CN112292090A - 用于治疗疾病或不需要的组织的电热疗法 - Google Patents

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Abstract

一种用于执行电热疗法(ETT)的方法包括将一个或多个电极插入目标组织中，将一个或多个温度传感器插入所述目标组织中，选择用于多个电脉冲的脉冲波形，和通过所述一个或多个电极向所述目标组织递送具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中基于来自所述一个或多个温度传感器的温度读数来选择所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。

Description

用于治疗疾病或不需要的组织的电热疗法
相关申请的交叉参考
本申请在35 U.S.C. § 119(e)下要求于2018年5月31日提交的美国临时申请号62/678,554的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般性涉及用于破坏不需要的组织(肿瘤、脉管系统、内皮等)的方法和装置。
背景技术
可以通过许多手段来实现对不需要的软组织的消融，包括手术切除、施用过量的电离辐射或其它形式的能量(过度加热和冷却)、暴露于细胞毒性化学物质、或通过这些手段的组合。通常使用这些手段来破坏赘生物。本领域已知的治疗包括手术介入以物理去除异常细胞团、辐射以杀死异常细胞团的细胞、将异常细胞暴露于毒性化学物质(即化学疗法)或这样的技术的组合。虽然每种治疗方式在治疗各种细胞增殖性疾病中已显示显著的效力，但是还没有一种技术显示在治疗所有类型的细胞增殖性疾病和病症中是高度有效的。
虽然手术介入在去除物理上可接近并能够承受物理损伤或能够再生的组织和器官上的实体瘤方面是有效的，但是手术介入可能难以在不容易接近的肿瘤上或在不能再生的器官上进行。在这些情况下，手术介入通常会对患者造成实质性的物理损伤，需要大量的恢复时间和后续治疗。在其它时候，赘生物的广泛生长阻止去除，因为去除的尝试将可能杀死患者。同样，用辐射治疗可能导致对围绕肿瘤的组织的附带损伤，并可能引起长期的副作用，这可能降低患者的生活质量。化疗治疗可能引起患者的全身性损伤，并可能导致显著的副作用，其可能需要长的恢复期或引起对组织和器官的永久性损伤。
发明人最近的工作集中在通过使用称为不可逆电穿孔(IRE)的技术施用过量的电能来消融不需要的软组织(恶性肿瘤)。已经实现了软组织肉瘤和恶性神经胶质瘤的成功控制和/或消融。不可逆电穿孔(IRE)包括将电极放置在目标区域内或附近以递送一系列低能、微秒电脉冲。这些脉冲永久地使目标组织(例如肿瘤)的细胞膜不稳定，从而杀死细胞。
发明内容
根据本发明的实施方案，一种用于执行电热疗法(ETT)的方法包括将一个或多个电极插入目标组织中，选择用于多个电脉冲的脉冲波形，和通过所述一个或多个电极向所述目标组织递送具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中基于来自所述一个或多个温度传感器的温度读数来选择所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。
在一些实施方案中，通过调节由所述多个电脉冲的能量递送的速率以在所述目标组织中诱导高温温度和/或使细胞膜透化或破裂和/或在目标体积中诱导凋亡性细胞死亡来控制待治疗的组织的体积。
在一些实施方案中，所述脉冲波形是包含具有相同的持续时间的正脉冲和负脉冲的对称双极波形。
在一些实施方案中，所述脉冲波形是包含具有正持续时间的正脉冲和具有负持续时间的负脉冲的不对称波形。
在一些实施方案中，所述正脉冲的正持续时间之和与所述负脉冲的负持续时间之和相等。
在一些实施方案中，选择所述正持续时间之和与所述负持续时间之和，以使肌肉收缩最小化。
在一些实施方案中，所述正持续时间和所述负持续时间之和在每秒0.02微秒和5000微秒之间，优选在每秒1和500微秒之间。
在一些实施方案中，选择所述脉冲波形包括选择由所述脉冲波形每秒递送的平均能量，选择对称的、不对称的或电荷平衡的脉冲波形，选择所述脉冲波形的正脉冲和负脉冲的宽度，和/或选择治疗电压。
在一些实施方案中，向所述目标组织递送所述多个电脉冲包括递送在0.0001秒和100秒之间，优选在0.01秒和1秒之间的正持续时间和负持续时间之和。
在一些实施方案中，在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜被破坏的细胞环绕的热坏死。
在一些实施方案中，在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由正在经历凋亡的细胞环绕的热坏死。
在一些实施方案中，在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被破坏的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
在一些实施方案中，在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含经历凋亡的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
在一些实施方案中，在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜已被透化的细胞环绕的热坏死。
在一些实施方案中，在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被透化的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
在一些实施方案中，选择所述脉冲波形包括选择包含第一电压幅值的正电脉冲和包含第二电压幅值的负电脉冲，和所述第一电压幅值的第一绝对值在所述第二电压幅值的第二绝对值的10%内。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，各自持续时间为0.01-10微秒。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，和所述正电脉冲的第一总接通持续时间基本上等于所述负电脉冲的第二总接通持续时间。
