KR102179351B1 - 2-((5z,8z,11z,14z,17z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산의 제조방법이 제공된다.

Description

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산의 제조방법{Method of Preparing 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-Icosa-5,8,11,14,17-Pentaenyloxy)Butanoic Acid}
본 출원은 2013년 2월 28일 출원되어 그 내용의 전체가 본원에 참조로서 포함된 미국 가출원 번호 제 61/770,601호의 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명은 지방산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112015093457356-pct00001
EPA 및 DHA와 같은 다중 불포화 지방산 (PUFAs)은 혈장 지질 농도의 조절, 심혈관 및 면역 기능, 인슐린 작용 및 신경 발달과 시각 기능과 같은 정상시의 건강 상태 및 만성 질병에 영향을 미치는 다양한 생리학적 과정에 효과를 나타낸다. 또한 몇몇의 다중 불포화 지방산 유도체는 유효한 생물학적 중요성을 나타낸다.
본 발명은 신규한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 제조방법을 제공한다. 상기 화합물 및 이와 유사한 화합물뿐만 아니라 이들의 제조방법은 WO 2010/128401에 기재되어 있다. WO 2010/128401에서는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH) 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드리드 (DIBAL-H)와 같은 환원제로 에이코사펜타엔산 (EPA)과 같은 천연 지방산의 카르복시산 에스테르를 환원함에 의해 직접적으로 지방 알코올이 제조될 수 있음을 기재하고 있다. WO 2010/128401에 따르면, 지방 알코올 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)이 t-부틸 2-브로모부티레이트로 치환되고, 다음 단계에서 t-부틸기를 제거하여 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)이 제조된다.
상기 기재된 방법은 몇 가지 단점을 가진다. 많은 양의 시약, 즉 용매 및 출발물질을 필요로 한다. 출발물질인, 예를 들어 어유로부터 제조되는 지방산 에스테르 및 특히 고순도의 EPA 에스테르는 상당히 고가이다. EPA 에틸 에스테르 (1)로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 상기 기재된 제조방법은 약 5 kg EPA 에틸 에스테르 (순도≥97%)로 출발할 때 25% 미만의 총 수득율을 제공한다. 따라서, 상업적인 관점에서 볼 때, 총 수득율을 높이고 발생하는 폐기물의 양을 감소시키는 것이 매우 중요하다. 대량으로 제조할 경우 바람직한 순도의 최종 생성물을 얻는 것도 또 다른 중요한 요인이다. 대부분의 유기 반응은 부산물을 발생하므로 용이하게 정제될 수 있는 생성물을 얻는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 WO 2010/128401에 기재된 방법에 비해 시약 및 용매의 사용량을 감소시키고 더 적은양의 폐기물을 생성한다. 또한, 본 발명의 방법은 향상된 순도 및 증가된 총 수득율로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-부탄산 (3)을 생성한다.
전술한 일반 설명 및 다음의 상세한 설명은 다만 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다 할 것이다.
이하에서는 본 발명의 세부적인 목적을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 명확한 기재를 위해 본원에서 사용되고, 명확해진 용어 및 정의는 본 발명의 의미를 설명하기 위한 것이다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
용어 "대략" 및 "약"은 언급된 숫자 또는 수치에 거의 동일함을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로 특정 양, 빈도, 또는 수치의 ±10%까지를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은
a) 환원제를 이용하여 화학식 (I)의 EPA 유도체를 이에 해당하는 알코올인 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)로 환원하는 단계;
Figure 112015093457356-pct00002
여기서, -C(=O)X는 카르복시산 또는 카르복시산 에스테르이고,
Figure 112015093457356-pct00003
b) 상기 a) 단계로부터의 상기 알코올(2)을 분리하는 단계;
c) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 형성하기 위하여 상기 b) 단계로부터 분리된 알코올과 2-브로모 부틸산을 반응시키는 단계;
Figure 112015093457356-pct00004
d) 상기 단계 c)로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 분리하는 단계; 및
e) 선택적으로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 정제하는 단계
를 포함하는 화학식 (I)의 EPA 유도체로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-부탄산 (3)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 (I)의 EPA 유도체에서 그룹 -C(=O)X는 카르복시산 또는 카르복시산 에스테르이다. 일 실시예에서, -C(=O)X는 카르복시산이다. 즉 상기 화학식 (I)의 화합물은 에이코사펜타엔산 (EPA)이다. 다른 실시예에서, -C(=O)X는 카르복시산 에스테르이다. 일 실시예에서, 상기 카르복시산 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 및 프로필 에스테르로부터 선택된다. 즉, 화학식 (I)의 EPA 유도체는 EPA 메틸 에스테르, EPA 에틸 에스테르, 또는 EPA 프로필 에스테르일 수 있다. 일 실시예에서, -C(=O)X는 C1-C3 카르복시산 에스테르이다. 적어도 일 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 EPA 유도체는 EPA 에틸 에스테르 (1)이다
Figure 112015093457356-pct00005
사용된 화학식 (I)의 EPA 유도체는 99% 미만의 순도를 가질 수 있고, 예를 들어, 이의 순도는 98% 미만, 95% 미만, 90% 미만, 85% 미만, 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 또는 40% 미만일 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 EPA 유도체는 약 98%의 순도를 갖는다 (GC에 의함). 적어도 일 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 EPA 유도체는 시판되고 있다.
사용된 EPA 에틸 에스테르(I)는 99% 미만의 순도를 가질 수 있고, 예를 들어, 이의 순도는 98% 미만, 95% 미만, 90% 미만, 85% 미만, 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 또는 40% 미만일 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 상기 EPA 에틸 에스테르는 약 98%의 순도를 갖는다. 적어도 일 실시예에서, 상기 EPA 에틸 에스테르는 약 97%의 순도를 갖는다. 적어도 일 실시예에서, 상기 EPA 에틸 에스테르는 시판되고 있다.
