KR102171496B1 - 면역 요법을 위한 보조 메커니즘으로서의 고주파 전기막 파괴(rf-emb)에 의한 암 항원의 항원표출세포로의 개선된 표출 시스템 - Google Patents

면역 요법을 위한 보조 메커니즘으로서의 고주파 전기막 파괴(rf-emb)에 의한 암 항원의 항원표출세포로의 개선된 표출 시스템 Download PDF

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알에프이엠비 홀딩스, 엘엘씨
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Abstract

충분한 에너지의 순간 전하 반전 전기장의 양극성 펄스를 적용하여, 완전하고 즉각적인 막 파열 및 파괴를 초래하는, 신체 내의 원치 않는 세포를 비열적으로 절제하는 방법이 개시된다. 에너지는 특정 진동수, 파동 특성, 펄스폭 및 펄스 수를 가진 고주파 펄스를 통하여 전달되어, 보다 향상된 물리적 스트레스가 세포막에 작용하고, 이는 세포막의 즉각적이고도 완전한 파괴를 야기하여 모든 세포의 내용물 및 막의 구성요소를 단백질을 변성시키지 않고 세포외 공간에 유출시키며, 이로써 면역반응이 대상체 내의 표적 조직 및 다른 부위의 그와 유사하게 표지된 조직을 파괴하고 제거할 수 있도록 한다.

Description

면역 요법을 위한 보조 메커니즘으로서의 고주파 전기막 파괴(RF-EMB)에 의한 암 항원의 항원표출세포로의 개선된 표출 시스템{Improved system for expressing cancer antigens to antigen-expressing cells by cancer immunotherapy by radiofrequency electrical membrane breakdown (RF-EMB) as an adjuvant mechanism for immunotherapy}
본 출원은 2013년 12월 5일 출원된 미국 가출원 제61/912,172호, 발명의 명칭 "Cancer Antigen Enhanced Presentation to Antigen Presenting Cells by Radiofrequeney Electrical Membrane Breakdown (RF-EMB) as an Adjuvant Mechanism for Immunotherapy"를 우선권으로 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 전체 참조로 통합된다. 본 출원은 또한 2014년 8월 4일 출원된 미국 출원 제14/451,333호, 발명의 명칭 "System And Method For Creating Radio-Frequency Energy Electrical Membrane Breakdown For Tissue Ablation"을 우선권으로 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 전체 참조로 통합된다.
본 발명은 일반적으로는 질병의 치료를 위한 의학적 절제 분야에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 인간 및 포유동물의 연조직(soft tissue) 및 암 조직(cancerous tissue)에 대한 고주파 인가를 제어하여, 전기막 파괴(EMB; Electrical Membrane Breakdown)에 의한 세포 파괴를 통해 이러한 조직을 절제하는 방법에 관한 것이다.
암은 단일한 질병이라기보다는, 종종 신생물(neoplasm), 또는 보다 일반적으로는, 종양(tumor)으로 불리는, 바람직하지 않은 연조직의 성장을 야기하는, 지속적인 세포 증식, 세포 사망의 감소 또는 지연, 신체 혈관형성 및 대사과정의 호선(cooption) 및 신체 면역 반응의 회피 등의 공통된 특성을 가진 질병군이다. 이러한 이상 조직을 제거하거나 파괴하는 것이 많은 암 치료 방법 및 양식들의 목표이다. 외과적 종양 적출은 이러한 목표를 달성하는 방법들 중 하나이다. 조직 절제(tissue ablation)는 신체 내의 바람직하지 않은 조직을 파괴하는 또 하나의 최소 침습적인 방법으로서, 일반적으로 열 절제 기술(thermal ablation technique)과 비열 절제 기술(non-thermal ablation technique)로 분류된다. 열 절제 기술은 바람직하지 않은 세포를 파괴하기 위해 열을 가하는 방법과, 열을 제거하는 방법 모두를 포함한다. 동결절제(cryoablation)는 세포외 구간을 동결하여 -15℃ 에서부터 세포 탈수가 시작되고 그 이하의 온도에서는 세포내 결빙으로 인한 세포막 파열을 야기하여 세포를 죽이는 확립된 방법이다. 동결절제 기술이 특정한 조건 하에서 세포 단백질을 변성시키지 않고서도 세포막을 파열시킬 수 있기 때문에, 이러한 기술들은 환자의 체내에서 항종양 면역 반응(antitumor immune response)을 활성화시키는 부가적인 효능이 있다.
암에 걸린 조직 및 암에 걸리지 않은 조직 양자를 모두 절제할 수 있는, 열 기반 기술 역시 확립되어 있으며, 이러한 열 기반 기술은 국부 조직의 온도를 정상 체온인 37℃ 이상으로 올릴 수 있는 고주파(RF; Radio-Frequency) 열, 마이크로파 및 고강도 중심의 초음파 절제(ultrasound ablation)기술들을 포함한다. 다양한 기술을 사용하는 이러한 방법들은 표적세포에 에너지를 인가하여 세포내 온도를 상승시킨다. 예를 들어, RF 열 절제 기술은 고주파 전기장을 사용하여 마찰에 의해 열로 변환되는 세포막 내에 진동을 유발한다. 일단 세포온도가 50℃ 에 도달하면 최소 30초 내에 세포사(cell death)가 일어나며 온도가 증가할수록 세포사가 발생할 때까지 걸리는 시간은 감소한다. 60℃에서 세포사는 즉각적으로 일어난다. 만일 세포내 온도가 60℃ 에서 95℃ 사이로 상승하면, 세포사에 수반되는 작용원리는 세포 건조 및 단백질 응고를 포함한다. 세포내 온도가 100℃에 도달하면, 세포내 수분이 끓어서 증기로 변하면서 세포 기화(cellular vaporization)가 일어난다. 조직 절제라는 측면에서 보면, 50℃를 초과하지 않는 온도는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않는다. 세포 단백질이 열 절제 기술의 열에 의해서 변성되기 때문에, 세포 단백질은 동결 절제에 사용될 수 있을 정도의 특정한 면역 반응을 촉진하지는 못한다. 열에 기반한 동결절제 기술은 치료 영역 내에 정상 구조를 전혀 남기지 못한다는 결점을 가지고 있으므로, 종양의 위치에 따라서는 사용이 금지될 수 있으며, 부수적 상해로 인한 합병증을 유발할 수 있다.
비열 절제 기술은 전기화학요법 및 비가역적 전기천공법을 포함하는데, 이들은 명확하게 서로 구별되면서도, 각기 모두 전기천공 현상에 의지하고 있다. 도 1을 참조하면, 전기천공이란 정해진 한도의 고전압 펄스 전기장에 노출된 세포의 원형질 막이 지질 이중층(lipid bilayer)의 불안정화와 기공(P)의 형성으로 인하여 일시적으로 투과성이 된다는 사실과 관련이 있다. 세포 원형질 막은 대략 5 nm 두께(t)의 지질 이중층으로 구성된다. 도 2A를 참고하면, 상기 막은, 본질적으로, 비 도전성이고, 유전체 배리어 형상인 축전기(capacitor)로서 작용한다. 물리적인 조건들은, 인가된 전기장이 없는 경우에도, 세포의 내측과 외측 사이의 막 전체에 걸친 전하분리에 기인하는 자연적인 전위차를 생성한다. 이러한 유휴 막횡단 전위(resting transmembrane potential)의 범위는 지방세포의 경우 40 mv 에서 골격근 세포의 경우 85 mv, 그리고 심근 세포의 경우에는 90 mv 에 이르며, 다른 물질들 사이의 이온 농도와 세포 크기에 따라 달라질 수 있다.