在一些实施方案中，选择所述脉冲波形包括选择正电脉冲和负电脉冲，和所述正电脉冲的第一电压幅值不同于所述负电脉冲的第二电压幅值。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.1-10微秒的相同的持续时间。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
在一些实施方案中，所述正电脉冲具有第一持续时间，和所述负电脉冲具有不同于所述第一持续时间的第二持续时间。
在一些实施方案中，所述第一持续时间和所述第二持续时间各自为0.01-10微秒。
在一些实施方案中，所述正电脉冲递送与由所述负电脉冲递送的负电荷基本上相等的正电荷。
在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括将辅助化合物引入所述目标组织中。
根据本发明的实施方案，一种用于电热疗法(ETT)的设备包括用于插入目标组织的一个或多个电极，一个或多个温度传感器，和计算机控制器，所述计算机控制器配置成执行包括以下的操作：选择包含多个电脉冲的脉冲波形，生成具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中所述脉冲波形在所述电脉冲的电脉冲之间具有延迟，基于来自所述一个或多个温度传感器的温度读数来控制所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟，和通过所述一个或多个电极递送所述多个电脉冲。
在一些实施方案中，所述设备进一步包括高电压开关电路，其包含多个开关以产生H-桥配置，其配置成从高电压电源递送包含正极性和负极性的所述多个电脉冲。
在一些实施方案中，所述设备进一步包括呈H-桥或图腾柱配置的多个开关，其配置成从正电源和负电源递送包含正极性和负极性的所述多个电脉冲。
在一些实施方案中，所述设备进一步包括变压器，其耦合到呈H-桥或图腾柱配置的多个开关，以将较低电压升压到较高电压。
在一些实施方案中，所述设备进一步包括连接到电容器的电压源。在一些实施方案中，所述电容器是多个电容器。
在一些实施方案中，通过调节由所述多个电脉冲的能量递送的速率以在所述目标组织中诱导高温温度和/或使目标体积中的细胞膜透化或破裂来控制待消融的组织的体积。
在一些实施方案中，所述脉冲波形是包含具有相同的持续时间的正脉冲和负脉冲的对称双极波形。
在一些实施方案中，所述脉冲波形是包含具有正持续时间的正脉冲和具有负持续时间的负脉冲的不对称波形。
在一些实施方案中，所述正脉冲的正持续时间之和与所述负脉冲的负持续时间之和相等。
在一些实施方案中，所述正持续时间和所述负持续时间之和在每秒0.02微秒和5000微秒之间，优选在每秒1和500微秒之间。
在一些实施方案中，选择所述脉冲波形包括选择由所述脉冲波形每秒递送的平均能量，选择对称的、不对称的或电荷平衡的脉冲波形，选择所述脉冲波形的正脉冲和负脉冲的宽度，和/或选择治疗电压。
在一些实施方案中，向所述目标组织递送所述多个电脉冲包括递送在0.0001秒和100秒之间，优选在0.01秒和1秒之间的正持续时间和负持续时间之和。
在一些实施方案中，在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜被破坏的细胞环绕的热坏死。
在一些实施方案中，在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由正在经历凋亡的细胞环绕的热坏死。
在一些实施方案中，在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被破坏的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
在一些实施方案中，在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含经历凋亡的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
在一些实施方案中，在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜已被透化的细胞环绕的热坏死。
在一些实施方案中，在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被透化的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
在一些实施方案中，选择所述脉冲波形包括选择包含第一电压幅值的正电脉冲和包含第二电压幅值的负电脉冲，和所述第一电压幅值的第一绝对值在所述第二电压幅值的第二绝对值的10%内。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，各自持续时间为0.01-10微秒。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，和所述正电脉冲的第一总接通持续时间基本上等于所述负电脉冲的第二总接通持续时间。
在一些实施方案中，选择所述脉冲波形包括选择正电脉冲和负电脉冲，和所述正电脉冲的第一电压幅值不同于所述负电脉冲的第二电压幅值。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.1-10微秒的相同的持续时间。
在一些实施方案中，所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
在一些实施方案中，所述正电脉冲具有第一持续时间，和所述负电脉冲具有不同于所述第一持续时间的第二持续时间。
在一些实施方案中，所述第一持续时间和所述第二持续时间各自为0.01-10微秒。
在一些实施方案中，所述正电脉冲递送与由所述负电脉冲递送的负电荷基本上相等的正电荷。
在一些实施方案中，所述计算机控制器进一步配置成控制将辅助化合物引入所述目标组织中。
根据本发明的实施方案，一种计算机程序产品包括有形的非暂时性计算机可读存储介质，其包含在所述计算机可读存储介质中体现的计算机可读程序代码，当所述计算机可读程序代码由至少一个处理器执行时引起所述至少一个处理器执行包含以下的操作：生成用户界面，所述用户界面配置成控制电热疗法(ETT)治疗向目标组织的给予，经由所述用户界面接受用于经由所述ETT治疗控制组织消融区域的输入参数，响应于所述输入参数，选择包含多个电脉冲的脉冲波形，生成具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中所述脉冲波形在所述电脉冲的电脉冲之间具有延迟，和基于所述目标组织的温度读数和所述输入参数来控制所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。