효율적이고 경쟁력 있는 정제방법이 가능한 경우, 고순도 EPA 유도체의 사용, 특히 대용량 사용에 대한 대안으로 60% 미만의 순도를 갖는 EPA 에틸 에스테르 (1)과 같은 화학식 (I)의 EPA 유도체가 사용 될 수 있고 비용 효율성을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 EPA 유도체는 야채, 미생물, 및/또는 동물 원료로부터 유래될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, EPA 유도체는 EPA이며, 야채, 미생물, 및/또는 동물 원료로부터 유래될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, EPA 유도체는 EPA 메틸 에스테르이며, 야채, 미생물, 및/또는 동물 원료로부터 유래될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, EPA 유도체는 EPA 에틸 에스테르 (1)이며, 야채, 미생물, 및/또는 동물 원료로부터 유래될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, EPA 유도체는 EPA 프로필 에스테르이며, 야채, 미생물, 및/또는 동물 원료로부터 유래될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 상기 동물 원료는 미네랄유이다.
적어도 일 실시예에서, 미네랄유는 어유이다.
화학식 (I)의 EPA 유도체의 환원에 적합한 환원제는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH), DIBAL-H (iBu2AlH), 및 디보란 (B2H6)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일 실시예에서, 화학식 (I)의 EPA 유도체는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH)을 이용하여 환원된다. 적어도 일 실시예에서, EPA 에틸 에스테르 (1)는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH)을 이용하여 환원된다. 다른 실시예에서, EPA 메틸 에스테르는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH)을 이용하여 환원된다. 다른 실시예에서, EPA 프로필 에스테르는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH)을 이용하여 환원된다. 또 다른 실시예에서, EPA는 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH)을 이용하여 환원된다.
EPA 에틸 에스테르와 같은 화학식 (I)의 EPA 유도체의 환원에 적합한 용매는 테트라히드로퓨란 (THF), 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE), 톨루엔, 1,4-디옥산, 2-메틸 테트라히드로퓨란 (MeTHF), 또는 이의 혼합물을 포함한다. 적어도 일 실시예에서, 화학식 (I)의 EPA 유도체의 환원에 적합한 용매는 THF, MTBE, 톨루엔, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서, EPA 유도체는 THF의 존재하에서 환원된다. 적어도 일 실시예에서, EPA 에틸 에스테르 (1)는 THF의 존재하에서 환원된다. 또 다른 실시예에서, EPA 에틸 에스테르 (1)는 THF의 존재하에서 LAH를 이용하여 환원된다. 일 실시예에서, 톨루엔과 같은 공용매가 사용될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, LAH는 THF:톨루엔 (2.4:1) 혼합물 내의 15% LAH 용액으로 제공될 수 있다.
a) 단계에 따른 EPA 에틸 에스테르와 같은 화학식 (I)의 EPA 유도체 (1)의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)로의 환원반응은 다양한 온도 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적어도 일 실시예에서, EPA 에틸 에스테르 (1)는 약 23 ℃의 상온에서 환원된다. 다른 실시예에서, EPA 에틸 에스테르 (1)는 23 ℃ 미만의 온도에서 환원된다. 적어도 일 실시예에서, EPA 에틸 에스테르와 같은 화학식 (I)의 EPA 유도체의 환원반응은 0 ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
a) 단계에서 생성된 알코올 (2)은 b) 단계에서 임의의 적합한 방법으로 분리된다. 적어도 일 실시예에서, b) 단계는 상기 반응을 퀀칭한 후 추출작업을 포함한다. 상기 반응 퀀칭을 위한 유용한 시약은, 예를 들어, 산(양성자 주게(proton donor))과 같은 다양한 수소화물 받게 (산화제), 에스테르, 알데히드, 및 케톤을 포함한다. 적어도 일 실시예에서, 상기 반응은 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 암모늄 클로라이드를 첨가하여 퀀칭한다. 일 실시예에서, 암모늄 클로라이드는 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 첨가된다. 수용액상의 pH는 산성 용액을 첨가하여 약 2로 조절된다. 적합한 산성 용액은, 예를 들어, HCl 또는 H2SO4 수용액을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 산성 용액은 6M HCl 수용액이다. 다음, 유기상은 브라인으로 세척되고 증발된다. 최종적으로, 반응 혼합물의 톨루엔 함량은 20-30 w/w%와 같이 0-30 w/w%로 조절된다.
b) 단계 후, 상기 방법에 의해 생성된 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)은 90% 초과의 순도, 또는 95% 초과의 순도와 같이 85% 초과의 순도로 수득될 수 있다. 출발물질은 완전히 알코올 (2)로 변환되고 수득율은 적어도 95%와 같이 적어도 90%이다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 포함하여 지방산 유도체 제조를 위한 유용한 중간체이다.
EPA 에틸 에스테르와 같은 화학식 (I)의 EPA 유도체 (1)로부터 본 발명의 방법에 의해 제조된 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)은 비용 효율성 및 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)으로의 합성 효율성을 제공한다.
또한, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)과 2-브로모 부틸산의 직접적 알킬화는 다른 공지의 방법에 비해 유리하다. 이러한 장점은 향상된 알킬화 공정의 조절, 높은 수득율, 적은 화학공정 단계, 저비용 및 전체적으로 보다 효율적인 공정을 포함한다. 이러한 장점들은 화합물 (3)의 대량 합성시 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 방법은 염소처리된 용매를 사용하지 않아 환경에 유익하다(V. Antonucci et al. Org . Process Res. Dev. (2011) 15: 939-941).
본 발명에 따른 직접적 알킬화 반응은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, c) 단계의 직접적 알킬화 반응은 염기의 존재하에서 수행된다. 적합한 염기는 NaOtBu, NaOH, NaOEt, 또는 NaH을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적어도 일 실시예에서, 염기는 NaOtBu 또는 NaOH를 포함한다. 적어도 일 실시예에서, 염기는 NaOtBu이다. 적어도 일 실시예에서, 염기는 MTBE 내의 NaOtBu 용액이다. 적어도 일 실시예에서, 염기는 MTBE 내의 10-20%의 NaOtBu 용액, 예를 들어 MTBE 내의 17%의 NaOtBu용액과 같이 MTBE 내의 5-30%의 NaOtBu 용액이다,
상기 직접적 알킬화 반응은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 상기 c) 단계의 반응은 용매 또는 용매의 혼합물의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), THF, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸테트라히드로퓨란 (2-MeTHF), 디에틸 에테르, 디메틸술폭시드 (DMSO), tert-부탄올 (t-BuOH), 또는 이의 혼합물을 포함한다.
