KR102183801B1

KR102183801B1 - 항암제 분해 방법 및 항암제 분해 장치

Info

Publication number: KR102183801B1
Application number: KR1020157022466A
Authority: KR
Inventors: 코조 타무라; 요시유키 후쿠다; 슌지 이시와타; 지 이시와타; 아츠시 타가
Original assignee: 가부시키가이샤 타무라 테코; 갓코 호진 긴키 다이가쿠
Priority date: 2013-06-25
Filing date: 2014-06-18
Publication date: 2020-11-27
Also published as: KR20160022288A; US20180200554A1; EP3015137B1; JPWO2014208428A1; US20160121152A1; WO2014208428A1; CN105246554A; US10675495B2; CN105246554B; US10004932B2; EP3015137A1; EP3015137A4; IL242869B; JP6301329B2

Abstract

조제시 등에 외부(안전 캐비넷, 조제실 등)에 비산한 항암제로부터 의료 종사자를 보호하기 위한 항암제 분해 방법 및 이 분해 방법에 사용하는 항암제 분해 장치를 제공한다. 　안전 캐비넷 등에 비산한 항암제에 대하여, 오존을 포함하고 가습 수단에 의해 가습된 공기를 작용시켜 항암제를 분해한다. 오존 가스를 포함하는 가습된 공기의 상대습도는 80% 이상이 바람직하다. 분해 처리를 CT값으로 관리할 때는 상정 습도와 실측 습도의 차를 증분 CT값에 반영시켜, 항암제의 분해의 진행을 정확하게 파악한다.

Description

항암제 분해 방법 및 항암제 분해 장치{ANTICANCER AGENT DECOMPOSITION METHOD AND ANTICANCER AGENT DECOMPOSITION DEVICE}

본 발명은 의료 종사자 등에 대한 폭로를 방지하기 위한, 조제시 등에 비산한 항암제를 분해하는 기술에 관한 것이다.

항암제는 암 치료에 있어서 암 적출 수술, 방사선의 조사 치료와 함께 널리 암의 치료에 사용되고 있다. 항암제는 경구 또는 점적에 의해 환자에게 투여된다. 항암제가 투여된 환자에게는 탈모, 구역질(오심), 골수 억제, 구내의 짓무름, 피부 거칠어짐 등의 부작용이 나타나는 것은 잘 알려져 있는 바이다. 이것은 항암제가 암 세포에 작용할 뿐만아니라 정상인 세포까지도 파괴하는 것에 따른 것이다.

항암제는 건강한 사람에게 있어서도 마찬가지로 유전자 장해를 발생시켜, 세포분열을 저해하는 점에서는 강력한 발암 물질이다. 최근, 항암제를 처방하는 의사, 약제사 등의 의료 종사자에 대한 조제, 처방시에 넘쳐 흘러나온 항암제에 의한 건강 피해의 문제가 표면화하고 있다(비특허문헌 1~3).

이에 관하여, 예를 들면, 특허문헌 1에는 수액(정맥 내로의 약제 투여)시에 항암제를 수용하는 약액 백마다 약액 라인의 병바늘을 갈아끼우는 작업에 있어서의 항암제의 누설을 방지하는 기술이 개시되어 있다(특허문헌 1).

일본 특개 2013-85822호 공보

직업성 폭로에 대해서 : 항암제를 취급하는 의료 종사자의 리스크, 긴키대 의지(Med J Kinki Univ) 제36권 1호 43~46 2011년 항암제를 취급하는 의료 종사자의 건강 리스크, 오사카부립 공중위생연구소 생활위생과, 도미오카 히로코, 구마가이 신지, 산업위생학잡지 2005;47:195-203(인터넷, URL:http://joh.sanei.or.jp/pdf/J47/J47_5_01.pdf#search='%E6%8A%97%E3%81%8C%E3%82%93%E5%89%A4+%E5%8C%BB%E7%99%82%E5%BE%93%E4%BA%8B%E8%80%85') 의료 종사자에 있어서의 항암제의 직업적 폭로에 대해서, 공위연 뉴스 제42호, 2009년 12월 24일 발행(인터넷, URL;http://www.iph.pref.osaka.jp/news/vol42/news42.pdf#search='%E6%8A%97%E3%81%8C%E3%82%93%E5%89%A4+%E5%8C%BB%E7%99%82%E5%BE%93%E4%BA%8B%E8%80%85')

특허문헌 1에 개시된 기술에 의해, 수액 조제시에 있어서의 항암제의 누설에 대해서는 일정한 방지 효과를 기대할 수 있다.

그러나, 특허문헌 1에 개시된 기술에 있어서도 항암제를 사전에 약액 백에 혼합하는 작업, 제약 회사로부터 항암제가 분체로 공급되는 경우에는 용해 등의 작업이 예를 들면 안전 캐비넷 내에서 행해진다. 이러한 약액 백을 취급하기 전의 작업에서 비산한 항암제로부터 의료 종사자를 보호하는 방책에 대해서는 아직 명확한 것은 없고, 특허문헌 1에 개시된 기술에서는 비산한 항암제 등에 의한 폭로의 방지에 대응할 수 없다.

