KR102223822B1 - 항원 결합 분자 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 분자가 제공된다. 항원 결합 분자는 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있다.

Description

항원 결합 분자 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/361,420 및 2016년 11월 1일에 출원된 62/415,786에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2017년 7월 10일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 K1033_03_SL.txt이고, 크기가 571,539 바이트이다.
발명의 분야
본 개시내용은 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호(SEQ ID NO): 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자, 예컨대 항체, 이러한 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 항원 결합 분자의 인간화 형태에 관한 것이며; 항원 결합 분자를 사용하는 방법이 또한 개시된다.
항원 결합 분자 (항체 포함)는 면역요법 및 고체 상-기반 용도 예컨대 바이오센서, 친화성 크로마토그래피, 및 면역검정에 사용된다. 이들 항체 및 항원 결합 분자는 그의 표적에 특이적으로 결합하는 그의 능력에 의해 그의 유용성을 획득한다.
생명공학 및 생물요법 용도로 사용될 때 종종 펩티드-기반인 링커 서열은 광범위한 과학적으로-관련된 용도를 제공할 수 있다. 예를 들어, 링커는 보다 큰 분자에 대해 목적하는 구조적 및/또는 기능적 특성을 부여하기 위해 단순히 스페이서 모이어티로서 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 링커는 보다 큰 분자에 대해 구조적 또는 기능적 특성을 거의 또는 전혀 부여할 수 없지만, 단순히 보다 큰 분자를 고유하게 확인시켜주는 구별 특색 (예를 들어, "마커" 또는 "바이오마커" 또는 "태그")으로서 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 링커는 링커 서열을 포함하는 보다 큰 분자에 대해 지시된 항체에 대한 결합 부위의 역할을 할 수 있는 인식가능한 특색을 부여하는데 사용될 수 있다.
링커 서열이 보다 큰 분자의 구별가능하거나, 검출가능하거나 또는 확인가능한 특색으로서 사용되는 경우에, 보다 큰 분자에 존재하는 다른 서열을 제외하고 링커 서열에 특이적으로 결합하는 항체는 검출제로서의 역할을 할 수 있다. 이러한 항체는 특정 조건 하에 검출가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 이러한 항체에 대한 추가의 용도는 링커를 포함하는 분자의 정제 및 단리, 특정한 세팅에서의 분자의 특징화, 링커를 포함하고/거나 제시하는 분자 집단의 농도의 풍부화, 및 뿐만 아니라 치료 용도를 포함한다.
1993년에, 위트로우(Whitlow) 등은 아미노산 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)를 포함하는 합성 링커 펩티드를 개시하였다 (Whitlow et al., (1993) Prot. Eng. 6(8):989-95). 개시된 펩티드는 scFv의 성분으로서 연구되었고, 이는 이전의 링커 펩티드에서 확인된 단백질분해 부위를 제거하기 위해 설계되었다. 위트로우 등은 이러한 새로이-설계된 합성 링커 펩티드가 그의 서열에 기초하여 이전의 링커 펩티드와 비교하여 시험관내 단백질분해에 대해 보다 안정하고, 또한 동일한 이전의 링커와 비교하여 보다 적은 응집을 나타낸다고 결론내렸다. 위트로우 등은 그의 제2 세대 링커 펩티드에 대해 지시된 어떠한 항원 결합 분자도 개시하지 않았다.
서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 (항체 포함)가 본원에 개시된다. 항원 결합 분자의 인간화 형태가 또한 제공된다. 그의 적용 및 용도가 또한 개시된다.
GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 분자가 제공된다. 다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 항체, scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb, 비-인간 항체 (예를 들어, 토끼), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합 항체, IgE 항체, IgD 항체, IgM 항체, IgG1 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG1 항체, IgG2 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG2 항체, IgG3 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG1 항체, IgG4 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG4 항체, 적어도 하나의 비-자연 발생 아미노산을 포함하는 항체, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 항체를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 중쇄 (HC)를 포함하고, 일부 실시양태에서, HC는 서열식별번호: 5 및 17로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (VH) 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 가변 영역 (VH)은 (a) CDR1, (b) CDR2, 및 (c) CDR3 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 7 및 19로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR1을 포함하고; 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 8 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR2를 포함하고, 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 9 및 21로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3을 포함하며, 각각의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 본원에, 예를 들어, 첨부된 서열 목록에 및 도 6 및 8에 제공된 항원 결합 분자의 VH와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 VH 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 경쇄 (LC)를 포함하고, 일부 실시양태에서, LC는 서열식별번호: 11 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (VL) 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 가변 영역 (VL)은 (a) CDR1, (b) CDR2, 및 (c) CDR3 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 13 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1을 포함하고; 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 14 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2를 포함하고, 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 15 및 27로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하며, 각각의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 본원에, 예를 들어, 첨부된 서열 목록에 및 도 6 및 8에 제공된 항원 결합 분자의 VL과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 VL 아미노산 서열을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 (b) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VL. 추가의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역.
구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 (b) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL. 추가의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자는 형광 표지, 광색성 화합물, 단백질성 형광 표지, 자기 표지, 방사성표지 및 합텐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 검출가능한 표지를 추가로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 검출가능한 표지는 형광 표지를 포함하고, 이는 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T-사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), 미도리시 시안, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항원 결합 분자를 포함하는 조성물, 항원 결합 분자의 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 항원 결합 분자의 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 또한 제공된다. 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 이러한 벡터를 포함하는 세포가 본 개시내용의 추가의 측면을 형성한다. 다양한 실시양태에서, 세포는 CHO 세포, Sp2/0 세포, 토끼 세포 다른 포유동물 세포, 효모 세포 또는 박테리아 세포, 예컨대 이. 콜라이(E. coli) 세포로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 세포를 적합한 조건 하에 인큐베이션하는 단계를 포함할 수 있는, 본원에 개시된 항원 결합 분자를 제조하는 방법이 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 치료 분자를 제시하는 세포의 미리선택된 수를 포함하는 용량의 의약을 대상체에게 투여하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 (a) 기지의 수의 세포를 포함하는 집단을 포함하는 기지의 부피의 샘플을 제공하는 단계이며, 여기서 집단은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 치료 분자를 발현할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 것인 단계; (b) 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 집단을 포함하는 샘플의 분취물을 제공하는 단계; (c) 선택된 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 단계; (d) (b)의 분취물을 (c)의 항원 결합 분자와 샘플에 존재하는 세포 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계; (e) 분취물에서 (d)의 결합 복합물에 존재하는 세포의 분율을 결정하는 단계; (f) (e)에서 결정된 세포의 분율에 기초하여, 샘플에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 농도를 결정하는 단계; (g) 선택된 수의 세포를 포함하는 샘플의 부피를 결정하는 단계; 및 (h) (g)에서 결정된 샘플의 부피를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) 치료 분자는 CAR이고; (b) 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 세포이다. 구체적 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 시험관내 또는 생체내 배치될 수 있고 혈액, 추출된 조직, 생체외 성장 조직 및 세포 배양 배지 중 하나에 있을 수 있는 T 세포이다. T 세포는 자가 T 세포 또는 동종 T 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 대상체의 킬로그램당 0.5x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 1.0x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 2.0x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 3.0x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 4.0x106개 세포, 또는 대상체의 킬로그램당 5.0x106개 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 용량은 kg당 1.0x106개 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 검출가능한 표지는 형광 표지, 광색성 화합물, 단백질성 형광 표지, 자기 표지, 방사성표지 및 합텐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 검출가능한 표지가 형광 표지인 경우, 형광 표지는 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T-사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), 미도리시 시안, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
또 다른 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 발현하는 면역 세포를 활성화하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 (a) GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 발현할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 면역 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 항원 결합 분자를 샘플과 항원 결합 분자 및 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계이며, 여기서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 2개의 상이한 면역 세포 상에 배치되는 것인 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 CAR이다. 추가의 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 시험관내 또는 생체내 배치될 수 있고 혈액, 추출된 조직, 생체외 성장 조직 및 세포 배양 배지 중 하나에 있을 수 있는 T 세포이다. T 세포는 자가 T 세포 또는 동종 T 세포일 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
또 다른 측면에서, 샘플에서 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 수를 결정하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 (a) GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; (b) (a)의 샘플을 선택된 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자와 샘플에 존재하는 세포 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계; 및 (c) 샘플에서 (b)의 결합 복합물에 존재하는 세포의 수를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2) 및 GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 CAR이다. 구체적 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 시험관내 또는 생체내 배치될 수 있고 혈액, 추출된 조직, 생체외 성장 조직 및 세포 배양 배지 중 하나에 있을 수 있는 T 세포이다. T 세포는 자가 T 세포 또는 동종 T 세포일 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
또 다른 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 단리하는 방법이 제공된다. 분자는 N-말단에, C-말단에, 도메인 사이에, 루프 내에, 또는 구조를 파괴할 수 있거나 또는 파괴할 수 없는 분자 내 임의의 곳에 선택된 아미노산을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 방법은 (a) GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 포함하는 것으로 알려지거나 또는 추측되는 샘플을 제공하는 단계; (b) 선택된 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고, 임의로 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 단계; (c) 샘플을 항원 결합 분자와 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계; 및 (d) 형성된 결합 복합물로부터 결합 복합물의 일부가 아닌 임의의 분자를 분리하는 단계; 및 (e) 형성된 결합 복합물을 (1) 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자, 및 (2) 항원 결합 분자로 분리하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 CAR이다. 구체적 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아가로스 비드, 자기 비드, 플라스틱 웰 플레이트, 유리 웰 플레이트, 세라믹 웰 플레이트 및 세포 배양 백으로 이루어진 군으로부터 선택된 표면 상에 배치된다. 다른 실시양태에서, 검출가능한 표지는 형광 표지, 광색성 화합물, 단백질성 형광 표지, 자기 표지, 방사성표지 및 합텐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 검출가능한 표지가 형광 표지인 경우, 형광 표지는 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T-사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), 미도리시 시안, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
추가의 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자의 존재 또는 부재를 결정하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 방법은 (a) GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 포함하는 것으로 알려지거나 또는 추측되는 샘플을 제공하는 단계; (b) 선택된 아미노산 서열에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 제공하는 단계이며, 여기서 항원 결합 단백질은 검출가능한 표지를 추가로 포함하는 것인 단계; (c) 샘플을 항원 결합 분자와 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계; (d) 형성된 결합 복합물로부터 결합 복합물의 일부가 아닌 임의의 분자를 분리하는 단계; 및 (e) 결합 복합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 CAR이다. 추가의 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아가로스 비드, 자기 비드, 플라스틱 웰 플레이트, 유리 웰 플레이트, 세라믹 웰 플레이트 및 세포 배양 백으로 이루어진 군으로부터 선택된 표면 상에 배치된다. 다른 실시양태에서, 검출가능한 표지는 형광 표지, 광색성 화합물, 단백질성 형광 표지, 자기 표지, 방사성표지 및 합텐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 검출가능한 표지가 형광 표지인 경우, 형광 표지는 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T-사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), 미도리시 시안, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 농도를 증가시키는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 (a) GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 포함하는 것으로 알려지거나 또는 추측되는 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; (b) 선택된 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 임의로 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 단계; (c) 샘플을 항원 결합 분자와 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계; (d) 결합 복합물의 일부가 아닌 임의의 성분을 제거하는 단계; 및 (e) 단계 (a)-(d)를 목적하는 횟수로 반복하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, (a) GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 CAR이고; (b) 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 세포이다. 추가의 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 시험관내 또는 생체내 배치될 수 있고 혈액, 추출된 조직, 생체외 성장 조직 및 세포 배양 배지 중 하나에 있을 수 있는 T 세포이다. T 세포는 자가 T 세포 또는 동종 T 세포일 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
추가 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포 (예를 들어, 면역 세포)의 집단을 고갈시키는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 방법은 (a) 고갈될 면역 세포의 집단을 제공하는 단계이며, 여기서 면역 세포는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 발현할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 것인 단계; 및 (b) 면역 세포를 (a) 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자, 및 (b) 선택된 아미노산 서열을 포함하지 않는 그 면역 세포의 표면 상에 제시된 활성화 분자에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자와 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자, 활성화 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 3원 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함한다.
구체적 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 CAR이다. 추가의 실시양태에서, CAR은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 시험관내 또는 생체내 배치될 수 있고 혈액, 추출된 조직, 생체외 성장 조직 및 세포 배양 배지 중 하나에 있을 수 있는 T 세포이다. T 세포는 자가 T 세포 또는 동종 T 세포일 수 있다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간화 항원 결합 분자이다.
한 측면에서, 본 발명은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 집단의 생체내 분포를 모니터링하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포의 집단은 CAR 세포이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 항원 결합 분자를 제공하는 단계; 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔을 수행하는 단계를 포함하는, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 집단의 생체내 분포를 모니터링하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자를 제공하는 것은 CAR T-세포를 생체내에서 자극하거나 또는 고갈시킨다.
도 1a는 서열식별번호: 1의 링커 서열을 포함하는 scFv 서열의 리본 다이어그램이고, 도 1b는 공간-충전 다이어그램이며; 링커는 회색으로 표시된다.
도 2는 서열식별번호: 1의 링커 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제시하는 세포를 사용하여 수행된 유동 세포측정법 실험의 결과를 보여주는 일련의 플롯이며; 결과는 2종의 상이한 클론 (좌측, 클론 8; 및 우측, 클론 16)으로부터 생성된 항체 1, 10 또는 100 ng을 사용하여 생성되었고, 이는 모든 3가지 양에서 발현된 CAR에 대한 항체의 특이적 결합을 입증한다.
도 3은 서열식별번호: 1의 링커 서열을 포함하는 5종의 상이한 CAR을 제시하는 세포를 사용하여 수행된 유동 세포측정법 실험의 결과를 보여주는 일련의 플롯이며; 이는 발현된 CAR에 대한 항체의 특이적 결합을 입증한다.
도 4는 CAR을 제시하는 세포를 사용하여 수행된 면역조직화학 (IHC) 연구의 결과를 도시한 일련의 사진이며; 상부 도면은 서열식별번호: 1의 링커 서열을 포함하는 CAR에 대해 지시된 항체 클론 8의, 상기 CAR을 제시하는 세포에 대한 특이적 결합을 입증하는 한편, 하부 도면은 서열식별번호: 1의 링커 서열을 포함하는 CAR에 대해 지시된 항체 클론 16의, 상기 CAR을 제시하는 세포에 대한 특이적 결합을 입증한다.
도 5는 항체 클론 8 및 클론 16에 대해 수행된 에피토프 맵핑 ELISA 실험의 결과를 도시한 히스토그램이고; 결과는 모든 항체가 전장 18량체 (서열식별번호: 1)에 결합하지만, 클론 8은 10량체 하위서열 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)에 특이적으로 결합하고 클론 16은 8량체 하위서열 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)에 특이적으로 결합한다는 것을 입증한다. 도면은 출현 순서로 각각 서열식별번호: 1, 485-488, 1, 및 489-491을 개시한다.
도 6은 클론 8 및 16에 의해 분비된 항체의 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)의 CDR1, 2 및 3 영역을 보여주는 일련의 표이며; 중쇄 및 경쇄 CDR은 각각의 항체에 대해 카바트(Kabat) (출현 순서로 각각 서열식별번호: 492, 8, 9, 493, 20, 21, 13-15, 및 25-27), 코티아(Chothia) (출현 순서로 각각 서열식별번호: 7-9, 19-21, 13-15, 및 25-27) 및 IMGT (출현 순서로 각각 서열식별번호: 494, 8, 9, 495, 20, 21, 13-15, 및 25-27) 넘버링 시스템을 사용하여 제시된다.
도 7은 18량체 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 뿐만 아니라 클론 8의 항체가 결합하는 이러한 서열 상의 에피토프 (GSGKPGSGEG; 서열식별번호: 2 및 SGKPGSGE; 서열식별번호: 499) 및 클론 16의 항체가 결합하는 이러한 서열 상의 에피토프 (GKPGSGEG; 서열식별번호: 3 및 KPGSG; 서열식별번호: 500)를 보여주는 표이다.
도 8은 본원에 제공된 항원 결합 분자의 인간화 형태를 보여주는 일련의 표이다.
도 9는 본원에 개시된 항원 결합 분자가 ELISA에 의한 에피토프 맵핑을 통해 결합하는 것으로 밝혀진 서열식별번호: 1의 영역을 나타낸 막대 차트이다. 본 검정은 이전 실험에서 확인된 영역에 초점을 맞추어 보다 좁은 범위의 펩티드 서열을 사용하여 도 5에 제시된 ELISA로부터의 링커 항체 에피토프를 추가로 좁힌다.
도 10은 본원에 개시된 항원 결합 분자를 사용하여 음성- 및 양성-게이팅된 CAR-T 세포를 보여주는 형광 활성화된 세포 분류 (FACS) 플롯의 결과이다.
도 11은 OKT3 항체 및 본원에 개시된 항-링커 항체를 사용한 CAR-T 세포의 시험관내 자극의 결과를 보여주는 일련의 막대 차트이다. OKT3이 주어진 집단 내의 모든 T 세포를 활성화하는 반면에, 항-링커 MAb는 CAR+ 대 CAR- 집단 비의 구배를 사용하여 제시된 바와 같이 시간의 경과에 따라 CAR-T 세포의 집단을 우선적으로 활성화하여 그를 풍부화한다.
도 12a 및 12b는 CAR-T 양성 세포의 시험관내 자극의 효과를 보여주는 일련의 막대 차트 및 플롯이고; 도면은 OKT3 항체가 모든 T-세포를 자극하지만 본원에 개시된 항원 결합 분자는 단지 CAR-T 양성 세포만을 선택적으로 자극한다는 것을 보여준다.
도 13은 항-링커 클론 8 Mab에 의한 자극 전 및 후의, 이전에 CAR T 세포로 주사된 암컷 NSG 마우스의 FDG-PET 영상화를 보여준다.
도 14a 및 14b는 펩티드 GSTSGSGKPGSGEGSTKG를 포함하는 CAR 구축물과 함께 인큐베이션된 디아바디가 증가된 세포 사멸을 야기한다는 것을 입증한다. 도 14a에 제시된 바와 같이, 디아바디 농도가 증가됨에 따라, 특정 펩티드를 함유하는 CAR 구축물로 3회 반복 평균으로서 보다 큰 중앙 형광 강도가 관찰된다. 대조군 CAR 또는 모의-형질도입된 세포를 디아바디와 함께 인큐베이션한 경우에, 세포독성 염료 형광의 양에서 유의한 증가가 존재하지 않는다. 도 14b에서, CAR+ T-세포의 백분율은 증가하는 디아바디 농도의 함수로서 측정된다.
본 개시내용은 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 모이어티에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 (항체 포함), 뿐만 아니라 항원 결합 분자의 인간화 형태, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자, 이러한 분자를 제시하는 세포, 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이며; 폴리뉴클레오티드 및 벡터를 포함하는 시험관내 세포가 또한 개시된다.
개시된 항원 결합 분자를 사용하는 방법이 제공된다. 본원에 기재된 항원 결합 분자, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 시험관내 세포 및 방법은, 예를 들어 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포의 존재를 검출하거나, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포의 양을 정량화하거나, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포를 스크리닝하거나, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포를 정제하기 위한 시약으로서 다양한 용도에, 및 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 초점을 맞춘 바이오마커 연구에 사용될 수 있다. 또한 치료적 사용, 예를 들어 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포의 생물학적 활성이 조정되는 (증진되는 또는 억제되는) 용도, 뿐만 아니라 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 치료제 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 관한 용량 범위 연구가 제공된다.
본원에 개시된 항원 결합 분자 (항체)는 토끼 기원의 B-세포를 사용하여 생성된 하이브리도마에서 생성되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법, 뿐만 아니라 본원에 기재된 것을 사용하여 용이하게 인간화될 수 있다. 개시된 항원 결합 분자의 대표적인 인간화 형태가 본원에 제공된다.
I. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 출원 전반에 걸쳐 제시된다. 본원에 제공된 표제는 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 그의 측면은 본 명세서를 전체로서 참조하여 이해될 수 있다.
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태를 사용하여 제공된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Juo, The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, 2nd ed., (2001), CRC Press; The Dictionary of Cell & Molecular Biology, 5th ed., (2013), Academic Press; 및 The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Cammack et al. eds., 2nd ed, (2006), Oxford University Press]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전의미를 제공한다.
본원에 사용된, 20개의 통상적인 (예를 들어, 자연 발생) 아미노산 및 그의 약어는 통상적인 용법을 따른다. 예를 들어 문헌 [Immunology - A Synthesis (2nd Edition), Golub and Green, eds., Sinauer Assoc., Sunderland, Mass. (1991)]을 참조하고, 이는 임의의 목적상 본원에 참조로 포함된다. 20개의 통상적인 아미노산의 입체이성질체 (예를 들어, D-아미노산), 비천연 아미노산 예컨대 알파-, 알파-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산, 및 다른 비통상적인 아미노산이 또한 본 발명의 폴리펩티드에 적합한 성분일 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 4-히드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트, 엡실론-N,N,N-트리메틸리신, e-N-아세틸리신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시리신, 시그마-N-메틸아르기닌, 및 다른 유사한 아미노산 및 이미노산 (예를 들어, 4-히드록시프롤린)을 포함한다. 본원에 사용된 폴리펩티드 표기법에서, 표준 용법 및 규정에 따라 왼쪽 방향은 아미노 말단 방향이고, 오른쪽 방향은 카르복시-말단 방향이다.
