KR102202726B1 - 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 긴 비번역 RNA의 발현과 편평상피세포암 발병의 관련성을 이용하여 상기 긴 비번역 RNA를 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물, 진단용 조성물, 진단 정보제공방법 등으로 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은 긴 비번역 RNA의 발현 패턴이 암의 발병과 관련이 있음을 발견하고, 특정 긴 비번역 RNA의 발현이 편평상피세포암 발병과의 관련성을 규명하여 상기 긴 비번역 RNA가 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커가 될 수 있음을 확인하였는바, 본 발명에 따른 마커는 편평상피세포암의 진단 또는 예후를 예측하여 상기 암 환자의 관리 및 치료에 도움을 줄 것으로 기대된다.

Description

편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 및 이의 용도{Markers for diagnostic or prognosis predictive of squamous cell carcinoma and uses thereof}

본 발명은 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 긴 비번역 RNA의 발현과 편평상피세포암 발병의 관련성을 이용하여 상기 긴 비번역 RNA를 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물, 진단용 조성물, 진단 정보제공방법 등으로 사용하는 것에 관한 것이다.

편평상피세포암은 식도, 두경부, 폐 등의 편평상피세포에 생기는 암종으로 전이율이 매우 높아 예후가 좋지 않다고 보고되었으며, 특히 식도 편평상피세포암은 5년 이내 생존율이 5 내지 10 %에 불과한 것으로 알려져 있다.

한편, 편평상피세포암의 진단은, 발생 부위에 따라서 환자에게 엑스레이에 대해 비투과성을 가진 조영제를 마시게 하고, 점막에 묻어 있는 조영제를 엑스레이로 확인하거나, 내시경을 통한 직접 관찰을 통해 이루어진다. 그러나 상기와 같은 진단 방법은 주로 세포 표면만 관찰할 수 있기 때문에 암의 진행 정도나 깊이를 판단하기에는 어려움이 있다. 또한, 편평상피세포암은 초기에 증상을 느끼기 어렵기 때문에 대부분 암이 진행된 상태에서 진단을 받는 경우가 많다.

따라서 확실한 암의 치료를 위해 편평상피세포암 환자는 방사선 요법과 항암 화학 요법 등의 치료를 선행적으로 받은 뒤, 암 발생 가능성이 높은 조직을 미리 절제하는 치료를 받는다. 또한, 숙련된 의사라 할지라도 편평상피세포암 병태를 가진 환자의 수술 결과가 나오기 전에 상기 암의 치료 여부를 확신할 수 없기 때문에 환자의 환부를 최대한 절제하므로 수술을 받은 환자들은 삶의 질이 떨어지고, 합병증 등의 후유증에 시달리게 되는 것으로 보고된다.

한편, 편평상피세포암은 암의 크기 및 정도, 환자의 내인적 요인에 따라 항암 화학요법에 대한 반응이 다르기 때문에 환자마다 정확한 예후를 예측하는 것이 필요하다.

이에, 편평상피세포암의 진단용 마커에 대한 특허 (등록특허공보 제10-1247636호)가 있으나 아직 상기의 필요성을 충족시키기에는 미흡하며, 편평상피세포암의 진단용 마커를 이용하는 비침습적 검사를 통해 상기 암의 초기 진단 및 환자의 예후 예측이 매우 절실한 실정이다.

본 발명자들은 긴 비번역 RNA의 발현 패턴이 편평상피세포암의 발병과 관련이 있음을 발견하고, 특정 긴 비번역 RNA의 발현이 편평상피세포암 진단 또는 예후 예측용 마커가 될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명은 RP11-114H23.1, HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 RP11-114H23.1, HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 조성물 및 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 편평상피세포암 환자시료로부터 RP11-114H23.1, HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정하는 단계 및 상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위한 정보제공방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은

RP11-114H23.1 (ENST00000552856.1, ENST00000552466.2), HERES, RP11-1L12.3 (ENST00000525302.1, ENST00000526061.1, ENST00000531363.1, ENST00000530430.1), CTD-2319I12.1 (ENST00000566140.1, ENST00000590346.1, ENST00000587298.1, ENST00000592556.1, ENST00000590012.1, ENST00000589987.1, ENST00000588180.1, ENST00000589777.1), LINC00330 (ENST00000414562.1) 및 RP11-114H23.2 (ENST00000548702.1)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예로, 상기 HERES는 서열번호 3 또는 서열번호 4로 표시되는 염기 서열로 이루어질 수 있다.

또한, RP11-114H23.1 (ENST00000552856.1, ENST00000552466.2), HERES, RP11-1L12.3 (ENST00000525302.1, ENST00000526061.1, ENST00000531363.1, ENST00000530430.1), CTD-2319I12.1 (ENST00000566140.1, ENST00000590346.1, ENST00000587298.1, ENST00000592556.1, ENST00000590012.1, ENST00000589987.1, ENST00000588180.1, ENST00000589777.1), LINC00330 (ENST00000414562.1) 및 RP11-114H23.2 (ENST00000548702.1)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예로, 상기 HERES는 서열번호 3 또는 서열번호 4로 표시되는 염기 서열로 이루어질 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 a) 편평상피세포암 환자시료로부터 RP11-114H23.1 (ENST00000552856.1, ENST00000552466.2), HERES, RP11-1L12.3 (ENST00000525302.1, ENST00000526061.1, ENST00000531363.1, ENST00000530430.1), CTD-2319I12.1 (ENST00000566140.1, ENST00000590346.1, ENST00000587298.1, ENST00000592556.1, ENST00000590012.1, ENST00000589987.1, ENST00000588180.1, ENST00000589777.1), LINC00330 (ENST00000414562.1) 및 RP11-114H23.2 (ENST00000548702.1)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정하는 단계; 및

b) 상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계;

를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위한 정보제공방법을 제공한다.

본 발명의 일 구현예로, 상기 HERES는 서열번호 3 또는 서열번호 4로 표시되는 염기 서열로 이루어질 수 있다.