在一些实施方案中，所述操作进一步包括控制高电压开关电路，以通过一个或多个电极向所述目标组织中递送所述多个电脉冲。
在一些实施方案中，所述操作进一步包括从所述目标组织中的一个或多个温度传感器接收所述温度读数。
在一些实施方案中，所述输入参数包含所述目标组织的治疗区域和/或最大温度。
在一些实施方案中，所述输入参数包含医学图像，和所述操作进一步包括经由所述用户界面接受待治疗的第一区域在所述医学图像内的第一选择。
在一些实施方案中，所述操作进一步包括经由所述用户界面接受待保护的第二区域在所述医学图像内的第二选择。
在一些实施方案中，所述操作进一步包括经由所述用户界面生成至少一个电极的放置位置的指示。
在一些实施方案中，所述至少一个电极的放置位置的所述指示被覆盖在超声、CT或MRI图像上。
注意到，尽管没有相对其具体描述，但是关于一个实施方案描述的本发明的各方面可以并入不同的实施方案中。也就是说，所有实施方案和/或任何实施方案的特征可以以任何方式和/或组合来组合。申请人保留改变任何最初提交的权利要求和/或相应地提交任何新权利要求的权利，包括能够修改任何最初提交的权利要求以从属于和/或结合任何其它一个或多个权利要求的任何特征的权利，尽管最初没有以该方式要求保护。本发明的这些和其它目的和/或方面将在下面阐述的说明书中详细解释。本领域普通技术人员通过阅读附图和随后的优选实施方案的详细描述将理解本发明的其它特征、优点和细节，这样的描述仅仅是本发明的说明。
附图简述
当结合附图阅读时，本公开的实施方案的其它特征从其具体实施方案的以下详细描述中将更容易得到理解，在附图中：
图1A和图1B分别说明用于IRE治疗的实例波形和电极配置。
图1C和图1D分别说明用于H-FIRE治疗的实例波形和电极配置。
图2A和图2B说明根据本文所述的实施方案的用于体外实验的环和针电极。
图2C说明根据本文所述的实施方案的实验孔配置的配置。
图2D说明根据本文所述的实施方案的实验电场分布。
图2E和2F说明根据本文所述的实施方案的腹部内的模拟电场分布。
图3A-3D说明涉及NK-IRE和H-FIRE治疗之间的比较的实验。
图4A-4F说明涉及H-FIRE消融的实验。
图5A和图5B说明根据本文所述的实施方案的治疗能量的比较。
图6A-6E说明根据本文所述的实施方案的H-FIRE和ETT治疗的比较。
图7A和图7B说明根据本文所述的实施方案的临床ETT治疗的有限元模拟。
图8A、图8B和图8C说明根据本文所述的实施方案的脉冲发生器的实例配置。
图9A和图9B说明根据本文所述的实施方案的配置成递送ETT治疗的实例系统。
图10A和图10B是说明根据本文所述的实施方案的配置成递送ETT治疗的电极的示意图。
图11A说明根据本文所述的实施方案，基于记录的温度控制电治疗的递送的接通。
图11B说明根据本文所述的实施方案的包括基于记录的温度控制的一系列电脉冲的实例波形。
图12A-12D说明对于不同量的能量递送和/或组织温度可能发生的不同类型的消融的比较。
图13A说明其中在向目标组织递送电流的同时可以控制和/或测量目标组织的温度的实验。
图13B说明基于温度的ETT和IRE治疗的比较。
图14A-14F说明根据本文所述的实施方案的用于ETT治疗的实例波形。
图15说明根据本文所述的实施方案的其中用户可以指定期望的消融尺寸的实例用户界面1500。
图16说明根据本文所述的实施方案的用于消融组织的操作。
图17说明根据本文所述的实施方案的用于ETT治疗系统的操作。
图18A、图18B和图18C说明根据本文所述的实施方案的使用能量递送速率来调节热损伤与ETT消融的相对比例的实例。
图19说明根据本文所述的实施方案的使用肝脏模拟物的ETT温度控制算法的示范。
图20A、图20B和图20C说明NK-IRE治疗的温度独立性。
图21A、图21B和图21C说明根据本文所述的实施方案的ETT治疗的温度依赖性。
详细描述
以下将参考附图更全面地描述各种实施方案。其它实施方案可以采取许多不同的形式，并且不应被解释为局限于本文阐述的实施方案。相同的数字始终表示相同的要素。
如本领域技术人员将理解的，本公开的各方面可以在许多可专利的类别或背景中的任何类别或背景中说明和描述，包括任何新的和有用的方法、机器、制造或物质的组成，或其任何新的和有用的改进。因此，本公开的各方面可以完全以硬件、完全以软件(包括固件、常驻软件、微代码等)或组合软件和硬件实现来实现，其在本文中可以全部被统称为“电路”、“模块”、“组件”或“系统”。此外，本公开的各方面可以采取在一个或多个计算机可读介质中体现的计算机程序产品的形式，所述计算机可读介质具有在其上体现的计算机可读程序代码。
可以利用一个或多个计算机可读介质的任何组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。计算机可读存储介质可以是，例如但不局限于，电、磁、光、电磁或半导体系统、设备或装置，或前述的任何合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的实例(非穷举列表)将包括以下：便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或闪存)、具有中继器的适当光纤、便携式光盘只读存储器(CD-ROM)、光存储装置、磁存储装置、或前述的任何合适的组合。在本文档的上下文中，计算机可读存储介质可以是任何有形的非暂时性介质，其可以含有或存储由指令执行系统、设备或装置使用或与指令执行系统、设备或装置结合使用的程序。
计算机可读信号介质可以包括例如在基带中或者作为载波的一部分传播的数据信号，其中传播的数据信号具有在其中体现的计算机可读程序代码。这样的传播的信号可以采取多种形式中的任何一种，包括但不局限于电磁、光或其任何合适的组合。计算机可读信号介质可以是不是计算机可读存储介质并且可以通讯、传播或传输由指令执行系统、设备或装置使用或与指令执行系统、设备或装置结合使用的程序的任何计算机可读介质。可以使用任何适当的介质来传输在计算机可读信号介质上体现的程序代码，所述介质包括但不局限于无线、有线、光纤电缆、RF等或前述的任何适当组合。