본 출원에 사용된 용어 단수 형태는 표준 규정에 따라 사용되고, 문맥상 달리 나타내지 않는 한 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시당 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내라는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10%의 범위 (즉, ±10%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 5mg은 4.5 mg 및 5.5 mg 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 한 자릿수 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 개시내용에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각이 함께 또는 따로 구체적 개시내용으로서 취급되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독)를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된, 용어 대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안의 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "동종"은 하나의 개체로부터 유래되고 이어서 동일한 종의 또 다른 개체에 도입되는 임의의 물질, 예를 들어, 동종 T 세포 이식을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함한다. 일반적으로, 항체는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC), 또는 그의 항원 결합 분자를 포함할 수 있다. 각각의 HC 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 LC 쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. Ab의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
용어 "항체"는, 달리 명시되지 않는 한, 또한 무손상 이뮤노글로불린, 또는 특이적 결합에 대해 무손상 항체와 경쟁하는 그의 항원 결합 부분을 포괄한다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. 항원 결합 부분은, 특히, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체 (dAb), 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 단편, 단일-쇄 항체 (scFv), 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 및 특이적 항원 결합을 폴리펩티드에 부여하는데 충분한 이뮤노글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩티드를 포함한다.
용어 "항체"는 자연 발생 및 비-자연 발생 (재조합적으로-생산된) 항체 둘 다, 인간 및 비-인간 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (이중특이적 항체 포함), 이뮤노글로불린, 합성 항체, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄-항체 중쇄 쌍, 인트라바디 (예를 들어 문헌 [Stocks, (2004) Drug Discovery Today 9(22):960-66] 참조), 항체 융합체 (용어는 항체-약물 접합체를 포괄하고, 때때로 본원에서 "항체 접합체"로서 지칭됨), 이종접합체 항체, 단일 도메인 항체, 1가 항체, 단일 쇄 항체 또는 단일-쇄 Fv (scFv), 낙타화 항체, 아피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 항-이디오타입 (항-Id) 항체 (예를 들어, 항-항-Id 항체 포함), 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서 "항체 모방체"로서 지칭됨) 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 폴리클로날 항체 집단을 지칭한다.
비-인간 항체는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체와 관련하여 본원에 개시된 바와 같이, 인간에서 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법을 사용하여 인간화될 수 있다. 인간화 항체의 예는 본원에 제공된다. 분명하게 언급되지 않은 경우에, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원 결합 분자의 항원 결합 단편을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체 (즉, scFv)를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 CAR (그의 성분), 이 서열을 포함하는 분자, 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하고; 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 제시하는 세포는 면역 세포, 예컨대 T 세포일 수 있으나, 반드시 그러할 필요는 없다.
본원에 사용된 용어 "항원"은 면역 반응을 촉발하거나, 항체 또는 다른 항원 결합 분자에 의해 결합될 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 면역 반응은 항체 생산 또는 특정 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드 (서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500 포함), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포를 포함한 임의의 거대분자가 항원으로서의 역할을 할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 일반적으로, 항원은 내인성으로 발현될 수 있거나, 즉 게놈 DNA에 의해 발현될 수 있거나, 또는 재조합적으로 발현될 수 있거나, 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항원은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자의 모두 또는 일부를 포함하고, 이는 임의로 아주반트 예컨대 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)에 접합된다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 분자"는 항원 결합 부분이 항원 결합 분자가 항원에 결합하는 것을 촉진하는 입체형태를 채택하게 하는, 항원 또는 표적 단백질 및, 임의로, 스캐폴드 또는 프레임워크 부분에 결합하는 부분을 포함하는 단백질을 의미한다. 항원 결합 분자의 대표적인 유형의 예는 scFv, 인간, 마우스 또는 토끼 항체; 인간화 항체; 키메라 항체; 재조합 항체; 단일 쇄 항체; 디아바디; 트리아바디; 테트라바디; Fab 단편; F(ab')2 단편; IgD 항체; IgE 항체; IgM 항체; IgG1 항체; IgG2 항체; IgG3 항체; 또는 IgG4 항체 및 그의 단편을 포함한다.
항원 결합 분자는, 예를 들어, 그라프트된 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 CDR 유도체를 갖는, 대안적 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들어 항원 결합 분자의 3차원 구조를 안정화하기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래 스캐폴드, 뿐만 아니라 예를 들어 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 53(1):121-129 (2003); Roque et al., Biotechnol. Prog. 20:639-654 (2004)]을 참조한다. 또한, 펩티드 항체 모방체 ("PAM"), 뿐만 아니라 스캐폴드로서 다양한 성분 (예를 들어, 피브로넥틴)을 사용하는 항체 모방체를 기초로 하는 스캐폴드가 사용될 수 있다. 항원 결합 분자는, 예를 들어, 자연 발생 이뮤노글로불린의 구조를 가질 수 있다.
항원 결합 분자는 1개 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 1개 초과의 결합 부위가 존재하는 경우에, 결합 부위는 서로 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 인간 이뮤노글로불린은 전형적으로 2개의 동일한 결합 부위를 갖는 한편, "이중특이적" 또는 "이중기능적" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖고, 2개의 상이한 항원 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500 및 세포 표면 활성화제 분자)에 특이적으로 결합할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 분자, 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는, 본원에 개시된 및 도 6 및 8에 제시된 상보성 결정 영역 (CDR) 중 하나 이상을 포함하는 항체 또는 그의 단편이다. 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 CAR에 결합하고, 면역 세포, 예컨대 T 세포 상에 발현될 수 있다.
용어 "자가"는 이후에 재-도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기재된 조작된 자가 세포 요법 (eACT™) 방법은 환자로부터 림프구를 수집한 후, 이를 구축물, 예를 들어 CAR 구축물을 발현하도록 조작하고, 이어서 이를 다시 동일한 환자에게 투여하는 것을 수반한다.
본원에 사용된 용어 "결합 친화도"는 분자 (예를 들어, 항원 결합 분자 예컨대 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비-공유 상호작용의 총 합계의 강도를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 내인성 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타내어질 수 있다. 친화도는 평형 해리 상수 (KD) 및 평형 회합 상수 (KA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 수많은 방식으로 측정되고/거나 표현될 수 있다. KD는 방정식 koff/kon으로부터 계산되는 반면에, KA는 방정식 kon/koff로부터 계산된다. kon은 예를 들어 항원에 대한 항체의 회합률 상수를 지칭하고, koff는 예를 들어 항원에 대한 항체의 해리율 상수를 지칭한다. kon 및 koff는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 표준 기술, 예컨대 비아코어(BIAcore)® 또는 키넥사(KinExA) 또는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 결합 특이성 및 친화도에 기여하는 아미노산 서열을 의미한다. 프레임워크 영역은 항원 결합 분자와 항원 사이의 결합을 촉진하도록 CDR의 적절한 입체형태를 유지하는 것을 도울 수 있다. 중쇄 및 경쇄의 각각의 가변 영역에 3개의 CDR이 존재하며, 이는 각각의 가변 영역에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된다. CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되어 있다.
수많은 CDR 정의가 통상적으로 사용되고 있다: 카바트 넘버링, 코티아 넘버링, AbM 넘버링, 또는 접촉 넘버링. AbM 정의는 카바트 및 코티아 시스템 사이의 절충안이고, 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
카바트에 의해 기재된 시스템 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991))은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 잔기 넘버링 시스템을 제공하고, 또한 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계를 제공한다.
코티아 및 동료 (Chothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol., 196:901-917; 및 Chothia et al., (1989) Nature, 342: 877-883)는 카바트 CDR 내의 특정 하위-부분이 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고 거의 동일한 펩티드 백본 입체형태를 채택한다는 것을 발견하였다. 코티아 CDR은 카바트 CDR과 중첩되는 경계를 갖는다. 카바트 CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계가 문헌 [Padlan et al. ((1995) FASEB J., 9:133-139) 및 MacCallum et al. ((1996) J. Mol. Biol., 262(5):732-745)]에 기재되어 있다. 또 다른 CDR 경계 정의는 기재된 시스템 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있으나 그럼에도 불구하고 카바트 CDR과 중첩될 것이며, 다만 그들은 특정한 잔기 또는 잔기의 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 짧아지거나 길어질 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 시스템 중 임의의 것에 따라 정의된 CDR을 사용할 수 있지만, 예시적 실시양태는 코티아 정의된 CDR을 사용한다.
표 A는 각각의 넘버링 시스템을 사용하여 CDR을 정의한다. 접촉 정의는 이용가능한 복합물 결정 구조의 분석을 기초로 한다.
표 A
Figure 112019013793502-pct00001
용어 "카바트 넘버링" 등의 용어는 관련 기술분야에서 인식되고, 항체 또는 그의 항원 결합 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내의 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다. 특정 측면에서, 항체의 CDR는 카바트 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kabat et al. in Sequences of Proteins of lmmunological Interest, 5th Ed., NIH Publication 91-3242, Bethesda MD 1991] 참조). 카바트 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35 (이는 임의로 35 다음에 1 또는 2개의 추가의 아미노산 (카바트 넘버링 스킴에서 35A 및 35B로 지칭됨)을 포함할 수 있음) (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65 (CDR2), 및 아미노산 위치 95 내지 102 (CDR3)에 존재한다. 카바트 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34 (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 56 (CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97 (CDR3)에 존재한다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴에 따라 기재될 수 있지만, 이는 표 A를 사용하여 다른 넘버링 시스템에서 용이하게 해설될 수 있다. 특정 측면에서, 항체의 CDR는 이뮤노글로불린 구조적 루프의 위치에 관한 코티아 넘버링 스킴에 따라 결정될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82]; 및 미국 특허 번호 7,709,226 참조). 전형적으로, 카바트 넘버링 규정을 사용할 때, 코티아 CDR-H1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34에 존재하고, 코티아 CDR-H2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56에 존재하고, 코티아 CDR-H3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102에 존재하는 한편, 코티아 CDR-L1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34에 존재하고, 코티아 CDR-L2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하고, 코티아 CDR-L3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97에 존재한다. 코티아 CDR-HI 루프의 말단은 카바트 넘버링 규정을 사용하여 넘버링할 경우 루프의 길이에 따라 H32 및 H34 사이에서 달라진다 (이는 카바트 넘버링 스킴이 H35A 및 H35B에 삽입을 두기 때문이고; 35A도 존재하지 않고 35B도 존재하지 않으면, 루프는 32에서 종결되고; 35A만이 존재하면, 루프는 33에서 종결되고; 35A 및 35B 둘 다가 존재하면, 루프는 34에서 종결됨). 표 A를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 바와 같이 코티아 넘버링 스킴에 따라 결정되었다.
본원에 사용된 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 분자 (또는 그의 단편)의 CDR(들) 내 또는 프레임워크 영역(들) 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체될 수 있다.
본 개시내용에 포괄되는 보존적 아미노산 치환은 비-자연 발생 아미노산 잔기를 포괄할 수 있고, 이는 전형적으로 생물계 내에서의 합성보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 혼입된다.
이들은 펩티드모방체 및 다른 역전 또는 역위 형태의 아미노산 모이어티를 포함한다. 자연 발생 잔기는 공통 측쇄 특성을 기초로 하여 하기 부류로 나뉠 수 있다:
소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
산성: Asp, Glu;
염기성: His, Lys, Arg;
쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류의 구성원으로 교환하는 것을 수반할 수 있다. 이러한 치환된 잔기는 예를 들어 비-인간 항체와 상동성인 인간 항체의 영역 내로, 또는 분자의 비-상동성 영역 내로 도입될 수 있다. 예시적인 보존적 아미노산 치환이 하기 표 B에 제시된다.
표 B
Figure 112019013793502-pct00002
본원에 사용된 용어 "불변 영역" 및 "불변 도메인"은 상호교환가능하고, 관련 기술분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 불변 영역은 항체 부분, 예를 들어, 항체의 항원에 대한 결합에 직접 수반되지는 않지만 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복실 말단 부분이다. 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 이뮤노글로불린 가변 도메인에 비해 보다 보존된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "교차경쟁하다"는 항원과 제1 항원 결합 분자 또는 그의 결합 단편 사이의 상호작용이, 참조 항원 결합 분자 또는 그의 결합 단편이 항원과 상호작용하는 능력을 차단하거나, 제한하거나, 억제하거나, 또는 달리 감소시키는 상황을 의미한다. 교차 경쟁은 완전할 수 있고, 예를 들어, 결합 분자의 항원에 대한 결합이 참조 결합 분자가 항원에 결합하는 능력을 완전히 차단할 수 있거나, 또는 이는 부분적일 수 있고, 예를 들어, 결합 분자의 항원에 대한 결합이 참조 결합 분자가 항원에 결합하는 능력을 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 참조 항원 결합 분자와 교차 경쟁하는 항원 결합 분자는 참조 항원 결합 분자와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 참조 항원 결합 분자와 교차 경쟁하는 항원 결합 분자는 참조 항원 결합 분자와 상이한 에피토프에 결합한다. 하나의 항원 결합 분자가 또 다른 것과 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해 수많은 유형의 경쟁적 결합 검정, 예를 들어: 고체 상 직접 또는 간접 방사성면역검정 (RIA); 고체 상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA); 샌드위치 경쟁 검정 (Stahli et al., (1983) Method Enzymol 9:242-53); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Kirkland et al., (1986) J Immunol 137:3614-19); 고체 상 직접 표지 검정, 고체 상 직접 표지 샌드위치 검정 (Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); I125 표지를 사용한 고체 상 직접 표지 RIA (Morel et al., (1988) Molec Immunol 25:7-15); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Cheung et al., (1990) Virology 176:546-52); 및 직접 표지 RIA (Moldenhauer et al., (1990) Scand J Immunol 32:77-82)이 사용될 수 있다.
용어 "유도체"는 아미노산 (또는 핵산)의 삽입, 결실, 또는 치환 이외의 화학적 변형을 포함하는 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 유도체는 중합체, 지질, 또는 다른 유기 또는 무기 모이어티와의 화학 결합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공유 변형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학적으로 변형된 항원 결합 분자 (또는 유도체)는 화학적으로 변형되지 않은 항원 결합 분자보다 더 큰 순환 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도체 항원 결합 분자는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 수용성 중합체 부착을 포함하도록 공유 변형된다.
본원에 사용된 용어 "디아바디" 또는 dAB는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 2가 항체를 의미하며, 여기서 각각의 폴리펩티드 쇄는 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍형성을 허용하기에는 너무 짧아서 각각의 도메인이 또 다른 폴리펩티드 쇄 상의 상보적 도메인과 쌍형성하도록 하는 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Holliger et al., (1993) Proc Natl Acad Sci U.S.A. 90:6444-48, Poljak et al., (1994) Structure 2: 1121-23, 및 Perisic et al., (1994) Strucure 2(12): 1217-26] 참조). 디아바디의 2개의 폴리펩티드 쇄가 동일하면, 그의 쌍형성으로부터 생성되는 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩티드 쇄는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 트리아바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함하고 각각 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 항체이다.
본원에 사용된 "에피토프"는 관련 기술분야의 용어이고, 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국재화된 영역을 지칭한다. 에피토프는 예를 들어 폴리펩티드의 인접 아미노산일 수 있거나 (선형 또는 인접 에피토프), 또는 에피토프는 예를 들어 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 2개 이상의 비-인접 영역으로부터 함께 모일 수 있다 (입체형태적, 비-선형, 불연속적, 또는 비-인접 에피토프). 특정 실시양태에서, 항체가 결합하는 에피토프는 예를 들어 NMR 분광분석법, X선 회절 결정학 연구, ELISA 검정, 질량 분광측정법과 커플링된 수소/중수소 교환 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광측정법), 어레이-기반 올리고-펩티드 스캐닝 검정, 및/또는 돌연변이유발 맵핑 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X선 결정학의 경우에, 결정화는 관련 기술분야에 공지된 방법 중 임의의 것을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Giege et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson, (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen, (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson, (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303]). 항체:항원 결정은 널리 공지된 X선 회절 기술을 사용하여 연구될 수 있고, 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 X-PLOR (예일 대학교, 1992, 몰레큘라 시뮬레이션스, 인크.(Molecular Simulations, Inc.)에 의해 배포됨; 예를 들어, 문헌 [Meth Enzymol (1985) Vols 114 & 115, eds Wyckoff et al.,] 참조), 및 BUSTER (Bricogne, (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne, (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed. Carter; Roversi et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)를 사용하여 정밀화될 수 있다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 알라닌 및 아르기닌 스캐닝 돌연변이유발 기술을 포함한 돌연변이유발 기술의 설명에 대해 문헌 [Champe et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-94 및 Cunningham & Wells, (1989) Science 244: 1081-85]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "Fab 단편"은 VL, VH, CL 및 CH 도메인을 갖는 1가 단편이고; "F(ab')2 단편"은 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편이고; "Fv 단편"은 항체의 단일 아암의 VH 및 VL 도메인을 갖고; "dAb 단편"은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "면역특이적으로 결합하다," "면역특이적으로 인식하다," "특이적으로 결합하다," 및 "특이적으로 인식하다"는 유사 용어이고, 항원 결합 분자와 관련하여 상호교환가능하게 사용되고, 주어진 분자가 항원 (예를 들어, 에피토프 또는 면역 복합물)에 우선적으로 결합하는 것을 의미하며, 이러한 결합은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같다. 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자는, 예를 들어 면역검정, 비아코어®, 키넥사 3000 기기 (사피디네 인스트루먼츠(Sapidyne Instruments), 아이다호주 보이시), 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 검정에 의해 결정된 바와 같은 비교적 보다 낮은 친화도로 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는, 분자가 또 다른 항원에 결합하는 경우의 KA보다 적어도 2 log, 2.5 log, 3 log, 4 log 또는 그 초과인 KA로 항원에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항원 (예를 들어, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포)에 특이적으로 결합하는 분자는 약 1 x 10-7 M의 해리 상수 (Kd)로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 Kd가 약 1 x 10-9 M 내지 약 5 x 10-9 M인 경우에 항원 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포)에 "높은 친화도"로 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 Kd가 1 x 10-10 M 내지 약 5 x 10-10 M인 경우에 항원 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포)에 "매우 높은 친화도"로 특이적으로 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항원 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포)에 특이적으로 결합하는 분자는 유사한 결합 조건 하에 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항원 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포)에 특이적으로 결합하는 분자는 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포를 포함하지 않는 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다. 구체적 실시양태에서, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 또 다른 비관련 항원보다 높은 친화도로 결합하는 항체 또는 그의 단편이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 방사선면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 또는 동역학적 배제 검정에 의해 측정시, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포 예컨대 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 또 다른 비관련 항원보다 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 친화도로 결합하는 항원 결합 분자 (예를 들어, 항체) 또는 그의 단편이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 예를 들어 방사선면역검정에 의해 측정시, 본원에 기재된 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 결합의 정도는, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하지 않는 비관련 단백질에 비해, 링커 단편 단백질에의 항체의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만이다.
본원에 사용된 용어 "중쇄"가 항체와 관련하여 사용될 때, 이는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 및 뮤 (μ)를 지칭할 수 있고, 이는 IgG의 하위부류, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하여, 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 부류를 생성한다.
본원에 사용된 용어 "이뮤노글로불린"은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터의 면역 분자를 의미한다. IgG 하위부류가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 많은 분자는 이뮤노글로불린이다. 본원에 사용된 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 의미한다.
이뮤노글로불린은 통상적으로 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 쇄로 구성되고 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는 것인 사량체 분자이다.
각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 130개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의한다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로서 항체의 이소형을 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로 문헌 [Berzofsky & Berkower, in Fundamental Immunology (Paul, (ed), Lippincott Williams & Wilkins (2012)]을 참조하며; 그의 장 및 권은 모든 목적상 그 전문이 참조로 포함된다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성하여 무손상 이뮤노글로불린은 2개의 1차 결합 부위를 갖는다.
자연 발생 이뮤노글로불린 쇄는 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR)이 상보성 결정 영역 또는 "CDR"로도 불리는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된, 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 둘 다는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 할당은 카바트 (예를 들어, 문헌 [Kabat et al. in Sequences of Proteins of lmmunological Interest, 5th Ed., NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991)] 참조) 또는 코티아 (본원에 사용된 코티아 (예를 들어, 문헌 [Chothia & Lesk (1987), J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883 또는 Honegger & Pluckthun (2001), J Mol Biol 309:657-670] 참조)의 정의에 따라 이루어질 수 있다. 카바트, 코티아 및 Abm (옥스포드 몰레큘라) 넘버링 시스템은 본원에서 보다 자세히 기재된다.
