분 Alefacept), 랩티바(성분 efalizumab) 등의 일부 약물은 시장에서 철회되었다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 아토피 병변에서 관찰되는 대표적인 케모카인인 CCL2와 CCL5, CXCL1, CXCL9, CXCL10 및 CXCL11의 발현을 억제할 수 있다. 상기 케모카인들은 아토피 병변 내로 비만 세포 및 호산구의 침윤을 유도하며, 결과적으로 화학식 1의 화합물은 아토피 병변 내로 비만 세포 및 호산구가 침윤하는 것을 억제하여 피부 염증 증상을 완화시킬 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 염증성 사이토카인인 인터페론-감마, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터루킨-10 및 인터루킨-13의 발현을 억제할 수 있다.본 발명의 약학적 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 피부 질환 치료용 약학 조성물과 동일한 성분을 사용하므로 상호간에 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 기재를 생략한다.
본 명세서에서 식품이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하고, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제 등을 모두 포함하는 의도이다.
본 발명의 식품 조성물은 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능식품 등의 유효성분으로 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체중조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
일반적으로 분자량 500 달톤(da) 이상의 물질은 피부 흡수율이 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 상기 화학식 1의 BCH는 분자량이 155 da이므로 경피에 쉽게 흡수될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 피부 질환 치료용 약학 조성물과 동일한 성분을 사용하므로 상호간에 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 기재를 생략한다.
본 발명에서, 상기 화장료 조성물은 겔, 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구, 이온형 소낭 분산제, 비이온형 소낭 분산제, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이, 콘실 스틱 및 에어로졸의 형태로 제형화될 수 있다. 화장료 조성물의 예로는 기초 화장료, 메이크업 화장료, 모발용 화장료, 바디용 화장료 등이 있을 수 있으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다.
예를 들면, 상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
각 제형의 화장료 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 이외에 다른 성분들을 화장료 조성물의 제형 또는 사용 목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 또한, 각 제형의 조성들은 그 제형의 제제화에 필요한 각종 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 그 효과를 감소시키지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질 안료(extender pigment), 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emolient), 실리콘, α-히드록시산(α-hydroxy acid), 소포제, 보습제, 비타민, 보존제, 계면활성제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화제, 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)은 아토피성 피부염이 유도된 마우스에서 홍반, 염증반응을 억제하고, 진피의 두께를 감소시키며, 진피층 내에 유입될 수 있는 비만세포 및 호산구의 수를 감소시키고, 염증성 사이토카인의 발현을 억제하므로 피부 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 귀에 아토피성 피부염을 유도한 마우스에 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)를 주사한 후 귀 조직의 변화를 육안으로 확인한 결과이다: Control=음성대조군, OXA=옥사졸론 단독 처리(도포)군, DEX=옥사졸론 도포+ 덱사메타손 투여군 및 BCH=옥사졸론 도포+ BCH 투여군
도 1은 귀에 아토피성 피부염을 유도한 마우스에 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)를 주사하고, 실험 종료 후 귀 조직의 두께와 무게를 측정한 결과이다.
도 3은 귀에 아토피성 피부염을 유도한 마우스에 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)를 주사하고, 실험 종료 후 귀 조직을 각각 헤마토실린&에오신, 톨루이딘 블루 또는 시리우스 레드로 염색한 결과이다.
도 4는 도 3의 염색 결과로부터 진피 두께, 표피 두께, 피부에 침윤된 비만세포 및 호산구의 수를 확인하여 그래프로 나타낸 결과이다.
도 5는 귀에 아토피성 피부염을 유도한 마우스에 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)를 주사하고, 혈청을 분리하여 면역 글로불린 E 및 히스타민 수치를 확인한 결과이다.