본 발명의 다른 구현예로, 상기 긴 비번역 RNA인 HERES 또는 RP11-1L12.3의 발현 수준이 높을 경우 편평상피세포암 발병의 위험성이 높은 것으로 예측될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 긴 비번역 RNA인 RP11-114H23.1, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 수준이 낮을 경우 편평상피세포암 발병의 위험성이 높은 것으로 예측될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준은 중합효소연쇄반응 (PCR), 역전사 중합효소연쇄반응 (RTPCR), 실시간 중합효소연쇄반응 (Real-time PCR), RNase 보호 분석법 (RNase protection assay; RPA), 마이크로 어레이 (microarray), 단일 분자 이미징 (Single molecule imaging), RNA FISH 및 노던 블롯팅 (northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있다.

본 발명자들은 긴 비번역 RNA의 발현 패턴이 암의 발병과 관련이 있음을 발견하고, 특정 긴 비번역 RNA의 발현이 편평상피세포암 발병과의 관련성을 규명하여 상기 긴 비번역 RNA가 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커가 될 수 있음을 확인하였는바, 본 발명에 따른 마커는 편평상피세포암의 진단 또는 예후를 예측하여 상기 암 환자의 관리 및 치료에 도움을 줄 것으로 기대된다.

도 1은 식도 편평상피세포암의 예후 예측을 위한 마커의 발굴과정을 도시한 흐름도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 긴 비번역 RNA 발현 패턴 및 식도 편평상피세포암 환자의 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 식도 편평상피세포암 환자에서 HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 또는 LINC00330을 식도 편평상피세포암의 마커로 하여 식도 편평상피세포암 환자의 stage-free 생존 비율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 두경부 편평상피세포암 환자에서 HERES를 두경부 편평상피세포암의 마커로 하여 두경부 편평상피세포암 환자의 stage-free 생존 비율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명자들은 긴 비번역 RNA의 발현패턴이 암의 발병과 관련이 있음을 발견하고, 특정 긴 비번역 RNA의 발현이 편평상피세포암 발병의 관련성을 규명하고, 상기 긴 비번역 RNA가 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커가 될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 RP11-114H23.1, HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물; 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 조성물; 및 상기 조성물을 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다.

본 발명에 따른 RP11-114H23.1은 서열번호 1 (ENST00000552856.1) 또는 서열번호 2 (ENST00000552466.2)로 표시되는 염기서열로 이루어질 수 있고, HERES는 서열번호 3 또는 서열번호 4로 표시되는 염기서열로 이루어질 수 있고, RP11-1L12.3은 서열번호 5 (ENST00000525302.1), 서열번호 6 (ENST00000526061.1), 서열번호 7 (ENST00000531363.1) 및 서열번호 8 (ENST00000530430.1)으로 표시되는 염기서열로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 염기서열로 이루어질 수 있고, CTD-2319I12.1은 서열번호 9 (ENST00000566140.1), 서열번호 10 (ENST00000590346.1), 서열번호 11 (ENST00000587298.1), 서열번호 12 (ENST00000592556.1), 서열번호 13 (ENST00000590012.1), 서열번호 14 (ENST00000589987.1), 서열번호 15 (ENST00000588180.1) 및 서열번호 16 (ENST00000589777.1)으로 표시되는 염기서열로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 염기서열로 이루어질 수 있고, LINC00330은 서열번호 17 (ENST00000414562.1)으로 표시되는 염기서열로 이루어질 수 있으며, RP11-114H23.2는 서열번호 18 (ENST00000548702.1)로 표시되는 염기서열로 이루어질 수 있다. 상기 괄호 안에 표시된 문자는 GRCh37.p13에 기재된 전사체의 transcript ID를 나타낸 것이다.

본 발명에 따른 상기 HERES는 서열번호 3 또는 서열번호 4로 표시되는 염기 서열로 이루어질 수 있고 이때, 상기 서열번호 3 또는 4로 표시되는 염기서열과 70 % 이상, 바람직하게는 80 % 이상, 더욱 바람직하게는 90 % 이상, 가장 바람직하게는 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 이상의 서열 상동성을 가지는 염기서열도 포함할 수 있다.

여기서, 본 발명에 따른 HERES를 암호화하는 HERES 유전자는 서열번호 19로 표시되는 염기서열로 이루어질 수 있다.

본 발명의 대상 질환인 "편평상피세포암 (squamous cell carcinoma)"은 표피의 각질 형성 세포에서 유래한 악성 종양이다. 종양의 크기 및 깊이, 원인, 해부학적 위치, 조직학적 특성에 따른 전이 등의 생물학적 양상이 기저세포암보다 복잡한 비 흑색종 피부암으로 우리나라에서 기저세포암과 함께 가장 많이 발병되는 피부암 중 하나이다. 또한, 편평상피세포암은 피부뿐만 아니라 점막에서도 발생하며, 발생 부위나 발생 요인에 따라 증상이 다양하고, 일반적으로 비교적 크고 불균일한 모양의 부서진 살덩어리처럼 보이며, 편평상피세포암의 발병 시 종양 (암)의 표면이 약해지게 되므로 일반 세균에 의한 감염이 잘 일어나며 농이 나오거나 악취가 나기도 하나, 그 외의 자각 증상은 특별히 없는 것으로 보고된다. 종류로는 발생 원인에 따라 태양에 손상된 피부에서 발생된 편평상피세포암, 만성 염증성 질환 및 반흔 (흉터)에서 발생한 편평상피세포암, 비소 유발 편평상피세포암, 방사성 유발 편평상피세포암, 드노보 (De　novo) 편평상피세포암 또는 사마귀양 암종이 있으며, 발생 부위에 따라 얼굴, 목, 팔 등의 편평상피세포암, 폐에서 기원한 편평상피세포암, 식도에서 기원한 편평상피세포암, 두경부에서 기원한 편평상피세포암 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 "긴 비번역 RNA (long noncoding RNA, lncRNA)"는 DNA 서열상에서 전사는 되지만 번역은 되지 않는 비번역 RNA 중에서 200 nt 이상으로 구성된 것을 말한다. 세포의 종류에 따라 그 발현 양상이 상이하다고 알려져 있다. 최근 연구들에 따르면, 전사 조절 인자나 히스톤의 메틸화, 아세틸화, 인산화 등의 효소뿐만 아니라 lncRNA도 세포마다 특이적인 전사 조절을 돕는다는 결과들이 나타나면서 과거 후성학적으로 밝히지 못했던 유전자의 종류에 따른 정밀한 전사 조절에 대한 해답으로 lncRNAs가 떠오르고 있다. 이러한 lncRNAs는 그 자체가 특정한 단백질을 특정 DNA 지역으로 유도하거나, 특정한 단백질에 붙어서 그 활성에 변화를 주는 등의 메커니즘을 통해서 이러한 전사 조절에 기여한다고 보고되고 있다.