본원에 사용된 용어 "시험관내 세포"는 생체외 배양되는 임의의 세포를 지칭한다. 시험관내 세포는 인간 세포 예컨대 T 세포 또는 수지상 세포를 포함할 수 있거나, 또는 이는 CHO, sP2/0, 토끼 및 다른 비-인간 세포를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "경쇄"가 항체와 관련하여 사용될 때, 이는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 카파 (κ) 또는 람다 (λ)를 지칭할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 구체적 실시양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
용어 "중화하는 것"은 항원 결합 분자, scFv, 항체 또는 그의 단편이 리간드 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 모이어티)에 결합하여 그러한 리간드의 생물학적 효과를 막거나 감소시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편은 리간드 상의 결합 부위를 직접 차단하거나, 또는 달리 간접적 수단 (예컨대 리간드의 구조적 또는 에너지적 변경)을 통해 리간드의 결합 능력을 변경한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편은 그것이 결합하는 단백질이 생물학적 기능을 수행하는 것을 막는다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 비정상적 생리학적 상태, 예컨대 암에 대해 치료받고 있거나 또는 장애를 갖는 것으로 공식적으로 진단된 임의의 인간, 공식적으로 인식된 장애를 갖지 않는 자, 진찰을 받은 자, 장애가 발생할 위험이 있는 자 등을 의미한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 인간 및 비-인간 동물 대상체 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 의미한다. 폴리펩티드, 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하여야 하지만, 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열을 포함할 수 있는 아미노산의 최대 수에 대해서는 어떠한 제한도 존재하지 않는다. 본원에 사용된 용어는, 통상적으로 또한 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 단쇄, 및 일반적으로 단백질로 지칭되는 보다 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 특히, 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 용어 "폴리펩티드"는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 폴리펩티드 및/또는 단백질은 항원 결합 분자의 1개 이상의 아미노산의 결실, 부가 및/또는 치환을 갖는다. 유용한 폴리펩티드 단편은 1개 이상의 CDR 영역, 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인, 항체 쇄의 다른 부분의 부분 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항원 결합 분자의 면역학적 기능적 단편을 포함할 수 있다. 항원 결합 분자의 1개 이상의 아미노산을 치환할 수 있는 모이어티는, 예를 들어 아미노산의 D 또는 L 형태, 항원 결합 분자의 동일한 위치에서 자연 발견되는 아미노산과 상이한 아미노산 (도 6 및 8, 및 그에 언급된 서열식별번호에 제공된 서열 대비), 결실, 비-자연 발생 아미노산, 및 아미노산의 화학적 유사체를 포함한다.
펩티드 유사체는 주형 펩티드의 특성과 유사한 특성을 갖는 비-펩티드 약물로서 제약 산업에서 통상적으로 사용되고, 본 개시내용의 측면을 형성한다. 이들 유형의 비-펩티드 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 "펩티드모방체"로 불린다. 예를 들어 문헌 [Fauchere, (1986) Adv. Drug Res. (Testa, ed.) 15:29-69; Veber & Freidinger, (1985) TINS, p.392; 및 Evans et al., (1987) J. Med. Chem, 30:1229-39]을 참조하고, 이는 임의의 목적상 본원에 참조로 포함된다.
구체적으로 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 폴리펩티드, 펩티드, 단백질 및 유사한 분자, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포가 상기 용어에 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "퍼센트 동일성"은 비교되는 분자에서 아미노산 또는 뉴클레오티드 사이의 동일한 잔기의 퍼센트를 의미한다. 이들 계산을 위해, 정렬 내의 갭은 (존재하는 경우) 특정한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램 (즉, "알고리즘")에 의해 다루어져야 한다. 정렬된 핵산 또는 폴리펩티드의 동일성을 계산하는데 사용될 수 있는 방법은 문헌 [Computational Molecular Biology, (Lesk, ed.), (1988) New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin and Griffin, eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov and Devereux, eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; 및 Carillo et al., (1988) J. Applied Math. 48:1073]에 기재된 것을 포함한다.
퍼센트 동일성을 계산하는데 있어서, 비교되는 서열들은 서열들 사이의 최대 매칭를 제공하는 방식으로 정렬된다. 퍼센트 동일성을 결정하는데 사용되는 컴퓨터 프로그램은 예를 들어 MOE (케미칼 컴퓨팅 그룹(Chemical Computing Group)) 또는 DNASTAR (위스콘신 대학교, 위스콘신주 매디슨)일 수 있다. 컴퓨터 알고리즘 GAP는 퍼센트 서열 동일성을 결정할 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬하는데 사용될 수 있다. 서열은 그의 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 최적 매칭 (알고리즘에 의한 결정 시 "매칭된 폭")을 위해 정렬된다. 갭 개방 패널티 (이는 3x 평균 항으로 계산되고, 여기서 "평균 항"은 사용되는 비교 행렬의 항의 평균이고; "항"은 특정한 비교 행렬에 의한 각각의 완전한 아미노산 매칭에 할당된 스코어 또는 숫자임) 및 갭 확장 패널티 (이는 통상적으로 갭 개방 패널티의 1/10배임), 뿐만 아니라 비교 행렬, 예컨대 PAM 250 또는 BLOSUM 62가 알고리즘과 함께 사용된다. 특정 실시양태에서, 표준 비교 행렬 (예를 들어, PAM 250 비교 행렬의 경우 문헌 [Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352]; BLOSUM 62 비교 행렬의 경우 문헌 [Henikoff et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 10915-10919] 참조)이 또한 알고리즘에 의해 사용된다.
2개의 아미노산 서열을 정렬하기 위한 특정 정렬 스킴은 2개의 서열의 단지 짧은 영역만의 매칭을 발생시킬 수 있고, 이러한 작은 정렬된 영역은 2개의 전장 서열 사이에 유의한 관계가 없는 경우에도 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 선택된 정렬 방법 (예를 들어, GAP 프로그램)은, 원하는 경우에, 표적화된 폴리펩티드의 적어도 50개의 인접 아미노산에 걸친 정렬을 발생시키기 위해 조정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단일-쇄 항체" 및 "단일 쇄 가변 단편 (scFv)"은 상호교환가능하게 사용되고, 링커를 통해 VL 및 VH 영역이 연결되어 연속 단백질 쇄를 형성한 항원 결합 분자를 의미하며, 여기서 링커는 단백질 쇄 그 자체가 폴딩되게 하고 1가 항원 결합 부위를 형성하게 하기에 충분히 길다 (예를 들어 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-26 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879-83 (1988)] 참조). FMC63 (Nicholson et al., (1997) Mol. Immunol. 34:(16-17) 1157-65)은 scFv의 구체적 예이고, CD19에 특이적이다.
치료제 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500을 포함하는 모이어티, 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포)의 "치료 유효량", "유효 용량", "유효량", 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에 대상체를 질환 발병으로부터 보호하거나, 또는 질환 증상 중증도의 감소, 질환의 무증상 기간의 빈도 또는 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
용어 "형질도입" 및 "형질도입된"은 외래 DNA를 바이러스 벡터를 통해 세포 내로 도입하는 방법을 지칭한다 (문헌 [Hartl and Jones (1997) Genetics: Principles and Analysis, 4th ed, Jones & Bartlett] 참조). 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 그의 임의의 조합이다.
본원에 사용된 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상호교환가능하게 사용되고, 항체의 부분, 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 부분, 전형적으로 항체의 아미노-말단 단부를 의미하며, 중쇄에서는 약 100-130개 아미노산 및 경쇄에서는 약 90 내지 115개 아미노산을 포함하고, 항체 사이에서 서열상 광범위하게 상이하고, 특정한 항원에 대한 특정한 항체의 결합 및 특이성에 사용된다. 서열의 가변성은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 영역에서 집중되고, 한편 가변 도메인에서 보다 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불린다. 경쇄 및 중쇄의 CDR는 주로 항체의 항원와의 상호작용 및 특이성을 담당한다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 분자의 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 추가의 실시양태에서, 가변 영역은 설치류, 인간 또는 뮤린 CDR 및 인간 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 가변 영역은 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 추가 실시양태에서, 가변 영역은 토끼 가변 영역이다. 다른 실시양태에서, 가변 영역은 인간 CDR 및 비-인간 (예를 들어, 토끼, 뮤린, 래트 또는 비-인간 영장류) 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 가변 영역은 비-인간 (예를 들어, 토끼, 뮤린, 래트 또는 비-인간 영장류) CDR 및 인간 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다.
용어 "VH", "VH 도메인" 및 "VH 쇄"는 상호교환가능하게 사용되고, 항원 결합 분자, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역을 의미한다.
용어 "VL", "VL 도메인" 및 "VL 쇄"는 상호교환가능하게 사용되고, 항원 결합 분자, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역을 의미한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
II. 항원 결합 분자 및 그를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 개시내용은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 (항체 포함), 및/또는 하나 이상의 본원에 기재된 항원 결합 분자 (즉, 도 6 및 8에 기재되고/거나 첨부된 서열 목록에 개시된 것 중 하나 이상)와 교차 경쟁하는 항원 결합 분자에 관한 것이다. 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 또한 제공되고, 본 개시내용의 한 측면을 형성한다.
본 발명에 의해 코딩된 항체 또는 항원 결합 분자는 단일 쇄 또는 이중 쇄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 단일 쇄이다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 scFv를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 분자 예컨대 항체는 단일 쇄를 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결된다 (scFv). 일부 실시양태에서, VH는 링커의 N 말단에 위치하고, VL은 링커의 C 말단에 위치한다. 다른 실시양태에서, VL은 링커의 N 말단에 위치하고, VH는 링커의 C 말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, 링커는 적어도 약 5, 적어도 약 8, 적어도 약 10, 적어도 약 13, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 또는 적어도 약 100개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 약 8개 아미노산 내지 약 18개 아미노산 (예를 들어, 10개 아미노산)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 분자는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 뿐만 아니라 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에, 1 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 또는 1 x 10-9 M 미만의 KD로 특이적으로 결합한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 뿐만 아니라 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 1 x 10-7 M 미만의 KD로 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 뿐만 아니라 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 1 x 10-8 M 미만의 KD로 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 scFv FMC63, 뿐만 아니라 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 약 1 x 10-7 M, 약 2 x 10-7 M, 약 3 x 10-7 M, 약 4 x 10-7 M, 약 5 x 10-7 M, 약 6 x 10-7 M, 약 7 x 10-7 M, 약 8 x 10-7 M, 약 9 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 2 x 10-8 M, 약 3 x 10-8 M, 약 4 x 10-8 M, 약 5 x 10-8 M, 약 6 x 10-8 M, 약 7 x 10-8 M, 약 8 x 10-8 M, 약 9 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 2 x 10-9 M, 약 3 x 10-9 M, 약 4 x 10-9 M, 약 5 x 10-9 M, 약 6 x 10-9 M, 약 7 x 10-9 M, 약 8 x 10-9 M, 약 9 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 또는 약 5 x 10-10 M의 KD로 결합한다. KD는 본원에 기재된 바와 같이 표준 방법론을 사용하여 계산될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 본원에서 클론 8 또는 클론 16으로 확인되는 항체이고, 각각은 제공되고 라벨링된 바와 같은 하기 중쇄 및 경쇄 아미노산, 코딩, 가변, 및 CDR 서열을 포함한다:
Figure 112019013793502-pct00003
Figure 112019013793502-pct00004
Figure 112019013793502-pct00005
Figure 112019013793502-pct00006
한 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 항체 및 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 도 6 및 8에 제시된 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 본원에 기재된 바와 같은 및 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 본원에 개시된 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마 및 하이브리도마로부터 항체를 생산하는 방법을 제공한다.
인간화 항체는 본원에 기재되어 있고, 이는 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 인간화 모노클로날 항체는 뮤린 또는 토끼 항체의 가변 도메인 (또는 그의 항원 결합 부위의 모두 또는 일부) 및 인간 항체로부터 유래된 불변 도메인을 포함한다. 대안적으로, 인간화 항체 단편은 뮤린 또는 토끼 모노클로날 항체의 항원 결합 부위 및 인간 항체로부터 유래된 가변 도메인 단편 (항원 결합 부위가 결여됨)을 포함할 수 있다. 조작된 모노클로날 항체의 생산을 위한 절차는 문헌 [Riechmann et al., (1988) Nature 332:323, Liu et al., (1987) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84:3439, Larrick et al., (1989) Bio/Technology 7:934, 및 Winter et al., (1993) TIPS 14:139]에 기재된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 키메라 항체는 CDR 그라프트된 항체이다. 항체를 인간화하기 위한 기술은 예를 들어 미국 특허 번호 5,869,619; 5,225,539; 5,821,337; 5,859,205; 6,881,557; 문헌 [Padlan et al., (1995) FASEB J. 9:133-39; Tamura et al., (2000) J. Immunol. 164:1432-41; Zhang et al., (2005) Mol. Immunol. 42(12):1445-1451; Hwang et al., Methods. (2005) 36(1):35-42; Dall'Acqua et al., (2005) Methods 36(1):43-60; 및 Clark, (2000) Immunology Today 21(8):397-402]에 논의되어 있다.
본 발명의 항원 결합 분자는 또한 완전 인간 모노클로날 항체일 수 있다. 완전 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 임의의 수의 기술에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방법은 인간 말초 혈액 세포 (예를 들어, B 림프구 함유)의 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 형질전환, 인간 B-세포의 시험관내 면역화, 삽입된 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 면역화된 트랜스제닉 마우스로부터의 비장 세포의 융합, 인간 이뮤노글로불린 V 영역 파지 라이브러리로부터의 단리, 또는 관련 기술분야에 공지되어 있고 본원의 개시내용에 기초한 다른 절차를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비-인간 동물에서 인간 모노클로날 항체를 생성하기 위한 절차가 개발되어 있다. 예를 들어, 1개 이상의 내인성 이뮤노글로불린 유전자가 다양한 수단에 의해 불활성화된 마우스가 제조되었다. 불활성화된 마우스 유전자를 대체하도록 인간 이뮤노글로불린 유전자가 마우스 내로 도입되었다. 이러한 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 요소는 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 표적화된 파괴를 함유하는 배아 줄기 세포주로부터 유래된 마우스의 계통 내로 도입된다 (또한 문헌 [Bruggemann et al., (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8:455-58] 참조).
인간 또는 부분적으로 인간 항체의 생산을 위한 기술 및 그의 생산을 위한 트렌스제닉 동물의 사용의 예가 미국 특허 번호 5,814,318, 5,569,825, 및 5,545,806; 문헌 [Davis et al., Antibody Engineering: Methods and Protocols, (Lo, ed) Humana Press, NJ, 191-200 (2003); Kellermann et al., (2002) Curr Opin Biotechnol. 13:593-97; Russel et al., (2000) Infect Immun. 68:1820-26; Gallo et al., (2000) Eur J. Immun. 30:534-40; Davis et al., (1999) Cancer Metastasis Rev. 18:421-25; Green, (1999) J Immunol Methods 231:11-23; Jakobovits, (1998) Advanced Drug Delivery Reviews 31:33-42; Green et al., (1998) J Exp Med. 188:483-95; Jakobovits, (1998) Exp. Opin. Invest. Drugs. 7:607-14; Tsuda et al., (1997) Genomics, 42:413-21; Mendez et al., (1997) Nat. Genet. 15:146-56; Jakobovits, (1994) Curr Biol. 4:761-63; Arbones et al., (1994) Immunity 1:247-60; Green et al., (1994) Nat. Genet. 7:13-21; Jakobovits et al., (1993) Nature 362:255-58; Jakobovits et al., (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:2551-55; Chen et al., (1993) Intl Immunol 5:647-656; Choi et al., (1993) Nature Genetics 4:117-23; Fishwild et al., (1996) Nature Biotechnology 14:845-51; Lonberg et al., (1994) Nature 368: 856-59; Lonberg, (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113: 49-101; Neuberger, (1996) Nature Biotech 14:826; Taylor et al., (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-95; Taylor et al., (1994) Intl Immunol 6:579-91; Tomizuka et al., (1997) Nature Genetics 16:133-43; Tomizuka et al., (2000) Proc Nat Acad Sci USA 97:722-27; Tuaillon et al., (1993) Proc Nat Acad Sci USA 90:3720-24; Tuaillon et al., (1994) J Immunol 152:2912-20.; Lonberg et al., (1994) Nature 368:856; Taylor et al., (1994) Intl Immunol 6:579; 미국 특허 번호 5,877,397; Bruggemann et al., (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8:455-58; Jakobovits et al., (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:525-35]에 기재되어 있다.
본 발명의 항원 결합 분자를 수득하기 위한 추가의 방법은 파지 디스플레이의 사용에 의하며, 이는 이러한 목적으로 널리 확립되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Winter et al., (1994) Ann. Rev. Immunol. 12:433-55; Burton et al., (1994) Adv. Immunol 57:191-280]을 참조한다. 인간 또는 뮤린 이뮤노글로불린 가변 영역 유전자 조합 라이브러리는 파지 벡터 내에서 생성될 수 있고, 이는 scFv FMC63, 뿐만 아니라 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 결합하는 Ig 단편 (Fab, Fv, sFv, 또는 그의 다량체)을 선택하기 위해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409; 문헌 [Huse et al., (1989) Science 246:1275-81; Sastry et al., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5728-32; Alting-Mees et al., (1990) Strategies in Molecular Biology 3:1-9; Kang et al., (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4363-66; Hoogenboom et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:381-388; Schlebusch et al., (1997) Hybridoma 16:47-52] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 예를 들어, Ig 가변 영역 단편을 코딩하는 복수의 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 라이브러리는 사상 박테리오파지, 예컨대 M13 또는 람다 파지 (λ이뮤노잡(ImmunoZap)™(H) 및 λ이뮤노잡™(L) 벡터 (스트라타진(Stratagene), 캘리포니아주 라호야)가 또한 이러한 접근법에 사용될 수 있음) 또는 그의 변이체의 게놈 내로, 파지 코트 단백질을 코딩하는 서열과 인 프레임으로 삽입될 수 있다.
간략하게, B-세포 집단으로부터 mRNA를 단리하고, 이를 사용하여 λ이뮤노잡™(H) 및 λ이뮤노잡™(L) 및 유사한 벡터에서 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 cDNA 발현 라이브러리를 생성한다. 이들 벡터는 개별적으로 스크리닝될 수 있거나 또는 공동-발현되어 Fab 단편 또는 항체를 형성할 수 있다. 후속해서 양성 플라크는 이. 콜라이로부터 모노클로날 항체 단편의 높은 수준 발현을 가능하게 하는 비-용해 플라스미드로 전환될 수 있다.
한 실시양태에서, 하이브리도마에서 관심 모노클로날 항체를 발현하는 유전자의 가변 영역은 뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 증폭된다. 이들 프라이머는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있고, 이는 또한, 특히 VH, VL, CH 및 CL 영역에 대한 프라이머를 포함한 마우스 및 인간 가변 영역에 대한 프라이머를 판매한다. 이들 프라이머는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 증폭시키는데 사용될 수 있고, 이어서 벡터 내로 삽입될 수 있다. 이들 벡터는 이어서 발현을 위해 이. 콜라이, 효모 또는 포유동물-기반 시스템 내로 도입될 수 있다. VH 및 VL 도메인의 융합체를 함유하는 다량의 단일-쇄 단백질은 이들 방법을 사용하여 생산될 수 있다.
상기 기재된 면역화 및 다른 기술 중 임의의 것을 사용하여 본원에 제공된 항원 결합 분자를 생산하는 세포가 수득되면, 본원에 기재된 바와 같은 표준 절차에 따라 그로부터 DNA 또는 mRNA를 단리하고 증폭시켜 특정 항체 유전자를 클로닝할 수 있다. 그로부터 생산된 항체를 서열분석할 수 있고, CDR을 확인할 수 있고, CDR을 코딩하는 DNA를 이전에 기재된 바와 같이 조작하여 본 발명에 따른 다른 항체를 생성할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 일부 단백질, 예컨대 항체가 다양한 번역후 변형을 겪을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 변형의 유형 및 정도는 종종 단백질을 발현시키기 위해 사용되는 숙주 세포주 뿐만 아니라 배양 조건에 좌우된다. 이러한 변형은 글리코실화, 메티오닌 산화, 디케토피페라진 형성, 아스파르테이트 이성체화 및 아스파라긴 탈아미드화에서의 변이를 포함할 수 있다. 빈번한 변형은 카르복시펩티다제의 작용으로 인한 카르복시-말단 염기성 잔기 (예컨대 리신 또는 아르기닌)의 손실이다 (예를 들어, 문헌 [Harris, (1995) J Chromatog 705:129-34]에 기재된 바와 같음).
뮤린 모노클로날 항체의 생산을 위한 대안적 방법은 동계 마우스, 예를 들어, 모노클로날 항체를 함유하는 복수액의 형성을 촉진하기 위해 처리된 (예를 들어, 프리스탄-프라이밍된) 마우스의 복막강에 하이브리도마 세포를 주입하는 것이다. 모노클로날 항체는 다양한 널리-확립된 기술에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 단리 기술은 단백질-A 세파로스에 의한 친화성 크로마토그래피, 크기-배제 크로마토그래피, 및 이온-교환 크로마토그래피를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Baines and Thorpe, (1992) in Methods in Molecular Biology, 10:79-104 (The Humana Press)] 참조). 모노클로날 항체는 항체의 특정한 특성 (예를 들어, 중쇄 또는 경쇄 이소형, 결합 특이성 등)에 기초하여 선택된 적절한 리간드를 사용하는 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 고체 지지체 상에 고정되는 적합한 리간드의 예는 단백질 A, 단백질 G, 항-불변 영역 (경쇄 또는 중쇄) 항체, 및 항-이디오타입 항체를 포함한다.