적어도 일 실시예에서, 상기 c) 단계에서 사용된 용매는 테트라히드로퓨란 (THF), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔, 또는 이의 혼합물이다. 적어도 일 실시예에서, c) 단계는 THF 및 MTBE의 혼합물에서 수행된다. 적어도 일 실시예에서, 상기 c) 단계에서 사용된 용매는 THF이다. 또한, 상기 용매는 MTBE이다.
c) 단계의 직접적 알킬화 반응은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, THF와 같은 용매, 알코올 (2) 및 2-브로모 부틸산은 반응 용기에 동시에 충전된다. 다른 실시예에서, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)는, 예를 들어, 용매의 용액 또는 용매로 존재할 수 있다. 염기는 상기 용액에 직접적으로 첨가될 수 있다. 또한, 염기는 동일한 또는 상이한 용매의 용액으로 (2)의 용액에 첨가될 수 있다. 또한, 2-브로모 부틸산은 용매 없이 깔끔하게 첨가되거나, 용매 또는 용매의 혼합물로 반응 용기에 첨가될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 염기는 용매 또는 용매 혼합물에 첨가되고 용액 또는 현탁액으로 상기 c) 단계의 반응에 첨가된다.
2-브로모 부틸산은 1회 또는 그 이상으로 나뉘어 상기 c) 단계의 반응에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 2-브로모 부틸산은 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 나뉘어 반응에 첨가될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 2-브로모 부틸산은 2회 또는 그 이상으로 나뉘어 반응에 첨가된다. 적어도 일 실시예에서, 2-브로모 부틸산은 상기 반응 혼합물에 연속적으로 첨가될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 2-브로모 부틸산은 상기 반응 혼합물에 배치식 및 연속적 첨가의 조합으로 첨가될 수 있다.
또한, 염기는 상기 c) 단계에서 반응에 1회 또는 그 이상으로 나뉘어 첨가될 수 있다. 예를 들어, MTBE 내의 NaOtBu 용액은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 또는 그 이상으로 나뉘어 반응에 첨가될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, MTBE 내의 NaOtBu 용액은 3회 또는 그 이상으로 나뉘어 c) 단계의 반응에 첨가될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, MTBE 내의 NaOtBu 용액은 연속적으로 c) 단계의 반응에 첨가될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, MTBE 내의 NaOtBu 용액은 배치식 및 연속적 첨가의 조합으로 c) 단계의 반응에 첨가될 수 있다. 다른 실시예에서, NaOtBu은 고체 형태로 c) 단계의 반응에 첨가될 수 있다.
적어도 일 실시예에서, 부분 첨가는 약 30 분 내지 약 60 분에 걸쳐 첨가된다. 일 실시예에서, 부분 첨가는 약 30 분에 걸쳐 첨가된다. 일 실시예에서, 부분 첨가는 약 60 분에 걸쳐 첨가된다. 적어도 일 실시예에서, 부분 첨가는 첨가 사이를 약 60 분으로 첨가된다. 적어도 일 실시예에서, 부분 첨가는 첨가 사이를 약 60 분과 같이 적어도 30 분으로 첨가된다. 점진적 부분 첨가는 향상된 알킬화 공정의 조절 및 적은 양의 불순물을 초래한다.
c) 단계의 직접적 알킬화 반응은 다양한 온도 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적어도 일 실시예에서, c) 단계의 직접적 알킬화 반응은 약 23 ℃의 상온에서 수행된다. 다른 실시예에서, c) 단계의 직접적 알킬화 반응은 23 ℃ 미만의 온도에서 수행된다. 적어도 일 실시예에서, c) 단계의 직접적 알킬화 반응은 5 ℃ 내지 10 ℃와 같이 5 ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
d) 단계의 분리는 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, d) 단계는 배치식 또는 연속적 방식의 수성 추출(예를 들어, 향류 추출 (CCE) 또는 향류 크로마토그래피 (CCC) (HPCCC 및 HSCCC 포함))을 포함한다. 적어도 일 실시예에서, 생성물의 컨주게이션, cis/trans 이성질체화, 또는 이의 조합을 방지하기 위하여 반응은 소량의 물을 함유하는 산의 첨가에 의해 퀀칭된다. 일 실시예에서, 산은 포름산이다. 일 실시예에서, 산 첨가 동안의 온도는 약 5 ℃ 내지 10 ℃이다. 그 후, 물은 c) 단계의 반응 혼합물에 첨가된다. 일 실시예에서, 물을 첨가하는 동안의 온도는 약 5 ℃ 내지 10 ℃이다. PH는 2.5 미만으로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 약 2-2.5로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 con. HCl 및 물의 1:1 혼합물에 의해 조절된다. 상은 분리되고 수용액상은 적합한 유기 용매로 1회 또는 그 이상으로 추출된다. 적합한 용매는 MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 2-메틸테트라히드로퓨란, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일 실시예에서, 용매는 MTBE이다. 적어도 일 실시예에서, 혼합된 유기상은 물로 1회 또는 그 이상으로 세척된다. 적어도 일 실시예에서, 혼합된 유기상은 물로 적어도 1회, 바람직하게는 3회 세척된다. 유기상은 황산 나트륨으로 건조되고 셀라이트와 같은 규조토를 통해 여과된 후 용매는 증발되어 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 수득한다.