본 발명에 따른 긴 비번역 RNA의 수준을 측정하는 "제제"는 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브이다. 상기 안티센스는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어 표적 서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로 이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기 서열 및 서브 유닛 간 백본을 갖는 올리고머를 지칭한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 "키트"는 편평상피세포암 환자군에서 차등적으로 발현이 증가된 마커인 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 확인하여 검사 대상에게서 상기 긴 비번역 RNA의 과다 또는 과소 발현 여부를 확인하고, 비 환자군에서 발현이 증가 또는 감소한 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 확인하여 검사 대상에게서 상기 긴 비번역 RNA의 과다 또는 과소 발현 여부를 확인함으로써 편평상피세포암의 발병 또는 예후를 예측할 수 있다. 즉, 상기 키트는 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 확인하여 마커로 검출함으로써 편평상피세포암의 진단 또는 예후를 예측할 수 있다는 것이다. 본 발명에 따른 마커 검출용 키트에는 편평상피세포암 발병 여부 및 예후를 예측할 수 있는 마커인 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 측정하기 위한 프라이머 또는 프로브뿐만 아니라 분석에 적합한 1종 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액, 장치 (유전자 패널 등)이 포함될 수 있으며, 상기 마커인 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하는데 요구되는 필수요소를 포함하는 키트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 RT-PCR 키트는 마커인 긴 비번역 RNA에 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오티드 (dNTPs), Taq-중합 효소 및 역전사 효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-물 (DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일실시예에서, 식도 편평상피세포암 발병과 유의적인 상관관계를 가지는 6개의 긴 비번역 RNA를 선별하였으며 (실시예 2 참조), 식도 편평상피세포암 환자군에서 긴 비번역 RNA인 HERES 및 RP11-1L12.3이 많이 발현되는 경우 식도 편평상피세포암 발병의 위험성이 높아지고, 긴 비번역 RNA인 CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 및 LINC00330이 적게 발현되는 경우 식도 편평상피세포암 발병의 위험성이 높아짐을 확인하였다 (실시예 3 참조).

상기의 결과들은 긴 비번역 RNA인 HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 및 LINC00330을 식도 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커로 사용할 수 있음을 확인한 것이다.

본 발명의 다른 양태로서, a) 편평상피세포암 환자시료로부터 RP11-114H23.1, HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lnc RNA)의 발현 수준을 측정하는 단계 및 b) 상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위한 정보제공방법을 제공한다.

본 발명에서 상기 HERES 또는 RP11-1L12.3의 발현 수준이 높을 경우 편평상피세포암 발병의 위험성이 높은 것으로 예측될 수 있다.

본 발명에서 상기 RP11-114H23.1, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 수준이 낮을 경우 편평상피세포암 발병의 위험성이 높은 것으로 예측될 수 있다.

본 발명에서 상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준은 중합효소연쇄반응 (PCR), 역전사 중합효소연쇄반응 (RTPCR), 실시간 중합효소연쇄반응 (Real-time PCR), RNase 보호 분석법 (RNase protection assay; RPA), 마이크로 어레이 (microarray), 단일 분자 이미징 (Single molecule imaging), RNA FISH 및 노던 블롯팅 (northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 "편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위한 정보제공방법"은 진단 또는 예후 예측을 위한 예비적 단계로써 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위하여 필요한 객관적인 기초정보를 제공하는 것이며 의사의 임상학적 판단 또는 소견은 제외된다.

본 발명에 따른 "환자시료"는 혈액 및 생물학적 기원의 기타 액상 시료, 생검 표본, 조직배양과 같은 고형 조직 시료 또는 이로부터 유래된 세포가 포함된다. 보다 구체적으로 조직, 추출물, 세포용해물, 전혈, 혈청 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 실험준비 및 실험방법

식도 편평상피세포암 환자로부터 척출한 식도 조직에서 균질화 (homogenization)을 거친 뒤, RNA 분석 수행을 위해 RNA 추출을 진행하였다. RNA 추출은 Trizol reagent을 이용하여 RNA, DNA, protein을 제외한 세포 구성 물질들을 제거한 뒤, Chloroform을 사용하여 RNA, DNA, protein을 분리하였다. 분리된 층에서 RNA 층을 추출한 뒤, RNA 세척과 침적을 진행하였다. RNA을 침전시켜 pellet을 만들어준 뒤 Nuclease-free water에 녹여 RNA sample을 확보하였다. Illumina Hiseq 2000을 사용하여 RNA sample로부터 sequencing을 수행하였다.

실시예 2. 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커인 긴 비번역 RNA의 선별

식도 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측에 사용될 마커인 긴 비번역 RNA는 도 1에서 나타낸 바와 같이, 다음의 과정을 통해 선별되었다.

2-1. 한국인 식도 편평상피세포암 RNA sequencing 데이터에서 긴 비번역 RNA의 발현 패턴 변화의 확인

한국인 식도 편평상피세포암 환자의 RNA sequencing 데이터에서 새롭게 동정한 긴 비번역 RNA (lncRNA)와 가장 대중적으로 사용되는 주석 데이터인 GENCODE (version 19)를 사용하여 8335개의 긴 비번역 RNA에 대한 발현 패턴 분석을 수행하였다.

2-2. 한국인, 중국인, TCGA의 독립적인 환자군으로부터 공통적으로 발현 패턴이 변화하는 긴 비번역 RNA의 선별

상기 실시예 2-1의 결과에 기초하여, 식도 편평상피세포암 환자에서 특이적으로 과다 또는 과소 발현되는 긴 비번역 RNA를 찾기 위해 한국인, 중국인, TCGA 환자군에서 공통적으로 발현 패턴이 변화하는 긴 비번역 RNA를 선별하였다.

그 결과 도 1에서 나타낸 바와 같이, 113개의 긴 비번역 RNA를 선별하였다.