본 발명은 상기 서술한 문제를 감안하여 이루어진 것으로, 조제시 등에 외부(안전 캐비넷, 조제실 등)로 비산한 항암제로부터 의료 종사자를 보호하기 위한 항암제 분해 방법 및 이 분해 방법에 사용하는 항암제 분해 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따른 항암제 분해 방법은 오존을 포함하고 가습 수단에 의해 가습 된 공기를 작용시켜 항암제를 분해한다.

가습된 상기 오존을 포함하는 공기의 상대습도는 80%가 바람직하다.

항암제인 플루오로유라실, 시타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 독소루비신 및 에토포사이드를 분해하는 경우, 오존을 포함하고 가습 수단에 의해 상대습도 80% 이상으로 가습된 공기를 이들 항암제에 작용시켜 분해하는 것이 적절하다.

가습 조건하에서의 항암제의 분해는 다음과 같이 행하면 확실하고 또한 효율적이다.

미리, 가습 수단에 의해 가습된 환경에서의 CT값의 증가에 따른 항암제의 분해 정도를 분해 환경에 있어서의 상대습도 및 CT값의 함수로서 구한다.

오존에 의한 항암제의 분해 처리에서는 특정의 설정 습도를 상정하고, 그 습도에 대응하는 분해 처리의 종점으로서 CT 설정값을 규정한다. 항암제의 분해 처리에 있어서는, 오존을 포함하는 가습된 공기의 상대습도 및 오존 농도를 측정한다. 그리고, 분해 처리의 소정 시간에 있어서의 CT값의 증분을, 상대습도 및 CT값의 함수를 적용하여 산출한 설정 습도에 있어서의 분해 정도와 측정된 상대습도에 있어서의 분해 정도의 비를 사용하여 보정한다. 항암제의 오존에 의한 분해 처리는 증분을 더한 CT값이, 설정 습도에 있어서의 분해 종점으로서 규정한 CT 설정값에 이르렀을 때에 종료시킨다.

본 발명에 따른 항암제 분해 장치는 기억 수단, 습도계가 계측한 상대습도 및 오존 농도계가 계측한 오존 농도를 받아들이는 입력 수단 및 기억 수단에 기억된 데이터 및 입력 수단이 받아들인 데이터에 기초하여 연산 처리를 행하는 연산 수단을 가진다.

기억 수단은 오존을 포함하고 가습 수단에 의해 가습된 공기를 작용시켜 항암제를 분해하는 과정에 있어서의 CT값의 증가에 따른 항암제의 분해 정도를, 오존을 포함하는 공기의 상대습도 및 CT값을 변수로 하는 함수로서 기억할 수 있다. 또. 기억 수단은 분해 처리의 설정 습도에 있어서의 분해 종점으로서의 CT 설정값을 기억한다.

연산 수단은 분해 처리시에 소정 시간에 있어서의 CT값의 증분을, 상대습도 및 CT값을 변수로 하는 함수를 적용하여 구한 설정 습도에 있어서의 분해 정도와 측정된 상대습도에 있어서의 분해 정도의 비를 사용하여 보정한다. 연산 수단은 항암제의 분해 처리를, 보정한 증분을 더한 CT값이 CT 설정값에 이르렀을 때에 종료시키도록 구성된다.

「가습 수단」은 물을 인위적으로 기화시켜 항암제의 분해 환경의 습도를 높이는 장치를 말한다.

본 발명에 의하면, 조제시 등에 외부(안전 캐비넷, 조제실 등)로 비산한 항암제로부터 의료 종사자를 보호하기 위한 항암제 분해 방법 및 이 분해 방법에 사용하는 항암제 분해 장치를 제공할 수 있다.

도 1은 항암제의 분해 시험에 사용한 시험 장치의 정면도이다.
도 2는 시험 장치의 평면도이다.
도 3은 조작 표시부(22)의 정면도이다.
도 4는 분해 시험 과정의 오존 농도, 온도 및 습도를 나타내는 도면이다.
도 5는 플루오로유라실의 검량선이다.
도 6은 가습시의 항암제의 분해 시험 과정의 CT값 및 항암제 잔존율을 나타내는 도면이다.
도 7은 CT값 80000에 있어서의 상대습도와 플루오로유라실의 오존에 의한 분해율의 관계를 나타내는 도면이다.
도 8은 CT값 80000에 있어서의 상대습도와 시타라빈의 오존에 의한 분해율의 관계를 나타내는 도면이다.
도 9는 CT값과 항암제 분해율이 비례하는 도면이다.
도 10은 CT값이 커질수록 항암제 분해율의 증가가 작아지는 경우의 도면이다.
도 11은 계측 습도를 분해 처리의 종점에 반영시키는 플로우차트이다.
도 12는 도 11의 순서의 개념을 나타내는 도면이다.

도 1은 항암제의 분해 시험에 사용한 시험 장치(11)의 정면도, 도 2는 시험 장치(11)의 평면도, 도 3은 조작 표시부(22)의 정면도이다.

시험 장치(11)는 용기(12), 오존 발생기(13), CT값 관리 장치(14), 가습 장치(15) 및 습도계(16)로 이루어진다.