계속하여 도 2B 내지 도2D를 참조하면, 세포가 외부에 인가된 전기장(E)에 노출되면, 전기장이 존재하는 한, 부가적인 전압(V)이 막 전체에 걸쳐 유도된다. 유도된 막횡단 전압(transmembrane voltage)은 외부 전기장의 세기 및 세포의 반경(radius)에 정비례한다. 누적된 상기 유휴 및 인가 막횡단 전위가 일반적으로 200 mV 에서 1 V 사이가 될 수 있는 역치 전압(threshold voltage)를 초과하면, 막 내에서 막횡단 기공(transmembrane pore)의 형성이 시작된다. 만일 막횡단 전위가 임계치를 초과하지 않아서 기공 영역이 전체 막 표면에 비해 작다면, 막의 천공은 원상태로 되돌릴 수 있다. 이러한 가역적인 전기천공법에서는, 인가된 전기장이 제거되면 세포막은 원상회복되며 세포는 독자적인 생존이 가능하다. 막횡단 전위가 임계치 이상인 상태에서 세포가 보다 긴 시간 동안 노출된다면, 천공은 세포외 이온의 유입을 야기하고, 이는 항상성의 상실 및 그 이후의 세포자멸(apoptosis)로 이어져 결과적으로 세포사를 초래한다. 매우 제한적인 특정 조직 유형을 제외하고는, 전기장 노출 후 24시간이 지날 때까지는, 비가역적 전기천공법(IRE; Irreversible Electroporation) 이후의 세포의 병리는 구조적이거나 세포적인 변화를 보이지 않는다. 그러나, 모든 경우에 있어서, 세포 파괴 및 사멸의 메커니즘은 상당한 시간의 경과를 필요로 하는 세포자멸적인 것이며, 메커니즘이 가시적이지 않으므로 임상적으로 유용한 기간 내에 IRE 요법의 효능을 판단하기가 어렵다. 이는 이 방법의 중요한 임상적 결점이다.
1990년대에 개발된 전기화학요법(electrochemotherapy)은 가역적 세포막 천공법과 시스플라틴(cisplatin)이나 블레오마이신(bleomycin)과 같은 화학 요법 약물 투여를 혼합한 것이다. 일시적으로 증가한 세포막의 투과성에 의하여, 투과성이 없거나 투과성이 약한 화학 요법 약물의 흡수율이 크게 향상되었다. 전기장이 중단된 이후에는, 기공들은 닫히고 약물 분자들은 노출된 세포에 의미 있는 손상을 입히지 않으면서 표적 세포 내에 함유된다. 화학 요법에 대한 이와 같은 접근은 치료 효과를 위해서 유전자와 DNA분자들을 진핵형질전환(transfection)하는 전기 천공법을 개발하는 초기 연구를 성장시켰다. 이러한 맥락에서, 치료를 받은 세포가 생존하여 의도한 대로의 변형을 실현하지 못한다는 점을 고려하여, 세포사를 야기하는 비가역적 전기천공법은 실패한 것으로 인식 되어졌다.
절제 방법으로서의 비가역적 전기천공법(IRE)은, 이러한 가역적인 전기천공의 "실패"가 원치 않는 조직을 선택적으로 죽이는 데에 이용될 수 있다는 인식으로부터 발전하였다. IRE는 인접한 혈관 및 콜라겐 구조를 파괴하는 열 절제 방법의 결점 없이 예측 가능한 치료 영역을 효과적으로 죽일 수 있다. 일반적인 IRE 치료 과정 중에는, 한 쌍 내지 세 쌍의 전극들이 종양 내 또는 종양 주변에 배치된다. 전기 펄스는 임계 막횡단 전위(critical transmembrane potential) 이상의 전기장 세기를 유도하도록 주의 깊게 선택되어 10펄스의 한 그룹이 일반적으로는 9 주기로 전달된다. 각각의 10-펄스 주기는 약 1초 정도를 소요하며, 전극은 다음 주기를 시작하기 전에 잠시 멈춘다. 참고문헌으로 본 특허출원에 병합된 Rubinsky등의 미국등록특허 제8,048,067호 및 Arena 등의 미국특허출원 13/332,133호에 설명된 대로, 장의 세기 및 펄스의 특성은 IRE를 위한 필수적인 장 세기를 제공하면서도 RF 열 절제와 같은 열 효과를 수반하지 않도록 선택된다. 그러나, IRE 방법으로 절제된 세포들은 세포막 파열을 수반하지 않는 세포자멸적 세포사를 겪기 때문에, 이들의 동결절제방법에서 관찰되는 것과 같은 추가적인 면역 반응을 유도하는 능력은 손상된다. 치료 프로토콜에서 유일한 절제 도구로서 사용될 때에는, IRE가 추가적인 면역 반응을 유도하는 능력이 없다는 점은 그의 환자를 위한 치료적 이점에 상당한 제약을 가한다. 반면에, 동결절제방법은 극도의 저온에서 야기되는 상당한 임상적 결점을 가지고 있으며, 또한 주위의 중요한 건강한 구조체들을 파괴할 수 있다는 문제가 있다. 세포 내용물이 임상적으로 의미 있는 면역 반응을 유발할 수 있도록 변성 없이 세포 내용물을 노출시키면서도 건강한 조직을 손상시키지 않는, 최소 침습적인 조직 절제 기술이 요구된다 하겠다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 완전한 세포막 파괴 메커니즘을 통한 즉각적인 세포사를 야기하는 전기 펄스를 사용한 조직 절제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 전기적으로 세포막을 파괴하여 즉각적인 세포사를 유발하며, 조직을 병리학적, 화학적, 또는 분광기를 이용한 조사 방법으로 즉시 관찰하여 치료법의 효능을 평가하고 요구되는 바 대로 치료법을 조정할 수 있는, 조직 절제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 즉각적인 세포막 파괴를 비열적으로(non-thermally) 유발하여 민감한 조직 구조물들이 해를 입지 않으며 세포내 단백질 및 막 단백질들이 변성되지 않고 세포외 공간으로 흘러나와서 신체의 면역체계에 노출되어 특정한 종양 면역 반응을 유발할 수 있는, 전기적 펄스를 이용한 조직 절제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 변성되지 않은 세포 내 단백질 및 막 단백질을 면역체계에 노출하여, 다양한 부가적인 면역 조정자들에 의해 변형되고 향상될 수 있는 특정한 종양 면역 반응을 유발할 수 있는, 전기적 펄스를 이용한 조직 절제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 세포막을 직접적이고도 완전하게 분해하도록 특별히 구성된 외부의 전기장을 신체 내의 바람직하지 않은 조직에 인가하여, 상기에 설명된 목적 및 기타의 목적들을 달성할 수 있다. 전기적 막 파괴(EMB; Electrical Membrane Breakdown)는 외부 진동 전기장을 인가하여 세포막의 휨과 진동을 유발하고 결과적으로 세포막의 극적이고도 즉각적인 찢어짐 또는 파열을 초래하는 방법이다. EMB는 종래 기술의 방법보다 현저하게 높은 수준의 에너지를 인가하여, 세포막을 전기적으로 천공하는 것이 아니라, 세포막을 파열시킨다. 종래 기술의 방법과는 달리, EMB는 세포의 모든 내용물을 세포외 액으로 유출시키고, 세포막의 내측 구성요소를 노출시켜 생명체의 면역반응을 유도한다.
EMB를 유발하기 위해서 필수적인 전기장을 생성하는 시스템은 적절한 전기장을 생성하기 위해서 필수적인 전기 펄스의 생성과 전달을 제어하는 제어부와 작동적으로 결합한 양극성 펄스 생성부를 포함한다. 전기장은 생명체의 신체 내의 연조직 또는 암에 걸린 세포와 근접하게 배치된 치료용 프로브에 의해 생성되며, 양극성 펄스는 이러한 효과를 달성하기 위한 최적의 방식으로 형성, 고안 및 적용된다. 온도 피드백을 받기 위해서 온도 프로브가 신호 생성부의 신호 출력 특성을 제어하는 제어부에 제공될 수 있다. EMB 프로토콜은, 전극들 사이의 진동 전기장을 생성하여 세포막을 횡단하는 막횡단 전위의 그와 유사한 신속하고 진동적인 축적을 유발하기 위하여, 일련의 짧고 강한 양극성 전기를 필요로 한다. 축적된 전하는 진동력 및 굽힘력을 세포막에 인가하여, 임계치에 도달하면, 세포막의 파열 및 세포 내용물의 유출을 초래한다. 양극성인 것에 더하여, 전기 펄스는 바람직하게는 사각 파형의 궤적을 형성하며, 또한 양극성 펄스의 양극과 음극 사이에 완화 시간이 실질적으로 거의 없는 순간 전하 반전(instant charge reversal)으로서 특징 지어진다. 순간 전하 반전은 유전체인 세포막을 파괴하는 데에 훨씬 더 효과적이다.