개시된 항원 결합 분자는 토끼 시스템에서 생산되었지만, 인간, 부분적으로 인간, 또는 인간화 항체가 많은 용도, 특히 인간 대상체에 대한 항체의 투여를 수반하는 용도에 적합할 수 있고, 특정 용도를 위해 다른 유형의 항원 결합 분자가 적합할 것이다. 이러한 항체는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 본 개시내용의 측면을 형성한다.
본 개시내용은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 제공한다. 본원에 개시된 항원 결합 분자와 교차 경쟁하는 항원 결합 분자는 본 개시내용의 또 다른 측면을 형성한다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 5, 11, 17 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 13 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 14 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2를 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 15 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다.
다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 13 또는 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 14 또는 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2를 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 15 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 참조 항체 (예를 들어, 6 및 8에 제시된 서열을 포함하는 것)와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다.
IIa. 클론 8
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 GFTISNL (서열식별번호: 7)을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 DIDGRGDIYCATWAK (서열식별번호: 8)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 DGDGSGWGDFNF (서열식별번호: 9)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 (a) 아미노산 서열 GFTISNL (서열식별번호: 7)을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 DIDGRGDIYCATWAK (서열식별번호: 8)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 DGDGSGWGDFNF (서열식별번호: 9)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고, 여기서 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3은 도 6 및 8에 제시된 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 도 6 및 8의 아미노산 서열 (예를 들어, (서열식별번호: 5))을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 기재된 VH 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 6 및 8에 제시된 서열에 제시된 바와 같은 또는 그로부터 유래가능한 VH FR (예를 들어, 도 6 또는 8의 하나의 서열에서의 FR 중 1, 2, 3 또는 4개)을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 개시된 중쇄 서열 (예를 들어, 도 6의 서열식별번호: 6)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 5의 중쇄 가변 영역 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 QASQSISTALA (서열식별번호: 13)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 RASTLAS (서열식별번호: 14)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 QQGWSTVNVDNV (서열식별번호: 15)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 (a) 아미노산 서열 QASQSISTALA (서열식별번호: 13)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 RASTLAS (서열식별번호: 14)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 QQGWSTVNVDNV (서열식별번호: 15)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 도 6 및 8에 제시된 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 도 6 또는 도 8의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 기재된 VL 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 6 및 8에 제시된 서열에 제시된 바와 같은 또는 그로부터 유래가능한 VL FR (예를 들어, 도 6 또는 8의 하나의 서열에서의 FR 중 1, 2, 3 또는 4개)을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 개시된 경쇄 서열 (예를 들어, 도 6의 서열식별번호: 12, 또는 도 8)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 11의 경쇄 가변 영역 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 임의의 1, 2, 및/또는 3개의 VH CDR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 각각 본원에 개시된 임의의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 임의의 1, 2, 및/또는 3개의 VL CDR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 각각 본원에 개시된 임의의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포 (서열식별번호: 1), 이 서열을 포함하는 분자 및 이 서열을 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) VH CDR1 영역; (b) VH CDR2 영역; (c) VH CDR3 영역; (d) VL CDR1 영역; (e) VL CDR2 영역; 및 (f) VL CDR3 영역을 포함하고, 여기서 VH 및 VL CDR은 도 6 및 8에 제시된다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 중쇄 가변 영역 서열 (예를 들어, 도 6 및 8) 및 본원에 개시된 경쇄 가변 영역 서열 (예를 들어, 도 6 및 8)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 도 6에 제공된다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 중쇄 서열 (예를 들어, 도 6 및 8) 및 본원에 개시된 경쇄 서열 (예를 들어, 도 6 및 8)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
IIb. 클론 16
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 GSDISSY (서열식별번호: 19)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 IIVSSGSAYYATWAK (서열식별번호: 20)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 NQYSGYGFSF (서열식별번호: 21)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 (a) 아미노산 서열 GSDISSY (서열식별번호: 19)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 IIVSSGSAYYATWAK (서열식별번호: 20)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 NQYSGYGFSF (서열식별번호: 21)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고, 여기서 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3은 도 6 및 8에 제시된 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 도 6 또는 8의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 17)을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 기재된 VH 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 6에 제시된 서열에 제시된 바와 같은 또는 그로부터 유래가능한 VH FR (예를 들어, 도 6 또는 8의 하나의 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 17)에서의 FR 중 1, 2, 3 또는 4개)을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 개시된 중쇄 서열 (예를 들어, 도 6의 서열식별번호: 18)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 17의 중쇄 가변 영역 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 QSSHSVYYGDWLA (서열식별번호: 25)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 RASNLAS (서열식별번호: 26)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 아미노산 서열 LGGYDDDGETA (서열식별번호: 27)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 (a) 아미노산 서열 QSSHSVYYGDWLA (서열식별번호: 25)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 RASTLAS (서열식별번호: 26)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 LGGYDDDGETA (서열식별번호: 27)를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 도 6 또는 8에 제시된 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 도 6 또는 도 8의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 23)을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 기재된 VL 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 6 및 8에 제시된 서열에 제시된 바와 같은 또는 그로부터 유래가능한 VL FR (예를 들어, 도 6 또는 8의 하나의 서열에서의 FR 중 1, 2, 3 또는 4개)을 포함한다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 또는 항체는 본원에 개시된 경쇄 서열 (예를 들어, 도 6의 서열식별번호: 24, 또는 도 8)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 23의 경쇄 가변 영역 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 임의의 1, 2, 및/또는 3개의 VH CDR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 각각 본원에 개시된 임의의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 임의의 1, 2, 및/또는 3개의 VL CDR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 각각 본원에 개시된 임의의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포 (서열식별번호: 1), 이 서열을 포함하는 분자 및 이 서열을 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) VH CDR1 영역; (b) VH CDR2 영역; (c) VH CDR3 영역; (d) VL CDR1 영역; (e) VL CDR2 영역; 및 (f) VL CDR3 영역을 포함하고, 여기서 VH 및 VL CDR은 도 6 및 8에 제시된다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 중쇄 가변 영역 서열 (예를 들어, 도 6 및 8) 및 본원에 개시된 경쇄 가변 영역 서열 (예를 들어, 도 6 및 8)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도 6에 제공된다.
일부 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 중쇄 서열 (예를 들어, 도 6 및 8) 및 본원에 개시된 경쇄 서열 (예를 들어, 도 6 및 8)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열과 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
III 항체 및 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 발명은 또한 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항원 결합 분자는 서열식별번호: 5 및 17로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항원 결합 분자는 서열식별번호: 11 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 가변 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 4 및 16으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 코딩 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 10 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 코딩 서열을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 유전자 코드의 축중성으로 인해 개시된 폴리뉴클레오티드 서열의 변경이 가능하다. 개시된 폴리뉴클레오티드 서열의 이러한 변이체는 따라서 본 개시내용의 측면을 형성한다.
IV. 벡터, 세포 및 제약 조성물
특정 측면에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500) 및 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또는 벡터의 세트에 관한 것이다.
관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 벡터가 본 발명의 항체 및 항원 결합 분자를 발현시키는데 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, SFG 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터 (AAV), 렌티바이러스 벡터 또는 그의 임의의 조합이다.
다른 측면에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 세포가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 시험관내 세포에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 예를 들어 시험관내 세포에 관한 것이다.
본 발명의 항체 및 항원 결합 분자의 모두 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 벡터를 위한 숙주 세포로서 임의의 세포가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포, 또는 보다 고등 진핵 세포 예컨대 포유동물 세포일 수 있다. 적합한 원핵 세포는, 비제한적으로, 유박테리움, 예컨대 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 예컨대 에스케리키아(Escherichia), 예를 들어, 이. 콜라이; 바실루스(Bacilli) 예컨대 비. 서브틸리스(B. subtilis) 및 비. 리케니포르미스(B. licheniformis); 슈도모나스(Pseudomonas) 예컨대 피. 아에루기노사(P. aeruginosa); 및 스트렙토미세스(Streptomyces)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포, 예컨대 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포이고, 다른 실시양태에서 숙주 세포는 sP2/0 또는 다른 뮤린 세포이다. 본 발명의 숙주 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원을 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 본원에 기재된 벡터, 본원에 기재된 항체 항원 결합 분자, 및/또는 본원에 기재된 시험관내 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 및 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 및 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 시험관내 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 및 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 1종 초과의 상이한 항체 또는 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 및/또는 500, 및 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 1종 초과의 항체 또는 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 1개 초과의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 그러한 에피토프에의 결합에 대해 서로 경쟁하지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 분자 중 2종 이상은 제약 조성물로 함께 조합된다. 바람직하게는 이러한 조성물은 인간을 포함한 대상체에의 투여에 적합할 것이다.
V. 예시적인 방법
하기 섹션은 본원에 개시된 항원 결합 분자를 사용하는 다양한 예시적인 방법을 기재한다. 본원에 개시된 임의의 항원 결합 분자 및 그의 단편 (도면 및 첨부된 서열 목록에 의해 제공되는 것 포함)이 개시된 방법에 사용될 수 있다.
일부 개시된 방법에서 T 세포가 사용될 수 있다. 이러한 T 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관내 분화될 수 있거나 또는 T 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는 예를 들어 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염의 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출, 비장 조직 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 또한, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 1종 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 기술, 예컨대 피콜(FICOLL)™ 분리 및/또는 분리반출술을 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. T 세포 요법을 위한 T 세포를 단리하는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 또는 아미노산 서열 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2) 또는 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)를 포함하는 하위서열을 포함하는 분자, 이들 서열을 포함하는 분자들 및 이러한 서열을 제시하는 세포에 특이적으로 결합한다. 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 (a) 경쇄 CDR1, (b) 경쇄 CDR2, (c) 경쇄 CDR3, (d) 중쇄 CDR1, (e) 중쇄 CDR2, 및 (f) 중쇄 CDR3 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 9 또는 21의 중쇄 CDR3, 또는 서열식별번호: 15 또는 27의 경쇄 CDR3, 또는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7 또는 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8 또는 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 또는 아미노산 서열 서열식별번호: 13 또는 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 또는 아미노산 서열 서열식별번호: 14 또는 26을 포함하는 경쇄 CDR2를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하고, 각각의 CDR은 도 6에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 중쇄 (HC)를 포함하고, HC는 서열식별번호: 5를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 서열을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3을 포함하고, 각각의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또한, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 청구범위의 항원 결합 분자 (예를 들어, 서열식별번호: 5를 포함하는 가변 영역 (VH) 서열을 포함하는 항원 결합 분자)의 VH와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 VH 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 분자가 사용될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 경쇄 (LC)를 포함하고, LC는 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 서열을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 경쇄는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하고, 각각의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또한, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 청구범위의 항원 결합 분자 (예를 들어, 서열식별번호: 11을 포함하는 가변 영역 (VL) 서열을 포함하는 항원 결합 분자)의 VL과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 VL 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 분자가 사용될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 또는 아미노산 서열 GKPGSGEG (서열식별번호: 3) 또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 하위서열을 포함하는 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 개시된 방법의 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 (a) 경쇄 CDR1, (b) 경쇄 CDR2, (c) 경쇄 CDR3, (d) 중쇄 CDR1, (e) 중쇄 CDR2, 및 (f) 중쇄 CDR3 중 하나 이상을 포함한다. 개시된 방법의 추가의 실시양태에서, 항원 결합 분자는 서열식별번호: 21의 중쇄 CDR3, 또는 서열식별번호: 27의 경쇄 CDR3, 또는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함한다. 개시된 방법의 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1 또는 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2 또는 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1 또는 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하고, 각각의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
개시된 방법의 다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 중쇄 (HC)를 포함하고, HC는 서열식별번호: 17을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 서열을 포함할 수 있다. 도면을 참조하면, 개시된 방법의 다양한 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3을 포함하고, 각각의 CDR은 도 6에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또한, 개시된 방법의 실시양태에서, 본원에 개시된 청구범위의 항원 결합 분자 (예를 들어, 서열식별번호: 17을 포함하는 가변 영역 (VH) 서열을 포함하는 항원 결합 분자)의 VH와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 VH 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 분자가 사용될 수 있다.
개시된 방법의 다양한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 경쇄 (LC)를 포함하고, LC는 서열식별번호: 23을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LH) 서열을 포함할 수 있다. 도면을 참조하면, 개시된 방법의 다양한 실시양태에서, 경쇄는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함하고, 각각의 CDR은 도 6 및 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또한, 개시된 방법의 실시양태에서, 본원에 개시된 청구범위의 항원 결합 분자 (예를 들어, 서열식별번호: 23을 포함하는 가변 영역 (VL) 서열을 포함하는 항원 결합 분자)의 VL과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%) 동일한 VL 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 분자가 사용될 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
개시된 방법에 사용될 수 있는 항원 결합 분자의 상기 기재를 고려하여, 대표적인 방법이 이하 보다 상세하게 논의될 것이다.
Va. 대상체에게 의약의 용량을 투여하는 방법
한 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 치료 분자를 제시하는 미리선택된 수의 세포를 포함하는 용량의 의약을 대상체에게 투여하는 방법이 제공된다.
구체적 실시양태에서, 용량은 대상체의 킬로그램당 0.5 x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 1.0x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 2.0x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 3.0x106개 세포, 대상체의 킬로그램당 4.0x106개 세포, 또는 대상체의 킬로그램당 5.0x106개 세포를 포함하지만, 방법은 임의의 용량을 사용하여 이루어질 수 있다. 대상체의 킬로그램당 1.0x106개 세포가 바람직한 용량이다.
본원에 제공된 정의와 일관되게, 다양한 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 대상체이다. 대상체가 인간일 때, 대상체는 예를 들어 비정상적 생리학적 상태, 예컨대 암에 대해 치료받고 있거나 또는 장애를 갖는 것으로 공식적으로 진단된 임의의 인간, 공식적으로 인식된 장애를 갖지 않는 자, 진찰을 받은 자, 장애가 발생할 위험이 있는 자, 장애의 존재 또는 부재에 대해 연구 중인 자 등일 수 있다.
먼저, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 치료 분자를 발현할 것으로 알려지거나 또는 추측되는, 기지의 수의 세포를 포함하는 집단을 포함하는 샘플이 제공된다.
한 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)를 포함하고; 또 다른 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)를 포함하고; 또 다른 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)를 포함하고; 또 다른 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)를 포함하고; 또 다른 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함한다.
본원에 제공된 정의와 일관되게, 다양한 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 대상체이다. 대상체가 인간일 때, 대상체는 예를 들어 비정상적 생리학적 상태, 예컨대 암에 대해 치료받고 있거나 또는 장애를 갖는 것으로 공식적으로 진단된 임의의 인간, 공식적으로 인식된 장애를 갖지 않는 자, 진찰을 받은 자, 장애가 발생할 위험이 있는 자, 장애의 존재 또는 부재에 대해 연구 중인 자 등일 수 있다.
먼저, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 제시할 것으로 알려지거나 또는 추측되는, 기지의 수의 세포를 포함하는 집단을 포함하는 기지의 부피의 샘플이 제공된다. 세포의 수는 임의의 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 실시양태에서 집단은 자동화된 장치, 예컨대 세포 분류기 (예를 들어, FACS)를 사용하여 샘플 내의 세포를 카운팅하는 것에 의해 결정되지만, 전통적인 비-자동화된 세포 카운팅 방법이 또한 사용될 수 있다.
방법의 세포는 임의의 유형의 세포를 포함할 수 있고, 면역 세포 (예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포, 및 핍지교세포)가 바람직하다. T 세포 (T 세포독성, T 헬퍼 및 Treg 세포 포함)가 특히 바람직하다. 구체적 실시양태에서, 세포는 T 세포이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 및 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 임의의 유형의 면역 세포가 방법에서 사용될 수 있고, 세포는 인간 또는 비-인간 세포일 수 있다 (원핵 및 진핵 세포 둘 다 포함). 예시적인 세포는 면역 세포 예컨대 T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포는 자가, 동종 또는 이종일 수 있거나, 또는 이는 생체내 T 세포 또는 시험관내 T 세포일 수 있고, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 세포는 CAR을 제시하는 T 세포이다. 또한, 세포는 세포가 생존 형태로 유지될 수 있는 임의의 환경, 예컨대 혈액, 조직 또는 대상체, 세포 배양 배지, 생체외 성장 조직 등으로부터 수득된 임의의 다른 샘플 내에 배치될 수 있거나 또는 그로부터 단리될 수 있다. 구배 정제, 세포 배양 선택 및/또는 세포 분류가 세포를 수득하는데 유용할 수 있다.
세포에 의해 발현되는 치료 분자는 그것이 투여되는 대상체에게 치료 이익을 제공할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 임의의 분자를 포함할 수 있다. 따라서, 치료 분자는 임의의 구조 또는 설계의 펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 바람직하게는 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 치료 분자의 부분은 적어도 부분적으로 세포외에, 즉 세포외 상호작용 파트너 예컨대 본 개시내용의 항원 결합 분자에 의해 인식될 수 있는 정도로 발현되거나 배치된다.
구체적 실시양태에서, 치료 분자는 CAR이다. 치료 분자가 CAR인 경우에 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
계속해서, 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 집단을 포함하는 샘플의 분취물이 제공된다. 분취물은 임의의 편리한 수단을 사용하여, 예컨대 세포 분류기에 의해, 샘플 중의 물질의 단순한 피펫팅 등에 의해 수득될 수 있다.
또한, 선택된 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자가 제공된다. 항원 결합 분자는 바람직하게는 본원, 예를 들어 도면, 서열 목록 또는 본 개시내용에 개시된 항원 결합 분자이다. 임의의 검출가능한 표지가 방법에 사용될 수 있고, 적합한 표지는 목적하는 세트의 기준을 사용하여 선택될 수 있다. 검출가능한 표지의 유형의 예는 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T-사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), Midoriishi Cyan, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 형광 염료를 포함한다. 검출가능한 표지의 다른 유형은 본원에 명백하게 참조로 포함되는 문헌 [Johnson, Molecular Probes Handbook: A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Techniques, 11th Edition, Life Technologies, (2010)]에 기재된 광학 염료, 방사성표지 (예를 들어, 동위원소 마커 예컨대 3H, 11C, 14C, 15N, 18F, 35S, 64CU, 90Y, 99Tc, 111In, 124I, 125I, 131I), 광색성 화합물, 자기 표지 (예를 들어, 디나비즈(DYNABEADS)) 등을 포함한다. 단백질의 표지를 위한 전략은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 개시된 방법에 사용될 수 있다.
표지는 항원 결합 분자와 분자 내 임의의 위치에서 회합될 수 있지만, 변형된 결합 활성을 목적으로 하지 않는 한, 분자의 결합 특성이 변형되지 않도록 하는 지점의 위치 (또는, 다수의 표지가 사용되는 경우에 위치들)에서 표지가 분자와 회합되는 것이 바람직하다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자가 사용될 수 있다. 적합한 항원 결합 분자 및 그의 성분의 예가 본원, 예를 들어 첨부된 서열 목록 및 도 6 및 8에 제공된다. 개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 또는 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
계속해서, 샘플의 분취물은 샘플에 존재하는 세포 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 항원 결합 분자와 접촉된다. 따라서, 방법의 이러한 단계의 결과는, 검출가능한 표지가 회합된 항원 결합 분자가 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 치료 분자를 발현하는 세포에 결합된, 결합 복합물의 형성이다. 따라서, 결합 복합물은 그 자체로 검출가능하다. 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다.
분취물에서 결합 복합물에 존재하는 세포의 분율이 결정된다. 이러한 계산은 검출가능한 표지를 보유하는 세포의 수를 그렇지 않은 것과 비교함으로써 수행될 수 있고, 이는 백분율로서 나타내어질 수 있다. 결합 복합물에서의 세포의 수가 결정될 수 있다. 결합 복합물에 존재하는 세포의 수를 결정하는데 사용되는 특정 방법은 선택된 표지의 속성에 의존할 것이다. 예를 들어, 형광 표지가 선택된 경우에 FACS가 사용될 수 있고; 동위원소 표지가 선택된 경우에 질량 분광측정법, NMR 또는 다른 기술이 사용될 수 있고; 자기 표지가 선택된 경우에 자기-기반 세포 분류가 사용될 수 있고; 현미경검사가 또한 사용될 수 있다. 샘플 내의 세포의 수는 순이론적으로 공지되어 있고, 따라서 결합 복합물에 존재하는 세포의 분율은 용이하게 결정될 수 있다.
계속해서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하는 초기 샘플 내의 세포의 농도가 결정되고; 결정은 결합 복합물에 존재하며 따라서 검출가능한 표지를 보유하는 치료 단백질을 발현하는 것으로 결정된 세포의 분율에 기초한다.
치료 단백질을 제시하는 세포의 분율이 공지되어 있고, 분취물의 부피가 공지되어 있으므로; 치료 분자를 발현하는, 채취한 분취물로부터의 샘플 내 세포의 수를 보다 큰 샘플의 부피와 단순 비교하는 것은 치료 분자/부피 (즉, 보다 큰 샘플 내의 치료 분자를 보유하는 세포의 농도)에 기초하여 치료 분자를 보유하는 샘플 내 세포의 분율을 제공한다.