용기(12)는 직육면체의 중공의 상자이며, 상면은 분리 가능한 덮개(17)로 닫힌다.

용기(12)는 내부의 관찰이 외부로부터 용이하도록, 투명한 염화비닐 수지에 의해 제작되어 있다.

오존 발생기(13)는 오존 램프 및 강제 순환팬을 내장하는 거치형의 공지의 오존 가스의 발생 장치이다.

CT값 관리 장치(14)는 오존 농도 센서(21) 및 조작 표시부(22)로 이루어진다. 오존 농도 센서(21)는 용기(12) 내의 오존 농도를 검출한다. CT값 관리 장치(14)는 데이터 등을 기억하는 기억 수단, 습도계(16)가 계측한 습도 및 오존 농도 센서(21)가 계측한 오존 농도를 받아들이는 입력 수단, 오존 농도 등에 기초하여 연산 처리를 행하는 연산 수단, 연산 처리의 결과에 기초하여 외부에 데이터를 송출하고, 또 접속된 기기의 기동, 정지 등을 행하는 출력 수단을 가진다.

조작 표시부(22)는 설정 입력부(23), 오존 농도 표시부(24), 경과 시간 표시부(25) 및 CT 측정값 표시부(26) 등으로 구성된다.

설정 입력부(23)는 CT 설정값 표시부(27), 업 버튼(28) 및 다운 버튼(29)으로 형성된다. CT 설정값 표시부(27)는 멸균 시험 종료의 지표인 CT 설정값을 표시한다. 업 버튼(28) 및 다운 버튼(29)은 CT 설정값 표시부(27)에 표시되는 CT 설정값의 변경을 위해서 조작된다.

오존 농도 표시부(24)는 오존 농도 센서(21)가 검출한 오존 농도를 표시한다.

경과 시간 표시부(25)는 오존에 의한 항암제의 분해 시험이 개시되고 나서의경과 시간을 표시한다. CT 측정값 표시부(26)는 경과 시간 표시부(25)에 표시되는 경과 시간에 있어서의 CT값을 표시한다. CT값은 미소 시간에 있어서의 오존 가스 농도와 미소 시간 시간과의 곱의 적산이다.

시험 장치(11)는 스타트 버튼(30)이 눌림으로써, 용기(12) 내의 오존 발생기(13)가 기동하고, 동시에 오존 농도 센서(21)가 검출한 오존 농도 등에 의한 항암제의 분해 시험의 관리를 개시한다.

가습 장치(15)는 바닥에 히터가 설치된 세라믹스제의 용기이다. 가습 장치(15)에는 물(열수)이 들어간다.

다음에, 시험 장치(11)를 사용한 오존 가스에 의한 항암제 분해 시험에 대해서 설명한다.

분해 대상인 항암제의 조정 시료는 농도 1μg/mL의 항암제 용액 100μL를 알루미늄박의 소편 상에 적하하고, 이것을 30℃에서 2일간 방치하여 건조하여 얻었다. 이후, 건조 후의 항암제가 부착되는 알루미늄박을 「항암제 시료」라고 한다.

분해 시험에 사용한 항암제는 플루오로유라실(상품명 5-FU, 교와핫코키린 가부시키가이샤 제조 판매)이다.

오존에 의한 항암제의 분해 시험은 항암제 시료를 시험 장치(11) 중에 넣고, 오존 발생기(13)를 일정시간 가동시켜서 행했다. 분해 시험은 항상 가습 장치(15)를 동작시켜 습도를 높이고, 또는 가습 장치(15)를 정지시켜, 각각 오존 농도, 습도 및 CT값을 기록하고, 분해 시험 후의 잔존 항암제량을 측정함으로써 행했다.

도 4는 가습 장치(15)를 가동시켰을 때의 항암제 분해 시험 과정에 있어서의 용기(12) 내의 오존 농도, 온도 및 습도를 나타내는 도면이다.

오존에 의한 분해 시험 후의 항암제 시료는 용기 내에서 밀리Q수(등록상표, 머크밀리포아 가부시키가이샤 판매) 1mL와 함께 진동시켜, 알루미늄박에 부착되는 잔존물을 밀리Q수에 용해시킨다. 생성 수용액 중의 플루오로유라실 농도는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량 분석했다. 이후, 이와 같이 HPLC 분석용으로 조제한 용액을 「용해 시료」라고 한다.

플루오로유라실의 오존에 의한 분해의 정도는 별도로 조정한 분해 시험을 행하지 않는 항암제 시료를 마찬가지로 하여 용해 시료로 조정하고, 이것을 블랭크로 하여 비교함으로써 평가했다.

HPLC에 의한 분석 조건은 이하와 같다.