인가되는 전기장의 중요한 특성은, 장의 세기(Volts/cm), 진동수, 극성, 형상, 지속 시간, 수 및 간격 등을 포함한다. 장의 세기(Volts/cm)는 인가된 전압 및 전극 간격 양편 모두의 기능이며, 열을 고려하지 않는다면 500 V/cm 에서 10,000 V/cm 의 범위 내에 있을 수 있다. 고주파 전기막 파괴(RF-EMB; Radiofrequency Electrical Membrane Breakdown) 절제는 100회 이하의 일련의 펄스들을 인가하여, 임상적으로 의미있는 방식의 열과 관련된 이슈를 전혀 일으키지 않으면서 표적 조직에 필요한 에너지를 전달하는 방법으로 수행될 수 있다. 펄스 지속시간은 100 ~ 1000 ㎲ 일 수 있다. 각각의 펄스의 지속시간과 진동수 사이의 관계는 각각의 펄스 동안 세포가 경험하게 되는 순간적인 전하 반전의 횟수를 결정한다. 각각의 펄스간 파열 간격의 지속시간은, 열에 대한 고려에 기반하여, 제어부(14)에 의해 결정된다. 치료 부위의 실시간 온도 피드백이 제어부에 제공될 수 있으며, 이를 이용하여 제어부는 치료 파라미터들을 조절하여 열 효과를 원하는 대로 제거할 수 있다. 치료 부위의 전류 흐름도 이와 같은 목적으로 추적 관찰할 수 있다.
EMB 절제 방법은, CT 또는 MRI 또는 기타의 수단과 같은 의학 화상 기술을 사용하여, 우선 생명체 내에서 절제될 연조직의 위치를 식별함으로써 실행된다. 바람직한 전극의 위치 및 간격은 제어부에 연결된 1번부터 6번까지의 바늘 전극들에 의해서 결정되며, 신호 생성부가 치료부위 또는 그 주변부에 삽입될 수 있다. 전극들이 배치된 위치는 의학 화상으로 확인할 수 있으며, 펄스 생성부는 전기 펄스를 전극에 인가하여 치료장을 생성하고, 이로써 연조직 내의 세포의 전기적 막 파괴를 유발한다.
전기적인 막 파괴는 파열된 세포의 모든 세포내 성분의 즉각적인 세포외 공간으로의 유출을 초래하며, 생명체의 신체 내의 이와 유사한 물질을 파괴하고 제거하는 면역 반응을 유발하는 항원을 포함하는 세포막 및 세포의 내측 구성요소를 노출시킨다. 면역 반응 과정을 증대시키는, 약물을 포함하는, 제제를 투여하여 면역 반응을 향상시킬 수 있다. 전기적 막 파괴는 즉각적이고도 시각적으로 관찰 가능한 조직 변화, 세포막 파괴 및 세포사를 유발하므로, 이러한 방법은 치료를 받은 표적 조직의 일부에 대한 생체조직검사를 포함하여, 치료를 완료한 직후 환자가 아직 추가적인 치료를 받을 수 있는 위치에 있는 동안에 치료의 효능을 확인할 수 있다. 다른 실시예에서는, 치료 위치에 배치된 탐침(needle probe)이 세포내 성분의 즉각적인 유출 및 파괴와 관련한 화학적 수단 또는 분광기에 의한 조사수단을 사용하여 다양한 파라미터들을 추적 관찰하여 마찬가지로 치료의 효능을 확인할 수 있다. 어떤 상황에서는, 펄스 생성부가 생성하는 신호를 재구성함으로써, EMB에서 열 절제로 치료의 방식을 전환하여 알려진 고주파 열 기술에 의해 조직 온도를 증가시킬 수도 있다.
도 1은 세포막 기공을 도시한 도면이다.
도 2는 종래 방법에 따른 세포막 기공의 형성을 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 즉각적인 전하 반전(charge reversal)과 종래 기술의 전하 반전을 비교한 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 즉각적인 전하 반전 펄스로부터의 사각 파형(square wave)를 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 전기장 펄스 폭의 기능으로서 세포막에 부과된 힘을 도시한 도면이다.
도 6은 과전류로 인하여 지정된 펄스를 전달하는 데에 실패하는 종래 기술을 도시한 도면이다.
도 7은 본 발명에 따른 제어부가 인가된 신호 전압을 감소시켜 전류 암페어를 최대값 이하로 유지하는 피드백 루프를 도시한 개략도이다.
도 8은 본 발명에 따라서 최대 전압 수준에 도달하면 인가된 신호 전압을 감소시켜 지속적인 신호 전달을 가능하게 하는 과정을 도시한 도면이다.
도 9는 본 발명에 따른 방법을 적용하기 위한 펄스 생성 및 전달 시스템의 개략도이다.
도 10은 본 발명에 따른 부분적인 펄스 트레인의 파라미터들을 도시한 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 프로토콜 파라미터들의 도표이다.
도 12는 본 발명에 따른 예시적인 치료 프로토콜 1번의 파라미터들을 도시한 도면이다.
도 13은 본 발명에 따른 예시적인 치료 프로토콜 2번의 파라미터들을 도시한 도면이다.
도 14는 본 발명에 따른 예시적인 치료 프로토콜 3번의 파라미터들을 도시한 도면이다.
도 15는 본 발명에 따른 예시적인 치료 프로토콜 4번의 파라미터들을 도시한 도면이다.
본 발명의 다양한 실시예들의 제작 및 이용방법은 이하에서 구체적으로 설명된다. 그러나, 본 발명은 구체적인 맥락에서 폭넓고 다양하게 구현될 수 있는 많은 응용 가능한 발명 개념들을 제공한다는 점을 주지해야 한다. 본 명세서에서 설명되는 구체적인 실시예들은 단지 본 발명을 제작하고 이용하는 구체적인 방법들을 묘사하기 위하여 서술된 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
조직 절제 방법으로서의 비가역적 전기천공법은, 시장에 출시되어 있는 AngioDynaraics (Latham, NY) 사의 NanoKnife 와 같은, 상업적으로 제작된 장비와 함께 충분히 발달되어 있다. 앞서 설명한 대로, 이러한 절제 기술은 특정한 파라미터 내의 높은 전기장 세기를 활용하여 세포막의 비가역적 전기천공을 유발하고, 결과적으로 항성성의 상실과 세포자멸에 의한 세포사를 초래한다. 본 발명 또한 신체 내의 세포를 절제하는 방법을 설명하고 있으나, 종래 기술과는 매우 상이한 에너지 특성을 사용한, 전혀 다른 전기적 막 파괴(EMB) 과정을 통한 절제 방법을 설명한다. 전기적 막 파괴는 외부 진동 전기장을 인가하여 극적이고도 즉각적인 세포막의 찢어짐, 붕괴 또는 파열을 초래하는 세포막의 진동 및 휨을 유발하는 방법이다. 나노 천공(nano-pore)들이 세포막 내에 형성되기는 하나 세포의 내용의 거의 유출되지 않는 비가역적 전기천공법(IRE)와는 달리, 전기적 막 파괴(EMB)에서는, 세포막이 완전히 파열 개방되어 세포의 전체 내용물이 세포외 액으로 유출되며, 세포막의 내측 구성요소 자체가 노출된다.
본 발명은 인가된 전기장과 막횡단 전위 사이의 상호작용에 의존하고 있으나, IRE와의 유사성은 여기에서 그친다. EMB는 세포막을 전기적으로 천공하는 것이 아니라, 전기장 프로필을 구체적으로 구성하여 보다 현저하게 높은 수준의 에너지를 인가함으로써 세포막을 직접적이고도 완전하게 붕괴시킨다. 현재 구입 가능한 IRE 장비 및 프로토콜에서 전달되는 동일한 펄스 구성(펄스 수 및 전압 세기)을 사용하는 IRE에서 필요로 하는 에너지 수준의 약 100배의 에너지 수준이 EMB에서 요구된다는 것이 알려져 있다. 기존의 IRE 방법 및 에너지 프로토콜로는 EMB를 유발하기 위해서 필수적으로 요구되는 에너지를 전달할 수 없다는 사실은 왜 IRE 치료를 받은 표본의 병리조직검사가 그 동안 한 번도 EMB의 병리학적 특성을 보인 적이 없는지에 대한 이유를 설명하며, 이는 왜 EMB가 현재까지도 세포파괴방법에 있어서 하나의 대안으로 인식된 적이 없는지에 대한 이유이기도 하다.