일 실시예에 따르면(단계 d1), 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 2-메틸테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 유기 용매에 용해될 수 있다. 일 실시예에서, 잔여물은 2-메틸테트라히드로퓨란에 용해된다. 용해된 잔여물은 연속하여 NaHCO3(aq) 포화용액 및 NaCl(aq) 포화용액으로 1회 또는 그 이상으로 세척된다. 물 및 2-메틸테트라히드로퓨란은 유기상에 첨가되고 pH는 pH 12-13과 같이 8 이상으로 조절되어 상 분리 전에 생성물을 수용액상으로 이동시킨다. 일 실시예에서, pH는 50% NaOH 수용액의 첨가에 의해 조절된다. 수용액상은 2-메틸 테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 유기 용매로 세척된다. 일 실시예에서, 수용액상은 2-메틸 테트라히드로퓨란으로 세척된다. 수용액상은 활성탄 및 셀라이트을 이용하여 정제되고 pH는 HCl(aq)과 같은 산으로 약 2-2.5로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 con. HCl에 의해 조절된다. 생성물은 유기 용매로 추출되고 물로 세척된다. 일 실시예에서, 유기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)이다. 용매는 증발된다. 잔여물은 유기 용매에 용해될 수 있다. 일 실시예에서, 용매는 펜탄이다. 용해된 생성물은 실리카를 이용하여 정제될 수 있다. 진공 증류 전에 안정화제 (예를 들어, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT))는 생성물에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 안정화제는 BHA이다. 최종 생성물은 빛 및 수분으로부터 보호하기 위하여 불활성 분위기 하에서 유지되어야 한다.
또한, 일 실시예에 따르면 (단계 d2), 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 CCE에 의해 정제된다. 유기상은 CCE에 적합한 용매 또는 용매 혼합물이다 (예를 들어, MTBE, 톨루엔, 펜탄, 헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트, 메틸 시클로헥산, 2-메틸테트라히드로퓨란 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물). 유기상은 산(예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)) 또는 염기(예를 들어 트리에틸아민)를 함유할 수 있다. 일 실시예에서, 잔여물은 펜탄 내의 10 w/w% 용액과 같이 펜탄 내의 5-50 w/w% 용액을 제공하기 위하여 펜탄에 용해된다. 수용액상은 물 또는, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세토니트릴 또는 아세톤의 수용액이다. 수용액상은 산(예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 TFA) 또는 염기 (예를 들어 트리에틸아민)를 함유할 수 있다. 일 실시예에서, 수용액은 67% 메탄올 수용액과 같은 메탄올 수용액이다. 상(phase)은 적합한 유속의 CCE에 적용된다. CCE는 2-브로모 부틸산 및 크로톤산과 같은 불순물 농도가 ICH 가이드라인 (ICH Topic Q 3 B (R2) Impurities in New Drug products)에 부합될 때까지 계속/반복된다. 가능하다면, 적합한 분획은 회수되고 진공하에서 농축된다. 잔여물은 적합한 유기 용매 (예를 들어, 2-메틸테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 또는 메틸 시클로헥산)에 용해될 수 있다. 일 실시예에서, 잔여물은 2-메틸테트라히드로퓨란에 용해된다. 물 또는 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세토니트릴 또는 아세톤 수용액은 유기상에 첨가된다. 일 실시예에서, 용액은 물이고, 상 분리 전에 생성물을 수용액상으로 이동시키기 위하여 pH는 pH 12-13과 같이 8 이상으로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 50% NaOH 수용액의 첨가에 의해 조절된다. 수용액상은 적합한 유기 용매 (예를 들어, 2-메틸 테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물)로 세척된다. 일 실시예에서, 수용액상은 2-메틸 테트라히드로퓨란으로 세척된다. 수용액상 활성탄 및 셀라이트의 사용으로 정제되고 pH는 HCl(aq)과 같은 산으로 2-2.5와 같이 2.5 미만으로 조절될 수 있다. 일 실시예에서, pH는 con. HCl에 의해 조절된다. 생성물은 적합한 유기 용매 (예를 들어, 2-메틸테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물)로 추출되고 물로 세척된다. 일 실시예에서, 유기 용매는 MTBE이다. 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 적합한 유기 용매 (예를 들어, 2-메틸테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물)에 용해된다. 일 실시예에서, 용매는 펜탄이다. 용해된 생성물은 실리카를 이용하여 정제될 수 있다. 진공하에서 증발되기 전에 안정화제 (예를 들어, BHA 또는 BHT)는 생성물에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 안정화제는 BHA이다. 최종 생성물은 빛 및 수분으로부터 보호하기 위하여 불활성 분위기 하에서 유지되어야 한다.
또한, 일 실시예에 따르면 (단계 d3), 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 CCE에 의해 정제된다. 유기상은 CCE에 적합한 용매 또는 용매 혼합물이다 (예를 들어, MTBE, 톨루엔, 펜탄, 헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트, 메틸 시클로헥산, 2-메틸테트라히드로퓨란 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물). 유기상은 산(예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)) 또는 염기(예를 들어 트리에틸아민)을 함유할 수 있다. 일 실시예에서, 잔여물은 펜탄 내의 10 w/w% 용액과 같이 펜탄 내의 5-50 w/w% 용액을 제공하기 위하여 펜탄에 용해된다. 수용액상은 물 또는 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세토니트릴 또는 아세톤 수용액이다. 수용액상은 산(예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 TFA) 또는 염기 (예를 들어 트리에틸아민)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 수용액은 67% 메탄올 수용액과 같은 메탄올 수용액이다. 상은 적합한 유속의 CCE에 적용된다. CCE는 2-브로모 부틸산 및 크로톤산과 같은 불순물 농도가 ICH 가이드라인 (ICH Topic Q 3 B (R2) Impurities in New Drug products)에 부합될 때까지 계속/반복된다. 가능하다면, 적합한 분획은 회수되고 진공하에서 농축된다. 잔여물은 적합한 유기 용매 (예를 들어, 2-메틸테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 또는 메틸 시클로헥산)에 용해될 수 있다. 일 실시예에서, 잔여물은 펜탄에 용해된다 (CCE를 통해 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 얻기 위해 사용된 용매/용리액이 펜탄인 경우, 이의 부피는 적합한 정도가 되도록 농축 또는 펜탄의 첨가에 의해만 조절될 수 있다). 적합한 공용매 (예를 들어, 2-메틸테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄 또는 메틸 시클로헥산)가 상기 펜탄 용액에 첨가된다. 일 실시예에서, 용매는 MTBE이다. 물 또는 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세토니트릴 또는 아세톤 수용액이 상기 용액에 첨가된다. 일 실시예에서, 첨가된 용액은 메탄올 및 물이고 상 분리 전에 pH는 생성물을 수용액상으로 이동시키기 위하여 pH 12-13과 같이 8 이상으로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 염기, 예를 들어, NaOH에 의해 조절된다. 일 실시예에서, 40% NaOH 수용액이 첨가된다. 수용액상은 적합한 유기 용매 (예를 들어, 2-메틸 테트라히드로퓨란, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 메틸 시클로헥산, 또는 이의 혼합물)로 세척된다. 일 실시예에서, 수용액상은 MTBE로 세척된다. 수용액상은 활성탄 및 셀라이트의 사용에 의해 정제될 수 있다. 수용액상은 적합한 유기 용매 (예를 들어, MTBE, 톨루엔, 헵탄, 펜탄, 2-메틸테트라히드로퓨란, 또는 메틸 시클로헥산)에 첨가된다. 일 실시예에서, 용매는 펜탄이다. PH는 2.5 미만으로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 HCl (aq)로 약 2-2.5로 조절된다. 일 실시예에서, pH는 con. HCl 및 물의 1:1 혼합물에 의해 조절된다. 상기 상은 교반되고 분리된다. 수용액상은 상기 기재된 유기 용매로 1회 또는 그 이상으로 추출될 수 있다. 결합된 유기 용매는 물 및/또는 브라인으로 세척될 수 있다. 용매는 증발된다. 상기 잔여물은 적합한 유기 용매에 용해될 수 있다. 일 실시예에서, 용매는 펜탄이다. 용해된 생성물은 실리카를 이용하여 정제될 수 있다. 진공하에서 증발되기 전에 안정화제 (예를 들어, BHA 또는 BHT)는 생성물에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 안정화제는 BHA이다. 최종 생성물은 빛 및 수분으로부터 보호하기 위하여 불활성 분위기 하에서 유지되어야 한다.