샘플에 존재하는 치료 분자를 보유하는 세포의 농도에 기초하여 외삽에 의해 선택된 수의 세포를 포함하는 샘플의 부피가 결정된다.
마지막으로, 목적하는 수의 세포를 포함하는 샘플의 부피가 대상체에게 투여된다. 투여는 샘플에 존재하고 샘플 내의 세포에 의해 발현되는 치료 분자에 기초한 치료 요법의 측면을 포함할 수 있다.
투여는 1회 또는 1회 초과로 수행될 수 있지만, 방법의 장점은 기지의 또는 기대 효능에 기초하여 결정될 미리선택된 수의 세포를 포함하는 용량을 투여함으로써 치료 분자를 제시하는 세포의 불필요한 투여가 회피되고; 즉 대상체는 목적하는 치료 이익을 제공하기 위해 너무 많거나 너무 적은 세포가 아닌 정확한 수의 세포를 제공받는다는 것이다.
Vb. 세포를 활성화하는 방법
면역 세포를 활성화하는 개시된 방법은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 분자를 제시하는 임의의 면역 세포와 관련하여 사용될 수 있다. 개시된 방법과 관련하여, 이러한 분자를 제시하는 T 세포 (T 세포독성, T 헬퍼 및 Treg 세포 포함)가 바람직하고, 이는 개시된 방법을 예시하는데 사용될 것이지만, 이러한 분자를 제시하는 다른 면역 세포 (예를 들어, 림프구 예컨대 종양 침윤 림프구 (TIL), 세포독성 T 림프구, 종양 침윤 림프구, 호중구, 호염기구, 또는 T 헬퍼 세포, Treg 세포, 수지상 세포, B 세포, 조혈 줄기 세포, 대식세포, 단핵구, 랑게르한스 세포, 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포, 및 핍지교세포 및 NK 세포)가 또한 개시된 방법에 사용될 수 있다.
T 세포의 활성화 (상기 용어는 용어 "자극"과 상호교환가능하게 사용됨)는 항원-특이적 T 세포 수용체 인식 및 T 세포 상의 보조 수용체를 통해 전달되는 신호에 의존한다. 예를 들어, CD3감마, CD3델타, CD3엡실론 및 CD3제타 단백질의 클러스터링은 추가로 T 세포 수용체 (TCR)의 다른 성분과 회합되고, T 세포의 활성화를 유도하고, 이를 면역적격으로 만든다. 따라서, 본원에 사용된 "활성화" 또는 "자극"은 분자와 리간드 (이는 동일한 분자의 또 다른 카피일 수 있음, 예를 들어, CD3제타의 또 다른 카피와 회합된 CD3제타)의 결합에 의해 유도되는 1차 반응을 지칭하며, 여기서 결합은 신호 전달 사건을 매개한다.
한 실시양태에서, T 세포는 본원에 제공된 항원 결합 분자에 의해 시험관내 활성화되고, 본 개시내용의 방법에 따라 활성화된 T 세포는 후속해서 생체외 확장될 수 있고, 본원에 개시된 것을 포함한 다양한 용도에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 활성화는 본원에 제공된 항원 결합 분자에 의해 생체내에서 일어나고, T 세포는 본 개시내용의 방법에 따라 활성화되고; 확장은 활성화된 세포가 배치된 유기체 내에서 일어난다. 생체내 활성화는 치료 요법의 성분을 형성할 수 있고, 그의 예는 본원에 기재된다.
활성화 전에, 면역 세포, 예컨대 T 세포는 대상체로부터 수득된다 (예를 들어, 포유동물 예컨대 인간, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼 또는 그의 트랜스제닉 종; 인공 시스템 예컨대 인공 흉선 유사기관 (ATO; 예를 들어 문헌 [Seet et al., Nature Methods 14(5):521 (2017)] 참조, 이는 본원에 참조로 포함됨)으로부터 유래된 세포가 또한 개시된 생체내 및 시험관내 활성화 방법에 사용될 수 있음). T 세포를 포함한 면역 세포는 PBMC, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 비장 조직, 종양 또는 T 세포주를 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 수많은 공급원으로부터 수득될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 기술, 예컨대 피콜 분리를 사용하여 대상체로부터의 소정의 부피의 혈액으로부터 수득될 수 있다. 구배 정제, 세포 배양 선택 및/또는 세포 분류가 또한 사용될 수 있다.
그러한 관점에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 면역 세포, 예컨대 T 세포를 활성화하는 방법이 제공된다.
먼저, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 면역 세포를 포함하는 샘플이 제공된다. 구체적 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)이고; 및 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)이다.
구체적 실시양태에서, 세포는 T 세포이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 및 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 세포는 인간 또는 비-인간 세포일 수 있다. T 세포는 자가, 동종 또는 이종일 수 있다. T 세포가 개시된 방법에 사용될 때, T 세포는 생체내 T 세포 또는 시험관내 T 세포일 수 있다. 또한, 세포는 세포가 생존 형태로 유지될 수 있는 임의의 환경, 예컨대 혈액, 조직 또는 대상체, 세포 배양 배지, 생체외 성장 조직, 적합한 완충제 등으로부터 수득된 임의의 다른 샘플 내에 배치될 수 있거나 또는 그로부터 단리될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자는 CAR이다. 분자가 CAR인 경우에 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
이어서 항원 결합 분자는 샘플과 항원 결합 분자 및 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 2개의 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉되며, 여기서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자는 2개의 상이한 면역 세포 상에 배치된다. 결합 사건은 둘 다의 면역 세포를 서로 보다 근접하게 가교하는 효과를 갖고, 다수의 결합 사건 후 다수의 세포가 함께 클러스터링된다.
항원 결합 분자는 바람직하게는 본원, 예를 들어 도면, 서열 목록 또는 개시내용의 섹션에 개시된 항원 결합 분자 (또는 그의 단편)이다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자가 사용될 수 있다. 적합한 항원 결합 분자의 다수의 예, 예를 들어, 도 6 및 8에 제시된 CDR 중 하나 이상을 갖는 것이 본원에 제공된다. 결합 복합물의 각각의 면역 세포 상에 제시된 선택된 서열을 포함하는 분자는 동일할 수 있거나, 또는 항원 결합 분자에 의해 특이적으로 인식되는 한, 상이할 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 생체내 용도로 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 접촉은 항원 결합 분자를 대상체의 신체 내로 주사하는 것에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 항원 결합 분자가 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포와 접촉하면 활성화가 일어날 것이다.
목적하는 수준의 활성화를 달성할 항원 결합 분자의 정확한 양은 실험적으로 결정될 수 있고, 이는 다양한 대상체-특이적 기준에 좌우될 것이다. 생체내 활성화의 경우에, 항원 결합 분자의 양은, 예를 들어, 25 μg/kg/일, 20 μg/kg/일, 15 μg/kg/일, 10 μg/kg/일 또는 5 μg/kg/일일 수 있다. 항원 결합 분자는 목적하는 일수, 예를 들어 5, 4, 3, 2 또는 1일 동안 대상체에게 투여될 수 있다. 얼마나 많은 항원 결합 분자가 대상체에게 투여되었는지를 결정할 때 가이드로서 다른 활성화 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 방법을 수행할 때 항-CD3 활성화 항체 OKT3을 사용한 임상 경험이 예시될 수 있고 유익할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 치료 요법이 주어진 대상체에 맞게 조정될 수 있다는 것을 인식할 것이고, 투약량 및 조건은 임상의에 의해 통상적으로 고려되는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 생체내 활성화를 위한 항원 결합 분자의 적합한 용량을 결정할 때 고려될 수 있는 예는 대상체의 전반적 건강 및 체력, 대상체의 체중, 활성화의 목적하는 전반적 정도, 선택된 서열을 갖는 분자를 제시하는 세포의 효능 및 생체내 효능을 포함한다.
시험관내 활성화에서, 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다.
실제로, 항원 결합 분자의 결합이, 각각의 2개의 상이한 면역 세포 상의 1개의 분자인 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자에 특이적으로 결합할 경우, 2개의 세포는 서로 보다 가까이 끌린다. 이러한 근접 접근, 또는 클러스터링은 면역 세포를 활성화하는 효과를 갖는다.
Vc. 관심 분자를 제시하는 세포의 수를 결정하는 방법
관심 분자를 발현하는, 샘플에 존재하는 세포의 수를 결정하는 것이 바람직할 수 있는 상황이 존재한다. 예를 들어, 관심 분자를 발현하는, 대상체로부터 수득된 샘플을 제시하는 면역 세포의 수를 결정하는 것은 바람직할 수 있다. 또는 관심 분자로 형질감염되어 이를 발현하는 세포의 수를 결정하는 것이 바람직할 수 있고, 이는 형질감염의 효율 수준의 척도로서 사용될 수 있다. 개시된 방법은 이들 용도에서 및 관심 분자를 발현하는, 샘플에 존재하는 세포의 수를 결정하는 것이 바람직한 다른 용도에서 사용될 수 있다.
따라서, 샘플에서 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 수를 결정하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 관심 분자를 발현할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 세포를 포함하는 샘플이 제공된다.
구체적 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)이다.
세포는 임의의 유형의 것일 수 있고, 인간 또는 비-인간 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터 등) 세포일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 세포는 면역 세포이다. 방법의 면역 세포는 임의의 유형의 면역 세포 (예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포 및 핍지교세포)일 수 있다. T 세포 (T 세포독성, T 헬퍼 및 Treg 세포 포함)가 특히 바람직하다. 구체적 실시양태에서, 세포는 T 세포이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 및 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 임의의 유형의 면역 세포가 개시된 방법의 이러한 실시양태에 사용될 수 있다. 예시적인 세포는 면역 세포 예컨대 T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포는 자가, 동종 또는 이종일 수 있다. T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. T 세포가 개시된 방법에 사용되는 경우에, T 세포는 생체내 T 세포 또는 시험관내 T 세포일 수 있다. 또한, 세포는 세포가 생존 형태로 유지될 수 있는 임의의 환경, 예컨대 혈액, 조직 또는 대상체, 세포 배양 배지, 생체외 성장 조직, 적합한 완충제 등으로부터 수득된 임의의 다른 샘플 내에 배치될 수 있거나 또는 그로부터 단리될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 관심 분자는 CAR이다. 분자가 CAR인 경우에 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
이어서 샘플은 관심 분자에 특이적으로 결합하고 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자와, 샘플에 존재하는 세포 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 항원 결합 분자는 바람직하게는 본원, 예를 들어, 도면, 서열 목록 또는 개시내용의 섹션에 개시된 항원 결합 분자 (또는 그의 단편)이다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자가 개시된 방법에 사용될 수 있다. 적합한 항원 결합 분자의 다수의 예, 예를 들어, 도 6 및 8에 제시된 CDR 중 하나 이상의 갖는 것이 본원에 제공된다.
임의의 검출가능한 표지가 방법에 사용될 수 있고, 적합한 표지는 목적하는 세트의 기준을 사용하여 선택될 수 있다. 검출가능한 표지의 유형의 예는 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T- 사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), Midoriishi Cyan, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 형광 염료를 포함한다. 검출가능한 표지의 다른 유형은 본원에 명백하게 참조로 포함되는 문헌 [Johnson, Molecular Probes Handbook: A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Techniques, 11th Edition, Life Technologies, (2010)]에 기재된 광학 염료, 방사성표지 (예를 들어, 동위원소 마커 예컨대 3H, 11C, 14C, 15N, 18F, 35S, 64CU, 90Y, 99Tc, 111In, 124I, 125I, 131I), 광색성 화합물, 자기 표지 (예를 들어, 디나비즈) 등을 포함한다. 단백질의 표지를 위한 전략은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 개시된 방법에 사용될 수 있다.
표지는 항원 결합 분자와 분자 내 임의의 위치에서 회합될 수 있지만, (변형된 결합 활성을 목적으로 하지 않는 한) 분자의 결합 특성이 변형되지 않도록 하는 지점의 위치 (또는, 다수의 표지가 사용되는 경우에 위치들)에서 표지가 분자와 회합되는 것이 바람직하다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 관심 분자에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자 또는 그의 단편이 개시된 방법에 사용될 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 또는 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다.
계속해서, 샘플 내의 결합 복합물에 존재하는 세포의 수가 결정된다. 결합 복합물에 존재하는 세포의 수를 결정하는데 사용되는 특정 방법은 선택된 표지의 속성에 의존할 것이다. 예를 들어, 형광 표지가 선택된 경우에 FACS가 사용될 수 있고; 동위원소 표지가 선택된 경우에 질량 분광측정법, NMR 또는 다른 기술이 사용될 수 있고; 자기 표지가 선택된 경우에 자기-기반 세포 분류가 사용될 수 있고; 현미경검사가 또한 사용될 수 있다. 이들 검출 방법의 결과는 세포의 수의 형태일 수 있거나, 또는 결과는 결과에 기초하여 세포의 수의 계산을 가능하게 하는 형태일 수 있다.
Vd. 분자를 단리하는 방법
상이한 분자, 및 특히 생물학적으로 관련된 분자 집단을 서로 분리하는 능력을 갖는 것은 엄청난 가치가 있다. 본원에 제공된 항원 결합 분자를 사용하여 이러한 분리가 달성될 수 있고, 광범위한 생명공학, 생물제약 및 치료 용도에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 한 측면에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 단리하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자포함하는 것으로 알려지거나 또는 추측되는 샘플을 제공하는 단계를 포함한다.
구체적 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)이다.
구체적 실시양태에서, 관심 분자는 CAR이다. 분자가 CAR인 경우에 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2 또는 3)에 특이적으로 결합하고 임의로 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자가 제공된다. 검출가능한 표지를 사용하고자 결심한 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 검출가능한 표지가 방법에 사용될 수 있고, 적합한 표지는 목적하는 세트의 기준을 사용하여 선택될 수 있다. 검출가능한 표지의 유형의 예는 형광 표지 (예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라카이트 그린, 스틸벤, 루시퍼 옐로우, 캐스케이드 블루, 텍사스 레드, IAEDANS, EDANS, 바디피 FL, LC 레드 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오레곤 그린, 알렉사-플루오르 염료 (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 647, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우 및 R-피코에리트린 (PE) (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)), FITC, 로다민, 및 텍사스 레드 (피어스(Pierce)), Cy5, Cy5.5, Cy7 (아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)))을 포함한다. 형광단을 포함한 적합한 광학 염료는 본원에 명백하게 참조로 포함되는 문헌 [Johnson, Molecular Probes Handbook:A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Techniques, 11th Edition, Life Technologies, (2010)]에 기재되어 있고, 방사성표지 (예를 들어, 동위원소 마커 예컨대 3H, 11C, 14C, 15N, 18F, 35S, 64CU, 90Y, 99Tc, 111In, 124I, 125I, 131I)를 포함한다. 광색성 화합물, 할로-태그, Atto 염료, Tracy 염료, 단백질성 형광 표지 (예를 들어, 단백질성 형광 표지는 또한 GFP의 레닐라(Renilla), 프틸로사르쿠스(Ptilosarcus), 또는 아에쿼레아(Aequorea) 종 (Chalfie et al., (1994) Science 263:802-805), EGFP (클론-테크 랩스., 인크.(Clon-tech Labs., Inc.), 진뱅크 수탁 번호 U55762)를 포함한 녹색 형광 단백질, 청색 형광 단백질 (BFP, 퀀텀 바이오테크놀로지스, 인크.(Quantum Biotechnologies, Inc.); Stauber, (1998) Biotechniques 24:462-471; Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6: 178-182), 증진된 황색 형광 단백질 (클론테크 랩스., 인크.)을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 루시페라제 (Ichiki et al., (1993) J. Immunol. 150:5408-5417), 자기 표지 (예를 들어, 디나비즈) 등이 또한 사용될 수 있다. 단백질의 표지를 위한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 개시된 방법에 사용될 수 있다.
표지는 항원 결합 분자와 분자 내 임의의 위치에서 회합될 수 있지만, (변형된 결합 활성을 목적으로 하지 않는 한) 분자의 결합 특성이 변형되지 않도록 하는 지점의 위치 (또는, 다수의 표지가 사용되는 경우에 위치들)에서 표지가 분자와 회합되는 것이 바람직하다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자 또는 그의 단편, 예컨대 본원에 개시된 것, 예를 들어, 도 6 및 8에 제시된 CDR 중 하나 이상을 갖는 것이 사용될 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 또는 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
샘플은 항원 결합 분자와, 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다. 결합 복합물의 성분 부분은 본원에 기재된 바와 같이 표면 상에 배치될 수 있기 때문에, 형성된 결합 복합물은 또한 표면 상에 배치될 수 있다.
이러한 단계에서, 어떠한 결합 복합물도 형성되지 않을 수 있거나, 또는 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자에 결합된 1개 이상의 항원 결합 분자를 포함하는 복수의 결합 복합물이 형성될 수 있다. 선택된 아미노산 서열을 포함하는 미결합 분자 및/또는 미결합 항원 결합 분자가 또한 임의의 형성된 결합 복합물의 국부 환경에 존재할 수 있다.
이어서 결합 복합물의 부분이 아닌 임의의 분자는 임의의 형성된 결합 복합물로부터 분리된다. 제거 방법은 결합 복합물의 구조 및/또는 국부 환경에 좌우될 것이다. 예를 들어, 항원 결합 분자가 비드, 플레이트 또는 백에 배치된 경우에, 반응 혼합물의 미결합 성분은 형성된 결합 복합물을 무손상으로 남겨두는 용액을 사용하여 세척될 수 있다. 결합 복합물이 비드에 배치된 경우에, 비드 그 자체가 칼럼에 놓일 수 있거나 또는 다른 구조 및 동일한 접근법이 사용될 수 있다.
결합 복합물의 형성을 유도하는데 사용된 용액이, 예를 들어, 미결합 성분을 제거하기 위한 세척 용액으로서 사용될 수 있다. 형성된 결합 복합물을 파괴하지 않는 임의의 적합한 완충제 또는 용액이 사용될 수 있다. 전형적으로, 카오트로프제 또는 변성제를 함유하는 높은 염 농도, 비-생리학적 pH를 갖는 완충제는 바람직하게는 방법의 이러한 단계를 수행할 때 피한다.
이어서 형성된 결합 복합물은 (a) 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자, 및 (b) 항원 결합 분자로 분리된다. 분리는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법론을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 적합한 pH 및 조성의 용액으로 복합물을 세척할 수 있다. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 용액은 0.1 M 글리신 HCl, pH 2.5-3.0이고, 이러한 용액을 사용하여 분리를 달성할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 용액은 100 mM 시트르산, pH 3.0, 50-100 mM 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민, pH 11.5; 150 mM 수산화암모늄, pH 10.5; 0.1 M 글리신·NaOH, pH 10.0; 5 M 염화리튬, 3.5 M 염화마그네슘 또는 염화칼륨, 3.0 M 염화칼륨, 2.5 M 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨, 0.2-3.0 M 티오시안산나트륨, 0.1 M 트리스-아세테이트와 함께 2.0 M NaCl, pH 7.7; 2-6 M 구아니딘 HCl, 2-8 M 우레아, 1.0 M 티오시안산암모늄, 1% 데옥시콜산나트륨 1% SDS; 및 10% 디옥산 50% 에틸렌 글리콜, pH 8-11.5를 포함한다.
분리 후, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자가 1차 관심대상이면 그것이 수집될 수 있고; 대안적으로, 항원 결합 분자가 1차 관심대상이면 그것이 수집될 수 있다.
Ve. 분자의 존재 또는 부재를 결정하는 방법
본원에 개시된 바와 같이, 때때로 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 단리하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자가 샘플에 존재하는지 또는 부재하는지를 단순히 아는 것이 충분한 정보이다. 예를 들어, 발현의 수준과 관계없이, 이러한 분자가 발현되었는지를 아는 것은 유익할 수 있다. 다른 경우에 이러한 분자를 제거하기 위해 설계된 정제 방법 또는 단계가 효과적으로 이루어졌는지 아는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자의 존재 또는 부재의 정성적 결정은 다수의 용도에서 유용할 수 있다.
그러한 관점에서, 샘플에서 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 포함하는 분자의 샘플 내 존재 또는 부재를 결정하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 포함하는 것으로 알려지거나 또는 추측되는 샘플을 제공하는 단계를 포함한다.
구체적 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)이다.