도 6은 귀에 아토피성 피부염을 유도한 마우스에 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)를 주사한 후 귀 조직에서 아토피성 피부염이 발생한 조직에서 많이 발현되는 케모카인의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 7은 귀에 아토피성 피부염을 유도한 마우스에 2-아미노-2-노보네인카복실산(BCH)를 주사한 후 귀 조직에서 아토피성 피부염이 발생한 조직에서 염증성 사이토카인의 발현 수준을 확인한 결과이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험 방법
생후 7주령의 BALB/C 암컷 마우스를 ㈜나라바이오텍(대한민국, 서울)에서 구입하여 온도 21 내지 25℃, 상대 습도 45% 내지 65%, 조명 시간 12시간 조건으로 7일 동안 순화시켰다. 순화 기간 동안 사료와 음수는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
순화시킨 마우스 중에서 몸무게, 크기 등 특성이 유사한 마우스를 3마리씩 4개 그룹으로 나누고, 마우스의 양쪽 귀 각각에 1% 농도의 옥사졸론 (oxazolone, 4-Ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxazolin-5-one; 이하, OXA로 기재함)을 도포하여 감작(sensitization)을 선행하였다. 7일 후부터 21일까지 1주일에 3회씩 0.2% 농도의 OXA를 도포하여 염증 반응을 유도하였다 (OXA 단독 처리군). 1% 또는 0.2% OXA는 350 ㎍ 또는 70 ㎍의 OXA를 각각 아세톤 30 ㎕에 혼합하여 제조하였다.
음성 대조군(Control)에는 실험에 사용된 것과 동일한 농도의 DMSO, 아세톤 및 PBS를 귀와 등에 날마다 도포하고, 양성 대조군에는 OXA 도포 후에 0.05% 농도의 덱사메타손(dexamethasone, DEX)을 날마다 피하에 주사하였다. 0.05% 덱사메타손은 덱사메타손 파우더 50 ㎍을 용해시킨 DMSO(dimethyl sulfoxide) 10 ㎕를 PBS(phosphate buffered saline) 90 ㎕와 혼합하여 제조하였다.
BCH 처리군에는 4% 농도의 BCH를 감작 7일차부터 21일차까지 OXA 도포 이후 1시간 뒤에 동일한 목덜미 위치의 피하에 주사하였다. 4% BCH는 PBS 100 ㎕에 BCH 4 ㎎을 용해시켜 제조하였다.
각 실험군의 외형 변화와 치료 효과를 확인하기 위해 일주일 간격으로 마우스의 귀 사진을 촬영하고, 체중과 귀 두께를 측정하였다. 실험 21일차에 마우스를 희생시키고, 각 개체마다 동일한 사이즈의 귀 절편을 회수하여 무게를 측정하였다. 마지막으로 귀 조직의 내부 변화를 관찰하기 위하여 헤마토실린&에오신(hematoxylin&eosin, H&E) 염색을 실시하고, 비만세포 및 호산구의 분포를 확인하기 위해 각각 톨루이딘 블루(toluidine blue) 염색과 시리우스 레드(Sirius red) 염색을 실시하였다.
실험 결과
OXA 도포 21일차에 귀 조직의 변화를 육안으로 확인한 결과, OXA 단독 처리군(OXA)과 비교하여 양성 대조군(DEX)과 BCH 처리군에서 귀 조직의 홍반 및 각질이 현저하게 감소된 것을 확인할 수 있었다 (도 1).
또한, 각 마우스를 희생시킨 후 귀 두께와 무게를 측정한 결과 음성 대조군(Control)과 비교하여 OXA 단독 처리군(OXA)에서는 귀의 두께와 무게가 현저하게 증가하나, 양성 대조군(DEX)과 BCH 처리군에서는 OXA 단독 처리군(OXA)에 비해 귀의 두께와 무게가 유의미하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 2).
귀 조직의 내부 변화를 조직 염색으로 확인한 결과 OXA 단독 처리군(OXA)과 비교하여 양성 대조군(DEX)과 BCH 처리군에서는 표피(epidermis) 및 진피(dermis)의 조직층이 두꺼워진 것을 알 수 있었다 (도 3 및 도 4).
헤마토실린&에오신 염색으로 귀 조직에서 표피 두께를 확인한 결과, OXA 단독 처리군(OXA)과 비교하여 양성 대조군(DEX)에서 표피 두께가 약간 감소하는 것을 알 수 있었으나, 통계적 유의성은 보이지 않았다. BCH 처리군에서는 표피 두께의 변화가 보이지 않았다(도 4의 상단).