2-3. TCGA의 식도 편평상피세포암 환자군에서 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커인 긴 비번역 RNA의 선별

상기 실시예 2-2의 결과에 기초하여, 다양한 환자 배경을 포함한 TCGA의 식도 편평상피세포암 환자군 (n=95)에서 각 긴 비번역 RNA 발현 패턴과 환자의 5년 내 생존율을 분석하였다.

그 결과 도 1에서 나타낸 바와 같이, 총 6개 (HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2, LINC00330)의 긴 비번역 RNA가 환자의 예후와 유의적인 상관관계를 나타내는 것을 확인하였다.

상기의 결과로부터 긴 비번역 RNA인 HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 및 LINC00330을 식도 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커로 사용할 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 3. 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커의 적용

상기 실시예 2의 결과에 기초하여 도 2에서 나타낸 바와 같이, 한국인 (n=13)과 TCGA (n=95)의 식도 편평상피세포암 환자군을 상기 6개의 긴 비번역 RNA들의 발현 패턴을 기준으로 네 개의 그룹으로 분류하였다 (subclass 1, 2, 3 및 4).

또한, 상기 네 개의 그룹의 환자 생존율과 상기 6개의 긴 비번역 RNA들의 발현 수준과의 상관관계를 확인하였다.

그 결과 도 2에서 나타낸 바와 같이, HERES, RP11-1L12.3의 발현이 높고, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2, LINC00330의 발현이 낮은 환자 그룹 (subclass 1)의 생존율이 낮았으나 HERES, RP11-1L12.3의 발현이 낮고, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2, LINC00330의 발현이 높은 환자 그룹 (subclass 3)은 생존율이 높다는 것을 확인하였다.

또한, 도 3에서 나타낸 바와 같이, 식도 편평상피세포암 환자에서 HERES, RP11-1L12.3, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 또는 LINC00330을 마커로 하여 식도 편평상피세포암 환자의 5년간의 stage-free 생존 비율을 측정하였다.

그 결과, HERES 또는 RP11-1L12.3의 발현율이 낮을수록 환자의 생존율이 높았고, CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 또는 LINC00330의 발현율이 높을수록 환자의 생존율이 높다는 것을 확인하였다.

또한, 도 4에서 나타낸 바와 같이, 두경부 편평상피세포암 환자에서 HERES를 마커로 하여 두경부 편평상피세포암 환자의 5년간의 stage-free 생존 비율을 측정하였다.

그 결과, HERES의 발현율이 낮을수록 환자의 생존율이 높다는 것을 확인하였다.

상기의 결과로부터 긴 비번역 RNA인 HERES 또는 RP11-1L12.3의 높은 발현은 높은 식도 편평상피세포암 발병의 위험성과 관련이 있고, 긴 비번역 RNA인 CTD-2319I12.1, RP11-114H23.1, RP11-114H23.2 또는 LINC00330의 낮은 발현은 높은 식도 편평상피세포암 발병의 위험성과 관련이 있음을 확인할 수 있었다.