不可逆电穿孔(IRE)是一种非热微创组织消融技术，其使用电场在明确限定的体积内的细胞膜中产生不可修复的缺陷。如在图1A和图1B中说明的，IRE治疗递送一系列正极性脉冲，其必须经由在治疗中的组织中并列配置的电极与心脏同步递送，以保持肌肉收缩在医学上可管理的范围内。该技术不依赖于热机制来诱导细胞死亡，这使得它能够用于治疗靠近关键神经和血管的肿瘤。不可逆电穿孔已经在临床上使用了约十年，并且可以以商品名NanoKnife TM (NK-IRE)获得。NK-IRE使用长持续时间(70-100 μs)的正极性脉冲(例如，图1A)，其在诱导电穿孔效应方面是高度有效的。然而，这些脉冲也诱导强烈的肌肉收缩，这必须经由严格的麻醉方案(包括神经肌肉麻痹)在医学上进行管理。尽管有麻醉和与给予高剂量的神经肌肉麻痹剂相关的实际限制，但持续肌肉刺激的报道可能将NK-IRE电压限制在3000 V或更低。长持续时间NK-IRE脉冲也可能导致不利的心脏事件，这使得脉冲必须与患者的心跳绝对同步地递送。
用NK-IRE治疗3 cm肿瘤通常需要放置四个施用器，并在每对之间递送三轮90个脉冲(6对×90个脉冲×3轮≈1620个脉冲，总供能时间≈0.16 s)，产生大约35分钟的总治疗时间。NK-IRE治疗的治疗计划可能比其它介入消融技术更具挑战性，因为围绕电极的电场分布可能呈现长椭圆形或花生形状(例如，图1B)，其可能由于组织中的异质性而失真。
高频不可逆电穿孔(H-FIRE)通过使用高电压交替极性电脉冲(例如，图1C)减轻这些挑战中的一些，所述电脉冲的持续时间(0.25-5 μs)比NK-IRE脉冲短。如在图1C和图1D中说明的，H-FIRE治疗递送含有交替极性脉冲的多个爆发(burst)，这些脉冲可以经由传统的2-电极配置或用与远端接地垫(未显示)结合的单个插入装置递送。与NK-IRE相比，这些交替极性脉冲显著减少肌肉收缩的强度，这可以通过允许使用显著更高的治疗电压来产生基本上更大的消融。另外，通过减少肌肉收缩的强度，H-FIRE使得能够使用单个电极施用器和接地垫(A+GP)配置(例如，图1D)，由于在电源和汇(sink)之间的大体积的肌肉组织的不可控刺激，这对于NK-IRE治疗可能是禁忌的。
高频治疗可能较不易受由治疗中的组织中的不均匀性(血管、神经、脂肪、结缔组织)导致消融的失真的影响，这更接近地反映了术前治疗计划。初步的体外研究还指示，由于与恶性细胞相关的形态学变化(膜电容增加、细胞核与细胞质的比率更大等)，H-FIRE可能能够实现一定程度的恶性目标。在体内，H-FIRE已经显示是抑制肿瘤生长的有效技术，并且初步的大型动物研究指示，治疗可以仅用局部麻醉给予。
在同等能量基础上，H-FIRE消融小于用NK-IRE产生的消融，并且诱导细胞死亡所需的电场(E致死)随着构成脉冲持续时间的减少而增加。例如，据报道，当构成脉冲的持续时间分别为5 μs和1 μs时，递送100次爆发，每次爆发供能100 μs的体外H-FIRE治疗的致死电场阈值为约794 V/cm和1497 V/cm。能量-剂量匹配的NK-IRE治疗导致463 V/cm3的致死阈值。H-FIRE波形的对称性似乎在电穿孔中也起重要作用，并且不对称波形可以减少致死阈值(对于5 μs和1 μs不对称波形，分别为465 V/cm和577 V/cm)，代价是诱导更强烈的肌肉收缩。
有许多与H-FIRE相关的重要波形参数还没有被充分研究。为了进一步研究H-FIRE，使用3D肿瘤模型来评价爆发次数、爆发重复率、爆发供能时间和总供能时间对H-FIRE致死阈值的影响，以寻找改进的治疗方案。然后使用有限元模型预测对于1 kV-10 kV之间的假定治疗电压使用A+GP电极配置的可能的消融尺寸。
发现将100 μs H-FIRE爆发次数从100次增加至1000次实质上减少诱导细胞死亡所需的电场。对于这些高能治疗，其中总供能时间为大约0.05-0.1 s，似乎以1 Hz爆发递送100 μs爆发的传统的H-FIRE程序不是最佳的。例如，因为所有能量都是在爆发中递送，难以动态地调节能量递送速率以解决组织加热或未能达到特定温度阈值。
电热疗法(ETT)是一种新的癌症疗法，其使用超短持续时间的高电压电脉冲来升高组织的温度，以在明确限定的体积内诱导轻微的高温和/或使细胞膜透化或破裂。本文所述的实施方案部分地由ETT治疗可以被改进以在少至100秒内治疗1-4 cm的肿瘤的认识而引起。另外，ETT治疗可应用于肺、胃、肠道等的粘膜衬里，用于治疗肺气肿、佐林格-埃利森综合征、胃炎、糖尿病等。例如，肺气肿由衬里支气管的细胞的粘液过度产生引起。消除或减少这些粘液产生细胞的数量可以帮助减轻症状或消除病况。类似地，胃炎是衬里胃的细胞的炎症。消除这些细胞或减少腔壁(产酸)细胞的数量可以缓轻胃炎的症状。最近的研究已经表明，大量经历胃旁路手术的患者经历一些形式的糖尿病缓解。类似地，放置胃套管以覆盖十二指肠已经显示糖尿病的显著减少。已经发现，衬里十二指肠的细胞在胰岛素抗性的发展中起主要作用。如果可以消除衬里十二指肠的细胞，则可以管理或治愈糖尿病。
在三维肿瘤模型中评价连续递送的4 μs波形(一个正2 μs脉冲和一个负2 μs脉冲)的ETT方案，其中温度可以实时监测。100 Hz ETT方案导致细胞死亡体积，其对应于476V/cm的电场等高线。将ETT方案与不可逆电穿孔(IRE)方案和有限元模拟进行比较，使用5kV波形预测IRE消融体积为3.9 cm3 (直径1.7 cm)和最大ETT消融体积为5.3 cm3 (直径2.4cm)。对于用10 kV脉冲的ETT治疗，预测消融大到15.7 cm3 (直径3.3 cm)。
ETT使用适度的高温来增强这些高频波形的致死效应。对于由4 μs波形(一个正脉冲和一个负脉冲)的连续流组成的治疗，发现较低的E致死，所述波形以25-100 Hz重复，直到达到约0.05 s或0.1 s的总供能时间(250-1000 s总治疗时间)。当两种方案的总供能时间相同时(0.01 s)，用A+GP电极配置的模拟治疗导致ETT消融小于电压匹配的NK-IRE消融；然而，较高的总供能时间(0.02 s、0.05 s和0.1 s) ETT方案产生比基线(0.01 s) NK-IRE方案更大的模拟消融。
细胞培养和3D肿瘤模型
将U-118 MG Grade IV人成胶质细胞瘤细胞(HTB-15，ATCC Inc.，Manassas，VA)在补充有10% V/V胎牛血清(A3160601，Gibco，Gaithersburg，MD)和2% V/V青霉素-链霉素溶液(15070063，Gibco，Gaithersburg，MD)的DMEM (11965118，Gibco，Gaithersburg，MD)中培养，直至达到约80%汇合。然后经由胰蛋白酶消化(25200056，Gibco，Gaithersburg，MD)收获细胞，离心，并以1×106个细胞/mL的浓度悬浮于新鲜培养基中。通过将浓缩的细胞悬浮液与PureCol EZ凝胶(5074-35ML，Advanced Biomatrix，San Diego，CA)以1:1的比率混合以实现2.5 mg/mL浓度的1型胶原和5×105个细胞/mL，来产生三维(3D)肿瘤构建体。然后将500 μL细胞/胶原混合物转移到12孔板的每个孔中。让混合物在37℃下在培养箱中固化过夜，然后加入另外的500 μL培养基以保持凝胶水合直至治疗。