도 9는 환자(12) 내 세포(11)의 EMB를 유발하기 위해 필수적인 전기장을 생성하는 시스템(10)의 개략도이다. 상기 시스템(10)은, EMB를 달성하기 위한 적절한 전기장의 생성에 필수적인 전기 펄스를 생성하고, 단수 또는 복수의 치료용 프로브(20, 두 개가 도시됨)에 전달하는 제어부(14) 및 그와 작동적으로 결합된 양극성 펄스 생성부(16)를 포함한다. 상기 치료용 프로브는 EMB 과정을 통해서 절제하고자 하는 연조직 또는 암에 걸린 세포(11)와 근접하게 배치되고, 양극성 펄스는 이러한 결과를 달성하기 위한 최적의 방식으로 형성, 고안 및 적용된다. 피부를 통해 온도를 측정하고 전극 및 그 주변의 온도를 제어부에 피드백 하기 위하여, 온도 프로브(22)가 제공될 수 있다. 제어부는 온 보드 디지털 프로세서(onboard digital processor) 및 메모리를 포함할 수 있으며, 범용 컴퓨터 시스템(general purpose computer system), 프로그램 가능한 논리 제어장치(programmable logic controller) 또는 그와 유사한 디지털 논리 제어장치(digital logic control device)일 수 있다. 제어부는, 펄스 트레인으로 전달되는 펄스들의 총 수 및 펄스 간 파열 간격을 비롯하여, 전압, 진동수, 형상, 극성 및 펄스의 지속시간을 포함하는, 생성된 신호의 신호 출력 특성들을 제어하도록 구성된다.
도 9를 참조하면, EMB 프로토콜은 표적 세포(11) 내에 또는 그 주변에 삽입되는 적어도 하나 이상의 치료용 프로브(전극) (20)을 통해서 펄스 생성부로부터 전달되는 일련의 짧고 강한 양극성 전기 펄스들을 필요로 한다. 양극성 펄스들은 세포막을 횡단하는 막횡단 전위의 진동적인 축적을 유발하는 진동 전기장을 전극들 사이에 생성한다. 축적된 전하는 진동력 및 굽힘력을 세포막에 인가하여, 임계치에 도달하면, 세포막의 파열 및 세포 내용물의 유출을 초래한다. 양극성 펄스는 단극성 펄스보다 치명적인데, 이는 펄스 전기장이 세포막 내의 전하성을 띤 분자의 운동을 유발하고 전기장의 지향성 또는 극성이 전하성을 띤 분자의 운동 및 세포에 작용하는 힘의 방향을 바꾸기 때문이다. 전하성을 띤 분자의 운동을 교대로 변경함으로써 세포막에 가해지는 스트레스를 가중시키고, 이는 세포막에 눌림, 갈라짐, 균열 및 불규칙적이고 갑작스런 찢어짐 등을 유발하는 추가적인 내적 및 외적 변화를 초래하며, 이로써 보다 광범위하고 다양하면서도 무작위적인 세포막의 손상 및 붕괴를 유발한다.
도 4를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 전기 펄스는 양극성인 것에 더하여, 전압이 시간에 따라 사각 파형의 궤적을 형성하며, 또한 순간 전하 반전(ICR; instant charge reversal) 펄스 인 것으로 특징 지어질 수 있다. 사각 전압 파형은, 극성 전압을 제외한 궤적의 단일한 극성 부분의 지속 시간 동안, 피크 전압(peak voltage)의 80% 이상의 실질적으로 일정한 전압을 유지하는 파형이다. 순간 전하 반전 펄스는 양극성 펄스의 양극과 음극 사이에 완화 시간이 실질적으로 전혀 허용되지 않도록 특별히 설계된 펄스이다. 즉, 극성 전환이 사실상 거의 순간적으로 일어난다.
만일 인가된 전압 펄스의 양극과 음극이 지연시간 없이 전환될 수 있다면, 전기적 막 파괴 과정을 통한 유전체인 세포막의 파괴는 훨씬 더 효과적으로 일어난다. 순간 전하 반전은 유도된 표면 전하의 재배열을 방지하여 짧은 긴장 상태 및 순간적인 기계력을 세포 내에 야기하며, 그 효과는 대규모의 갑작스러운 힘의 반전에 의해 증폭된다. 구조적인 피로를 야기하는 표적 세포에 대한 교호 스트레스(alternating stress)는 EMB를 위해서 요구되는 임계 전기장 세기를 감소시키는 것으로 생각된다. 이러한 물리적인 변화 및 결함은 진동하는 EMB 프로토콜과 함께 인가되는 힘에 대응하여 나타나며, 막 위치가 진동에 대응하여 이동할수록 유전체 막 파괴에 근접하여, 총체적인 막 파괴 및 파괴적인 방출에 이른다. 이는, 예를 들어 금속제의 종이 클립이 반복적으로 굽혀지는 것과 같이, 물질이 반복 하중의 대상이 되었을 때, 점진적이고 국부적인 구조적 손상에 의해 발생하는 물질의 피로 또는 약화에 비유될 수 있다. 이러한 손상을 유발하는 명목상의 최대 스트레스 값은 일상적인 조건 하의 물질의 강도보다 훨씬 낮을 수 있다. 이러한 파형의 효과는 다른 펄스 파형과 비교하여 총 에너지 요구량의 1/5 또는 1/6까지 절감할 수 있다.
도 10을 참조하면, 인가된 전기장의 또 하나의 중요한 특성은 펄스 생성부(16)에 의해 전극에 인가된 전압(30)과 전극 간격(electrode spacing)의 함수인 전기장 세기(Volts/cm)이다. 양극성의 바늘 타입 프로브의 일반적인 전극 간격은 1cm 일 수 있으나, 복수의 바늘형 프로브 전극들 사이의 간격은 치료자에 의해 .75 cm 에서 1.5 cm 사이에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 펄스 생성부는 10kV까지의 전위를 전달할 수 있다. 실제로 적용되는 전기장의 세기는 회로를 제어하여 치료 과정 동안에 변동될 수 있으며, 열 생성 및 환자의 안전(치료 중에 조직 임피던스가 저하됨에 따라 예상하지 못한 다량의 전류 흐름을 방지)에 있어서 조절 인자인 전류의 세기(amperage)를 조절할 수 있다. 전압 및 전기장 세기가 열에 대한 고려로 인해 제한될 경우, 치료 주기의 지속시간은 약화된 전하 축적을 보상하기 위하여 연장될 수 있다. 열을 고려하지 않는다면, EMB를 위해 바람직한 전기장의 세기는 1,500 V/cm 에서 10,000 V/cm 사이일 수 있다.
계속하여 도 10을 참조하면, 전극(20)에 공급되는 전기 신호 및 그로 인해 야기되는 전기장의 장 극성 진동(field polarity oscillations)의 진동수(31)는 대상 조직에 전달되는 총 에너지 및 그로 인한 치료의 효능에도 영향을 미치나, 다른 특성들 보다는 덜 결정적이다. 바람직한 신호 진동수는 14.2 kHz 에서 500 kHz 이하일 수 있다. 하한값의 진동수는 더 이상의 점증적 에너지 축적을 달성할 수 없는 수준 이하의 주기 당 최대 에너지를 전달한다. 도 5를 참조하면, 500kHz 이상에서는 극성 진동이 너무 짧아서 원하는 수준의 세포 왜곡 및 운동을 유발하기에 충분한 원동력을 세포막에 발생시키기 어렵다는 관찰에 근거하여, 진동수 상한값이 설정된다. 보다 구체적으로, 500kHz에서는 하나의 전체 주기의 지속 시간은 2㎲이며, 그의 반은 양극성이고 반은 음극성이다. 단일 극성의 지속 시간이 1㎲에 이르면, 전하가 축적될 시간 및 원동력이 세포막에 발생되는 시간이 부족하게 된다. 따라서, 막의 운동이 감소되거나 제거되고, EMB는 발생하지 않는다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서는, 신호 진동수는 100kHz에서 450kHz 사이일 수 있다. 여기서, 마취 또는 신경근 차단제가 신체에 인가되는 전기 신호의 근육 수축 유발 효과를 제한하거나 회피해야 할 필요성을 회피하고자 하는 의도에 의해 진동수의 하한값이 결정된다. 본 실시예의 상한값은 의학적 환자의 치료를 위해 안전하다고 FDA에 의해 이미 승인된 고주파 열 절제 장비의 진동수에 의해 제시된다.