또한, 일 실시예에 따르면 (단계 d4), 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 CCC에 의해 정제된다. 유기상은 CCC에 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, MTBE, 톨루엔, 펜탄, 헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트, 메틸 시클로헥산, 2-메틸테트라히드로퓨란 또는 톨루엔, 또는 이의 혼합물)이다. 유기상은 산 (예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 TFA) 또는 염기 (예를 들어 트리에틸아민)를 함유할 수 있다. 일 실시예에서, 유기 용매는 0.1% 아세트산을 함유하는 헥산이다. 수용액상은 물 또는 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세토니트릴 또는 아세톤 수용액이다. 수용액상은 산(예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 TFA) 또는 염기 (예를 들어 트리에틸아민)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 수용액은 0.1% 아세트산을 함유하는 메탄올 내의 15% 수용액과 같은 0.1% 아세트산을 함유하는 메탄올 수용액이다. CCC는 적합한 유속에서 역상 모드(reverse phase mode), 정상 모드(normal phase mode) 또는 이중 모드(dual-mode)에서 수행될 수 있다. 상기 정제는 원하는 순도의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 얻을 때까지, 예를 들어 적합한 정도의 불순물에 이르기까지, 계속/반복된다. 상기 용해된 생성물은 상기 과정 중에 활성탄 및/또는 실리카로 정제될 수 있다. 진공 증류 전에 안정화제 (예를 들어, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT))는 생성물에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 안정화제는 BHA이다. 최종 생성물은 빛 및 수분으로부터 보호하기 위하여 불활성 분위기 하에서 유지되어야 한다.
또한, 일 실시예에 따르면 (단계 d5), 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 상기 기재된바와 같이 CCE 및 CCC의 조합에 의해 정제된다. 상기 정제는 불순물의 농도가 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)에 대한 원료 의약품 규격(drug substance specification)에 부합될 때까지 계속된다. 상기 용해된 생성물은 상기 과정 중에 활성탄 및/또는 실리카로 정제될 수 있다. 진공 증류 전에 안정화제 (예를 들어, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT))는 생성물에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 안정화제는 BHA이다. 최종 생성물은 빛 및 수분으로부터 보호하기 위하여 불활성 분위기 하에서 유지되어야 한다.
또한, 일 실시예에 따르면 (단계 d6), 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 상기 기재된 바와 같이 배치식 추출 및 CCC의 조합에 의해 정제된다. 상기 정제는 불순물의 농도가 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)에 대한 원료 의약품 규격(drug substance specification)에 부합될 때까지 계속된다. 상기 용해된 생성물은 상기 과정 중에 활성탄 및/또는 실리카로 정제될 수 있다. 진공 증류 전에 안정화제 (예를 들어, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT))는 생성물에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 안정화제는 BHA이다. 최종 생성물은 빛 및 수분으로부터 보호하기 위하여 불활성 분위기 하에서 유지되어야 한다.
단계 e)의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 정제를 위한 적합한 기술은 본 발명의 기술분야에서 공지된 방법의 크로마토그래피 (예를 들어, 플래쉬 크로마토그래피, HPLC, 초임계 유체, 연속식 흡착 분리 장치 (simulated moving bed, SMB), MCSGP(multicolumn countercurrent solvent gradient purification), 및 HPCCC (high performance Counter Current chromatography)의 사용에 의한) 또는 증류법을 포함한다.
단계 e)의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 광학 분할을 위한 적합한 기술은 본 발명의 기술분야에서 공지된 방법의 광학 분할제를 이용한 분리 및 칼럼 크로마토그래피 (예를 들어, 플래쉬 크로마토그래피, HPLC, 초임계 유체, 연속식흡착분리장치 (SMB), MCSGP, 및 HPCCC)의 사용에 의한) 또는 증류법을 이용한 분리, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피를 이용한 분리를 포함한다. 광학 분할제를 이용한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 광학 분할에 대한 일 실시예가 WO 2012/059818의 실시예 3 내지 5에 기재되어 있다.
PUFA가 매우 불포화이므로 이의 산소에 대한 노출은 제어되어야 한다. 따라서, 적어도 일 실시예에서, 본 발명의 단계 a) 내지 e)는 산소에 대한 노출을 최소화하여 수행된다. 적어도 일 실시예에서, 단계 a) 내지 e)는 질소 또는 아르곤 가스와 같은 불활성 분위기하에서 수행된다.
적어도 일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 EPA 에틸 에스테르 (1)로부터 시작하여 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 80%와 같이 적어도 50%의 총 수득율로 수득된다.