상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

<110> INDUSTRY-UNIVERSITY COOPERATION FOUNDATION HANYANG UNIVERSITY <120> Markers for diagnostic or prognosis predictive of squamous cell carcinoma and uses thereof <130> PD19-074 <160> 19 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 748 <212> RNA <213> Homo sapiens (RP11-114H23.1-001 ENST00000552856.1) <400> 1 gtggaagtga ggaagaggga gagctcctgg gcaccagaat gaatggggag ggtcctttag 60 ggcactgtga ggccattagc ttttactcct actgagactg gacatcccag gagagtttca 120 gagcagagaa gtgctatgac tgctcttgaa gtttaagagg accaggtggc tggctttgct 180 gtgtgtcaga gaacaggagc agaaacaggg agaccagctg ggaggtgact gcaaaagtcc 240 aggtgagagg cgatggagct agtgaggagt gccggaggcc tggtgtattc tgacggtgcc 300 aggacctgtg ataggtgctg agagagatga ggaactgctc agatcaccag ctgcttcagg 360 ttaccagccc acacctgtct gtctcacctc tgacaacctt ggtaaagaaa ccaaggctta 420 gagacctgct cacagtcgtt tcgtgaggga atgcaacatc tgggtctagg gtccaaatct 480 atctctgctg tgaagaggaa ctcatacagg agatctacat gattaccaat tcttggcctt 540 gcagtggagg atattaattt taagtacctg tgaaatgaag ttcttaaaac ctaagattcc 600 ccaaaactcc agttatcaac aaggttatat aggaatcaaa gcgaggcgtt tggagtagat 660 gccgagatca cctctccctc acacctctgc tgaccccagc tacctgcaat cctgccagga 720 ccattctgga ggtgaggtga tccttttt 748 <210> 2 <211> 712 <212> RNA <213> Homo sapiens (RP11-114H23.1-003 ENST00000552466.2) <400> 2 actacttctc cagattctga atgttctaca tctgggcaca agattaccgt tctttcattg 60 taccatctca ggctcagtca ttgttactta agcaggccac catgttgcgg gactggtggg 120 gatgagcttg caggctcagt tgtcagtgtg agaactttcc ctttcctatg accttccaga 180 tgaggaactg ctcagatcac cagctgcttc aggttaccag cccacacctg tctgtctcac 240 ctctgacaac cttgatataa attaaacaat gaataagaac aaaaacaatt taaaactgcg 300 taatggtcca aaccaccatg gatggtgttc tgacgatgat acacggggtg aggtctgact 360 catgagccgc tgtccgtgat gacttgacat tctcaaaagg aaatcccgaa tgttctcact 420 gcatgctgct gcaggccctc atggcagggc atccacacca ctggctcagg tgctggttgc 480 tccagaatct ctcttcagct ggcctttttc tactgaactg tctgtgagaa catcactgca 540 ggcacggttt tctccaacca taattgctgc tgccaaagcc acctcggact tgggaaaggg 600 aaacaacact ccactagaga gcgtagaatc ttagaattca tctacttcat tctcctcctg 660 gtactctact ttcttctaca acgtcccagc cgagctgagg tctgagctgt gc 712 <210> 3 <211> 2160 <212> RNA <213> Homo sapiens (HERES.1) <400> 3 ggcaaccagc ttgcgtccgt ttccatgttg tgggagattt gttctttcgc tctttgtggt 60 aaatcttgct actgctcact ctttgagtcc acactgcttt tatgagctgt aacactcacc 120 gggaaggtct gcagcttcaa tcctgaagcc agcgaggcca ccagcccacc gggaggaacg 180 aacaactcca gacgcaccgc cttaagagct gtaacactca ccgcgaaggt ctgcagcttc 240 actcctgagc cagcgagacc acgaacccac cagaagaaag aaactccgaa cacatccgaa 300 caccagaagg aacaaactcc agacgcgcca actgtaacac tcaccgcgag gatccgtggc 360 ttcattcttg aagtcagtga gaccaagaac ccaccaattc cggacacact gtgagtcagg 420 atcagtctta ttatagctaa ttagagcaac cccattgcta aagagtttag agcctgggtc 480 agacttcatg gtagcaaagc aatgttttat tgtaatagtg taattaggaa tgtgtggcaa 540 tattttaacc cctcctccca agagttccac aatgctttct taacatgttt ataaatattt 600 gcttttgtgc cattttaggg gagctttccg tacaaacatt tggcttttaa tgagtcatcc 660 acactctgat tcatacccat aagcttcctg ctttgttatc agtgaatatt gggctcagta 720 actgccttac ttttataatt tacatgaatg aatatggaaa aggtggtgga ggtagaaaga 780 catattcagg taaatataaa aacaccctgg tttctttaca agagattgac aaatacggcc 840 caatacccta tcatttaaaa aaatagctgc tgccccactc ctgtgccaaa atctgctcca 900 agggatccta tcctagtcag aaggctgtac tctgaatgct gatattagct acaacaccaa 960 ggcttcccac tatacaaact ggatcctcaa agtcatccac accaaatgaa ctctctattc 1020 tttctcccag tagcctgaga actgggttta ccagccttgg cccttccttt ccttctagcc 1080 tcaaaacagg atgggaacag agtctttggc tgtgagaatg ggctcaataa caaaataaag 1140 atgacagaag agtcagtgac ttcaatgaca gagcgataga aattaccaat ataaacggag 1200 agaaaagaga ttttttaaaa atgaacaaat ccccaaggac ctgtgagaca ataactgtgt 1260 taggttttct aaacttacaa gtgtttttat ttatatatgg taagcaacta tgcattattt 1320 gtgtcagaat tattttttgt atatatttaa ggtatacaac atgatgtctc aacatactta 1380 tatgtagtga aatggttact acagtcacca cacttattgt ctcacaggtt attgtcttca 1440 gaaggagagt aaaaagaatg ctgggtagaa gaaatacctg aagaaataat ggcccaacct 1500 caaatttggt gaaagacata aacttacaga ttcaagaaac tgagtgttcc ccaaacagaa 1560 taaactttaa agaatccaca ctcaaacaca tcataatcaa acttctgaaa actaacaaca 1620 aagaaaaact taaaatcagc aagagagaaa ccacacatta tcaactgatg aaaagtgact 1680 caagtgacag cagatttata atcagaaact tgaaggacag aaggaagagg caaaacattt 1740 tgaaagccct aaaaggaaag aactgtcaac ccagaattcg acatccagta aaaatatccg 1800 tcaagaatga atatgaagga aagctaagaa tgaatatatc ttctatttct ttgctaaatt 1860 tttctacttt ttcatttgat gtaagagtgt ttataagtgc ttatggagca tttttatgat 1920 agttggttta caatccttgt ctgagagtag ctatgtgaga tgacgtatat agtaaatggt 1980 gactgtagta accatttcac tacatataag tatgtcaaaa catgttgtac accttaaata 2040 tacacaaaaa atagctctga cacaaaaaat gcatagttgt tattaccatg tataaataaa 2100 aatacttgta agtttagaaa ataaaatcat tgtctgataa ttatctaaat aataaagtcc 2160 2160 <210> 4 <211> 6675 <212> RNA <213> Homo sapiens (HERES.2) <400> 4 ggcaaccagc ttgcgtccgt ttccatgttg tgggagattt gttctttcgc tctttgtggt 60 aaatcttgct actgctcact ctttgagtcc acactgcttt tatgagctgt aacactcacc 120 gggaaggtct gcagcttcaa tcctgaagcc agcgaggcca ccagcccacc gggaggaacg 180 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ggagtgcagt gacgtgacct cagctcgctg caacctctgc ctcccagatt 1080 caagcaattc tctctcaaat tgctcagaag ctgagcaatt ctgcctcagc ttcccaaata 1140 gctgggatta caggtgcgtg ccaccaggct cagctaattt ttgtattttt agtagagatg 1200 gggtttcacc atgttggcca ggctggtctt gaactcccga cctcaggtga tacgcccgcc 1260 tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccact gcgcccagcc tgatgttcca 1320 tttttctaat caccaagtgt atttattagc taagggtatc ccagaaatta aattaccaac 1380 ataaaatttt acttgtgcta ttataattta gctattaaat cctaaaatta tcaactgaaa 1440 gctactggaa aaataaatac ttctctttct tttctccata ttgaaagtaa agagaatgag 1500 gatccttagc