펄스 생성기(16)에서 제공되는 펄스의 진폭(30), 진동수(31), 극성 및 형상을 제어하는 것에 더하여, 논리 제어부(14)는 일련의 치료 또는 펄스 트레인에 적용될 펄스(32)들의 수, 펄스(32)들 각각의 지속시간, 및 펄스 간 파열 지연(inter pulse burst delay)를 제어할 수 있다. 공간적인 제약에 의해 도 10에는 단 두 개 만이 도시되었지만, 의학적으로 의미 있는 어떤 방식으로도 열 문제를 발생시키지 않고도 필요한 에너지를 표적 조직(11)에 전달하기 위해서, RF-EMB는 바람직하게는 100회 이하의 펄스(32)를 포함한 펄스 트레인을 인가하여 수행될 수 있다. 열 분산을 원활하게 하고 열 효과를 회피하기 위해서, 각각의 개별적인 펄스(32)의 폭은 바람직하게는 전압이 전혀 인가되지 않는 펄스 간 파열 간격을 포함하며100 ~ 1000 ㎲일 수 있다. 각각의 펄스(32)의 지속 시간과 진동수(주기)(31) 사이의 관계는 각각의 펄스(32) 동안 세포막이 경험하는 순간 전하 반전의 수를 결정한다. 각각의 펄스 간 파열 간격(33)의 지속시간은 열에 대한 고려에 기반해서 제어부(14)에 의해 결정된다. 대안적인 일 실시예에서는, 시스템(10)에는 표적 조직(11)에 근접하게 삽입된 온도 프로브(22)가 추가적으로 제공되어 치료 부위의 국부적인 온도 판독을 제어부(14)에 제공한다. 온도 프로브(22)는 열전대 팁(thermocouple tip)을 구비한 별개의 바늘 타입의 프로브이거나, 또는 적어도 하나 이상의 바늘 전극과 일체로 구성되거나 상기 전극으로부터 배치될 수 있다. 실시간 온도 피드백과 함께, 제어부는 관찰된 온도를 메모리에 저장되어 있는 다양한 온도 설정점과 비교함으로써, 치료 파라미터들을 조절하여 열 효과를 원하는 대로 제거할 수 있다. 보다 구체적으로, 제어부는 각각의 펄스의 지속시간을 단축시키거나 연장시켜 치료 부위의 설정 온도를 유지시킴으로써, 예를 들어, 열을 생성하여(고온) 바늘관(needle tract)이 출혈을 방지하도록 하거나, 열을 제한하여(저온) 응고 괴사를 방지할 수 있다. 치료를 중단해야 할 필요성을 제거하고 RF-EMB를 달성하기 위한 에너지 축적을 극대화하기 위하여, 같은 방식으로 펄스 간 파열 간격의 지속 시간도 조절될 수 있다. 같은 목적과 결과를 위하여, 펄스 트레인 내의 펄스 진폭(30) 및 펄스의 총 수 역시 조절될 수 있다.
또 다른 실시예에서는, 제어부는 인가된 전압을 감소시켜 과열을 방지하면서도 한편으로는 치료가 계속되도록 허용하기 위해서, 전류 흐름을 추적 관찰하거나 결정할 수 있다. 치료 중 전하 축적 및 막 파열로 인한 조직 임피던스의 감소는 치료 부위에 대한 추가적인 가열을 초래하는 전류 흐름의 증가를 야기한다. 도 6을 참조하면, 종래의 치료 방법에는 전류가 허용 최대치를 초과하여 치료 목적을 달성할 수 없게 될 경우에는 치료를 중단해야 한다는 문제점이 있었다. 온도를 직접적으로 모니터링 함으로써, 본 발명은 조직을 관통하여 인가된 전압 및 전류를 감소시켜 치료를 중단해야 할 필요성을 회피하며, 이로써 원치 않은 임상적으로 의미 있는 열 효과를 방지할 수 있다. 같은 목적을 위하여, 제어부(11)는 펄스 지속시간 및 펄스 간 파열 간격 또한 조절할 수 있다.
도 11을 참조하면, RF-EMB 치료 프로토콜의 네 개의 실시예가 상세히 도시되어 있다. 도 12을 추가적으로 참고하면, 프로토콜 1번에서는, 각각 10ms의 지속 시간을 가진 83개의 펄스(32)로 이루어진 펄스 트레인이 1cm 간격으로 이격된 전극들에 인가되어 전극들 사이에 600 V/cm 세기의 전기장이 형성된다. 본 실시예에서는, 인가된 펄스는 125kHz 진동수와 10ms 펄스 폭을 가진 양극성 펄스이며, 0.83초의 펄스 트레인의 지속 시간 동안 인가되는 총 에너지는 10.38mJ이다. 이러한 치료 모델 및 전달되는 총 에너지는 Foltz, G의 조류(algae)의 막 파괴를 위해 사용되는 에너지 파라미터를 설명한 연구(Algae Lysis With Pulsed Electric Fields, California State Polytechnic University, San Luis Obispo 2012, downloaded from http://digitalcommons.-calpoly.edu/theses/732/)에서 참고하였다. Foltz는 이러한 순간 전하 반전의 이점이 없는 단극성 펄스를 사용한 에너지 요구조건을, EMB를 생성하기 위한 에너지 요구조건으로서는 최악의 사례 시나리오라고 설명했다.
도 13을 참조하면, 프로토콜 2번에서는, 200㎲로 감소된 펄스 폭과 10kV/cm전기장에서 2490펄스로 증가된 펄스 트레인을 0.49초 동안의 총 치료 시간 동안 인가하여 EMB를 달성한다. 도 14를 참조하면, 프로토콜 3번에서는, 제어부(10)가 최초 설정된 2490 펄스에 추가적인 펄스를 더하여, 치료 중 치료 부위로부터의 피드백에 기반한 전압/장 세기의 감소를 보상한다. 도 15를 참조하면, 프로토콜 4번에서는, 최초 설정된 2490 펄스에 추가적인 펄스를 더하여, 이전의 예시적인 프로토콜에서의 125kHz 신호 진동수와 비교하여, 250kHz 신호로부터의 효율 감소를 보상한다.
본 발명에 따른 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 방법은 우선 절제할 대상체 내의 연조직의 위치를 식별함으로써 실행된다. 조직의 식별은 CT 또는 MRI 또는 기타의 수단과 같은 종래의 의학 화상 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 표적 조직은 악성종양일 수도 있고 아닐 수도 있으나, 그것보다는 어떤 이유에서건 현재 위치에서 바람직하지 않은 조직이어야 한다. 표적 조직을 식별한 이후에, 절제될 조직의 형태와 위치, 인접 구조의 형태와 위치, 그리고 표적과 그 주변 조직의 유전율과 도전성에 근거하여, 표적 조직에 대하여 바람직한 전극들의 위치 및 간격이 결정된다. 일반적으로 한 개에서 여섯 개의 바늘 타입 프로브 전극의 사용된다. 전극은 치료 부위 또는 그 주변에 삽입되며, 전기장의 생성 및 치료를 위한 전기 펄스의 전달을 제어하는 제어부에 연결된다. 프로브 전극은 전극 또는 그 주변의 국부 온도를 판독하여 제어부에 신호로 보내는 열전대 등의 온도 센서를 포함할 수 있다. 전극의 위치 및 배치는 의학 화상에 의해서 확인될 수 있다. 펄스 생성부는 제어부에 의해 작동되어 전극에 전기 펄스를 인가하여 상기에서 설명된 바와 같이 치료용 전기장을 생성하고, 이로써 연조직의 일부 또는 전체 세포의 막 파열을 유발한다.