적어도 일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)은 적어도 95% 순도, 적어도 97% 순도, 또는 적어도 99% 순도와 같이 적어도 90% 순도로 수득된다.
반응 단계는 대량으로 수행될 수 있다. 적어도 일 실시예에서, "대량"은 적어도 5 kg, 적어도 8 kg, 적어도 10 kg, 적어도 25 kg, 적어도 50 kg, 적어도 100 kg, 적어도 250 kg, 또는 적어도 500 kg과 같이 적어도 1 kg의 출발물질, 중간체, 또는 시약의 사용을 의미한다.
본 발명의 방법은 WO 2010/128401에 기재된 방법에 비해 시약 및 용매의 사용량을 감소시키고 더 적은 양의 폐기물을 생성한다. 또한, 본 발명의 방법은 향상된 순도 및 증가된 총 수득율로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-부탄산 (3)을 생성한다.
실시예
본원에 사용된 약어는 다음의 화합물, 시약 및 치환기를 나타낸다: 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu 또는 tBuONa); 수산화 나트륨 (NaOH); 테트라히드로퓨란 (THF); 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE); 탈이온수 (DI 물); 부틸히드록시아니솔 (BHA); 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH). 본원에 사용된 기타 약어는 다음과 같다: 수용액 (aq.), 당량 (eq.). 약어가 달리 표시되지 않은 경우, 일반적으로 허용되는 의미를 가진다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고, 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 기술분야의 숙련된 화학자에게 알려진 표준 기술 및 본 실시예에 기재된 것과 유사한 기술은 적절하게 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한: 생성물의 처리 및 저장과 같이 모든 반응은 질소 분위기하에서 수행되었다; 모든 반응은 상온에서, 특히 18-25℃에서, 적어도 98%의 순도를 갖는 용매로 무수물의 조건하에서 수행되었다; 수득율은 다만 예시를 위해 제공되고 달성할 수 있는 최대치라고는 할 수 없다.
실시예 1
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)의 제조방법
Figure 112015093457356-pct00006
THF (380 kg)는 반응기에 채워지고 10-15 ℃로 냉각되었다. THF-톨루엔 혼합물 (2.4:1) 내의 36.7 kg의 15% LAH 용액 (5.5 kg 유효성분)이 첨가되었다. 0-15 ℃의 온도를 유지하면서 EPA 에틸 에스테르 (1) (80 kg, ≥97% 순도)가 서서히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 완전히 용해될 때까지 0-15 ℃에서 교반되었다.
에틸 아세테이트 (6.4 kg)는 5-15 ℃에서 30-45 분에 걸쳐 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 0-15 ℃에서 약 30-40 분동안 교반되었다. 108 kg의 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후 물 (160 kg)이 첨가되었고, pH는 6M HCl 수용액으로 약 2로 조절되었다. 상은 분리되었고, 유기상은 브라인 (190 kg)으로 세척되었다. 유기상은 증발되었고, 톨루엔 함량은 약 22 w/w%로 조절되었다. 목표 화합물 (2)의 순도는 적어도 95% (HPLC)로 측정되었다.
실시예 2
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 제조방법
Figure 112015093457356-pct00007
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2) (10 kg, 1.0 eq.), THF (94 kg), 및 2-브로모 부틸산 (8.6 kg, 1.5 eq.)은 상온에서 반응기에 채워졌다. 상기 반응 혼합물은 5-10 ℃로 냉각되었다. 30-60 분에 걸쳐, MTBE 내의 47 kg의 17% NaOtBu 용액 (8 kg 유효성분, 2.4 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 30 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, MTBE 내의 7.6 kg의 17% NaOtBu 용액 (0.4 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, 2-브로모 부틸산 (5.8 kg, 1.0 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, MTBE 내의 15.9 kg의 17% NaOtBu 용액 (0.8 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, MTBE 내의 7.7 kg의 17% NaOtBu 용액 (0.4 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분동안 교반되었다. 반응온도는 5-10 ℃로 유지되었고, 포름산 (0.8 kg, 0.5 eq.) 및 물 (26.5 kg)이 첨가되었다. 반응은 15-25 ℃에서 교반되었고, pH는 1:1 con. HCl 및 DI 물을 이용하여 2-2.5로 조절되었다. 유기상 및 수용액상은 분리되었고, 수용액상은 MTBE (2 x 17.6 kg)로 추출되었다. 결합된 유기상은 DI 물 (26.6 kg)로 3회 세척되었다. 필요에 따라, 유기상은 한번 더 DI 물로 세척되었다. 유기상은 셀라이트 (2.0 kg) 및 Na2SO4 (8.0 kg)로 건조되었고, 고형물은 여과되고 MTBE (15 kg)로 세척되었다. 유기상은 박막증류장치를 이용하여 증발되었다. 미정제 생성물 혼합물은 2-메틸테트라히드로퓨란 (2-MeTHF) (48 kg)에 용해되었고, 포화 NaHCO3 수용액 (28 kg)으로 세척 후, 포화 NaCl 수용액 (27.5 kg)으로 세척되었다. 선택적으로, 세척과정은 잔류하는 2-브로모 부틸산 및/또는 크로톤산을 제거하기 위해 반복된다. 2-MeTHF (282 kg) 및 DI 물 (285 kg)은 미정제 생성물에 첨가되고 pH는 생성물을 수용액상으로 이동시키기 위해 50% NaOH 수용액으로 12-13으로 조절되었다. 상기 혼합물을 30 분동안 교반 후 상이 분리되도록 적어도 30 분 동안 방치되었다. 상은 분리되고, 2-MeTHF (280 kg)은 수용액상에 첨가되었다.