또한, 병변 부위 (200 ㎛2)에 침윤된 비만 세포 및 호산구를 확인한 결과, 음성 대조군(Control)과 비교하여 OXA 단독 처리군(OXA)에서는 비만 세포 및 호산구의 수가 현저히 증가하는 반면, 양성 대조군(DEX)과 BCH 처리군은 OXA 단독 처리군(OXA)에 비해 비만 세포 및 호산구의 침윤이 적은 것을 확인할 수 있었다(도 4의 하단).
실험 종료 후 마우스에서 혈액을 채취하고, 혈청만을 분리하여 혈청 내 면역글로불린 E와 히스타민의 농도를 효소면역분석법(ELISA; enzyme-linked immunosorbent assay)으로 분석하였다. 면역글로불린 E는 아토피 및 알러지 반응에서 특이적으로 발생하는 항체 타입으로 일반 염증상태에서는 관측하기 힘들다. 히스타민은 비만 세포에서 특이적으로 나오는 인자로 가려움을 동반하는 소양증의 원인이다.
분석 결과, OXA 단독 처리군(OXA)과 비교하여 BCH 처리군에서 면역 글로불린 E와 히스타민의 단백질 농도가 많이 감소된 것을 알 수 있었으며(도 5), 이러한 결과는 아토피 특이적 염증 상태가 완화되었음을 의미한다.
또한, 귀 조직에서 아토피 병변에서 관찰되는 케모카인(chemokine) 유전자들의 발현 수준을 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR; real time polymerase chain reaction)으로 확인하였다.
확인 결과, OXA 단독 처리군(OXA)과 비교하여 BCH 처리군에서 케모카인 수준이 많이 감소된 것을 알 수 있었다 (도 6). CCL2 (Chemokine C-C motif ligand 2)와 CCL5, CXCL1 (Chemokine C-X-C motif ligand 1), CXCL9, CXCL10 및 CXCL11은 아토피 병변에서 관찰되는 대표적인 케모카인으로 비만 세포와 호산구와 같은 면역 세포를 병변 내로 침윤하게 하는 역할을 한다. BCH 처리군에서 이러한 케모카인의 발현이 많이 저하된 것은 도 4에서 보이는 아토피 병변 내의 면역 세포의 침윤 감소가 케모카인의 저하 때문임을 암시한다.
추가로 Th1 유형 사이토카인인 인터루킨-1β(interleukin-1β, IL-1β), Th2 유형 사이토카인인 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13의 발현 수준을 확인한 결과, BCH 처리군에서 발현이 저하되는 것을 확인할 수 있었다 (도 7). 특히, 최근 항체 주사제의 타겟으로 사용되는 IL-4 및 IL-13에 대한 억제능은 양성 대조군(DEX)보다 현저히 우수하여 BCH의 우수한 아토피 치료 효과를 알 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여 BCH가 아토피성 피부염이 유도된 동물모델에서 홍반, 염증반응을 억제하고, 진피의 두께를 감소시키며, 진피층 내에 유입될 수 있는 비만세포 및 호산구의 수를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, BCH는 아토피 피부염 발생시 증가되는 면역 글로불린 E와 히스타민 수치를 감소시키고, CCL2와 CCL5, CXCL1, CXCL9, CXCL10 및 CXCL11과 같은 케모카인의 발현을 억제시킬 수 있다. 따라서, BCH는 아토피 피부염과 같은 염증성 피부질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 피부질환은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 습진, 피부경화증 및 가려움증으로 이루어진 군에서 선택되는, 피부 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112020131540303-pat00002

  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 진피층에서 비만 세포 및 호산구의 침윤을 억제하는 것인, 피부 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 인터루킨-1β, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터루킨-10 및 인터루킨-13의 발현을 억제하는 것인, 피부 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서
    상기 피부질환은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 습진, 피부경화증 및 가려움증으로 이루어진 군에서 선택되는, 피부 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112020131540303-pat00003

  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로서,
    상기 피부질환은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 습진, 피부경화증 및 가려움증으로 이루어진 군에서 선택되는, 피부 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112020131540303-pat00004
KR1020200113513A 2020-09-07 2020-09-07 2-아미노-2-노보네인카복실산을 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 조성물 KR102227723B1 (ko)

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