IRE 나 열 절제 기술과는 달리, 전기적 막 파괴는 파열된 세포의 모든 세포내 성분의 즉각적인 세포외 공간으로의 유출을 초래하며, 세포막의 내측 구성요소를 세포외 공간에 노출시킨다. 세포내 성분은 세포 항원 및 세포막의 내측 구성요소를 포함하며, 세포막의 내측 구성요소는 생명체의 신체 내의 이와 유사한 물질을 파괴하고 제거하는 면역 반응을 유발하는 세포막에 특이한 항원을 포함한다. 유사 물질은 전이성 조직을 포함한 치료 부위로부터 이격되어 있는 같은 세포 항원 또는 세포막 특이 항원을 가진 대상체의 신체 내의 기타 물질일 수 있다. 그러나, 인간의 신체는 종양을 위한 자연적인 방어 시스템을 또한 가지고 있으며, 이는 어떤 경우에는 종양의 파괴 및/또는 제거를 막기도 한다. 이들 중 하나는 억제 신호를 통해서 작동하며, 자기 자신을 세포독성 T 임파구(CTLs) 및 암세포를 인식하고 파괴하는 신체 내의 세포에 발현하고, 세포독성 T 임파구 연계 항원 4(CTLA-4) 수용체와 결합하여 암세포를 파괴할 수 있는 세포독성 반응을 정지시킨다.
그러므로, 본 발명의 또 하나의 실시예에서는, 면역반응을 증가시키는 약물을 투여하여 RF-EMB의 면역반응을 향상시키며, 이러한 약물에는 CTLA-4 억제 신호의 억제를 막거나, 또는 S100-A9 단백질과 결합하여 조절 골수 세포 기능(regulatory myeloid cell functions)의 조절에 개입하는 약물들이 포함된다. 전자의 일례가 Ipilimumab (Yervoy®으로 출시됨)이다. 후자의 일례는 Tasquinimod이다. 이러한 약물들은 제한 없이 어떠한 수단을 통해서든 투여될 수 있는데, , 투여 및 근육 내 투여 등을 통해서 투여 될 수 있으며, 또한 EMB 전기장을 인가하기 이전 또는 이후에, 또는 RF-EMB 치료 이전 또는 이후의 미리 설정 된 일정에 따라, 바람직하지 않은 연조직에 직접적으로 또는 그에 인접하여, 주입될 수 있다. 이에 대한 예시적인 치료 프로토콜들이 하기에서 설명된다. 이러한 면역 반응 향상 약물은 또한 자기유래 수지상세포(autologous dendritic cells)로 구성될 수 있다. 예를 들어, Sipuleucel-T(Provenge®로 출시됨) 요법은 전립선 산성인산효소(PAP; Prostatic Acid Phosphatase)로 활성화되어 환자의 체계내로 다시 주입된 환자의 자기유래 수지상세포를 사용한다. 관련 면역학적 약물의 또 하나의 예는 pembrolizumab으로서, 예정 사멸 수용체(Programmed Death receptor)(PD-1)로 알려진 단백질 또는 PD-L1으로 알려진 관련 단백질을 차단함으로써 작용하는데, 이들 단백질은 모두 종양과 싸우는 세포에 대한 방어체로서 종양에 의해 이용되는 단백질들이다. 관련 면역학적 약물의 또 하나의 예는 시클로포스파미드(cyclophosphamide)로서, 조절 T 세포(regulatory T cell)를 억제하고 DNA 복제를 방해한다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 많은 면역학적 약물들은 하나 또는 매우 적은 타입의 암에 대해서는 효과적이나, 개별적으로는, 이러한 유형의 약물들이 원래 대응하고자 했던 모든 타입의 암에 대해서는 효과적이지 못하다.
상기에서 설명된 바와 같은 면역학적 약물의 투여와 RF-EMB 치료를 혼합하면 표적 세포의 항원을 온전하게 외부 환경에 노출시키게 되며, 이들 항원들이 환자의 면역체계에 반응하게 되어, 모든 항원들이 면역학적 약물의 기능을 보조하게 된다. 혼합 치료는 환자의 두 개의 뚜렷이 구별되는 병리학적 질병들 중 하나를 치료하는 데에 도움이 될 수 있다. 주된 암성 종양 및 미세 전이 질병의 높은 발병 확률을 가진 환자의 치료 방법을 포함하는 첫 번째 실시예에서는, RF-EMB는 주된 종양의 직접적인 파괴를 야기하기 위해 적용될 수 있으며, 그 이전 또는 이후에 RF-EMB치료의 결과로서 노출된 온전한 항원과 협력적으로 상호작용하도록 설계된 면역학적 약물 요법이 투여될 수 있다. 선택된 면역학적 약물은 억제 반응을 차단하는 약물일 수 있으며, 그렇지 않다면 환자의 신체가 RF-EMB치료의 결과로서 생성된 RF-EMB 표적 세포 및 동일한 세포 항원을 가진 기타 세포(예를 들어, 미세 전이 성장 등의)를 인식하고 파괴하는 것을 막는 약물일 수 있다. 진전된 전이성 질환을 가진 환자의 치료 방법을 포함하는 두 번째 실시예에서는, 상기에서 설명된 바와 같은 면역학적 약물을 사용한 RF-EMB 미세 전이 성장 치료가 진행 중인 치료 도중에 투입될 수 있다. 이러한 실시예에서는, RF-EMB 치료는 독특한 세포 항원을 환자의 면역체계에 노출시켜 면역학적 약물의 효능을 향상시킨다.
면역학적 약물의 투여와 함께 RF-EMB를 사용하는 세 개의 예시적인 치료 프로토콜들이 하기에 설명된다. 예시 1번에서는, 300mg/m2의 시클로포스파미드(cyclophosphamide)가 치료 1일차에 정맥 투여된다. 치료 3일차에는, 환자는 도 11에서 설명된 네 개의 프로토콜 중 하나에 따른 치료를 받는다. RF-EMB 치료 이후 2주차부터 시작해서 RF-EMB 치료 이후 26주차까지, 25mg의 시클로포스파미드가 6주기 동안 환자에게 경구 투여되는데, 한 주기는 4주를 포함하며, 여기서 환자는 시클로포스파미드를 하루에 두 번, 7일간 투여 (약물을 투여함) 7일간 비투여(약물을 전혀 투여하지 않음)의 주기로, 투여 받는다. 예시 2번에서는, 환자는 1일차에 도 11에서 설명된 네 개의 프로토콜 중 하나에 따른 RF-EMB 치료를 받는다. 역시 1일차에, 환자는 3mg/kg 의 ipilimumab 를 90분 코스 동안 정맥 내 투여 받는다. 이후, 환자는 3mg/kg 의 ipilimumab 를 정맥 내에 추가적으로 3회 투여 받는데, 각각의 투여 회수 간에 3주의 기간을 두고 시행한다. 예시 3번에서는, 치료 1일차에 300mg/m2 의 시클로포스파미드가 환자에게 정맥 내 투여된다. 치료 3일차에는, 환자는 도 11에서 설명된 네 개의 프로토콜 중 하나에 따른 RF-EMB 치료를 받으며, 추가적으로 수지상세포(autologous dendritic cells)를 표적 종양 내에 직접적으로 주입한다. RF-EMB 치료 이후 2주차부터 시작해서 RF-EMB 치료 이후 26주차까지, 25mg의 시클로포스파미드가 6주기 동안 환자에게 경구 투여되는데, 한 주기는 4주를 포함하며, 여기서 환자는 시클로포스파미드를 하루에 두 번, 7일간 투여 (약물을 투여함) 7일간 비투여(약물을 전혀 투여하지 않음)의 주기로, 투여 받는다.
전기적 막 파괴는 즉각적이면서도 시각적으로 관찰 가능한 조직 변화, 세포막 파괴 및 세포사를 초래한다. 결과적으로, 상기 방법은, 치료를 완료한 직후 환자가 아직 추가적인 치료를 받을 수 있는 위치에 있는 동안에 치료의 효능을 확인하기 위한, 치료를 받은 조직 일부의 생체 조직 검사를 포함한다. 생체 조직 검사 결과 및 치료 효능에 대한 시각적인 판단에 근거하여, 추가적인 치료가 즉시 투입될 수 있다.
대안적으로는, 세포내 환경은 높은 칼륨 및 요산 농도와 같은 독특한 화학 조성을 포함하고 있기 때문에, 세포 내용물의 유출은 적어도 하나 이상의 바늘 프로브를 치료 영역의 주요 위치에 배치하여 화학시약, 전기적 임피던스 또는 저항 측정, pH 측정, 분광학 등을 이용하여 화학적 수준을 측정하는 것과 같은 방법에 의해 감지될 수 있다. 나아가서, 현미침의 중공에 융합되거나 이를 관통하며 삽입되어 상기 특징들을 측정할 수 있는 하나 이상의 센서를 포함하는 현미침 센서가 RF-EMB 과정 도중 치료 영역 내의 하나 이상의 미리 정해진 위치에 삽입되어 실시간으로 세포외 화학 조성을 통하여 세포 유출을 측정할 수 있다.