体外实验治疗
图2A和图2B说明用于体外实验的环和针电极。定制环和针电极可以产生圆形消融。外环由外径为19 mm、厚度为0.89 mm的316不锈钢管(89785K259，McMaster-Carr，Douglasville，GA)制成。内针由外径为1.64 mm的钝304不锈钢分配针(75165A552，McMaster-Carr，Douglasville，GA)制成。使用摩擦配合将环和针组件保持在定制的激光切割丙烯酸固定器的适当位置，并且经由与外径为1.63 mm的钝304不锈钢分配针的摩擦配合，与外环的电连接。整个组件设计成保持电极与孔中心的底部齐平。基于H-桥拓扑的定制脉冲发生器用于所有IRE和H-FIRE实验。
图8A、图8B和图8C说明根据本文所述的实施方案的脉冲发生器的实例配置。例如，图8A说明使用H-桥拓扑的脉冲发生器的实例高电压硬件配置。作为另一个实例，图8B说明使用图腾柱拓扑的脉冲发生器的实例高电压硬件配置。图8C说明使用变压器以实现较高输出电压的脉冲发生器的实例高电压硬件配置。在一些实施方案中，变压器配置可以是升压变压器。图8A、图8B和图8C的脉冲发生器配置仅仅是实例，并且本文所述的实施方案不局限于此。
返回参考图2A-2F，基线IRE治疗使用100次正极性脉冲进行，每个脉冲供能100 μs，并以1 Hz的重复率递送。这些治疗的总供能时间为0.01 s (100 μs×100个脉冲)。为了简化H-FIRE波形的讨论，使用符号P-D-N，其中P是正脉冲持续时间，N是负脉冲持续时间，并且D是交替极性脉冲之间的延迟，所有都以μs为单位。在该研究中，对称的2-1-2波形用于所有的H-FIRE实验。通常，该2-1-2波形以快速爆发重复，以实现100 μs的爆发供能时间，并且爆发以1 Hz重复100次，总供能时间为0.01 s。进行一系列参数研究以研究H-FIRE波形中的不同参数如何影响致死阈值。
首先，以0.5、1、2、4或10 Hz递送由供能100 μs的2-1-2波形的100次爆发组成的标准治疗。这些治疗都具有相同的0.01秒的总供能时间。其次，将2-1-2波形供能100 μs，并以1 Hz递送具有24次、48次、100次、200次、500次和1000次爆发的治疗。这些治疗的总供能时间在0.0024-0.1秒之间。第三，爆发次数保持恒定在100次，并且将2-1-2波形供能24 μs、48μs、100 μs和200 μs。这些治疗的总供能时间在0.0024-0.02秒之间。第四，每秒平均接通保持恒定在100 μs/s，并且每次爆发的持续时间在4 μs (以25 Hz递送)至400 μs (以0.25Hz递送)之间递增。最后，以50 Hz连续递送由4 μs波形(一个正脉冲、一个负脉冲)组成的ETT方案，直到实现总供能时间为0.01、0.02、0.05和0.1 s。对每个参数进行最少三次治疗(范围：3-17)。在多个日期重复一些治疗以验证细胞传代和实验者之间的一致性。
在治疗之前，从孔中去除过量的培养基。这增加负载阻抗并减少孔内的电阻加热。治疗后，向每个孔中加入500 μL新鲜培养基以确保水凝胶保持水合直至成像。使用放置在中心针电极内部的光纤温度探针(TS5-20MM-02，Micronor Inc.，Camarillo，CA)测量由于电阻加热引起的温度增加。使用FOTEMP信号调节器(Micronor Inc.，Camarillo，CA)收集数据，经由USB串行连接传输，并使用以3 Hz的定制Python脚本记录。在后处理中调节温度分布以对齐治疗开始时间，然后取平均。温度数据表示为平均值±标准偏差。
体外消融的成像
通过将125 μL无菌DMSO (MP Biomedicals，Santa Ana，CA)加入到50 μg粉末状染料中制备4 μM钙黄绿素AM (Invitrogen，Carlsbad，CA)的储备溶液，并在-20℃下储存。通过将25 mL无菌PBS (MP Biomedicals，Santa Ana，CA)加入到25 mg粉末状染料中制备1 mg/mL碘化丙啶(MP Biomedicals，Santa Ana，CA)的储备溶液，并在4℃下储存。将2 μL钙黄绿素AM和100 μL碘化丙锭储备溶液加入到每个孔中，并将凝胶孵育30分钟。孵育后，用500 μL无菌PBS洗涤凝胶两次，在用4.2百万像素数码相机(DFC9000GT，Leica Inc.，Wetzlar，德国)在Leica DMi8显微镜上成像之前将其去除。在1.25倍和2.5倍下捕获整个孔的图像，并使用显微镜软件(LASX，Leica Inc. Wetzlar，德国)将其缝合在一起。对于每个孔，进行四次消融直径的测量(水平、竖直、2个对角线)，并将每次测量与有限元模拟相关联以确定相应的致死阈值。然后将每个治疗参数的值取平均并表示为平均值±标准偏差。
致死阈值的计算
为了确定12-孔内的电场分布，2D轴对称的模型与COMSOL Multiphysics (V5.3，COMSOL Inc.，Palo Alto，CA)中的电流模块结合使用，其求解等式：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中J是局部电流密度，σ是电导率，E是电场，并且V是局部电压。该系统被认为是电准静态的，因为与为本研究中使用的脉冲计算的皮肤深度和波长相比，几何形状可以被认为在电学上是小的。类似地，由于细胞培养基的高传导率(约1.2 S/m)和小的相对介电常数(约80)，培养基的介电充电被认为是瞬时的。
图2C说明根据本文所述的实施方案的实验孔配置的配置。基于制造商的示意图和卡尺测量，产生表示12孔(例如，图2C)板内的单个孔的几何形状，其中单独的畴表示塑料孔、细胞培养基和实验电极。
将实验电压施用到中心针电极的最顶部表面。将外环电极的顶表面设定为接地：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
将不接触另一个畴的所有外部畴边界(例如塑料和空气之间的界面)设定为电绝缘：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