펌프 : 지엘사이언스 가부시키가이샤 L-2130(유속 1mL/min)

오토 샘플러 : 시스템·인스트루먼트 가부시키가이샤 Model09(주입량 100μL)

검출기 : 가부시키가이샤 시마즈세이사쿠쇼 SPD-6AV(파장 254nm)

칼럼 : 가부시키가이샤 시세이도 CAPCELL PAK C18(등록상표)

　　　　　　　　　　　　　　　TYPE MG

　　　　　　　　　　　　　　　SIZE 4.6mmID×150mm

A-D 컨버터 : 닥스기켄 가부시키가이샤 15BXP-E2(gain×1,1000ms)

이동상 : 50mmol/L, 인산 버퍼(pH5.0):메탄올=85:15

도 5는 상기 분석 조건에 의한 플루오로유라실의 검량선이다. 도 5는 HPLC에 의한 플루오로유라실의 정량 분석이 충분히 신뢰할 수 있는 것을 나타내고 있다. 이 검량선에 의해, 분해 시험 후의 플루오로유라실 잔량, 즉 분해 시험에 의해 분해한 플루오로유라실량을 구할 수 있다.

표 1은 분해 시험 후의 용해 시료에 있어서의 (미분해의) 플루오로유라실 농도를 측정한 결과이다. 표 1에 있어서의 「비처리」의 5개의 플루오로유라실 농도 측정값은 항암제의 용해 시료의 조제에 있어서의 불균일에 따른다고 생각된다.

도 6은 표 1의 결과를 얻었을 때의 가습시에 있어서의 항암제의 분해 시험 과정의 CT값 및 표 1로부터 구한 항암제 잔존율을 나타내는 도면이다. 또한, 이 때의 상대습도 80%(이하 상대습도를 「습도」라고 한다)에 있어서의 항암제(플루오로유라실) 분해 과정의 오존 농도, 온도 및 습도는 도 4의 것이다. 습도 40%의 항암제 분해 과정에 있어서의 온도는 도 4의 변화와 큰 차가 없고, 습도의 변화도 약간이었다.

도 6에 나타내는 바와 같이, 오존 가스에 의한 플루오로유라실의 분해는 높은 습도 환경하 쪽이 보다 단시간에 진행한다.

표 2는 상기 서술한 플루오로유라실에 대해서, 상대습도를 바꾸어서 분해의 정도를 조사한 시험 결과이다.

플루오로유라실의 분해 시험에 사용한 항암제 시료는 5-FU주 250 교와(250mg/5mL)(교와핫코키린 가부시키가이샤 제조 판매)의 원액 100μL 상당분(플루오로유라실 5mg)을 스테인레스 플레이트(10cm×10cm)에 적하하여, 실온 방치에 의해 건조하여 얻었다. 분해 시험은 이 플루오로유라실이 부착되는 스테인레스 플레이트(항암제 시료)를 시험 장치(11) 내에 넣고, 습도 조정하에서 오존 발생기(13)를 CT값이 80000이 될 때까지 가동시켜서 행했다.

또한, 실제의 스테인레스 플레이트로의 적하는 원액이 아니라, 양 관리의 편리성으로부터 원액을 10배 희석한 것 1mL로 행했다. 이하에 설명하는 다른 항암제 시료에 대해서도, 「상당분」으로 나타내는 수치는 실제의 적하량이 아니고, 원액 환산의 수치이다.

표 3은 다른 항암제 시타라빈에 대해서, 상대습도를 바꾸어 분해의 정도를 조사한 시험 결과이다.

시험은 실로사이드 N 1g(등록상표, 닛폰신야쿠 가부시키가이샤 제조 판매)의 원액(1g/50mL) 10μL 상당분(시타라빈 0.2mg)을 스테인레스 플레이트에 적하하여 건조하여 얻은 항암제 시료를, 습도가 조정된 시험 장치(11) 내에서 CT값이 80000(ppm×min)이 될 때까지 오존에 폭로시켜서 행했다.

어느쪽의 시험도 항암제 시료는 각 습도에 있어서 3점 작성했다. 표 2에 있어서의 플루오로유라실에 대한 분해 처리 후 및 비처리에 있어서의 잔존하는 양의 측정은 표 1을 구한 방법에 준하여 행했다.

또, 표 3에 있어서의 시타라빈에 대한 분해 처리 후 및 비처리에 있어서의 잔존량의 측정은 상기 서술한 플루오로유라실의 측정과 동일한 HPLC(검출기, 칼럼 등)를 사용하여 행했다. 이동상은 0.01mol/L 인산2수소칼륨:아세토나이트릴이 95:5이다.

도 7 및 도 8은 표 2 및 표 3으로부터 각각의 상대습도와 항암제의 분해율의 관계를 구한 도면이다.

도 7로부터 플루오로유라실은 상대습도가 70%인 경우와 80%인 경우에서는 그 분해율에 큰 차가 있는 것, 즉 상대습도가 적어도 80% 이상에서 분해율이 증가하는 것을 알 수 있다.

또한, 표 1에 있어서의 상대습도 80%, 24시간 분해 처리(CT값 10000) 후의 플루오로유라실의 분해율이 100%였던 것에 대해, 표 2에서는 상대습도 80%, CT값 80000에 있어서 분해율이 80% 전후인 것도 있었다. 이것은 항암제 시료의 조정의 방법의 상이, 용기(12) 내의 습도 분포 및 조정 시료의 위치 등에 따른 영향이라고 생각된다.

도 8로부터 시타라빈은 플루오로유라실과 비교하여 상대습도가 70%인 경우에 분해율이 크고(분해하기 쉽고), 플루오로유라실과 마찬가지로, 상대습도가 적어도 80% 이상이면 높은 분해율이 되는 것이 추측된다.