taagatttta attaaatctt ttctgagcca gaattgcaaa gcttttcttt 1560 gtataaataa ggactcgagt tataaagcat agaactagca atgagtctat cttggtccat 1620 ttggattgct ataaaggagt acctgaggct gggtaattta taaagaaaag acgtttattc 1680 gacacatgat tctgcaggat gtacaagaag catggcacca gcatctgctc ttggtgaaaa 1740 cttcaggtgg ctttgactcc tggtggaaga agggaagtct agcttgtgca gagctcccat 1800 ggccagagaa ggaagggggg tttgaggagg tgccaggctc tttgaataga gcgagaactc 1860 actcattacc aagagaaggc accaagccat tcatgaggga tacacccctg tgacccaaac 1920 cttgcccccc ttccaacatt ggggcttaaa tttcaatgtg atgtttaggg gtacaaacat 1980 ccaaaccaca gcagagaaat acagagttct gtatttctat tcccaaaggg caaaatttgg 2040 gaggtgaatg ggtctatatg tgtgttgggg ggaagaagtt aatatgaaga aaagaaacta 2100 aagtgcttta cataataatg agaattacag attaaaaaat ctgtaatctt tccctaaaaa 2160 gggaaagaag taccatgcaa attatgaggt aagtagacta tatgacttat ttatttttat 2220 taggttagag caagaattgc aaactcaagg tcctgactcc ttgaattgca ctctatggac 2280 ccagtcatac ttcatttgca tattatatat taaatgcttt ggcatgatct ttgctccccc 2340 ttacatcctc aaaacactct ttttccattt ttcttaaaat atatgttcct ctttgtctat 2400 attttatttt tccaactttg aaaaggactt acacataaaa atggtatcac tttcttctta 2460 actgtaagaa aaatggtctc agccatacat tgatgaatgg cagctgtcat tcagcctcag 2520 tgtgaaggag acaacaatga gtggtgagga ctgtaataaa atggaaagca catgcccatc 2580 caaaagtgag cattcacttc taggaactag taaaaatggt aatagccaga tctttctatt 2640 ttttcacaag aagcctgaaa gtatttaaat attttatgac taattcaaat gctttaaaaa 2700 taagcaattt gattctagga ggccaaacta gttgctatct atgatttaaa ccatagtgtc 2760 tttcagaatt aatgtatgtc cttggcgggt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgatcccaa 2820 aacaccaata attaccagtg aaaaatttag gagattaaat atgtgtactt taatccacat 2880 tgggggaaga gagagatata aaaggtgctg agaaccttga agtggtgccc ctcctgatct 2940 gccttctacc tcttcaacat acgtgctgtg caccatgaaa gacttgaagt gcaatggcaa 3000 tctgtgatcc tttgtggaaa cctttcccta atttgcccca gagtgaatgt ttcacacttg 3060 gattcacatt tgctgagaga ggcggaaaaa tcttagggac aattagaaca ataataacaa 3120 cattcatatt attattcaat gacagcaaca ttcatattca ttctttcatt cagcaaatat 3180 ttattgcaca cttgctatgt gctagaacta taaaatggca atgatgtgtt aggtaatttg 3240 taatcatggg gaaaaaatca gttagggaaa gacaaaactg ccttccctta tagagattat 3300 attcattgag gagacaaata ataaataaaa tgaatagtgt aacataggtt agatagtgac 3360 aagtgctatg gagaaaaaga aagtaggaaa gggtcatttc tctggtttcc tgatgtgtaa 3420 ttggaataga tatccttggt agctggtaga atctctgcag tgattccttg tactgtgggg 3480 taaaagctat gttagcaggg gagaccaaga ggaatagctg aaacaaaatt cactttctca 3540 gtaagatagt 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cagctaagcc actcttaaat tcctgtccta tactgtgaga taataaatgt 4440 ttactggttt cagctgaaag gtgacagagt gggagtcatg tcaccatctc tggctgtaca 4500 cggaagaatt acagtgagtg acctttaaca caacccctta gtgctccttc ggtacccagt 4560 aaatgagggt tatcatacaa ctatgattat agagcaatag atctggctta ttcatgagac 4620 acttctgagc agtcataaat taaagcatgc atgcaaaagc ccaagatatg ccgttaacaa 4680 cactggaacc agacctcggt tttctcactt tattatctgt tctcctcttc tttggtttct 4740 ttttattttg tttttttcca tcattgaatg atggtgaagt taataatgga aaagagggag 4800 ggaagaagag aagaaaggaa gttgaatata tgaaggacca aagagaatat taccttcctc 4860 cttctcgggt gtgcttagac acaaaaccta acatccaaat aaaccaaggt gtcatttgga 4920 tctctaatgg agattgccaa gagttctgta tgagacagat tcctattaaa gtctcagaac 4980 acgttctgtg caagatcatc tctggagagc atatatgttg ggaaaccctt ttccctctgc 5040 cttccctaaa tttggtctgg aacactgttt tggggtccac acatatcctt caacccaaca 5100 caatctcaac acaagaagag atcagggtaa atggggatca ggaaggaata tgtatccttc 5160 ttccagtcat gaatgaactt agatatcagg gggacaaatt tctgagtgtt atttctccat 5220 ggcttcccct 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tgacatctct ccctttgaag 180 agcagtcaga ctcctgcttt gctcttcaga cttaatttgg gggtttaaca gccatgtgaa 240 gtgctcactc cccctttgcc ttctgccatg attgtgtgtt tcctgaggcc tccccagaag 300 ctgagaagat gcttcctgta cagcctgcag aactggatag cccagagcta ttccatgtat 360 tccatggatg ggcacatttg gaagtttggt tctaaaatct aaaagaagaa atttaagtgt 420 gctgaagata actgcaactc caaacctaac gctgtgtaat tctatgttct gccattttga 480 agcaaagtgg aaccagaagt gagaggacta tttctaggtc atgctacggt taccctgacc 540 ccagtcactc cctatgctgg tccatccaaa ctcagagcca cga 583 <210> 6 <211> 471 <212> RNA <213> Homo sapiens (RP11-1L12.3-002 ENST00000526061.1) <400> 6 aaactctgcc tgcttttaga tggctcctct tagaactatg catctctcct gatacttgga 60 tgcttttcct ctgactgatg aagatcctga ataccaaaga gggccgctga caggtctagg 120 agtacacttc tagcacctag cagagagagg cttcactaca tcatgcttcc tgacatctct 180 ccctttgaag agcagtcaga ctcctgcttt gctcttcaga cttaatttgg gggtttaaca 240 gccatgtgaa gtgctcactc cccctttgcc ttctgccatg attgtgtgtt tcctgaggcc 300 tccccagaag ctgagaagat gcttcctgta cagcctgcag aactgtttga atgagagagg 360 cagaagcaca tttccaatca ctgggggaac ctgagaccat tctttccaac ccattttgcc 420 aaatggatgt cctgaggaag gtgttccaag agaggcgatg tcaggatagt g 471 <210> 7 <211> 745 <212> RNA <213> Homo sapiens (RP11-1L12.3-003 ENST00000531363.1) <400> 7 agactgctgt gctagcaatc agcgagactc cgtgggcgta ggaccctccg agccaggtgc 60 gggatataat ctcgtggtgc gacgcttttt aagcccttca gaaaagcgca gtgttcgggt 120 gggagtgacc cgattttcca ggtgccgccc gtcacccctt tctttgactc agaaagggaa 180 ctccctgacc ccttgcgctt cccaagtgag gcaatgcctc gccctgcttc ggctcgcgca 240 cggtgcgcgc acccgctgac ctgcacccac tgtctggcac tccttagtga gatgaacccg 300 gtacctcaga tggaaatgca gaaatcaccc gtcttctgcg tcgctcacgc tgggagctgt 360 agaccggagc tgttcctatt cggccatctt ggctcctcct gtaacaattt cttgagatga 420 agatcctgaa taccaaagag ggccgctgac aggtctagga gtacacttct agcacctagc 480 agagagaggc ttcactacat catgcttcct gacatctctc cctttgaaga gcagtcagac 540 tcctgctttg ctcttcagac ttaatttggg ggtttaacag gtgaggttgc tgggggaact 600 cttttacaac atctctctga aagaatccgg gctgccagtt tcatttggtt 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ctattccatg tattccatgg atgggcacat ttggaagttt 720 ggttctaaaa tctaaaagaa gaaatttaag tgtgctgaag ataactgcaa ctccaaacct 780 