구체적 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자는 CAR이다. 분자가 CAR인 경우에, 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)에 특이적으로 결합하는, 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자가 제공된다. 적합한 표지는 목적하는 세트의 기준을 사용하여 선택될 수 있다. 검출가능한 표지의 유형의 예는 형광 표지 (예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라카이트 그린, 스틸벤, 루시퍼 옐로우, 캐스케이드 블루, 텍사스 레드, IAEDANS, EDANS, 바디피 FL, LC 레드 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오레곤 그린, 알렉사-플루오르 염료 (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 647, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우 및 R-피코에리트린 (PE) (몰레큘라 프로브스), FITC, 로다민, 및 텍사스 레드 (피어스), Cy5, Cy5.5, Cy7 (아머샴 라이프 사이언스))을 포함한다. 형광단을 포함한 적합한 광학 염료는 본원에 명백하게 참조로 포함되는 문헌 [Johnson, Molecular Probes Handbook:A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Techniques, 11th Edition, Life Technologies, (2010)]에 기재되어 있고, 방사성표지 (예를 들어, 동위원소 마커 예컨대 3H, 11C, 14C, 15N, 18F, 35S, 64CU, 90Y, 99Tc, 111In, 124I, 125I, 131I)를 포함한다. 광색성 화합물, 할로-태그, Atto 염료, Tracy 염료, 단백질성 형광 표지 (예를 들어, 단백질성 형광 표지는 또한 GFP의 레닐라, 프틸로사르쿠스, 또는 아에쿼레아 종 (Chalfie et al., (1994) Science 263:802-805), EGFP (클론-테크 랩스., 인크., 진뱅크 수탁 번호 U55762)를 포함한 녹색 형광 단백질, 청색 형광 단백질 (BFP, 퀀텀 바이오테크놀로지스, 인크.; Stauber, (1998) Biotechniques 24:462-471; Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6: 178-182), 증진된 황색 형광 단백질 (클론테크 랩스., 인크.)을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 루시페라제 (Ichiki et al., (1993) J. Immunol. 150:5408-5417), 자기 표지 (예를 들어, 디나비즈) 등이 또한 사용될 수 있다. 단백질의 표지를 위한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 개시된 방법에 사용될 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
표지는 항원 결합 분자와 분자 내 임의의 위치에서 회합될 수 있지만, (변형된 결합 활성을 목적으로 하지 않는 한) 분자의 결합 특성이 변형되지 않도록 하는 지점의 위치 (또는, 다수의 표지가 사용되는 경우에 위치들)에서 표지가 분자와 회합되는 것이 바람직하다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자, 예컨대 본원에 개시된 것, 예를 들어, 도 6 및 8에 제시된 CDR 중 하나 이상을 갖는 것이 사용될 수 있다.
계속해서, 샘플은 항원 결합 분자와, 샘플에 존재하는 세포 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 또는 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
샘플은 항원 결합 분자와, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다. 결합 복합물의 성분 부분은 본원에 기재된 바와 같이 표면 상에 배치될 수 있기 때문에, 형성된 결합 복합물은 또한 표면 상에 배치될 수 있다.
이러한 단계에서, 어떠한 결합 복합물도 형성되지 않을 수 있거나, 또는 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자에 결합된 1개 이상의 항원 결합 분자 (또는 항원 결합 분자에 결합된 선택된 아미노산 서열을 포함하는 1개 이상의 분자)를 포함하는 복수의 결합 복합물이 형성될 수 있다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 미결합 분자 및/또는 미결합 항원 결합 분자가 또한 임의의 형성된 결합 복합물의 국부 환경에 존재할 수 있다.
이어서 결합 복합물의 부분이 아닌 임의의 분자는 임의의 형성된 결합 복합물로부터 분리된다. 제거 방법은 결합 복합물의 구조 및/또는 국부 환경에 좌우될 것이다. 예를 들어, 항원 결합 분자가 비드, 플레이트 또는 백에 배치된 경우에, 반응 혼합물의 미결합 성분은 형성된 결합 복합물을 무손상으로 남겨두는 용액을 사용하여 세척될 수 있다. 결합 복합물이 비드에 배치된 경우에, 비드 그 자체가 칼럼에 놓일 수 있거나 또는 다른 구조 및 동일한 접근법이 사용될 수 있다.
결합 복합물의 형성을 유도하는데 사용된 용액이, 예를 들어, 미결합 성분을 제거하기 위한 세척 용액으로서 사용될 수 있다. 형성된 결합 복합물을 파괴하지 않는 임의의 적합한 완충제 또는 용액이 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 카오트로프제 또는 변성제를 함유하는 높은 염 농도, 비-생리학적 pH를 갖는 완충제는 방법의 이러한 단계를 수행할 때 피해야 한다.
마지막으로, -선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자 및 항원 결합 분자를 포함할-결합 복합물의 존재 또는 부재가 검출된다. 결합 복합물의 존재 또는 부재를 검출하는데 사용되는 특정 방법은 선택된 표지의 속성에 의존할 것이다. 예를 들어, 형광 표지가 선택된 경우에 FACS가 사용될 수 있고; 동위원소 표지가 선택된 경우에 질량 분광측정법, NMR 또는 다른 기술이 사용될 수 있고; 자기 표지가 선택된 경우에 자기-기반 세포 분류가 사용될 수 있고; 현미경검사가 또한 사용될 수 있다. 방법의 최종 결과는 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자의 존재 또는 부재, 및 따라서, 그의 결합 파트너, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자의 존재 또는 부재의 정성적 평가이다.
모든 개시된 방법의 경우에서와 같이, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자는 임의의 환경에 배치될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자는 세포의 표면 상에서 발현된다. 이러한 실시양태에서, 세포는 임의의 유형의 것일 수 있고, 인간 또는 비-인간 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터 등) 세포일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 세포는 면역 세포이다. 방법의 면역 세포는 임의의 유형의 면역 세포 (예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포 및 핍지교세포)일 수 있다. T 세포 (T 세포독성, T 헬퍼 및 Treg 세포 포함)가 특히 바람직하다. 구체적 실시양태에서, 세포는 T 세포이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 및 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 임의의 유형의 면역 세포가 개시된 방법의 이러한 실시양태에 사용될 수 있고, 세포는 인간 또는 비-인간 세포일 수 있다. 예시적인 세포는 면역 세포 예컨대 T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포는 자가, 동종 또는 이종일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 세포는 CAR을 제시하는 T 세포이다. T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. T 세포가 개시된 방법에 사용되는 경우에, T 세포는 생체내 T 세포 또는 시험관내 T 세포일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 세포는 세포가 생존 형태로 유지될 수 있는 임의의 환경, 예컨대 혈액, 조직 또는 대상체, 세포 배양 배지, 생체외 성장 조직, 적합한 완충제 등으로부터 수득된 임의의 다른 샘플 내에 배치될 수 있거나 또는 그로부터 단리될 수 있다.
Vf. 분자의 농도를 증가시키는 방법
매우 종종 관심 분자는 샘플에 목적하는 수준보다 낮은 수준으로 존재한다. 예를 들어, 세포가 외래 유전자에 의해 형질감염된 경우에, 외래 유전자에 의해 코딩된 단백질(들)의 발현 수준은 낮다. 이는 세포로부터 분비된 분자에 대해서도 그러할 수 있고; 이러한 분자는 종종 적은 양으로 존재한다 (그러나 분자가 서열식별번호: 1, 2 또는 3의 개시된 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 경우에 본원에 제공된 방법을 사용하여 여전히 검출될 수 있음). 낮은 발현 수준의 문제에 대한 하나의 해결책은 용액 중에 유리되어 있을 수 있거나 세포의 표면 상에 발현되어 있을 수 있는 관심 분자의 농도를 증가시키는 것이다. 세포내 발현된 관심 분자의 농도도 또한 증진될 수 있지만, 분자를 방출하기 위해 세포는 먼저 용해되어야 한다.
이러한 문제를 다루기 위해, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 농도를 증가시키는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 포함하는 것으로 알려지거나 또는 추측되는 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)이다.
구체적 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자는 CAR이다. 분자가 CAR인 경우에, 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)에 특이적으로 결합하고 임의로 검출가능한 표지를 포함하는 항원 결합 분자가 제공된다. 검출가능한 표지를 사용하는 것이 바람직한 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 검출가능한 표지가 방법에 사용될 수 있고, 적합한 표지는 목적하는 세트의 기준을 사용하여 선택될 수 있다. 검출가능한 표지의 유형의 예는 형광 표지 (예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라카이트 그린, 스틸벤, 루시퍼 옐로우, 캐스케이드 블루, 텍사스 레드, IAEDANS, EDANS, 바디피 FL, LC 레드 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오레곤 그린, 알렉사-플루오르 염료 (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 647, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우 및 R-피코에리트린 (PE) (몰레큘라 프로브스), FITC, 로다민, 및 텍사스 레드 (피어스), Cy5, Cy5.5, Cy7 (아머샴 라이프 사이언스))을 포함한다. 형광단을 포함한 적합한 광학 염료는 본원에 명백하게 참조로 포함되는 문헌 [Johnson, Molecular Probes Handbook:A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Techniques, 11th Edition, Life Technologies, (2010)]에 기재되어 있고, 방사성표지 (예를 들어, 동위원소 마커 예컨대 3H, 11C, 14C, 15N, 18F, 35S, 64CU, 90Y, 99Tc, 111In, 124I, 125I, 131I)를 포함한다. 광색성 화합물, 할로-태그, Atto 염료, Tracy 염료, 단백질성 형광 표지 (예를 들어, 단백질성 형광 표지는 또한 GFP의 레닐라, 프틸로사르쿠스, 또는 아에쿼레아 종 (Chalfie et al., (1994) Science 263:802-805), EGFP (클론-테크 랩스., 인크., 진뱅크 수탁 번호 U55762)를 포함한 녹색 형광 단백질, 청색 형광 단백질 (BFP, 퀀텀 바이오테크놀로지스, 인크.; Stauber, (1998) Biotechniques 24:462-471; Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6: 178-182), 증진된 황색 형광 단백질 (클론테크 랩스., 인크.)을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 루시페라제 (Ichiki et al., (1993) J. Immunol. 150:5408-5417), 자기 표지 (예를 들어, 디나비즈) 등이 또한 사용될 수 있다. 단백질의 표지를 위한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 개시된 방법에 사용될 수 있다.
표지는 항원 결합 분자와 분자 내 임의의 위치에서 회합될 수 있지만, 표지는 항원 결합 분자와 분자 내 임의의 위치에서 회합될 수 있지만, (변형된 결합 활성을 목적으로 하지 않는 한) 분자의 결합 특성이 변형되지 않도록 하는 지점의 위치 (또는, 다수의 표지가 사용되는 경우에 위치들)에서 표지가 분자와 회합되는 것이 바람직하다. 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500; 또는 항원 결합 분자 또는 그의 단편에 결합되는 선택된 아미노산 서열을 포함하는 1개 이상의 분자)에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 분자, 예컨대 본원에 개시된 것, 예를 들어, 도 6 및 8에 제시된 CDR 중 하나 이상을 갖는 것이 사용될 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 또는 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는 완충제 중에 존재할 수 있고, 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하는 세포는 임의의 유형의 것일 수 있고, 인간 또는 비-인간 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터 등) 세포일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 세포는 면역 세포이다. 방법의 면역 세포는 임의의 유형의 면역 세포 (예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포 및 핍지교세포)일 수 있다. T 세포 (T 세포독성, T 헬퍼 및 Treg 세포 포함)가 특히 바람직하다. 구체적 실시양태에서, 세포는 T 세포이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 및 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 임의의 유형의 면역 세포가 사용될 수 있고, 세포는 인간 또는 비-인간 세포일 수 있다. 예시적인 세포는 면역 세포 예컨대 T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포는 자가, 동종 또는 이종일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 세포는 CAR을 제시하는 T 세포이다. T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. T 세포가 개시된 방법에 사용되는 경우에, T 세포는 생체내 T 세포 또는 시험관내 T 세포일 수 있다. 또한, 세포는 세포가 생존 형태로 유지될 수 있는 임의의 환경, 예컨대 혈액, 조직 또는 대상체, 세포 배양 배지, 생체외 성장 조직, 적합한 완충제 등으로부터 수득된 임의의 다른 샘플 내에 배치될 수 있거나 또는 그로부터 단리될 수 있다.
세포를 포함하는 샘플은 항원 결합 분자와, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다. 결합 복합물의 성분 부분은 본원에 기재된 바와 같이 표면 상에 배치될 수 있기 때문에, 형성된 결합 복합물은 또한 표면 상에 배치될 수 있다.
이러한 단계에서, 어떠한 결합 복합물도 형성되지 않을 수 있거나, 또는 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자에 결합된 1개 이상의 항원 결합 분자를 포함하는 복수의 결합 복합물이 형성될 수 있다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 미결합 분자 및/또는 미결합 항원 결합 분자가 또한 임의의 형성된 결합 복합물의 국부 환경에 존재할 수 있다.
이어서 결합 복합물의 부분이 아닌 임의의 분자 또는 세포는 임의의 형성된 결합 복합물로부터 분리된다. 제거 방법은 결합 복합물의 구조 및/또는 국부 환경에 좌우될 것이다. 예를 들어, 항원 결합 분자가 비드, 플레이트 또는 백에 배치된 경우에, 반응 혼합물의 미결합 성분은 형성된 결합 복합물을 무손상으로 남겨두는 용액을 사용하여 세척될 수 있다. 결합 복합물이 비드에 배치된 경우에, 비드 그 자체가 칼럼에 놓일 수 있거나 또는 다른 구조 및 동일한 접근법이 사용될 수 있다.
결합 복합물의 형성을 유도하는데 사용된 용액이, 예를 들어, 미결합 성분을 제거하기 위한 세척 용액으로서 사용될 수 있다. 형성된 결합 복합물을 파괴하지 않는 임의의 적합한 완충제 또는 용액이 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 카오트로프제 또는 변성제를 함유하는 높은 염 농도, 비-생리학적 pH를 갖는 완충제는 방법의 이러한 단계를 수행할 때 피해야 한다.
방법의 이러한 단계에서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 집단이 존재할 것이다. 검출가능한 표지가 사용된 경우에, 세포의 농도는 표지의 속성과 일치하여 용이하게 결정될 수 있다. 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하지 않는 분자는 부재할 것이고, 따라서 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 제시하는 세포의 집단 (또는 농도)은 방법을 수행하기 전의 수준과 비교하여 증가될 것이다.
선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자의 농도가 목적하는 수준이 아닌 경우에, 상기 단계는 목적하는 횟수로 반복될 수 있다. 방법의 이러한 단계와 관련하여, 세포의 목적하는 농도가 이미 존재한다면, 목적하는 횟수는 또한 0일 수 있다.
Vg. 면역 세포의 집단을 고갈시키는 방법
대상체가 면역 세포-매개 상태를 갖는 경우에, 대상체에 대한 유해를 방지하도록 적시에 상태를 제어하는 것은 유의하게 중요할 수 있다. 예를 들어, 대상체가 자가면역 반응을 갖는 경우에, 유해를 방지하기 위해 면역 세포의 집단을 고갈시킴으로써 면역 세포-매개 반응을 억제하는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 예에서, 면역요법을 제공받은 대상체는 요법에 대해 너무 강력하게 반응하여 유해의 위험이 있을 수 있고; 대상체에게 투여된 면역 세포의 집단을 고갈시키는 것은 면역요법에 대한 대상체의 반응을 완화시키는 효과적인 접근법일 수 있다. 대상체의 면역 세포-매개 반응을 제어하는 방법에 대한 필요를 고려하여, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2) 및 GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시하는 면역 세포의 집단을 고갈시키는 방법이 제공된다. GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 보다 특히 하위서열 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), 하위서열 GKPGSGEG (서열식별번호: 3), 하위서열 SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 또는 하위서열 KPGSG (서열식별번호: 500)을 특이적으로 인식하는 항원 결합 분자, 예컨대 본원에 제공된 것, 예를 들어 도 6 및 8에 제시된 CDR 중 하나 이상을 갖는 것이 개시된 방법에 사용될 수 있다.
개시된 방법의 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 20을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 21을 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 25를 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 26을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 27을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 개시된 방법의 다른 구체적 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아미노산 서열 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 8을 포함하는 중쇄 CDR2, 아미노산 서열 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 CDR3, 아미노산 서열 서열식별번호: 13을 포함하는 경쇄 CDR1, 아미노산 서열 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 서열식별번호: 15를 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 고갈될 면역 세포의 집단을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 세포는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499) 및 KPGSG (서열식별번호: 500)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 제시할 것으로 알려지거나 또는 추측된다.
구체적 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2)이고; 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 GKPGSGEG (서열식별번호: 3)이고, 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 SGKPGSGE (서열식별번호: 499)이고, 다른 실시양태에서 선택된 아미노산 서열은 KPGSG (서열식별번호: 500)이다.
구체적 실시양태에서, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자는 CAR이다. 분자가 CAR인 경우에, 이는 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 알파 쇄), CD79B (B-세포 항원 수용체 복합체-연관 베타 쇄), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-제타), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동-자극자 (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, MHC 부류 2 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체, 톨-유사 수용체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자, 예컨대 CAR을 발현하는 세포를 사멸시키는 것이 유익할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 치료 세포, 예컨대 CAR T-세포가 치료상 사용될 수 있고, 후속해서, 환자에서 고갈시키는 것이 필요할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 CAR을 발현하는 다른 T-세포를 사멸시키기 위해 T-세포를 사용하는 것을 포함하는, 이들 T-세포를 제거하는 방법을 제공한다. 특정 항원 결합 분자, 예컨대 본원에 개시된 것 (즉 항-링커 클론 8 및/또는 16, 및 그의 단편)에 의해 인식되는 특정 에피토프를 포함하는 분자를 제시하는 세포는 특정 항원-결합 scFv, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 클론 8 및/또는 16의 단편으로 구성된 것에 연결된 인간 CD3-결합 scFv를 포함하는 이중특이적 분자인 디아바디를 사용하여 사멸될 수 있다. 특정 실시양태에서, 디아바디는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 발현하는 세포 및 인간 T-세포에 결합하여 면역학적 시냅스를 형성하고 세포 사멸을 용이하게 한다.
선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 제시하는 면역 세포는 임의의 유형의 것일 수 있고, 인간 또는 비-인간 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터 등) 세포일 수 있다. 방법의 면역 세포는 임의의 유형의 면역 세포 (예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 각질세포, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포 및 핍지교세포)일 수 있다. T 세포 (T 세포독성, T 헬퍼 및 Treg 세포 포함)가 특히 바람직하다. 구체적 실시양태에서, 세포는 T 세포이며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 및 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 개시된 방법의 이러한 실시양태에서 임의의 유형의 면역 세포가 사용될 수 있고, 세포는 인간 또는 비-인간 세포일 수 있다. 예시적인 세포는 면역 세포 예컨대 T 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포, 및 NK-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포는 자가, 동종 또는 이종일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 세포는 CAR을 제시하는 T 세포이다. T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. T 세포가 개시된 방법에 사용되는 경우에, T 세포는 생체내 T 세포 또는 시험관내 T 세포일 수 있다. 또한, 세포는 세포가 생존 형태로 유지될 수 있는 임의의 환경, 예컨대 혈액, 조직 또는 대상체, 세포 배양 배지, 생체외 성장 조직, 적합한 완충제 등으로부터 수득된 임의의 다른 샘플 내에 배치될 수 있거나 또는 그로부터 단리될 수 있다. 개시된 방법은 치료 세팅에서 사용될 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태에서 면역 세포의 집단은 대상체, 및 보다 바람직하게는 인간 대상체에 배치된다.
계속해서, 면역 세포는 (a) 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2 또는 3)을 포함하는 분자, 및 (b) 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 발현하지 않는 면역 세포의 표면 상에 발현된 활성화 분자에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자와 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자, 활성화 분자 및 항원 결합 분자를 포함하는 3원 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 항원 결합 분자는 임의의 표면 상에 배치될 수 있거나, 또는 어떠한 표면 상에도 배치되지 않을 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자 (이는 또한 고갈될 면역 세포의 집단을 포함할 수 있고/거나 완충제 중에 존재할 수 있음) 및 완충제-항원 결합 분자는 샘플과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 분자는 표면과 회합될 수 있다. 적합한 표면은 아가로스 비드, 자기 비드 예컨대 디나비즈, 또는 플라스틱, 유리 또는 세라믹 플레이트 예컨대 웰 플레이트, 백 예컨대 세포 배양 백 등을 포함한다. 표면은 그 자체가 또 다른 구조, 예컨대 칼럼 내에 배치될 수 있다.
면역 세포는 항원 결합 분자와, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자, 항원 결합 분자 및 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하지 않는 면역 세포의 표면 상에 발현된 활성화 분자를 포함하는 3원 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉된다. 결합 복합물의 형성을 허용하는 조건은 다양한 인자에 좌우될 것이지만, 그러나 일반적으로 생리학적 pH 및 이온 강도에서의, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 수성 완충제는 결합 복합물의 형성에 유리할 것이고, 이는 개시된 방법에서 바람직하다. 결합 복합물의 성분 부분은 본원에 기재된 바와 같이 표면 상에 배치될 수 있기 때문에, 형성된 결합 복합물은 또한 표면 상에 배치될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 접촉시키는 것은 항원 결합 분자를 대상체에게 직접 투여하는 것에 의해 수행된다. 이러한 실시양태에서, 대상체는 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하는, 고갈될 세포의 집단을 이미 가질 것이다. 따라서, 이들 세포, 뿐만 아니라 활성화 분자를 제시하는 세포는 항원 결합 분자를 대상체에게 투여하기 전에 대상체에 존재할 것이다. 인간 혈액, 림프 및 조직 환경은 3원 결합 복합물의 형성을 허용할 것이다. 항원 결합 분자의 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자와의 결합은 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 제시하는 그러한 세포 (즉, 고갈될 세포)를 "태그부착"하는 역할을 한다. 이러한 결합 사건은 그 자신에 대한 고갈로 이어질 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 그러나 항원 결합 분자가 활성화 분자에 결합하여 3원 결합 복합물을 형성하는 경우에, 이러한 결합 사건은 둘 다의 세포 (즉, 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하는 세포, 및 활성화 분자를 발현하는 세포)가 함께 근접해지게 한다. 결합 사건의 생리학적 결과는 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하는 세포의 사멸이다. 따라서, 대상체 전반에서 발생하는 다수의 결합 사건에 의하면 선택된 아미노산 서열 (즉, 서열식별번호: 1, 2, 3, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 보유하는 면역 세포의 집단은 고갈되고 대상체에 대한 유해의 위험은 감소된다.