도 7 및 도 8로부터 플루오로유라실 및 시타라빈 모두 그 분해는 높은 습도 환경하 쪽이 보다 단시간에 진행한다.

표 4는 상기 서술한 것 이외의 다른 항암제에 대해서, 상대습도 80%에서 CT값이 60000이 될 때까지 오존 가스에 의해 분해 처리를 행한 결과이다.

표 4에 있어서의 각 항암제의 시료(항암제 시료)의 작성은 다음과 같이 행했다.

〔사이클로포스파마이드〕

정제수 5mL에 「주사 엔독산 500mg(등록상표, 제조 판매원:시오노기세이야쿠 가부시키가이샤)」을 100mg 용해하여 원액을 조정하고, 원액 10μL 상당분(사이클로포스파마이드 0.2mg)을 스테인레스 플레이트(10cm×10cm)의 중앙 부근에 적하하고, 실온 방치에 의해 건조시켰다.

〔이포스파마이드〕

정제수 25mL에 「주사용 이포마이드 1g(등록상표, 제조 판매원:시오노기세이야쿠 가부시키가이샤)」을 용해하여 원액을 조정하고, 원액 10μL 상당분(이포스파마이드 0.4mg)을 스테인레스 플레이트(10cm×10cm)의 중앙 부근에 적하하고, 실온방치에 의해 건조시켰다.

〔독소루비신〕

정제수 1mL에 「아드리아신주용 10(등록상표, 제조 판매원:교와핫코키린 가부시키가이샤)」을 용해하여 원액(10mg/mL)을 조정하고, 원액 10μL 상당분(독솔빈 0.1mg)을 스테인레스 플레이트(10cm×10cm)의 중앙 부근에 적하하고, 실온 방치에 의해 건조시켰다.

〔에토포사이드〕

「라스텟트주 100mg/5mL(등록상표, 제조 판매원 닛폰카야쿠 가부시키가이샤)」를 원액으로 하고, 원액 10μL 상당분(에토포사이드 0.2mg)을 스테인레스 플레이트(10cm×10cm)의 중앙 부근에 적하하고, 실온 방치에 의해 건조시켰다.

비처리 및 분해 처리 후의 스테인레스 플레이트에 부착되는 항암제를 밀리Q수에 용해시켜 회수하고, 정량 분석은 시오노기분세키센터 가부시키가이샤에 위탁했다. 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 독소루비신은 HPLC에 의해 측정되고, 에토포사이드는 LC/MS/MS(액체 크로마토그래피 질량 분석법)에 의해 측정되었다.

표 4로부터 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 독소루비신 및 에토포사이드 모두 CT값 60000에 있어서의 분해의 정도에 차가 있지만, 상대습도 80%의 분위기하에서 오존 가스에 의한 분해가 진행한다.

다음에, 의도적인 가습 환경하에서 오존에 의한 항암제의 분해가 촉진되는 것을 고려한 효율적인 항암제 분해 방법에 대해서 설명한다.

오존은 그 멸균 처리에 있어서 잔존균수가 CT값의 증가와 함께 감소하는 것이 알려져 있다(예를 들면 URL:http://www.fujielectric.co.jp/about/company/jihou_2004/pdf/77-03/14.pdf#search='%E3%82%AA%E3%82%BE%E3%83%B3+%E7%B5%8C%E6%99%82CT', 후지시보 Vol. 77 No.3 2004, 오존 이용에 의한 하수 처리·배수 처리). 오존에 의한 멸균 처리 등에서는 CT값을 감시하고, CT값이 미리 설정한 수치에 이르렀을 때 처리를 종료시키는 것이 일반적이다. 이하에 설명하는 항암제 분해 방법에 있어서도, 항암제의 종류에 따라서 미리 분해 처리를 종료시키는 CT값(「CT 설정값」이라고 한다)을 설정해두고, 분해 처리의 진행과 함께 증가하는 CT값이 CT 설정값에 이르렀을 때 분해 처리를 종료시킨다.

도 6으로부터 명확한 바와 같이, 분해 환경의 습도가 높아지면 항암제의 분해가 촉진되므로, 고습도에서의 분해 처리에서는 낮은 CT 설정값을 채용할 수 있다. 오존에 의한 항암제의 분해 처리의 종점을 판별하는 CT 설정값은 처리시의 습도에 대응하여 설정되는 것이다.

그런데, 비산된 항암제의 오존에 의한 분해 처리가 필요한 안전 캐비넷, 조제실 등에는 습도 제어 기능을 구비하지 않는 경우가 많고, 가습기 등을 가동시키는 것만으로는 습도의 변동을 피할 수 없다. 즉, 습도의 정치(定値) 제어가 불충분한 환경에서는 CT 설정값에 대응하는 습도 H와 상이한 습도에서 분해 처리가 진행되는 시간이 있다. 그러한 시간대에서는 습도가 낮은 시간이 계속되면 항암제의 분해가 불충분한 채 분해 처리가 종료될 우려가 있다. 또, 분해 처리에 있어서의 습도가 CT 설정값에 대응하는 습도 H보다 높아지는 경우에는, 과잉한 시간이 분해 처리에 소비되어, 분해 장치의 가동이 효율적이지 않고 또 불경제이기도 하다.