对于培养基的电导率(σ)设定为1.2 S/m，对于电极的电导率(σ)设定为4×106 S/m，而对于塑料孔板组件的电导率(σ)设定为1×10-6 S/m。
使用具有最大0.02 cm且最小4×10-5 cm的网格元件尺寸的极细网格元件在所有畴中产生自由四面体网格。对于每个模拟，使用函数误差估计，利用等式mediaIntegral(ec.normE)进行四轮自适应网格细化，其中mediaIntegral是在培养基畴的4阶积分，并且ec.normE是电场分布。初始网格由约4450个三角形元件组成，其在四轮自适应网格化之后增加到约313,000个元件。对于具有16 GB的RAM的双核Intel i7-7660U处理器上的每个电压，模拟需要约7秒来求解。
图2D说明根据本文所述的实施方案的实验电场分布。将用于每个电压的电场分布(例如，图2D)沿着从孔的中心到外部边界的线输出到Excel (Microsoft Inc.，Redmond，WA)。然后使用查阅表将来自体外实验的消融半径与电场值匹配，以确定每次测量的致死阈值。然后将每个参数组的值取平均并表示为平均值±标准偏差。使用具有不等方差的单面Student’s T-测试来确定方案之间的统计学显著性，所述不等方差使用Microsoft Excel的Real Statistics Resource Pack软件(4.3版，Charles Zaiontz，意大利米兰)计算。使用0.001的α值来确定治疗方案之间的致死阈值是否统计学显著不同。
临床H-FIRE消融的数学建模
使用有限元治疗模型确定假定的临床消融的尺寸和形状，该有限元治疗模型使用单个电极施用器和远端接地垫，该远端接地垫结合体外确定的致死阈值。图2E和图2F说明根据本文所述的实施方案的腹部内的模拟电场分布。使用COMSOL Multiphysics中的2D电流模块来计算模拟腹部内的稳态电场分布(例如，图2E，图2F)，求解等式1-3。
使用简化的10×40 cm矩形轴对称的畴(例如，图2E)模拟腹部。在腹部畴的远端，分别通过1.0 cm和0.15 cm深的矩形畴模拟脂肪220和皮肤210。使用0.065×15 cm矩形模拟绝缘疗法电极施用器，并使用0.065×1 cm矩形模拟导电有源电极230。使用0.1×5 cm矩形模拟远端接地垫240，其位于距有源电极230的中心30 cm的皮肤畴边界附近。
同时模拟由于围绕探针的电穿孔引起的组织中电导率的增加，同时使用动态组织传导率函数求解稳态电场分布，该动态组织传导率函数作为具有连续二阶导数平滑的分段步进等式来实现：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中E是局部电场，并且E致死是通过实验发现的致死阈值。
组织阻抗是高度频率依赖性的，并且由于电穿孔引起的组织传导率的变化对于H-FIRE治疗比对于IRE小。实验数据用于概括这种效应，并且用1.81倍传导率的相对增加(s最终=0.181 S/m)模拟H-FIRE波形，而用从0.1 S/m的基线传导率的3.6倍增加(s最终=0.36 S/m)模拟IRE波形。
将假定的治疗电压(1,000-10,000 V)施用到有源治疗电极230的内表面。将接地垫240的外表面设定为接地(等式4)。将不接触另一个畴的所有外部畴边界设定为电绝缘(等式5)。用于这些模拟的电参数的总结示于表1：
表1：有限元模拟中使用的参数。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
对于每个模拟，实现四轮自适应网格化以最小化组织传导率显著变化的区域中的有限元伪影。使用等式mediaIntegral (σ)的函数误差估计，其中mediaIntegral是4阶积分，并且σ被定义为围绕有源电极230的3×6 cm矩形畴内的电导率(ec.sigmaphiphi)。典型的初始网格具有约1,300个元素，在第四轮自适应网格化(例如，图2E)之后，增加到约64,000个元素，并且每个参数需要约54秒来在具有64 GB的RAM的十核Intel i7-6950X处理器上求解。
然后通过进行体积积分来确定消融体积，所述体积积分评价表达E＞E致死，其中E是局部电场，而E致死是对于每个模拟的治疗组通过实验确定的平均致死电场。
图3A-3D说明涉及NK-IRE和H-FIRE消融之间的比较的实验。图3A和图3B含有显示在用100次脉冲/爆发治疗24小时后的活细胞(绿色)和死细胞(红色)的分布的图像，其中脉冲/爆发用(a) 500 V IRE (图3A)和(b) 750 V H-FIRE波形(图3B)以1 Hz供能100 μs。图3C是说明以1 Hz的IRE治疗和以0.5-10 Hz的H-FIRE治疗的致死阀值的图。图3D是说明对于在750 V下H-fire治疗，在针电极中心处记录的温度的图。该图中的所有H-FIRE方案由100次爆发组成，其中每次爆发供能100 μs。符号“*”指示统计学显著差异(α=0.001)。
NK-IRE基线治疗
进行由100次单极脉冲组成的标准NK-IRE治疗，每个脉冲100 μs持续时间并以1 Hz递送(图3A)，以提供用于与本文研究的H-FIRE方案比较的基线。对于这些治疗，发现致死阈值为456±40 V/cm。
H-FIRE基线治疗(0.5-10 Hz)
进行由100次爆发组成的标准H-FIRE治疗，其中每次爆发供能100 μs并以1 Hz递送(图3B)，以提供用于与所有其它H-FIRE方案比较的基线。对于这些治疗，发现致死阈值为876±180 V/cm。无论是将爆发重复频率减少至0.5 Hz (798±47 V/cm)，还是将爆发重复频率提高至2 Hz (933±106 V/cm)、4 Hz (910±98 V/cm)和10 Hz (798±95 V/cm)，与基线1 HzH-FIRE治疗相比，都没有导致致死阈值(表2)的统计学显著变化。然而，在基线IRE治疗和所有100次100 μs H-FIRE治疗(0.5-10 Hz，α=0.001)之间发现统计学显著差异。
表2：IRE和以0.5-10 Hz递送的H-FIRE基线治疗的致死阈值
Figure DEST_PATH_IMAGE012
每次治疗的H-FIRE爆发次数(24次-1000次)