상기 혼합물을 30 분동안 교반되었다. 상은 다시 분리되도록 적어도 30 분동안 방치된 후 분리되었다. 수용액상은 셀라이트 (2.2 kg) 및 활성탄 (1 kg)으로 정제되고, 고형분은 여과되고 12 kg의 20% 수용액 NaOH으로 세척되었다. PH는 conc. HCl(aq.)로 2-2.5로 조절되었고, 반응 혼합물은 MTBE (3 x 22 kg)로 추출되었다. 결합된 유기상은 DI 물 (30 kg)로 세척되고, 유기상은 실리카로 (9.4 kg) 정제되었다. 고형분은 여과되고 MTBE (20 kg)으로 세척되었다. 유기상은 박막증류장치를 통과함으로써 2회 농축되었다. 잔여물은 펜탄 (54 kg)에 용해되고, 실리카 (0.8 kg)을 이용하여 2회 정제되었고, 매 회 여과 및 펜탄 (7 kg)에 세척되었다. BHA 안정화제 (0.03%)가 첨가되었다. 혼합물은 0.5 mm 필터 상에서 여과되고 용매는 진공하에서 증발되어 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 수득하였다. EPA 에틸 에스테르 (1)을 출발물질로 한 총 수득율은 약 53%이었다. 순도는 HPLC에 의해 96.9%가 되도록 측정되었다.
실시예 3
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 제조방법
Figure 112015093457356-pct00008
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2) (25 kg, 1.0 eq.), THF (235 kg), 톨루엔 (7 kg) 및 2-브로모 부틸산 (21.5 kg, 1.5 eq.)은 상온에서 반응기에 채워졌다. BHT 레벨은 3000 ppm으로 조절되었다. 상기 반응 혼합물은 5-10 ℃로 냉각되었다. 30-60 분에 걸쳐, MTBE 내의 117.6 kg의 17% NaOtBu 용액 (20 kg 유효성분, 2.4 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 30 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, MTBE 내의 19.4 kg의 17% NaOtBu 용액 (0.4 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분 동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, 2-브로모 부틸산 (14.5 kg, 1.0 eq.) 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, MTBE 내의 40 kg의 17% NaOtBu 용액 (0.8 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분동안 교반되었다. 30 분에 걸쳐, MTBE 내의 19.4 kg의 17% NaOtBu 용액 (0.4 eq.)이 첨가되었다. 첨가가 종료된 후, 반응은 5-10 ℃에서 60 분 동안 교반되었다. 반응온도는 5-10 ℃로 유지되었고, 포름산 (2 kg, 0.5 eq.) 및 물 (66 kg)이 첨가되었다. 반응은 15-25 ℃에서 교반되었고 pH는 1:1 con. HCl 및 DI 물을 이용하여 2-2.5로 조절되었다. 유기상 및 수용액상은 분리되었고, 수용액상은 MTBE (2 x 44 kg)로 추출되었다. 결합된 유기상은 DI 물(66 kg)로 3회 세척되었다. 필요에 따라, 유기상은 한번 더 DI 물로 세척되었다. 유기상은 Na2SO4 (20.0 kg) 및 셀라이트 (5.0 kg)로 건조되었고, 고형물은 여과되고 MTBE (15 kg)로 세척되었다. 유기상은 박막증류장치를 이용하여 증발되었다. 미정제 생성물 혼합물 (미정제 생성물 A)은 2-메틸테트라히드로퓨란 (2-MeTHF) (140 kg)에 용해되고, 포화 NaHCO3 수용액 (70 kg)으로 세척된 후 포화 NaCl 수용액 (70 kg)으로 세척되었다. 선택적으로, 세척과정은 잔류하는 2-브로모 부틸산 및/또는 크로톤산을 제거하기 위해 반복된다. 2-MeTHF (710 kg) 및 DI 물 (710 kg)은 미정제 생성물 B에 첨가되고, pH는 생성물을 수용액상으로 이동시키기 위해 50% NaOH 수용액으로 12-13으로 조절되었다. 상기 혼합물을 30 분동안 교반 후, 상이 분리되도록 적어도 30 분 동안 방치되었다. 상은 분리되고, 2-MeTHF (700 kg)은 수용액상에 첨가되었다. 상기 혼합물을 30 분동안 교반되었다. 상은 다시 분리되도록 방치된 후 분리되었다. 수용액상은 활성탄 (2.5 kg) 및 셀라이트 (5.5 kg)으로 정제되고, 고형분은 여과되고 30 kg의 20% 수용액 NaOH으로 세척되었다. 결합된 수용액상은 셀라이트 (5.5 kg)로 정제되고, 고형분은 여과 및 30 kg의 20% 수용액 NaOH로 세척되었다. PH는 conc. HCl(aq.)로 2-2.5로 조절되었고, 반응 혼합물은 MTBE (3 x 55 kg)로 추출되었다. 결합된 유기상은DI 물 (74 kg)로 세척되었다. 유기상은 박막증류장치를 2회 통과함으로써 농축되었다. 잔여물은 펜탄 (135 kg)에 용해되고, 실리카 (2 kg)을 이용하여 2회 정제되었고, 매 회 여과 및 펜탄 (17.5 kg)에 세척되었다. BHA 안정화제 (0.03%)가 첨가되었다. 혼합물은 0.5 mm 필터 상에서 여과되고 용매는 진공하에서 증발되어 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 수득하였다. EPA 에틸 에스테르 (1)을 출발물질로 한 총 수득율은 약 65%이었다. 순도는 HPLC에 의해 96%가 되도록 측정되었다.
실시예 4
CCE를 이용한 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 정제방법.
정제는 충전된 칼럼형 추출 장치를 이용하여 수행되었다; 내경(inner diameter): 40 mm, 길이: 520 mm, 충전: 1/8" 딕슨-고리(Dixon-rings, 스테인리스강). 펜탄 내의 10 w/w%의 미정제 PRB-01022 용액 (실시예 3의 미정제 생성물 A와 동일)은 20 mL/min의 유속으로 상기 추출 장치의 하단에 주입되고, 67% 메탄올 수용액도 20 mL/min의 유속으로 상기 추출 장치의 상단에 주입되었다. 밀턴-로이 LMI 도징 펌프(Milton-Roy LMI dosing pump)는 용액을 확산시키기 위하여 사용되었다. 첫 번째 실행 후, 펜탄 용액 내의 크로톤산의 농도는 < 0.0118 w/w% 이었고, 2-브로모 부틸산의 농도는 0.49 w/w%이었다. 펜탄상은 상기 기재된 공정을 반복함으로써 추가로 정제되었다. 두 번째 실행 후, 펜탄 용액 내의 크로톤산의 농도는 0.0002 w/w% (2 ppm)이었고, 2-브로모 부틸산의 농도는 0.015 w/w% (150 ppm)이었다. 상기 과정은 크로톤산 및 2-브로모 부틸산의 농도가 추가로 낮아지도록 반복되었다.