이와 같은 습도의 변동에 따른 항암제의 분해의 정도의 불균일, 장치 가동의 비효율 등을 없애기 위해, 오존 분해 처리의 과정에 있어서 습도를 계측하고, 계측 습도를 고려하여 항암제 분해 처리의 종점을 판단한다.

도 9 및 도 10은 습도가 항암제의 분해와 CT값(이하 「CT」라고 기재하는 경우가 있다)의 관계에 주는 영향을 나타내는 도면이다.

도 9는 CT값과 항암제 분해율 R이 비례하는 경우(ΔR÷ΔCT=일정)를 상정한 도면이다. 도 10은 CT값이 커질수록 항암제 분해율 R의 증가(ΔR÷ΔCT)가 작아지는 경우를 상정한 도면이다. 또한, 항암제 분해율 R은 용해 시료에 있어서의 「분해 처리 전 항암제 농도(블랭크)-분해 후 잔존 항암제 농도」÷분해 처리 전 항암제 농도이다.

표 1에서는 2시간 경과 후의 미분해 플루오로유라실은 습도 40%인 경우에 비해 습도 80%인 경우 대폭 저하하고 있다. 적어도 습도가 40%를 넘고 80% 미만의 범위에서는 습도가 높을수록 플루오로유라실(항암제)의 분해가 촉진되는 것이 강하게 추측된다.

표 1로부터 습도가 40% 이상 80% 이하에 있어서, CT값과 플루오로유라실 분해율 R(이하 「분해율 R」이라고 하는 경우가 있다)의 관계는 습도를 파라미터로 하면 도 9 또는 도 10으로 표시된다. 도 9 및 도 10에 있어서의 2점쇄선은 도 6으로부터의 추정에 따른 것이다.

각각의 습도 환경하에서 CT값의 증가에 따른 항암제 분해율 R은 미리 예를 들면 시험 장치(11)를 사용하여 구해둔다.

도 9에 있어서, 각 습도의 CT와 분해율 R의 관계는 1차식(1)으로 표현할 수 있고, 그 계수 K는 습도 H를 독립 변수로 하는 식(2)에 근사할 수 있다.

R=K×CT……(1)

K=f(H)……(2)

f(H)는 각 습도와 그 습도에 있어서의 계수 K를 방안지, 편대수지 또는 양대수지에 플롯하여 상관을 확인하고, 최소제곱법에 의해 산출할 수 있다. f(H)의 구체적인 형태는 항암제의 종류에 따라 상이한 경우가 있다.

(1)식 및 (2)식으로부터 분해율 R은 습도 H를 변수로 하는 (3)식으로 나타낼 수 있다.

R=f(H)×CT……(3)

도 11은 계측 습도를 항암제 분해 처리의 종점 판단에 반영시키는 순서의 플로우차트, 도 12는 도 11의 순서의 개념을 나타내는 도면이다.

이하에 설명하는 처리는 예를 들면 CT값 관리 장치(14)에 의해 행해진다.

오존 가스에 의한 항암제의 분해 처리는 처리 시간의 대부분이 습도 H1%에서 행해지고, CT값 관리 장치(14)에는 습도 H1%에 대응하는 CT 설정값이 입력된다고 상정한다. 항암제의 분해 처리가 행해지는 공간의 습도가 H1%에서 불변하면, 분해 처리는 실측된 CT값이 CT 설정값에 이르렀을 때에 종료된다.

분해 처리 개시로부터 시간 t1 경과 후에 습도가 H1%로부터 H2%로 저하된 경우(H1>H2)를 생각한다. 시간 t1 경과 후의 CT값은 CT1이다. 시간 t1로부터 미소 시간 Δt(Ts) 경과했을 때(S3에서 YES), 그 동안의 CT값의 증분 ΔCT는 계측된 평균 오존 농도 Co로부터 ΔCT=Co×Δt로서 구해진다(S4).

또한, 도 11에 있어서의 Te(샘플링 간격)는 미리 CT값 관리 장치(14)에 기억된 설정 샘플링 간격이며, Ts는 앞선 샘플링에 의해 샘플링 타이머가 리셋(S1)되고 나서 설정 샘플링 간격 Te 경과한 직후(S3에서 YES)의 실샘플링 간격이다.

그리고, (3)식으로부터 습도가 H1%일 때, CT값이 ΔCT 증가하는 동안의 항암제의 분해율 ΔRb는

ΔRb=f(H1)×ΔCT……(4)

이다.

그러나, 계측된 습도는 H2%이므로, 그 동안의 예측되는 항암제의 분해율 ΔRr은

ΔRr=f(H2)×ΔCT……(5)

이다.

(4), (5)식으로부터 다음 관계가 도출된다.

ΔRr÷ΔRb=f(H2)÷f(H1)…(6)

여기서, f(H2)÷f(H1)는 도 11에 있어서의 보정 계수 F(S4)

이다.

(6)식을 변형하면 (7)식이 된다.