图4A-4F说明涉及H-FIRE治疗的实验。图4A-4F说明爆发次数和爆发供能时间影响消融尺寸和所得致死阈值。当递送(a，图4A) 100次、(b，图4B) 200次、(c，图4C) 500次和(d，图4D) 1000次爆发时，在用500 V 100 μs爆发进行H-FIRE治疗后24小时，消融成像。图4E说明H-FIRE治疗的致死阈值，其中每次爆发供能100 μs，并递送24次至1000次爆发。图4F说明用于治疗的致死阈值，其中递送100次爆发，并且每次爆发供能24 μs、48 μs、100 μs或200 μs。在图4E和图4F中显示用100次100 μs单极脉冲的IRE治疗的基线致死阈值，用于比较。符号“*”指示在IRE和H-FIRE所有治疗之间统计学显著差异(α=0.001)。
为了研究在H-FIRE治疗中爆发次数如何影响致死阈值，进行一系列实验，其中爆发供能时间保持恒定在100 μs。然后用24次、48次、100次、200次、500次或1000次爆发治疗3D肿瘤构建体。用24次爆发治疗导致最高致死阈值(1456±298 V/cm)。对于48次(947±130V/cm)、100次(876±136 V/cm，图4A)、200次(636±29 V/cm，图4B)、500次(582±24 V/cm，图4C)和1000次(525±54 V/cm，图4D)爆发治疗，平均致死阈值依次减少。在200次和1000次治疗之间发现统计学显著差异，但在500次和1000次治疗之间没有发现统计学显著差异(α=0.001，图4E，表3)。在100 μs 100次IRE治疗和该组(100 μs供能，24次-1000次)中所有H-FIRE治疗之间发现统计学显著差异(α=0.001)。
表3：用24次-1000次100 μs爆发的H-FIRE治疗的致死阈值
Figure DEST_PATH_IMAGE014
每次爆发的H-FIRE供能时间(24 μs-200 μs)
为了研究每次脉冲的供能时间如何影响H-FIRE治疗中的致死阈值，进行一系列实验，其中爆发次数保持恒定在100次。每次爆发的供能时间从24 μs依次增加至200 μs，并且所有爆发以1 Hz递送。对于其中每次爆发供能24 μs的治疗，发现最高致死阈值(949±49 V/cm)。对于爆发供能48 μs (881±45 V/cm)、100 μs (876±136 V/ cm)和200 μs (630±34V/cm)，平均致死阈值依次减少。在100 μs 100次IRE治疗和该组(100次爆发，24-200 μs)中所有H-FIRE治疗(α=0.001)之间发现统计学显著差异。100次爆发100 μs和200 μs供能时间治疗的致死阈值也是统计学显著不同(α=0.001，图4F，表4)。
表4：用100次爆发供能24-200 μs的H-FIRE治疗的致死阈值
Figure DEST_PATH_IMAGE016
H-FIRE对比电热疗法(100 μs/s-共0.01 s)
图5A和图5B说明根据本文所述的实施方案的治疗能量的比较。图5A说明当每秒平均能量(100 μs/s)和总治疗供能时间(0.01 s)保持恒定时的致死阈值。图5B说明用750 V脉冲治疗的温度测量，验证递送相似的能量剂量。符号“*”指示与4 μs 2500次治疗方案的统计学显著差异(α=0.001)。
为了研究平均能量递送如何影响致死ETT治疗，进行一系列实验，其中递送共0.01秒的总供能时间。每秒平均能量保持恒定在100 μs/秒，并且递送持续时间为4 μs、12 μs、24 μs、36 μs、48 μs、100 μs、200 μs和400 μs的爆发。调节爆发次数和爆发重复率，以保持相等的每秒能量和总供能时间(4 μs，2500次，25 Hz)，(12 μs，833次，8.33 Hz)，(24 μs，417次，4.12 Hz)，(36 μs，278次，2.78 Hz)，(48 μs，208次，2.08 Hz)，(100 μs，100次，1Hz)，(200 μs，50次，0.5 Hz)，(400 μs，25次，0.25 Hz)。对于由以25 Hz递送的2500次4 μs爆发组成的治疗，发现最低致死阈值(841±127 V/cm) (例如，图5A，表5)，然而，在该治疗和12 µs (925±93 V/cm)、24 µs (908±114 V/cm)、36 µs (881±116 V/cm)、48 µs (841±39 V/cm)、100 µs (876±136 V/cm)和200 µs (908±139 V/cm)治疗之间没有统计学显著差异(α=0.001)。
表5：以100 μs/s的速率递送0.01 s总供能时间的治疗的致死阈值
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然而，在4 μs治疗与400 μs治疗(1083±217)之间发现统计学显著差异。在这些治疗期间进行的温度测量(例如，图5B)指示，在这些治疗期间温度增加约16℃，对于所有治疗，最大温度保持低于34℃。在递送脉冲的同时实时记录和绘制数据导致2500次4 μs治疗的总治疗时间(约111 s)的轻微增加(例如，图5B-浅灰色线)。该组中其余的治疗在100 s内完成。
H-FIRE对比ETT (0.01-0.1 s总供能时间)
图6A和图6B说明H-FIRE (例如，图6A)和ETT (例如，图6B)治疗的比较。图6C说明将以50 Hz递送的ETT与同等能量H-FIRE治疗相比较的致死阈值。图6D和图6E说明当以50 Hz和100 Hz递送时，对于具有0.02 s总供能时间的500 V ETT治疗的致死阈值(例如，图6D)和温度分布(例如，图6E)的比较。符号“*”指示匹配的H-FIRE和ETT治疗组之间的统计学显著差异(α=0.001)。符号“#”指示与25 Hz治疗组的统计学显著差异(α=0.001)。
传统上，通过以快速爆发(例如，图6A)递送所有治疗能量以使得能量递送能够与心脏同步相结合，H-FIRE治疗反映临床IRE治疗。然而，心脏同步对于基于连续的递送能量的ETT (例如，图6B)可能不是必需的。为了评价这些扩散连续方案如何影响致死阈值，进行一系列实验，其中以50 Hz递送4 μs ETT波形(2 μs正波形-1 μs延迟-2 μs负性波形) (例如，图6C，表6)。递送能量直到实现0.01 s、0.02 s、0.05 s或0.1 s的总供能时间。这分别对应于递送2500次、5000次、12500次和25000次波形(每个4 μs)。这些治疗具有与标准100 μsH-FIRE治疗同等总供能时间，标准治疗分别以1 Hz递送100次、200次、500次和1000次(100μs)爆发。
表6：以25-100 Hz递送以实现0.01-0.1 s的总供能时间的连续递送4 μs波形的ETT治疗的致死阈值