실시예 5
배치식 추출을 이용한 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 다른 정제방법.
미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3) (50 g, 실시예 3의 con. 미정제 B와 동일)은 펜탄 (240 mL)에 용해된 후, MTBE (680 ml), MeOH (200 ml) 및 DI-물 (400 ml)이 첨가되었다. PH는 40 % NaOH (aq, 18 mL)로 12-13으로 조절되었다. 상기 혼합물은 상 분리 전에 30 분 동안 교반되었다. 상은 분리되고 수용액상은 MTBE (2x820 mL)로 2회 세척되었다. 펜탄 (200 ml)이 상기 수용액상에 첨가되고, 혼합물은 con. HCl 및 물 (30 ml)의 1:1 혼합물로 pH=2로 산성화되었다. 상기 혼합물은 교반된 후 방치되었다. 상은 분리되고 유기상은 진공하에서 농축되어 43 g 생성물 (HPLC 순도 95,63 %)이 수득되었다.
실시예 6
CCC를 이용한 미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)의 정제방법.
미정제 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3) (300 mg, 실시예 3의 con. 미정제 B와 동일) (HPLC에 의한 60% 순도)는 62 % 순도 (GC)의 EPA 에틸 에스테르로부터 제조되었다. 미정제 생성물은 역상 모드(reverse phase mode) (즉, 수용액상은 이동상이다)에서 헥산:메탄올:물 (20:17:3) +0.1% 아세트산의 용매 시스템을 이용하여 등용매 용리 CCC를 수행하여 정제되었다. 적절한 분획은 회수되어 96% 순도의 생성물을 제공하였다.

Claims (97)

  1. a) 환원제를 이용하여 화학식 (I)의 에이코사펜타엔산 (EPA) 유도체를 이에 해당하는 알코올인 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)로 환원하는 단계;
    Figure 112019019537391-pct00009
    ,
    여기서, -C(=O)X는 카르복시산 또는 카르복시산 에스테르이고,
    Figure 112019019537391-pct00010
    ;
    b) 상기 a) 단계로부터 상기 알코올(2)을 분리하는 단계;
    c) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 형성하기 위하여 상기 b) 단계로부터 분리된 알코올과 2-브로모 부틸산을 반응시키는 단계;
    Figure 112019019537391-pct00011
    ;
    d) 상기 단계 c)로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 분리하는 단계; 및
    e) 선택적으로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 정제하는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 EPA 유도체로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-부탄산 (3)을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, -C(=O)X는 카르복시산이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 에이코사펜타엔산 (EPA)인 방법.
  3. 제1항에 있어서, -C(=O)X는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 및 프로필 에스테르로부터 선택되는, 카르복시산 에스테르인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 카르복시산 에스테르는 에틸 에스테르이고, 상기 화학식 (I)의 EPA 유도체는 EPA 에틸 에스테르 (1)인 방법
    Figure 112019019537391-pct00012

  5. 제1항에 있어서, 상기 환원제는 리튬 알루미늄 하이드리드 (lithium aluminum hydride, LAH), 디이소부틸 알루미늄 하이드리드 (diisobutylaluminum hydride, DIBAL-H), 및 디보란 (diborane, B2H6)으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 a) 단계의 반응은 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 1,4-디옥산, 2-메틸 테트라히드로퓨란, 또는 이의 혼합물의 존재하에서 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 a) 단계의 반응은 23 ℃ 이하 또는 0 ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 b) 단계에서 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)을 분리하는 단계는 추출작업을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 b) 단계에서 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)을 분리하는 단계는 물을 첨가하는 단계 및 산성 용액으로 수용액 상을 pH 2로 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 b) 단계에서 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)을 분리하는 단계는 유기상을 브라인으로 세척하는 단계, 상을 분리하는 단계, 및 유기 용매를 증발시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계의 반응은 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨 (NaOH), 소듐에톡시드 (NaOEt), 수소화나트륨 (NaH), 및 소듐tert-부톡시드 (NaOtBu)로부터 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기는 NaOtBu인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계의 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, N-메틸-2-피롤리돈, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디메틸술폭시드, tert-부탄올, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 용매의 존재하에서 수행되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계의 반응의 적어도 일부분은 23 ℃ 이하, 5 ℃ 내지 15 ℃, 또는 5 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 d) 단계는 수성 추출을 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 EPA 유도체는 야채, 미생물, 동물, 및 이의 조합으로부터 선택된 원료로부터 유래되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 a) 내지 e) 단계는 산소에 대한 노출을 최소화하여 수행되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 a) 내지 e) 단계는 불활성 분위기에서 수행되는 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    a) 테트라히드로퓨란 내의 리튬 알루미늄 하이드리드의 존재하에서 0℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 97% 또는 98%의 순도를 갖는 EPA 에틸 에스테르 (1)를 이에 해당하는 알코올 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2)로 환원하는 단계:
    Figure 112020077120272-pct00013
    ,
    Figure 112020077120272-pct00014
    ;
    b) 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 퀀칭한 후 추출작업에 의해 상기 a) 단계로부터 상기 알코올 (2)을 분리하는 단계;
    c) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 형성하기 위하여 테트라히드로퓨란 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)의 혼합물에서 소듐tert-부톡시드 (NaOtBu)의 존재하에서 적어도 부분적으로 5℃ 내지 15℃의 온도에서 상기 b) 단계로부터 분리된 알코올 (2)을 2-브로모 부틸산과 반응시키는 단계
    Figure 112020077120272-pct00015
    ;
    d) 상기 c) 단계로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 수성 추출에 의해 분리하는 단계; 및
    e) 선택적으로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 (3)을 정제하는 단계
    를 포함하는 EPA 에틸 에스테르 (1)로부터 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-부탄산 (3)을 제조하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT)의 존재하에서 수행되는 방법.
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