이러한 방법에 따르면, 일 실시예에서는, 1밀리미터 이하 크기의 속이 빈 바늘('현미침(microneedle)'으로 알려짐)에 하나 이상의 센서가 상기 바늘의 중공을 통과하며 삽입되어 장착된다. 상기 센서는 상기에서 설명된 타입들 중 하나 이상에 속할 수 있으며, pH 센서, 젖산염 센서, 포도당 센서, 전기적 임피던스 센서, 칼륨 센서 및/또는 요산 센서를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 복수의 이러한 센서들이 함께 한 번들로 제공되거나 또는 하나의 센서가 하나 이상의 관련 속성들을 측정할 수 있도록 사용될 수도 있다. 대안적인 실시예에서는, 상기 센서는 분광계(spectrometer)일 수 있다. 가장 바람직한 것은, 하나 이상의 센서를 포함하는 현미침이 RF-EMB 치료를 적용하기 직전에 선택된 치료 영역에 삽입되고, 치료 세션의 전체 지속시간 내내 치료를 받는 조직 내에 삽입된 채로 유지되는 것이다. 센서로부터 측정값을 판독하는 것은 종래 기술의 수단을 사용하여 할 수 있다. 이러한 방법은 치료 제공자가 신체 내에서 일어나는 표적 세포의 파괴 및 그에 따른 치료의 효능을 실시간으로 관찰하고 계량화 할 수 있다는 장점이 있다. 반면에, 종래 기술에서는, 열 절제 방법 또는 IRE와 같은 비열 절제 방법은 측정 가능한 양의 세포 내용물이 세포외 영역으로 즉시 유출되지 않고, 대신 세포 내용물이 측정가능하도록 노출되기 이전에 세포 및 그의 내용물을 파괴하게 되는 열 괴사 또는 표적세포의 사멸을 초래하기 때문에, 이러한 능력을 가지고 있지 못하다. 따라서, 종래 기술의 절제 방법에서는 흔히 치료 효능을 평가하기 위해서 치료를 받는 부위의 생체조직검사가 요구되지만, 치료가 종료될 때까지는 생체 조직 검사가 수행될 수가 없다.
이러한 바람직한 실시예에서는, 치료 파라미터 및/또는 위치는 치료 과정 중 실시간으로 측정된 세포 유출의 수준에 근거하여 실시간으로 관찰 및/또는 조절될 수 있다. 또한, 또는 대안적으로, 본 명세서에서 설명된 세포 내용물의 측정은, 치료 효능을 측정하기 위해서 환자가 생체 조직 검사 또는 기타의 침습적인 과정을 겪을 필요 없이, 치료 단계 이전, 이후, 또는 치료 단계들 사이에 수행될 수 있다. 세포 내용물을 측정하는 기술은 본 명세서에서 설명된 것이 국한되지 않으며, 표적 치료 부위의 화학적 조성물을 체내에서 실시간으로 측정하는 종래 기술의 어떤 수단에 의해서든 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 대안적 실시예에서는, 본 발명에 따른 치료의 방식은 전극을 제거하거나 재배치하지 않은 상태에서 EMB에서 열 절제 방식으로 전환될 수 있는데, 여기서 시각적으로 효능을 추적관찰하기 위한 생체 조직 검사는 수반될 수도 있고 수반되지 않을 수도 있다. 열 절제로의 전환은 조직 부위의 출혈을 제어하기 위해서 또는 RF-EMB와 협업하여 원치 않는 조직을 직접적으로 파괴하기 위해서 필요할 수 있다. 이러한 전환은 제어부의 작동에 의한 하나의 펄스 트레인 내에서 일어날 수 있으며, 그렇지 않다면 RF 열 절제 만을 위한 제2의 또는 부가적인 펄스 트레인에 의해서 수행될 수도 있다. 이러한 전환은 펄스 생성부에서 생성되는 신호를 재구성하여 종래의 RF 열 기술에 따라 전극의 조직 온도를 증가시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 근간을 이루는 개념의 바람직한 실시예들 및 그의 변형예들이 상기에서 설명되었으나, 당해 분야의 통상의 기술자들이 본 발명의 근간을 이루는 개념을 숙지하게 된다면, 다양한 다른 실시예 및 본 명세서에서 개시된 실시예들의 변형예들을 자명하게 도출할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항에서 구체적으로 기재된 것과는 다르게 실시될 수도 있음을 주지하여야 할 것이다.
관련 연구에 따르면, 전 세계적으로 매일 약 20,000명의 사람들이 암으로 사망한다고 한다. 원치 않는 연조직을 생성하는 암에 걸린 조직 및 기타의 조건들에 대한 보다 효과적이며 최소 침습적인 치료 방법으로써 많은 희생자를 구할 수 있고 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 환자 신체 내의 원하지 않거나 암에 걸린 조직을 공격하고 제거하는 데에 있어서 환자 본인의 면역 시스템을 보조할 수 있는 최소 침습적인 치료는 나아가서 생명을 살리고 환자의 삶의 질을 높이는 데에 도움을 줄 수 있다. 이에 암과 같이 원치 않는 조직을 제거하는 최소 침습적인 방법이 요구된다. 본 발명은 환자 신체 내의 원치 않는 연조직을 절제하는 혁신적인 방법으로서, 다양한 형태의 암에 걸린 조직뿐만 아니라 암에 걸리지 않은 조직에도 적용 가능하다. 본 발명에 따른 방법은 이러한 과정을 수행하는 효율을 현저하게 향상시키며, 치료와 동시에 체내에서 진행되는 이러한 과정들의 효능을 직접적으로 측정할 수 있는 수단을 추가적으로 제공한다.

Claims (46)

  1. 생명체 내의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템에서, 상기 시스템은:
    전기 펄스 생성 부;
    상기 전기 펄스 생성 부에 전기적으로 연결된 적어도 하나 이상의 전극을 포함하는 적어도 하나 이상의 치료용 프로브 (탐침)을 포함하며;
    상기 프로브와 상기 펄스 생성부는 1,500 V/cm ~ 10,000 V/cm의 전기장을 상기 연조직에 인가하며, 상기 전기장은 상기 연조직의 복수의 세포 중 세포막의 전기적인 막 파괴를 초래하기에 충분할 정도이며, 상기 전기장은 상기 펄스 생성부로부터 상기 전기적인 막 파괴를 초래할 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스를 상기 적어도 하나 이상의 치료용 브로브에 인가하며;
    상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스는 각각의 주기의 양극과 음극 사이의 순간 전하 반전으로 특징지어지는 절제 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스의 전압은 0.5kV~ 10 kV이며, 상기 전기장의 주파수는 14.2 kHz 에서 500 kHz이하로 특징지어지는 절제 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 상기 전기장의 주파수는 100 kHz ~ 450 kHz 로 특징지어지는 절제 시스템.