aacgctgtgt aattctatgt tctgccattt tgaagcaaag tggaaccaga agtgagagga 840 ctatttctag gtcatgctac ggttaccctg accccagtc 879 <210> 9 <211> 447 <212> RNA <213> Homo sapiens (CTD-2319I12.1-001 ENST00000566140.1) <400> 9 cagcaacatg aagttggcag ccttcctcct cctgtgatcc tcatcatctt cagcctagag 60 gtacaagagc ttcaggctgc aggagaccgg cttttgggta cctgcgtcga gctctgcaca 120 ggtgactggg actgcaaccc cggagaccac tgtgtcagca atgggtgtgg ccatgagtgt 180 gttgcagggt aaggacaggt aaaaacacca ggccctccct gctttctgaa acgttgttca 240 gtctagatga agagttatct taaggatcat ctttccctaa gatcgtcatc ccttcctgga 300 gttcctatct tccaagatgt gactgtctgg agttccttga ctaggaagat ggatgaaaac 360 agcaagcctg tggatggaga ctacagggga tatgggaggc agggaagagg ggttgtttct 420 tttaataaat catcattgtt aaaagca 447 <210> 10 <211> 630 <212> RNA <213> Homo sapiens (CTD-2319I12.1-002 ENST00000590346.1) <400> 10 gggggaagaa gaaaagagga tgccagtcct tgttcctagg ccaagacctg 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gctgaatcca ggggcccctt tttacagatg agaaaagttc cagaaagacc 240 cagagacata atcaggtacc tgcgtcgagc tctgcacagg tgactgggac tgcaaccccg 300 gagaccactg tgtcagcaat gggtgtggcc atgagtgtgt tgcagggtaa ggacaggtaa 360 aaacaccagg ccctccctgc tttctgaaac gttgttcagt ctagatgaag agttatctta 420 aggatcatct ttccctaaga tcgtcatccc ttcctggagt tcctatcttc caagatgtga 480 ctgtctggag ttccttgact aggaagatgg atgaaaacag caagcctgtg gatggagact 540 acaggggata tgggaggcag ggaagagggg ttgtttcttt taataaatca tcattgttaa 600 aagca 605 <210> 16 <211> 466 <212> RNA <213> Homo sapiens (CTD-2319I12.1-008 ENST00000589777.1) <400> 16 tactgttttg agattatgtg aatgcattgc ttttaactag aatatataag atgttaatga 60 tattattctt caagtaataa atcatattgc atattgaatg aaaagaaaaa tgtagaactg 120 acttcttaat caagggctgt tctccctagc atctgtccca aaagtacggt ggttttcagc 180 acatccgttc ttccataggt acctgcgtcg agctctgcac aggtgactgg gactgcaacc 240 ccggagacca ctgtgtcagc aatgggtgtg gccatgagtg tgttgcaggg taaggacaga 300 tgaagagtta tcttaaggat catctttccc taagatcgtc atcccttcct ggagttccta 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gaatgtgatc tctttcaata ttgactgcat ccatgccttc cacacacttg 300 caccagttgg gaggatggag atgtcatctg ggcagaggga gaagagcagt accattcaga 360 ggtctgtccc tcttaagata tattctctct gtcaacctag accatagttg ttcaacataa 420 tacttacaca tttgaaaaaa gaagattgtt ttattggagt gccttaagat gttttcaaca 480 tatggatttt acagcagggc agttcaagag gcatgaggaa tgtttctttt ctctatttgt 540 tggagcactg gagtgtgagc tgaagcagcc taatcctgac ttgcagaaat ggagaggaca 600 tgacttaccg gaattgttca tggaattggt ttggctaatt ctcattgatt ctgccatttc 660 tccagaagcc attactacag ctgttgaaac aggggtagag aaaaatgaca ggtgctaagt 720 ggtatctagg aggttaataa tg 742 <210> 19 <211> 6675 <212> DNA <213> Homo sapiens (HERES gene) <400> 19 ggcaaccagc ttgcgtccgt ttccatgttg tgggagattt gttctttcgc tctttgtggt 60 aaatcttgct actgctcact ctttgagtcc acactgcttt tatgagctgt aacactcacc 120 gggaaggtct gcagcttcaa tcctgaagcc agcgaggcca ccagcccacc gggaggaacg 180 aacaactcca gacgcaccgc cttaagagct gtaacactca ccgcgaaggt ctgcagcttc 240 actcctgagc cagcgagacc acgaacccac cagaagaaag aaactccgaa cacatccgaa 300 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caggtgcgtg ccaccaggct cagctaattt ttgtattttt agtagagatg 1200 gggtttcacc atgttggcca ggctggtctt gaactcccga cctcaggtga tacgcccgcc 1260 tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccact gcgcccagcc tgatgttcca 1320 tttttctaat caccaagtgt atttattagc taagggtatc ccagaaatta aattaccaac 1380 ataaaatttt acttgtgcta ttataattta gctattaaat cctaaaatta tcaactgaaa 1440 gctactggaa aaataaatac ttctctttct tttctccata ttgaaagtaa agagaatgag 1500 gatccttagc taagatttta attaaatctt ttctgagcca gaattgcaaa gcttttcttt 1560 gtataaataa ggactcgagt tataaagcat agaactagca atgagtctat cttggtccat 1620 ttggattgct ataaaggagt acctgaggct gggtaattta taaagaaaag acgtttattc 1680 gacacatgat tctgcaggat gtacaagaag catggcacca gcatctgctc ttggtgaaaa 1740 cttcaggtgg ctttgactcc tggtggaaga agggaagtct agcttgtgca gagctcccat 1800 ggccagagaa ggaagggggg tttgaggagg tgccaggctc tttgaataga gcgagaactc 1860 actcattacc aagagaaggc accaagccat tcatgaggga tacacccctg tgacccaaac 1920 cttgcccccc ttccaacatt ggggcttaaa tttcaatgtg atgtttaggg gtacaaacat 1980 ccaaaccaca gcagagaaat acagagttct gtatttctat tcccaaaggg caaaatttgg 2040 gaggtgaatg ggtctatatg tgtgttgggg ggaagaagtt aatatgaaga aaagaaacta 2100 aagtgcttta cataataatg agaattacag attaaaaaat ctgtaatctt tccctaaaaa 2160 gggaaagaag taccatgcaa attatgaggt aagtagacta tatgacttat ttatttttat 2220 taggttagag caagaattgc aaactcaagg tcctgactcc ttgaattgca ctctatggac 2280 ccagtcatac ttcatttgca tattatatat taaatgcttt ggcatgatct ttgctccccc 2340 ttacatcctc aaaacactct ttttccattt ttcttaaaat atatgttcct ctttgtctat 2400 attttatttt tccaactttg aaaaggactt acacataaaa atggtatcac tttcttctta 2460 actgtaagaa aaatggtctc agccatacat tgatgaatgg cagctgtcat tcagcctcag 2520 tgtgaaggag acaacaatga gtggtgagga ctgtaataaa atggaaagca catgcccatc 2580 caaaagtgag cattcacttc taggaactag taaaaatggt aatagccaga tctttctatt 2640 ttttcacaag aagcctgaaa gtatttaaat attttatgac taattcaaat gctttaaaaa 2700 taagcaattt gattctagga ggccaaacta gttgctatct atgatttaaa ccatagtgtc 2760 tttcagaatt aatgtatgtc cttggcgggt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgatcccaa 2820 aacaccaata 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tgactcaagt gacagcagat ttataatcag aaacttgaag gacagaagga 6240 agaggcaaaa cattttgaaa gccctaaaag gaaagaactg tcaacccaga attcgacatc 6300 cagtaaaaat atccgtcaag aatgaatatg aaggaaagct aagaatgaat atatcttcta 6360 tttctttgct aaatttttct actttttcat ttgatgtaag agtgtttata agtgcttatg 6420 gagcattttt atgatagttg gtttacaatc cttgtctgag agtagctatg tgagatgacg 6480 tatatagtaa atggtgactg tagtaaccat ttcactacat ataagtatgt caaaacatgt 6540 tgtacacctt aaatatacac aaaaaatagc tctgacacaa aaaatgcata gttgttatta 6600 ccatgtataa ataaaaatac ttgtaagttt agaaaataaa atcattgtct gataattatc 6660 taaataataa agtcc 6675