ΔRr={f(H2)÷f(H1)}×ΔRb‥(7)

만일 습도 H1%에서 항암제의 분해 처리가 행해졌다고 가정하면, 분해율을 ΔRr 증가시키기 위한 CT값의 증분 ΔCTr은 다음과 같이 하여 구해진다.

ΔRr=f(H1)×ΔCTr……(8)

ΔCTr=ΔRr÷f(H1)……(9)

CT값 관리 장치(14)가 습도 H1%에 대응하는 CT 설정값으로 항암제의 분해의 종료를 판단하도록 설정되었을 때, 습도 H2%에서 분해 처리된 동안의 실제의 항암제의 분해의 정도(ΔRr)에 걸맞는 CT값의 증분 ΔCTr은 (4), (9)식으로부터,

ΔCTr=ΔCT×{f(H2)÷f(H1)}‥(10)

이다.

즉, CT값 관리 장치(14)는 기억하는 CT값(CT1)에 ΔCT가 아니라 ΔCTr을 가산하여, 가산 후의 CT값(CT2)과 CT 설정값을 비교함으로써(S5), 분해 처리를 종료시킬지 여부를 판단하도록 구성된다.

가산 후의 CT값(CT2, 도 11에 있어서는 Sct)이 CT 설정값(Ect)보다 클 때(S5에서 YES), CT값 관리 장치(14)는 예를 들면 오존 발생기(13)의 동작을 정지시킨다.

계측된 오존 농도와 실제의 경과 시간의 곱인 ΔCT를 가산하지 않고, 계측 습도에 의해 보정된 ΔCTr을 CT값에 가산함으로써, 항암제의 실제의 분해 정도를 반영시켜 항암제 분해 처리의 종점을 판단할 수 있다.

상기 서술한 항암제 분해 방법은 정치 제어 기능을 가지지 않는 가습기에 의해 가습되는 항암제 분해 환경에 있어서, 항암제의 분해가 불충분한 상태에서 분해 처리가 종료되는 문제 및 과잉한 시간이 분해 처리에 소비되는 문제를 해소할 수 있다.

다음에, 도 10에 나타내는 바와 같이, CT값과 항암제의 잔존율(1-항암제 분해율 R)의 자연 대수가 1차 관계에 있는 경우의 실측 습도에 의한 CT값의 증분 ΔCT의 보정에 대해서 설명한다.

도 10에 있어서, CT값과 항암제의 잔존율이 직선관계에 있는 경우, (11)식이 성립한다.

ln(1-R)=-f(H)×CT……(11)

변형하면,

R=1-Exp{-f(H)×CT}……(12)

f(H)는 습도마다는 상수이며, 특정의 범위의 습도에서 성립하는 습도 H를 독립 변수로 하는 함수이다.

CT값의 미소 증분 ΔCT에 의한 항암제 분해율 R의 증분 ΔR은 (12)식으로부터,

ΔR=f(H)×Exp{-f(H)×CT}×ΔCT‥(13)

이다.

도 9의 경우와 마찬가지로, 분해 처리 개시로부터 시간 t1 경과 후에 습도가 H1%로부터 H2%로 저하된 경우를 상정한다. 시간 t1 경과 후의 CT값은 CT1이다. 미소 시간 경과 후의 CT값의 증분을 ΔCT, 도 10으로부터 예상되는 습도가 H1%일 때의 항암제 분해율 R의 증분을 Rb 및 습도가 H2%일 때의 항암제 분해율 R의 증분을 Rr로 한다.

ΔRb=f(H1)×Exp{-f(H1)×CT1}×ΔCT……(14)

ΔRr=f(H2)×Exp{-f(H2)×CT1}×ΔCT……(15)

습도가 H2%로 저하된 후에 미소 시간 경과한 것이므로, 실제로는 항암제 분해율 R의 증분은 ΔRr이다. 습도 H1% 환경하에서는 증분 ΔRr을 얻는 CT값의 증분 ΔCTr은 (14)식의 ΔRb를 ΔRr로, ΔCT를 ΔCTr로 치환하여,

ΔRr=f(H1)×Exp{-f(H1)×CT1}×ΔCTr……(16)

(15), (16)식으로부터,

ΔCTr={f(H2)÷f(H1)}×G×ΔCT…(17)

여기서,

G=Exp{-f(H2)×CT1}÷Exp{-f(H1)×CT1}……(18)

습도 H1%를 상정하여 설정한 CT 설정값에 기초하여 항암제 분해의 종점을 판단하는 경우에, 습도 H2%에서 분해 처리가 행해진 시간대에서는 항암제의 분해에 기여하는 CT값의 증분은 실제로 계측된 ΔCT가 아니라, ΔCT에 「{f(H2)÷f(H1)}×G」를 곱한 보정값을 채용하는 것이 현실적이다. 직전의 CT값(CT1)에 가산하는 ΔCT를 ΔCTr로 보정함으로써, 항암제 분해 환경의 습도가 변동해도, 항암제 분해 처리의 원하는 종점을 보다 정확하게 판단할 수 있다.

CT값과 항암제의 잔존율(1-항암제 분해율 R)의 습도를 파라미터로 한 관계가 도 9, 도 10과 같지 않고, 양대수지 상에서 가장 강한 상관이 확인된 경우, 양자의 관계는 (20)식으로 표시된다.