  4. 제2항에 있어서, 상기 양극성 전기 펄스의 상기 전압은 시간에 따라 극성 진동의 플러스 성분과 마이너스 성분에 대한 사각 파형의 자취를 그리는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스의 지속시간은 100~1000㎲인 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시스템은 상기 연조직의 유전율 및 도전율을 측정하거나 추정하는 수단을 더 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스는 일련의 100회 이하의 양극성 펄스들이며, 상기 일련의 상기 양극성 펄스 각각은 상기 하나 이상의 전극에 전압이 전혀 인가되지 않는 펄스 간 파열 간격(inter pulse burst interval)에 의해 분리되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 상기 펄스 생성부로부터 상기 적어도 하나 이상의 전극으로 전달되는 상기 일련의 전기 펄스들은 임상적으로 의미 있는 열 손상을 전혀 초래하지 않는 전기장을 상기 연조직에 인가하도록 구성되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 상기 일련의 전기 펄스들은 상기 연조직의 온도가 섭씨 50도를 초과하지 않도록 하는 전기장을 인가하도록 구성되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  10. 제8항에 있어서, 상기 펄스 생성부는 상기 적어도 하나 이상의 전극으로 제2의 일련의 전기 펄스들을 전달하여 제2전기장을 상기 연조직에 인가하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제2의 일련의 전기 펄스들은 상기 제2전기장을 상기 연조직에 인가하여 임상적으로 의미 있는 열 손상을 초래하도록 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  12. 제7항에 있어서, 상기 펄스 생성부는 연조직의 적어도 일부의 온도가 섭씨 50도를 초과하게끔 야기하도록 구성된 제2의 일련의 전기 펄스들을 상기 적어도 하나 이상의 전극으로 전달하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  13. 제7항에 있어서, 상기 전기장을 상기 연조직에 인가한 이후 즉시 채취한 상기 바람직하지 않은 연조직의 샘플에서 조직 변화, 세포막 파괴 및 세포사는 시각적으로 관찰 가능하며,
    상기 연조직의 일부 생체 검사와 상기 절제 효능의 평가 결과에 따라, 제2의 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스를 상기 펄스 생성부로부터 상기 적어도 하나 이상의 전극으로 전달하여 제2전기장을 상기 연조직에 인가하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제2의 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스는, 상기 제2전기장이 상기 연조직의 복수의 세포의 상기 세포막의 전기적 막 파괴를 야기하기에 충분하도록 구성된 제2의 일련의 100회 이하의 양극성 펄스들인 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  15. 제13항에 있어서, 상기 제2의 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스는 상기 제2전기장이 상기 연조직의 적어도 일부의 온도가 섭씨 50도를 초과하게끔 야기하도록 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  16. 제13항에 있어서, 상기 제2전기장은 상기 연조직의 적어도 일부의 온도가 섭씨 60도를 초과하나 섭씨 95도를 초과하지는 않게끔 야기하도록 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  17. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 전극에 근접하게 삽입하며, 제어부에 작동적으로 연결되어 읽어 들인 온도를 상기 제어부에 전달하고, 상기 제어부는 상기 전달된 온도에 대응하여 상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스의 적어도 하나 이상의 특성을 변화하도록 제어하는 온도 프로브 (탐침)를 더 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 상기 온도 프로브는 열전대(thermocouple)인 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  19. 제17항에 있어서, 상기 온도 프로브는 상기 적어도 하나 이상의 전극과 일체로 구성되며 그와 함께 삽입되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  20. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스는, 상기 하나 이상의 전극에 전압이 전혀 인가되지 않는 펄스 간 파열 간격(inter pulse burst interval)에 의해 분리되는 일련의 100회 이하의 양극성 펄스들이며,
    적어도 하나 이상의 온도 설정값을 저장하도록 구성된 상기 제어부의 메모리를 더 포함하며;
    상기 제어부는, 상기 설정값을 초과한 상기 프로브로부터 상기 제어부로 전달된 상기 읽어 들인 온도에 대응하여, 상기 일련의 펄스 중 적어도 일부의 펄스 지속시간, 상기 펄스 간 파열 간격 및 상기 일련의 펄스들의 총 수 중 적어도 하나 이상을 변경하도록 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제어부는 상기 설정값 이하로 하락한 상기 프로브에 의하여 전달된 상기 온도에 대응하여 상기 변경을 개시하도록 구성된 것을 더 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  22. 제20항에 있어서, 상기 변경은 상기 상기 펄스 지속시간을 감소시키는 것을 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  23. 제21항에 있어서, 상기 변경은 상기 펄스 간 파열 간격을 증가시키는 것을 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  24. 제22항에 있어서, 상기 변경은 상기 일련의 펄스들의 상기 총 수를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  25. 제1항에 있어서,
    적어도 하나 이상의 최대 전류 설정값을 저장하도록 구성된 메모리를 포함하는 제어부를 포함하며, 상기 제어부는 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스의 전달을 제어하도록 구성되며;
    상기 제어부는 상기 적어도 하나 이상의 전극의 전류를 결정하도록 구성되며; 및
    상기 제어부는 상기 전류가 상기 최대 전류 설정값과 동일할 경우, 상기 적어도 하나 이상의 양극성 전기 펄스의 전압을 감소시켜 상기 전류가 상기 설정값을 초과하지 않도록 방지하도록 구성된 것을 더 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  26. 제1항에 있어서, 상기 생명체에 면역 반응 향상 약물 (immunologic response enhancing drug)을 투여하여, 상기 생명체의 면역학적 과정을 활성화하고, 상기 세포내 성분 및 상기 세포막의 내측 구성요소를 외측 공간에서 제거하도록 더 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  27. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은 세포독성 임파 세포(cytotoxic lymphocytes)의 CTLA-4 억제 신호(CTLA-4 inhibitory signal)의 억제를 차단하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  28. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은 정맥 내 투여, 경구 투여 및 근육 내 투여 중 하나에 의해서 투여되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  29. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은, 상기 연조직에 전기장을 인가하는 단계 이전 또는 이후에, 바람직하지 않은 연조직에 직접적으로 또는 그에 인접하여, 주입되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  30. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은 자기유래 수지상 세포 (autologous dendritic cells)로 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  31. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은 S100A9와 결합되며 조절 골수 세포(regulatory myeloid cell)의 기능을 조정하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  32. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은 정맥 내 투여, 경구 투여 및 근육 내 투여 중 하나에 의해서 투여되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  33. 제26항에 있어서, 상기 면역 반응 향상 약물은 PD-1 및 PD-L1을 포함하는 군에서 선택된 단백질을 차단하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  34. 제1항에 있어서,
    상기 생명체 내의 상기 연조직에 삽입되도록 구성된 적어도 하나 이상의 센서를 더 포함하며;
    상기 연조직의 복수의 세포들의 세포막의 전기적인 막 파괴를 초래하기에 충분할 정도의 전기장을 상기 연조직에 인가하는 동시에, 상기 센서로부터 복수의 측정치를 획득하며; 및
    상기 측정치에 근거하여, 상기 생명체 내의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 방법의 치료 효능을 판단하도록 구성된 것을 더 포함하는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  35. 제34항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 센서는, pH센서(pH sensor), 젖산염 센서(lactate sensor), 포도당 센서(glucose sensor), 전기적 임피던스 센서(electrical impedance sensor), 칼륨 센서(potassium sensor), 요산 센서(uric acid sensor) 및 분광계(spectrometer)를 포함하는 군에서 선택되는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  36. 제34항에 있어서, 상기 치료 효능에 근거하여, 상기 전기장의 적어도 하나 이상의 파라미터를 변경하도록 구성된 것을 더 포함하 는 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
  37. 생명체 내의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템에 있어서,
    상기 시스템은:
    적어도 하나 이상의 전극; 및
    전기 펄스 생성부를 포함하는 제어부를 포함하며,
    상기 제어부는:
    상기 생명체 내에서 상기 연조직의 위치를 식별하며;
    상기 연조직의 조직 유형에 근거하여, 전기적 막 파괴에 의한 세포막 파열을 초래하기 위하여 상기 연조직의 세포에 필수적으로 인가될 최소 에너지 프로필(minimum energy profile)을 결정하며;
    상기 세포의 세포질량에 대응되는 적어도 하나 이상의 전극의 위치를 결정하며;
    상기 적어도 하나 이상의 전극을 상기 생명체의 상기 위치에 삽입하고, 상기 전극은 상기 전극으로의 전기 펄스 전달을 제어하는 제어부에 전기적으로 연결되며;
    상기 최소 에너지 프로필 및 상기 적어도 하나 이상의 전극의 상기 위치에 근거하여, 상기 세포질량 및 상기 최소 에너지 프로필에 필수적으로 인가될 전기장 세기를 결정하며;
    상기 전기장 세기에 근거하여, 100펄스 이하의 양극성 전기 펄스 트레인 프로필(bi-polar electric pulse train profile)을 결정하고, 상기 펄스 트레인 프로필은 펄스 수, 펄스 지속시간 및 펄스 간 파열 간격으로 특징 지어지며, 상기 펄스들 각각은 진동수 및 전압을 포함하며, 상기 전압은 순간 극성 반전(instantaneous reversal of polarity)으로 특징 지어지고;
    상기 펄스 생성부는 상기 전기 펄스 트레인 프로필에 따라 일련의 전기 펄스를 적어도 하나 이상의 전극에 제공하여, 펄스 전기장이 생성되며, 상기 전기장은 1,500 V/cm ~ 10,000 V/cm이며, 상기 전기장은 상기 연조직의 복수의 상기 세포에 충분한 에너지를 인가하여 전기막 세포 파괴에 의한 세포사를 초래하도록 구성된 것으로 특징지어지는 절제 시스템.
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