Claims (10)

1. 서열번호 3 또는 4로 표시되는 염기서열로 이루어진 HERES의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   서열번호 1 또는 2로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-114H23.1;
   서열번호 5, 6, 7 또는 8로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-1L12.3;
   서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 표시되는 염기서열로 이루어진 CTD-2319I12.1;
   서열번호 17로 표시되는 염기서열로 이루어진 LINC0030; 및
   서열번호 18로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)를 더 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 마커 조성물.
   
3. 서열번호 3 또는 4로 표시되는 염기서열로 이루어진 HERES의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 조성물.
   
4. 제3항에 있어서,
   서열번호 1 또는 2로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-114H23.1;
   서열번호 5, 6, 7 또는 8로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-1L12.3;
   서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 표시되는 염기서열로 이루어진 CTD-2319I12.1;
   서열번호 17로 표시되는 염기서열로 이루어진 LINC0030; 및
   서열번호 18로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 더 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 조성물.
   
5. 제3항 또는 제4항의 조성물을 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측용 키트.
   
6. a) 서열번호 3 또는 4로 표시되는 염기서열로 이루어진 HERES의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
   b) 상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계;를 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위한 정보제공방법.
   
7. 제6항에 있어서,
   상기 방법은 서열번호 1 또는 2로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-114H23.1;
   서열번호 5, 6, 7 또는 8로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-1L12.3;
   서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 표시되는 염기서열로 이루어진 CTD-2319I12.1;
   서열번호 17로 표시되는 염기서열로 이루어진 LINC0030; 및
   서열번호 18로 표시되는 염기서열로 이루어진 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 긴 비번역 RNA (Long non coding RNA, lncRNA)의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 편평상피세포암의 진단 또는 예후 예측을 위한 정보제공방법.
   
8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
   상기 긴 비번역 RNA인 HERES 또는 RP11-1L12.3의 발현 수준이 높을 경우 편평상피세포암 발병의 위험성이 높은 것으로 예측되는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
   
9. 제7항에 있어서,
   상기 긴 비번역 RNA인 RP11-114H23.1, CTD-2319I12.1, LINC00330 및 RP11-114H23.2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 수준이 낮을 경우 편평상피세포암 발병의 위험성이 높은 것으로 예측되는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
   
10. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 긴 비번역 RNA의 발현 수준은 중합효소연쇄반응 (PCR), 역전사 중합효소연쇄반응 (RTPCR), 실시간 중합효소연쇄반응 (Real-time PCR), RNase 보호 분석법 (RNase protection assay; RPA), 마이크로 어레이 (microarray), 단일 분자 이미징 (Single molecule imaging), RNA FISH 및 노던 블롯팅 (northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정되는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.

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