1-R=CT^-f(H)……(20)

f(H)는 양대수지에 있어서의 각 습도의 CT값에 대한 항암제의 잔존율(1-항암제 분해율 R)의 변화(경사)를 습도의 함수로서 구한 것이다.

(20)식으로부터, CT값의 미소 증분 ΔCT에 있어서의 분해율의 증가 ΔR은

ΔR=f(H)×CT^-f(H)-1×ΔCT……(21)

도 9 및 도 10의 경우와 마찬가지로, 상정 습도 H1%에 있어서의 CT 설정값으로 종점 관리하는 경우, 계측된 습도가 H2%의 시간대에서 그대로 ΔCT를 채용하면, CT값이 CT 설정값에 이르러도 기대하는 항암제의 분해율이 얻어지지 않거나(H2<H1), 또는 과잉한 시간 분해 처리가 행해진다(H2>H1). 그 때문에, 계측된 습도가 상정값 H1%가 아닌 시간대에서는 CT값에 가산하는 CT 증분은 계측된 ΔCT가 아니라, (22), (23)으로 표시되는 보정된 CT 증분 ΔCTr을 채용하는 것이 바람직하다.

ΔCTr=G×ΔCT……(22)

G={f(H2)÷f(H1)}×CT^f(H1)-f(H2)…(23)

CT값과 잔존율(1-항암제 분해율 R)의 관계가 양대수지 상에서 가장 강한 상관이 확인되는 항암제의 분해 처리에 있어서도, 분해 환경의 습도가 예정값으로부터 변동하는 경우에, 가산하는 ΔCT를 예정 습도 H1과 계측 습도 H2에 의해 보정함으로써, 확실하고 또한 효율적으로 항암제의 분해 처리를 행할 수 있다.

상기 서술한 실시형태에 있어서, 다른 항암제 예를 들면 겜시타빈염산염(젬잘:등록상표), 파크리탁셀(탁솔:등록상표), 도세탁셀 수화물(탁소텔:등록상표) 등을 분해 대상으로 할 수 있다.

그 밖에 가습 환경하에서 항암제의 분해에 사용하는 항암제 분해 장치 및 항암제 분해 장치의 각 구성 또는 전체의 구조, 형상, 치수, 개수, 재질 등은 본 발명의 취지에 따라 적당히 변경할 수 있다.

본 발명은 조제시 등에 비산한 항암제를 분해하여, 의료 종사자 등에 대한 항암제의 폭로를 방지하기 위해서 이용할 수 있다.

14…연산 수단(CT값 관리 장치)
15…가습 수단(가습기)
Co…오존 농도
Ect…CT 설정값
H, H1, H2…상대습도

Claims

미리 가습 수단에 의해 가습된 환경에서의 CT값의 증가에 따른 항암제의 오존에 의한 분해 정도를 분해 환경에 있어서의 상대습도 및 상기 CT값의 함수로서 구하고,
상기 가습 수단에 의한 특정의 설정 습도를 상정하여 행하는 상기 항암제의 분해 처리에 있어서 상기 오존을 포함하는 가습된 공기의 상대습도 및 오존 농도를 측정하고,
소정 시간에 있어서의 상기 CT값의 증분을, 상기 함수를 적용하여 구한 상기 설정 습도에 있어서의 상기 분해 정도와 측정된 상기 상대습도에 있어서의 상기 분해 정도의 비를 사용하여 보정하고,
상기 항암제의 상기 오존에 의한 분해 처리를, 상기 CT값이 상기 설정 습도에 있어서의 분해 종점으로서 규정한 CT 설정값에 이르렀을 때에 종료시키는,
항암제 분해 방법.
제 1 항에 있어서, 항암제는 항암제인 플루오로유라실, 시타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 독소루비신 또는 에토포사이드이고,
상기 설정 습도로서 80% 이상을 선택하여 항암제를 분해하는 것을 특징으로 하는, 항암제 분해 방법.
오존을 포함하고 가습 수단에 의해 가습된 공기를 작용시켜 항암제를 분해하는 과정에 있어서의 CT값의 증가에 따른 상기 항암제의 분해 정도를, 상기 오존을 포함하는 공기의 상대습도 및 상기 CT값을 변수로 하는 함수로서 기억할 수 있는 기억 수단과,
습도계가 계측한 상대습도 및 오존 농도계가 계측한 오존 농도를 받아들이는 입력 수단과,
상기 기억 수단에 기억된 데이터 및 상기 입력 수단이 받아들인 데이터에 기초하여 연산 처리를 행하는 연산 수단을 가지고,
상기 연산 수단은,
소정 시간에 있어서의 상기 CT값의 증분을, 상기 함수를 적용하여 구한 상기 설정 습도에 있어서의 상기 분해 정도와 측정된 상기 상대습도에 있어서의 상기 분해 정도의 비를 사용하여 보정하고,
상기 항암제의 분해 처리를, 상기 CT값이 미리 상기 설정 습도에 있어서의 분해 종점으로서 상기 기억 수단에 기억된 CT 설정값에 이르렀을 때에 종료시키도록 구성된, 항암제 분해 장치.
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