Vh. 생체내 분자를 모니터링하는 방법
양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화는 종양학 연구 및 환자 관리에서 종종 사용된다. 두부, 흉부, 복부 및 골반의 공간-점유 병변의 경우, PET의 가장 잘 보고된 용도 중 하나는 악성 원인으로부터 양성을 식별하는 것이다. 특히, 18F-플루오로데옥시글루코스 (FDG)는 모든 이들 용도에서 글루코스 흡수의 분포를 영상화하는데 사용되어 왔다. 또한, 종양 대사 및 성장의 다른 측면을 영상화하는 다른 방사성추적자의 개발은 추가의 차원의 능력을 부가한다. 이들 추적자는 아미노산 혼입을 측정하기 위한 11C-메티오닌, 뉴클레오티드 혼입 (세포 증식의 척도)를 측정하기 위한 18F-티미딘, 및 조직 저산소증을 측정하기 위한 18F-플루오로미소니다졸을 포함한다.
본 발명은 FDG 흡수의 특이성을 증가시키기 위한 PET 분석에서의 항원 결합 분자의 용도를 제공한다. 특히, 본원에 제공된 방법은 CAR T-세포의 모니터링, 검출, 자극, 활성화 또는 고갈에 더하여, CAR 세포에 의한 치료 직후의 변화를 평가하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 본원에 제공된 방법은 전신 스캔을 위한 PET의 사용을 용이하게 할 수 있다. 암의 병기결정을 위한 이러한 기술을 사용하여, 증가된 FDG 축적에 의해 신체의 거의 모든 영역에서의 잠재성 전이성 질환이 잠재적으로 검출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자를 검출하는 생체내 방법을 제공한다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서 항원 결합 분자는 살아있는 대상체에서 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자의 존재 또는 부재를 추적하거나 모니터링하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 살아있는 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 분자가 살아있는 대상체에게 제공되고, 상기 분자의 존재 또는 부재는 본원에 제공된 항원 결합 분자 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자는 생체내에서 CAR T-세포를 제어하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자는 생체내에서 CAR T-세포를 활성화하거나 자극하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자는 생체내에서 CAR T-세포를 고갈시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자는 생체내에서 CAR T-세포를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, PET과 조합된 경우, 본원에 제공된 항원 결합 분자 (예를 들어, 항-링커 항체)는 생체내에서 선택된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 499 또는 500)을 포함하는 분자를 발현하는 세포의 분포를 모니터링하거나 추적하는데 사용될 수 있다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 참조로 포함된 참고문헌에 제공된 임의의 정의 또는 용어가 본원에서 제공되는 용어 및 논의와 상이한 경우에는, 본원의 용어 및 정의가 적용된다.
상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분한 것으로 간주된다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정의 바람직한 특정 실시양태를 따르고, 본 발명자들이 고려하는 최적 방식을 기재한다. 그러나, 상기의 세부사항이 문서에 나타내어질 수 있더라도, 본 발명은 많은 방식으로 실시될 수 있고 본 발명이 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 한다는 것이 인지될 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에서 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1: 항원 결합 분자의 생성
면역원으로서 담체 단백질 KLH에 접합된 18량체 펩티드, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)를 사용하여 토끼를 면역화하는 것을 통해 모노클로날 항체를 생성하였다. 오브알부민에 접합된 전장 링커 펩티드, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)를 사용하여 ELISA에 의해 폴리클로날 혈청을 스크리닝하는 것을 통해 역가를 결정하였다. 유동 세포측정법을 통해 검정된 CAR T 세포를 사용하여 2차 스크리닝을 수행하였다 (도 2 및 3). 역가가 달성되면, 면역화된 토끼를 희생시키고, 표준 하이브리도마 생성 및 서브클로닝 기술을 사용하여 모노클로날이 유래되게 하였다. 하이브리도마 서브클론의 최종 스크리닝은 각각 증식하는 CAR T 세포 또는 CAR T 세포로부터 유래된 고정된 세포 펠릿의 추가의 라운드의 유동 세포측정법 및 면역조직화학 (IHC)을 통해 달성하였다. 선택된 최종 2종의 서브클론의 서열을 하이브리도마 서브클론의 표준 생어 서열분석에 의해 결정하였다.
실시예 2: 면역조직화학 (IHC)
후보 항체를 그의 유용성에 대해 면역조직화학 (IHC; 도 4)에서 스크리닝하였다. IHC 염색을 위한 고정된 세포 펠릿을 생성하기 위해, ~2e6개 CAR T 세포를 원심분리하고, PBS로 세척하였다. 세포를 0.45% 파라포름알데히드 (PFA)를 함유하는 PBS 중에 재현탁시키고, 진탕 플랫폼 상에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 세포를 PBS로 1회 더 세척하고, 5% BSA가 존재하는 PBS 중에 재현탁시켰다. 도 4에 제시된 바와 같이, CAR 형질도입된 세포는 본원에 제공된 예시적인 항-링커 항체에 의해 양성 인식되었다.
실시예 3: 에피토프 맵핑
전장 펩티드 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1), 및 N- 또는 C-말단에서 말단절단되고 N-말단 상에 비오틴 모이어티 또는 C-말단 상에 비오틴 모이어티를 갖는 리신 잔기를 함유하는 변이체를 사용한 ELISA를 통해 항체 (즉, 항원 결합 분자)를 에피토프 맵핑하였다. 단백질 G (피어스)로 사전-코팅한 플레이트를 사용하여 96-웰 플레이트 포맷에서 항체를 포획하였다. 플레이트를 PBST 완충제 중에서 6x 세척한 다음, 표적 펩티드와 인큐베이션하였다. PBST로 추가의 6x 세척을 수행하고, 항체를 스트렙타비딘-HRP와 추가로 인큐베이션하였다. PBST 중 최종 6x 세척 시, 신호가 검출되었고, 이를 증진된 화학발광 키트 (지이 헬스케어(GE Healthcare)로부터의 ECL) 및 바리오스칸(Varioskan) 플래쉬 플레이트 판독기 (써모 피셔)를 통해 정량화하였다. 에피토프 맵핑 작업의 결과를 도 5, 7 및 9에 제시한다.
실시예 4: 토끼 항체 클론 8-4 및 클론 16-6으로부터 인간화 서열의 생성
케미칼 컴퓨팅 그룹 (CCG)에 의해 개발된 몰레큘라 오퍼레이팅 인바이런먼트 (MOE) 소프트웨어를 사용하여, 하기 2개의 데이터베이스로부터 각각, 토끼 항체 클론 8-4 및 16-6 사이 및 가변 경쇄 및 중쇄, VL 및 VH의 쌍 사이의 정렬을 생성하였다:
(1) 아비시스(Abysis) 인간 데이터베이스: IMGT-LigM DB로부터의 약 2000개의 공지된 인간 VL/VH 서열 쌍의 데이터베이스; 및
(2) 인간 배선 데이터베이스: 배선 서열의 데이터베이스.
인간화 모델은 최소의 갭을 갖는 최상의 서열 정렬을 보여주었다 (VL 및 VH 도메인 둘 다에 대해 최고의 동일성). kClust (Hauser, Mayer, & Soding, (2013) BMC Bioinformatics, 248)를 사용하여, 각각의 인간 데이터베이스로부터 상위 100개의 항체 쌍을 뽑아서 클러스터링하였다. 2종의 항체, 8-4 (표 1-8) 및 8-16 (표 9-16) 각각에 대한 VL 및 VH 서열의 표를, 90% (표 1, 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14) 및 95% (표 3, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 16)로 클러스터링된 2개의 데이터베이스 각각으로부터의 서열과 함께 하기 제시한다. 결과를 본원 및 도 8에 제시한다.
표 1. 8-4 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (18개 서열)
표 2. 8-4 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (39개 서열)
표 3. 8-4 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (47개 서열)
표 4. 8-4 LC 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (99개 서열).
표 5. 8-4 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (2개 서열).
표 6. 8-4 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (5개 서열).
표 7. 8-4 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (7개 서열)
표 8. 8-4 VL 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (12개 서열)
표 9. 16-6 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (41개 서열).
표 10. 16-6 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (21개 서열).
표 11. 16-6 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (81개 서열).
표 12. 16-6 VL 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (64개 서열).
표 13. 16-6 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (3개 서열).
표 14. 16-6 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (1개 서열).
표 15. 16-6 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (10개 서열).
표 16. 16-6 VL 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (7개 서열).
표 1. 8-4 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (18개 서열)
Figure 112019013793502-pct00007
Figure 112019013793502-pct00008
표 2. 8-4 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (39개 서열)
Figure 112019013793502-pct00009
Figure 112019013793502-pct00010
Figure 112019013793502-pct00011
Figure 112019013793502-pct00012
표 3. 8-4 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (47개 서열)
Figure 112019013793502-pct00013
Figure 112019013793502-pct00014
Figure 112019013793502-pct00015
Figure 112019013793502-pct00016
Figure 112019013793502-pct00017
표 4. 8-4 LC 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (99개 서열).
Figure 112019013793502-pct00018
Figure 112019013793502-pct00019
Figure 112019013793502-pct00020
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Figure 112019013793502-pct00022
Figure 112019013793502-pct00023
Figure 112019013793502-pct00024
Figure 112019013793502-pct00025
Figure 112019013793502-pct00026
표 5. 8-4 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (2개 서열)
Figure 112019013793502-pct00027
표 6. 8-4 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (5개 서열).
Figure 112019013793502-pct00028
표 7. 8-4 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (7개 서열)
Figure 112019013793502-pct00029
Figure 112019013793502-pct00030
표 8. 8-4 VL 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (12개 서열)
Figure 112019013793502-pct00031
Figure 112019013793502-pct00032
표 9. 16-6 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (41개 서열)
Figure 112019013793502-pct00033
Figure 112019013793502-pct00034
Figure 112019013793502-pct00035
Figure 112019013793502-pct00036
Figure 112019013793502-pct00037
표 10. 16-6 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (21개 서열)
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Figure 112019013793502-pct00039
Figure 112019013793502-pct00040
표 11. 16-6 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (81개 서열)
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Figure 112019013793502-pct00042
Figure 112019013793502-pct00043
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Figure 112019013793502-pct00047
표 12. 16-6 VL 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 IMGT-LigM DB (아비시스) (64개 서열)
Figure 112019013793502-pct00048
Figure 112019013793502-pct00049
Figure 112019013793502-pct00050
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표 13. 16-6 VH 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (3개 서열)
Figure 112019013793502-pct00054
표 14. 16-6 VL 인간화 서열 -- 90%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (1개 서열)
Figure 112019013793502-pct00055
표 15. 16-6 VH 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (10개 서열)
Figure 112019013793502-pct00056
Figure 112019013793502-pct00057
표 16. 16-6 VL 인간화 서열 -- 95%로 클러스터링된 배선 데이터베이스 (7개 서열)
Figure 112019013793502-pct00058
실시예 5: 거대분자 및 세포를 정제하기 위한 항-링커 항체의 사용
본원에 개시된 항원 결합 분자는 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500), 이들 서열을 포함하는 분자 및 이러한 분자를 제시하는 세포에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자, 예컨대 항체, 이러한 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 항원 결합 분자의 인간화 형태이다. 본원에 개시된 항원 결합 분자 (예를 들어, 항체)는 따라서 본원에 개시된 항원 결합 분자에 의해 인식되는 에피토프 (예를 들어, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500))를 디스플레이하는 분자, 예컨대, 거대분자, 중합체, 세포, 물질 등을 정제하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 분자 (예를 들어, 클론 8 및/또는 16 및 그의 단편)는 비드에 부착될 수 있거나, 수지에 부착 또는 회합될 수 있고, 이는 칼럼 또는 다른 구조 내에 배치될 수 있다. GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 모두 또는 그의 단편을 포함하는 분자를 포함하는 샘플은 이어서 항원 결합 분자가 부착되어 있거나 항원 결합 분자가 회합되어 있는 비드, 수지 등과 접촉될 수 있다. 이는 항원 결합 분자 및 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 모두 또는 그의 단편을 포함하는 분자를 포함하는 회합물 또는 결합 복합물의 형성을 가능하게 한다. 이어서 비드 또는 수지는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 모두 또는 그의 단편을 포함하는 분자의 안정성을 유지시키기 위해 선택된 pH를 갖는 적합한 용액, 예컨대 완충제 용액 (예를 들어, PBS, HEPES, MOPS, 트리스, 트리신 등)에 의해 세척될 수 있다. 세척은 샘플의 원치않는 미결합 성분을 제거할 수 있다. 세척 단계 후, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 모두 또는 그의 단편을 포함하는 분자를 이어서, 형성된 임의의 회합물 또는 결합 복합물을 파괴하기 위해 선택된 용리 완충제 및 조건을 사용하여 항원 결합 분자로부터 용리할 수 있다. 적합한 용리 완충제의 예는 유리 펩티드 GSTSGSGKPGSGEGSTKG 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 함유하는, 10mM 트리스, 2-6M 구아니딘, 및 2-8M 우레아, 또는 10 mM 트리스, HEPES, 또는 1X PBS를 포함하나 이에 제한되지는 않는 대략 pH 7-8의 완충제 용액 중 몰 과량의 펩티드 에피토프, 0.1M 글리신, pH 2.5-3.0, 및 0.1M 시트르산, pH 3.0, 50-100mM 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민, pH 11.5, 3.5-4.0M 염화마그네슘, pH 7.0과의 인큐베이션을 포함한다. 용리 단계 동안, 용리된 분자, 세포, 및 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 모두 또는 그의 단편을 포함하는 관심 모이어티가 수집되고, 후속해서 순도는 샘플을 SDS 폴리아크릴아미드 겔 상에 전개시킴으로써 체크될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 에피토프를 디스플레이하는 임의의 분자 엔티티를 함유하는 용액 중에 배치될 수 있고, 분자, 세포 등의 혼합 집단으로부터 정제될 수 있고, 300-500 mM 염화나트륨에 의한 세척에 의해 또는 pH를 낮추고 단백질의 경우 1 M 트리스, 또는 포스페이트 완충제로, 또는 유리 펩티드, 예컨대 GSTSGSGKPGSGEGSTKG 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 함유하는 완충제로 중화시키는 것에 의해 비드, 수지 또는 유리 항체로부터 용리될 수 있다. 후속해서, 물질을 목적하는 완충 조건으로 되돌리기 위해 투석이 사용될 수 있다.
구체적 실시양태에서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 모두 또는 그의 단편을 포함하는 분자를 디스플레이하는 세포는 본원에 개시된 항원 결합 분자가 회합되어 있는 자기 비드 (예를 들어, 디나비즈)와 인큐베이션될 수 있다. 바람직하게는 인큐베이션은 결합 복합물/회합물의 형성을 가능하게 하는 조건 하에, 예컨대 생리학적 조건 하에, 또한 이러한 목적을 위해 선택된 매질 (예를 들어, RPMI-1640)의 존재 하에 수행된다.
비드에 의해 결합된 (GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 제시할) 세포는 이어서 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 디스플레이하지 않는 세포로부터 분리된다. 한 실시양태에서, 비드는 자석의 존재 하에, 매질, 예컨대 10% FBS로 보충된 RPMI-1640에 의해 세척될 수 있다.
선택된 세포, 즉, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 제시하는 세포는 이어서 비드로부터 분리될 수 있다. 먼저, 선택된 세포를 매질 중에서 성장시킨다. 48시간 동안 세포를 성장시킨 후, 자기 비드는 용액 중에서 세포로부터 분리 및 폐기될 수 있고, 목적하는 분자를 제시하는 세포의 순수한 집단을 남길 수 있다.
대안적 실시양태에서 비드는 자성이 아니고, 이러한 실시양태에서 상기 단계가 또한 수행될 수 있고, 세포 완전성을 유지할 뿐만 아니라 비드-결합되지 않은 세포로부터 비드-결합된 세포의 분리를 가능하게 하기 위해 적합화될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 분자 (예를 들어, 클론 8 및/또는 16 및 그의 단편)는 His-태그부착 (즉, 짧은 폴리히스티딘 서열로 표지)될 수 있고, 그에 의해 수지 상에 고정된 전이 금속 이온 예컨대 Ni2 +, Co2 +, Cu2 + 또는 Zn2+를 포함하는 수지를 사용하여 세포의 분리가 용이해질 수 있다. 이어서 항원 결합 분자는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 제시할 것으로 알려지거나 또는 추측되는 세포와, 세포 및 항원 결합 분자를 포함하는 복합물의 형성에 적합한 조건 하에 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션 후, 세포는 수지와 접촉되며, 이는 고체 구조, 예컨대 웰 플레이트, 칼럼 또는 다른 구조에 배치될 수 있다. 이어서 항원 결합 분자-세포 복합물은 이미다졸에 의한 세척에 의해 서로 분리될 수 있고, 이는 결합 복합물의 형성에 사용된 임의의 용액 중에 포함된 임의의 이미다졸보다 더 높은 농도일 것이다. 이어서 용리된 세포를 회전시키고, RPMI 또는 다른 적합한 배지 중에서 세척한 다음, 배지 중에 재현탁시킬 수 있다.
실시예 6: CAR-양성 T-세포의 분류
피콜-파크 밀도 원심분리를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 건강한 공여자 류코팩 (헤마케어(Hemacare)™)으로부터 PBMC를 단리하였다. PBMC를 R10 배지 + IL-2 (300IU/ml, 프로류킨(Proleukin)®, 프로메테우스(Prometheus)® 테라퓨틱스 앤드 다이아그노스틱스(Therapeutics and Diagnostics)) 중에서 OKT3 (50ng/ml, 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec)™)을 사용하여 자극하였다. 자극 2일 후, 이들 활성화된 1차 인간 T 세포의 바이러스 형질도입을 통해 CAR T 세포를 생성하였다. 스크리닝에 사용되는 CAR의 기원에 따라 레트로- (pMSVG 벡터) 또는 렌티바이러스 (pGAR 벡터)를 사용하여 형질도입을 수행하였다. CAR 구축물 발현의 확인 및 바이러스 형질도입 효율은 피코에리트린 (PE) 또는 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)에 접합된 단백질 L을 사용하여 결정하였다.
배양된 CAR T-세포를 배양물로부터 획득하여, PBS로 세척하고, PBS pH 7.4, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민, 및 0.09% 아지드화나트륨을 포함하는 염색 완충제 중에서 PE에 접합된 항-링커 항체와 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충제 중에서 2회 세척하고, 재현탁하고, 비디 아리아(BD Aria) 세포 분류기를 사용하여 분류하였다. 조성물에 대한 분류 후 음성- 및 양성-게이팅된 세포를 분석하였다 (도 10).
실시예 7: 항원 결합 분자를 사용한 CAR-양성 T 세포의 자극/활성화
T-세포는 종종, 제2 신호 또는 공동자극 신호를 제공하는 항-CD28 항체와 함께 항-CD3 항체, 예컨대 클론 OKT3, 마우스 항-CD3 항체를 사용하여 그의 T-세포 수용체 (TCR)를 통해 자극된다. CAR T-세포는, 동족 항원과의 상호작용 시, 그의 세포내 CD3제타 및 공동자극 도메인, 예컨대 CD28을 통해 둘 다의 신호를 제공할 수 있다.
따라서, 특이적 항원 결합 분자 (예를 들어, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 인식하는 항원 결합 분자, 예컨대 항체, 예컨대 본원에 개시된 것: 클론 8 및/또는 16, 및 그의 단편)에 의해 인식되는 특이적 에피토프를 포함하는 분자를 제시하는 CAR-양성 T 세포를 활성화하는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 활성화 도메인, 예컨대 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 함유하는 T 세포 상의 관심 단백질을 인식하는 임의의 항체에 대해 적합화될 수 있다. 활성화는 CAR 또는 유사한 분자의 세포외 성분을 특이적으로 인식하는 플레이트-결합된, 비드-결합된, 폴리머-결합된 또는 다른 형태의 항체를 사용하여 달성될 수 있다.
본 실시예에서, 본 발명자들은 CAR+ T-세포가 항-링커 항체, 예컨대 본원에 제공된 것에 의해 시험관내에서 선택적으로 자극될 수 있다는 것을 보여준다. 비교 목적으로, 시험관내에서 T 세포를 활성화하는데 통상적으로 사용되는 OKT3 항체 (예를 들어, 문헌 [Landegren et al., (1984) Eur. J. Immunol. 14(4):325-28] 참조)를 사용하여 모든 T-세포를 자극하였다. T-세포를 성장시키기 위한 백, 플라스크, 플레이트, 또는 다른 용기가 자극을 위해 사용될 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이, 웰 플레이트가 또한 자극을 위해 사용될 수 있다.
하나의 예에서, CAR-T 세포를 실시예 4 (도 10)에 기재된 바와 같이 분류하고, CAR-양성 세포가 고정된 백분율인 세포의 집단을 형성하도록 혼합하였고; 이어서 이들 세포가 옵트마이저(OpTmizer) 배지 중 37℃에서 24시간 동안의 분류로부터 회복되게 하였다. 12-웰 조직 배양물 처리된 플레이트를 OKT3 또는 항-링커 항체와 HBSS 중 1.5 μg/mL로 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, HBSS로 3회 세척하였다. IL-2를 함유하는 옵트마이저 배지 2 mL 중 0.5e6개의 정의된 집단의 T-세포를 항체로 사전-코팅된 플레이트에 첨가하고, 세포를 37℃에서 최대 1주 동안 인큐베이션하고, 다양한 시점에 샘플링하였다.
샘플을 유동 세포측정법에 의한 분석에 적용하여 CAR 및 CD25, CD69, 및 4-1BB를 포함한 다양한 활성화 마커의 존재에 대해 체크하였다. 시간의 경과에 따라, 본 발명자들은 OKT3 항체가 모든 T-세포를 자극하고, CAR-양성 세포의 백분율은 변화되지 않는다는 것을 관찰하였다. 대조적으로, 항-링커 항체와 함께 인큐베이션한 경우에, CAR-양성인 T-세포는 자극을 받아 증식하여, 집단의 백분율이 더 커졌다 (도 11). 추가적으로, 본 발명자들은 T-세포의 표면 상의 CD69 및 4-1BB의 수준에 의해 관찰되는 바와 같이, OKT3이 모든 T-세포를 자극한다는 것을 관찰하였다. 대조적으로, 항-링커 항체에 의한 자극은 CAR-양성 세포를 선택적으로 자극하였다 (도 12a 및 12b).
따라서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 제시하는 세포는 시험관내에서 선택적으로 자극될 수 있다.
실시예 8: 항원 결합 분자를 사용한 CAR-양성 T 세포의 생체내 자극/활성화
본 실시예에서, CAR+ T-세포를 본원에 제공된 항-링커 항체로 생체내에서 선택적으로 자극하였다. MM1S 세포를 암컷 NSG 마우스 내로 이식하였다. MM1S 세포를 소거하기 위해, 펩티드 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)를 포함하는 CAR-T 세포를 제6일에 주사하였다. 제13일에, 플루데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영 (FDG-PET) 실험을 수행하여 기준선 대사를 평가하였다. 클론 8 항-링커 항체를 각각의 마우스에 주사하고, 24시간 후 FDG-PET 실험을 반복하였다. 도 13에 제시된 바와 같이, 항체 처리 후 FDG-PET 신호의 증가가 뒷다리에서 가장 잘 관찰되었고, 이는 항-링커 주사에 대한 반응으로 생체내 CAR+ T 세포의 자극을 시사한다.
실시예 9: 디아바디를 사용한 특정 펩티드를 함유하는 분자를 발현하는 세포의 고갈
본 실시예에서는, 클론 8 및 16에서와 같은 항-링커 결합 모이어티를 포함하는 항-링커/항-인간 CD3 디아바디를 사용하여 CAR+ T-세포를 선택적으로 시험관내 사멸시킬 수 있다. 특이적 에피토프 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1)를 함유하는 CAR (CAR1), 에피토프를 함유하지 않는 CAR (CAR2)로 형질도입된 T-세포, 또는 형질도입되지 않은 것 (모의)을 96-웰 U-바닥에서 T-세포 보충제, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타민 및 IL-2를 함유하는 옵트마이저 배지 중에서 성장시켰다. 각각의 웰은 20,000개 T-세포를 함유하였다. 디아바디를 각각의 CAR- 및 모의-형질도입된 T-세포 샘플에 1.28 pM 내지 100 nM의 농도로 첨가하였다. 16시간 후, 세포를 라이브/데드 바이올렛 (몰레큘라 프로브스) 및 재조합 단백질 L/스트렙타비딘-PE로 염색하여 사멸된 세포의 수 및 CAR+ T-세포의 백분율을 디아바디의 농도의 함수로서 평가하였다. 도 14a에 제시된 바와 같이, 파열된 막을 갖는 세포에 결합한 염료의 양은 CAR1 샘플에서 증가된 반면에, 대조군 CAR의 발현 또는 CAR의 부재는 염료 형광에서의 유의한 증가로 이어지지 않았다 (각각 CAR2 및 모의 참조). 이는 추가로, CAR2 T-세포와 비교하여 CAR1 T-세포의 백분율에서의 감소에 의해 관찰될 수 있다 (도 14b). CAR1 세포는 대략 40% 양성에서 시작하였지만, 디아바디의 최고 농도에서 총 T-세포의 약 10%로 고갈된 반면에, CAR2 T-세포는 일정하게 20% CAR+에서 유지되었다. 따라서, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 1) 및 그의 하위서열, 특히 GSGKPGSGEG (서열식별번호: 2), GKPGSGEG (서열식별번호: 3), SGKPGSGE (서열식별번호: 499), 및/또는 KPGSG (서열식별번호: 500)를 포함하는 분자를 제시하는 세포는 T-세포에 대해 특이적이고 펩티드에 대해 특이적인 디아바디에 의해 시험관내에서 선택적으로 고갈될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> KITE PHARMA, INC. <120> ANTIGEN BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE THEREOF <130> K-1033.03 <150> US 62/361,420 <151> 2016-07-12 <150> US 62/415,786 <151> 2016-11-01 <160> 500 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Linker fragment sequence <400> 1 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Linker fragment sequence; Clone 8 epitope <400> 2 Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Linker fragment sequence; Clone 16 epitope <400> 3 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly 1 5 <210> 4 <211> 408 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> Clone 8 VH DNA <400> 4 atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60 tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120 acagcctctg gattcaccat cagtaacctt gcaataatct gggtccgcca ggctccaggg 180 aaggggctgg aatatatcgg agacattgat ggtcgtggtg acatatactg tgcgacctgg 240 gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacac tggatctgag attcaccagc 300 ccgacaaccg aggacacggc cacctacttc tgtgccgtag atggtgatgg tagtggttgg 360 ggtgacttta acttttgggg cccaggcacc ctggtcaccg tctcctca 408 <210> 5 <211> 136 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> Clone 8 VH AA <400> 5 Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 20 25 30 Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser 35 40 45 Asn Leu Ala Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 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<220> <223> Clone 8 VH CDR2 AA <400> 8 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys 1 5 10 15 <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 VH CDR3 AA <400> 9 Asp Gly Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe 1 5 10 <210> 10 <211> 396 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> Clone 8 VL DNA <400> 10 atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120 gtcagcatca agtgccaggc cagtcagagc attagcactg cattagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggac agcctcccaa gctcctgatc tacagggcat ccactctggc atctggggtc 240 tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg 300 gagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacagggtt ggagtactgt gaatgttgat 360 aatgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaga 396 <210> 11 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> Clone 8 VL AA <400> 11 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser 20 25 30 Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Lys Cys Gln Ala Ser 35 40 45 Gln Ser Ile Ser Thr Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 50 55 60 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 65 70 75 80 Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Gly Val Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 100 105 110 Gly Trp Ser Thr Val Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu 115 120 125 Val Val Val Arg 130 <210> 12 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> Clone 8 LC AA <400> 12 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp 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<210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 VL CDR1 AA <400> 13 Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala Leu Ala 1 5 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 VL CDR2 AA <400> 14 Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 VL CDR3 AA <400> 15 Gln Gln Gly Trp Ser Thr Val Asn Val Asp Asn Val 1 5 10 <210> 16 <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> Clone 16 VH DNA <400> 16 atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60 tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120 acagtctctg gatccgacat cagtagctac cacatgggct gggtccgcca ggctccaggg 180 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 16 VL CDR2 AA <400> 26 Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 16 VL CDR3 AA <400> 27 Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Gly Glu Thr Ala 1 5 10 <210> 28 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 8 4 HC humanized 866 <400> 28 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 8 4 HC humanized 173 <400> 43 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Thr Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 8 4 HC humanized 23 <400> 44 Gln Ser Val Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 8 4 LC humanized 678 <400> 59 Ala Tyr Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Leu Pro 65 70 75 80 Thr Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Trp Ser Thr Val Asn 85 90 95 Val Asp Asn Val Phe Gly Gln Gly Thr Gln Val Glu Val Lys 100 105 110 <210> 60 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 8 4 LC humanized 631 <400> 60 Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_WABBABABA_7_117; 8 4 HC humanized 169; 8 4 HC humanized 122; 8 4 HC humanized 676; 8 4 HC humanized 893; 8 4 HC humanized 57 <400> 88 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 89 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_ZABBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 17 <400> 89 Val Gln Leu Val Glu Ser 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_GEBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 631 <400> 92 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Ala Thr 1 5 10 15 Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Gln Gly 50 55 60 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn 65 70 75 80 Gly Leu Arg Tyr Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_HEBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 1002 <400> 93 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_NEBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 188 <400> 96 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ala Ser 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 97 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_PEBBABABA_9_117; 8 4 HC humanized 186; 8 4 HC humanized 292; 8 4 HC humanized 283; 8 4 HC humanized 204; 8 4 HC humanized 201 <400> 97 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_SEBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 849 <400> 100 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ser 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Ser Leu Asn Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 101 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_TEBBABABA_3_117; 8 4 HC humanized 1016; 8 4 HC humanized 295; 8 4 HC humanized 319 <400> 101 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_ZEBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 715 <400> 104 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 105 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_BIBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 706 <400> 105 Val Leu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly Thr 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu 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<220> <223> cl_KIBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 301 <400> 108 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 109 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_QIBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 278 <400> 109 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_MUBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 762 <400> 123 Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 124 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_PUBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 173 <400> 124 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Thr Gly Phe 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Synthetic polypeptide <220> <223> cl_XUBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 267 <400> 127 Gln Ser Val Glu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 35 40 45 Asp Ile Asp Gly Arg Gly Asp Ile Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Ser Leu Phe Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Asp Gly Ser Gly Trp Gly Asp Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 128 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_YUBBABABA_1_117; 8 4 HC humanized 23 <400> 128 Gln Ser Val Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala 20 25 30 Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_GACBABABA_1_110; 8 4 LC humanized 332 <400> 134 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Trp Ser Thr Val Asn 85 90 95 Val Asp Asn Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 135 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_HACBABABA_1_110; 8 4 LC humanized 322 <400> 135 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_LACBABABA_2_110; 8 4 LC humanized 2049; 8 4 LC humanized 2033 <400> 245 Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Trp Ser Thr Val Asn 85 90 95 Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Arg 100 105 110 <210> 246 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_NACBABABA_2_110; 8 4 LC humanized 1360; 8 4 LC humanized 1344 <400> 246 Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_GECBABABA_1_110; 8 4 LC humanized 988 <400> 252 Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Trp Ser Thr Val Asn 85 90 95 Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Arg 100 105 110 <210> 253 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_PECBABABA_1_110; 8 4 LC humanized 670 <400> 253 Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_QABBABABA_22_115; 16 6 HC humanized 802; 16 6 HC humanized 587; 16 6 HC humanized 1012; 16 6 HC humanized 988; 16 6 HC humanized 129 <400> 264 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 265 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_RABBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 609 <400> 265 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_KEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 109 <400> 268 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Ser 50 55 60 Arg Leu Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Asn Tyr Gln Leu Lys Leu Ser 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 269 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_LEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 103 <400> 269 Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Ser Asp Ile 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_SEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 926 <400> 272 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Ile Arg Gln His Ser Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Glu Ser 50 55 60 Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Ile Ser Leu Lys Leu Ser 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 273 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_VEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 904 <400> 273 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Asn Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr 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Synthetic polypeptide <220> <223> cl_NUBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 879 <400> 291 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Asn Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala His Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 292 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_TUBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 1934 <400> 292 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_FICBABABA_14_110; 16 6 LC humanized 192; 16 6 LC humanized 956; 16 6 LC humanized 230; 16 6 LC humanized 880; 16 6 LC humanized 2056 <400> 310 Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 311 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_NICBABABA_2_110; 16 6 LC humanized 1938; 16 6 LC humanized 762 <400> 311 Val Glu Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_MUCBABABA_3_110; 16 6 LC humanized 2032; 16 6 LC humanized 200; 16 6 LC humanized 1905 <400> 317 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Thr Ala Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Gly Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Val Val Lys 100 105 110 <210> 318 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_RUCBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 1995 <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Any amino acid <400> 318 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_FABBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 372 <400> 321 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ala Val Ala 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Thr Leu Phe Leu Gln Leu Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Val Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 322 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_GABBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 1996 <400> 322 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met 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polypeptide <220> <223> cl_NABBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 1004 <400> 325 Gln Ser Leu Leu Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Arg Ser 50 55 60 Arg Val Ser Ile Ser Thr Ser Gln Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Thr 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 326 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_PABBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 1971 <400> 326 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 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<220> <223> cl_YABBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 910 <400> 333 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Gln Ser 50 55 60 Arg Val Leu Ile Ser Thr Ser Lys Ser Gln Leu Ser Leu Lys Leu Thr 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 334 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_CEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 253 <400> 334 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_LEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 103 <400> 340 Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Ser 50 55 60 Arg Val Thr Ile Ser Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Thr 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 341 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_MEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 954 <400> 341 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_ZEBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 882 <400> 351 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ser Lys Ser Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ala Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Gln Gly Met Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 352 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_BIBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 186 <400> 352 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_NUBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 879 <400> 388 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Asn Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala His Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 389 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_PUBBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 267 <400> 389 Gln Ser Leu Glu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_BACBABABA_1_115; 16 6 HC humanized 1905 <400> 399 Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Val Arg Gly Gly Tyr Phe Tyr His 100 105 110 Met Asp Ser 115 <210> 400 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_CACBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 586 <400> 400 Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr 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Synthetic polypeptide <220> <223> cl_NACBABABA_2_110; 16 6 LC humanized 1004; 16 6 LC humanized 283 <400> 406 Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 407 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_PACBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 1971 <400> 407 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Thr Ala Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_WACBABABA_2_110; 16 6 LC humanized 1012; 16 6 LC humanized 65 <400> 413 Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 414 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_XACBABABA_6_110; 16 6 LC humanized 988; 16 6 LC humanized 910; 16 6 LC humanized 956; 16 6 LC humanized 2056; 16 6 LC humanized 672 <400> 414 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_CICBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 2041 <400> 427 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Thr Ala Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Cys Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys 100 105 110 <210> 428 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_DICBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 202 <400> 428 Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_SICBABABA_4_110; 16 6 LC humanized 993; 16 6 LC humanized 880; 16 6 LC humanized 23; 16 6 LC humanized 917 <400> 434 Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110 <210> 435 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_VICBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 920 <400> 435 Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_ZOCBABABA_4_110; 16 6 LC humanized 978; 16 6 LC humanized 965; 16 6 LC humanized 924; 16 6 LC humanized 879 <400> 451 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 452 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_GUCBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 818 <400> 452 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val 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Synthetic polypeptide <220> <223> cl_RUCBABABA_1_110; 16 6 LC humanized 1995 <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Any amino acid <400> 458 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Thr Ala Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr Gly Asp 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Xaa Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp 85 90 95 Gly Glu Thr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Glu Val Val Val Lys 100 105 110 <210> 459 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_TUCBABABA_2_110; 16 6 LC humanized 1934; 16 6 LC humanized 1977 <400> 459 Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Thr Ala Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Tyr 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_REBBABABA_18_115; 16 6 HC humanized 365; 16 6 HC humanized 364; 16 6 HC humanized 363; 16 6 HC humanized 360; 16 6 HC humanized 359 <400> 466 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 1 5 10 15 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His 20 25 30 Met Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Val Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Ser 50 55 60 Arg Val Thr Ile Ser Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Gln 85 90 95 Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Ser Phe Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 467 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> cl_CACBABABA_100_110; 16 6 LC humanized 775; 16 6 LC humanized 724; 16 6 LC humanized 722; 16 6 LC humanized 565; 16 6 LC humanized 563 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 485 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 <210> 486 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 486 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly 1 5 10 <210> 487 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 487 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 <210> 488 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 488 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly 1 5 10 <210> 489 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 489 Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly 1 5 10 <210> 490 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 490 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly 1 5 10 <210> 491 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 491 Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly 1 5 10 <210> 492 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 HC CDR1 (Kabat) <400> 492 Asn Leu Ala Ile Ile 1 5 <210> 493 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 16 HC CDR1 (Kabat) <400> 493 Ser Tyr His Met Gly 1 5 <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 HC CDR1 (IMGT) <400> 494 Gly Phe Thr Ile Ser Asn Leu Ala Ile Ile 1 5 10 <210> 495 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 16 HC CDR1 (IMGT) <400> 495 Gly Ser Asp Ile Ser Ser Tyr His Met Gly 1 5 10 <210> 496 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 496 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu 1 5 10 <210> 497 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 497 Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly 1 5 10 <210> 498 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 and Clone 16 epitope <400> 498 Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly 1 5 10 <210> 499 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 8 epitope <400> 499 Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu 1 5 <210> 500 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Clone 16 epitope <400> 500 Lys Pro Gly Ser Gly 1 5

Claims (106)

  1. (a) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역;
    (b) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역;
    (c) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역;
    (d) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역;
    (e) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및
    (f) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  2. 제1항에 있어서, 항원 결합 분자가 항체, scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합 항체, IgE 항체, IgD 항체, IgM 항체, IgG1 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG1 항체, IgG2 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG2 항체, IgG3 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG3 항체, IgG4 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG4 항체, 적어도 하나의 비-자연 발생 아미노산을 포함하는 항체, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항원 결합 분자.
  3. 제1항에 있어서, 항원 결합 분자가 인간화 항체인 단리된 항원 결합 분자.
  4. 제1항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
    (b) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및
    (b) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 적어도 하나를 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  6. 제5항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및
    (b) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  7. (a) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역;
    (b) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역;
    (c) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역;
    (d) 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역;
    (e) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및
    (f) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  8. 제7항에 있어서, 항원 결합 분자가 항체, scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합 항체, IgE 항체, IgD 항체, IgM 항체, IgG1 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG1 항체, IgG2 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG2 항체, IgG3 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG3 항체, IgG4 항체, 힌지 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 IgG4 항체, 적어도 하나의 비-자연 발생 아미노산을 포함하는 항체, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항원 결합 분자.
  9. 제7항에 있어서, 항원 결합 분자가 인간화 항체인 단리된 항원 결합 분자.
  10. 제7항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
    (b) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  11. 제10항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및
    (b) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 적어도 하나를 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  12. 제10항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및
    (b) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 분자가 검출가능한 표지를 추가로 포함하는 단리된 항원 결합 분자.
  14. 제13항에 있어서, 검출가능한 표지가 형광 표지, 광색성 화합물, 단백질성 형광 표지, 자기 표지, 방사성표지 및 합텐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항원 결합 분자.
  15. 제14항에 있어서, 검출가능한 표지가 Atto 염료, 알렉사플루오르 염료, 양자점, 히드록시쿠마린, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 캐스케이드 블루, 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지, 루시퍼 옐로우, NBD, R-피코에리트린 (PE), PE-Cy5 접합체, PE-Cy7 접합체, 레드 613, PerCP, 트루레드, 플루오르X, 플루오레세인, 바디피-FL, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, TRITC, X-로다민, 리사민 로다민 B, 텍사스 레드, 알로피코시아닌 (APC), APC-Cy7 접합체, Indo-1, Fluo-3, Fluo-4, DCFH, DHR, SNARF, GFP (Y66H 돌연변이), GFP (Y66F 돌연변이), EBFP, EBFP2, 아주라이트, GFPuv, T-사파이어, 세룰리언, mCFP, m터쿼이즈2, ECFP, CyPet, GFP (Y66W 돌연변이), m케이마-레드, 태그CFP, 암시안1, mTFP1, GFP (S65A 돌연변이), 미도리시 시안, 야생형 GFP, GFP (S65C 돌연변이), 터보GFP, 태그GFP, GFP (S65L 돌연변이), 에메랄드, GFP (S65T 돌연변이), EGFP, 아자미 그린, Zs그린1, 태그YFP, EYFP, 토파즈, 비너스, m시트린, YPet, 터보YFP, Zs옐로우1, 쿠사비라 오렌지, m오렌지, 알로피코시아닌 (APC), mKO, 터보RFP, td토마토, 태그RFP, Ds레드 단량체, Ds레드2 ("RFP"), m스트로베리, 터보FP602, As레드2, mRFP1, J-레드, R-피코에리트린 (RPE), B-피코에리트린 (BPE), m체리, Hc레드1, 카투사, P3, 페리디닌 클로로필 (PerCP), m케이트 (태그FP635), 터보FP635, m플럼, 및 m라즈베리로 이루어진 군으로부터 선택된 형광 표지인 단리된 항원 결합 분자.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항원 결합 분자를 포함하는, 암 치료를 위해 CAR-T 세포를 활성화하는 약제학적 조성물.
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