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当总供能时间等于0.01 s时，ETT治疗具有最高致死阈值(874±117 V/cm)。当总供能时间增加至0.02 s (645±127 V/cm)、0.05 s (491±24 V/cm)和0.1 s (476±47 V/cm)时，致死阈值降低(例如，图6C)。在总供能时间为0.05 s的H-FIRE和ETT治疗之间发现统计学显著差异，其中ETT治疗导致显著较低的致死阈值(α=0.001)。当重复率从50 Hz增加到100 Hz (4 μs爆发，0.02 s总供能时间，图6D)时，发现没有显著差异，然而，100 Hz ETT治疗导致比以50 Hz (33℃)和25 Hz (27℃)递送的治疗实质更大的峰值平均温度(37℃，图6E)。
临床消融的模拟
图7A和图7B说明根据本文所述的实施方案的临床ETT治疗的有限元模拟。图7A说明当给予5000 V脉冲时，对于100次100 μs (0.01 s) NK-IRE治疗(红色)和0.01 s (灰白色)、0.02 s (浅灰色)、0.05 s (深灰色)和0.1 s (黑色) ETT治疗的预测的消融。图7B说明对于标准NK-IRE (432 V/cm)和ETT方案，预测的消融体积作为所施用的电压的函数。
使用5000 V的基线模拟电压(例如，图2F)，因为这是在文献中已经通过实验评价的最高H-FIRE治疗电压。在5000 V下，使用单个1 cm长的有源电极的模拟预测NK-IRE消融测量为约1.7×1.7×2.3 cm (例如，3.9 cm3，图7A-红色边界)。使用ETT治疗的致死阈值(例如，图6C)，对于0.01 s、0.02 s、0.05 s和0.1 s治疗，这些模拟分别预测2.2、4.3、5.1和5.3 cm3消融体积。在该电压下的最大ETT消融为约2.1×2.1×2.5 cm (例如，图7A)。使用基线NK-IRE和ETT致死阈值，对1 kV-10 kV之间的电压进行参数电压扫描(例如，图7B)。对于0.02 s、0.05 s和0.1 s总供能时间ETT治疗，预测的消融体积始终大于对于基线NK-IRE方案预测的那些消融体积。对于在10 kV下的0.1 s总供能时间H-FIRE方案，发现最大预测的消融区域为15.7 cm3 (2.9×2.9×3.3 cm)。
电穿孔是电场介导的现象，并且增加施用的电压可能是用于增加消融尺寸的最直接的方法。然而，由于临床使用的3000 V单极脉冲诱导的强烈肌肉收缩，NK-IRE似乎已经达到路障。用于抑制这些肌肉收缩的神经肌肉麻痹剂的剂量似乎已达到其实际极限，因为没有报道在更高电压下的临床前或正在进行的临床试验。尽管有这种挑战，IRE可能是用于治疗小肿瘤的有前途的技术，早期临床研究报道了3 cm或更小的肝肿瘤消融的成功率在93%-98%之间。然而，治疗较大肿瘤仍然是挑战。
对于小肿瘤，最常见的临床NK-IRE治疗方案需要将4个电极放置到肿瘤的远端边缘。进行三个治疗周期，其中所有六个探针对组合被激活，并且在每个周期之后电极探针缩回1-2 cm。实际上，3 cm肿瘤需要约20分钟来放置电极施用器，随后约35分钟来递送NK-IRE治疗(约1620次脉冲，0.162 s总供能时间)。ETT可以允许更快地治疗较小的肿瘤，并通过同时使得能够使用比KN-IRE可实现的更高的电压、更大的能量递送速率和增加的总供能时间来促进治疗较大的肿瘤。
有趣的是，H-FIRE爆发递送的速率(图3A-3D)和每次爆发的持续时间(例如，图5A和5B)似乎对致死阈值具有最小的影响，条件是每次治疗的总供能时间保持相同。本文研究的基线H-FIRE治疗递送100次爆发，每次爆发供能100 μs，导致每次治疗的总供能时间为0.01 s。这些爆发递送的速率(0.5、1、2、10 Hz)对致死电场阈值没有统计学显著影响。当每秒平均供能时间(100 μs/s)和总供能时间(0.1 s)保持恒定，但爆发被分成不同尺寸的爆发(ETT)时，出现有趣的正弦曲线趋势。对于4 μs爆发，平均电场阈值低，而对于12-36 μs爆发，平均电场阈值缓慢增加。然后，对于48-100 μs爆发，致死阈值再次减少，然后对于200 μs和400 μs爆发，致死阈值增加。
只有25次400 μs方案与2500次4 μs方案统计学显著不同(α=0.001)。50次200 μs和25次400 μs方案的较高致死阈值可能是由于脉冲发生器的限制，其中输出电压在200-400 μs爆发的持续时间内减少。这个问题可以通过在脉冲发生器的未来迭代中增加电容存储量来补救。然而，电压下降不太可能起显著作用，因为100次100 μs爆发方案与25次400 μs方案之间的温度分布几乎相同(例如，图5B)，指示在每次治疗中递送类似的平均能量。
ETT波形的连续递送(一个正2 μs脉冲和一个负2 μs脉冲，以25-100 Hz重复)似乎提供超过以1 Hz递送100 μs爆发(例如，图6C)的H-FIRE方案的致死阈值优势(59-91 V/cm)。当以这种扩散连续方式(ETT)递送时，能量递送的速率确实对50 Hz和100 Hz治疗具有显著影响(α=0.001)，所述50 Hz和100 Hz治疗的致死阈值分别比25 Hz治疗方案低约123V/cm和210 V/cm。与更传统的NK-IRE和H-FIRE方案相比，ETT波形的扩散连续递送可能能够减少总治疗时间。例如，以1 Hz递送100 μs爆发且总供能时间为0.05 s (500次爆发)的传统的治疗将需要8.3分钟来完成。相反，以100 Hz连续递送4 μs爆发将需要1/4的时间(2.1分钟)。
温度实质增加(例如，当以较高重复率递送4 μs爆发时观察到图6E)。25 Hz重复率对应于100 μs/s的每秒平均接通，其与基线NK-IRE和H-FIRE治疗(例如，图5B)相同。当ETT波形的重复率增加至50 Hz (200 μs/s)和100 Hz (400 μs/s)时，观察到致死阈值的统计学显著(α=0.001)减少。对于以0.5 Hz-4 Hz (50 μs/s-400 μs/s，图3C)递送的基线100 μsH-FIRE爆发，未观察到这种情况，然而，对于10 Hz (1,000 μs/s) 100 μs H-FIRE爆发治疗组，观察到致死阈值的非统计学显著减少。在这些每秒较高能量治疗组中，热效应可以影响细胞存活或3D肿瘤构建体的胶原蛋白结构。
在该3D肿瘤模型中，传统的NK-IRE治疗(100次100 μs脉冲，0.01 s总供能时间)的致死阈值是456 V/cm。用0.05 s和0.1 s总供能时间的ETT治疗的致死阈值分别是491 V/cm和476 V/cm。这指示基于同等电压，这些ETT方案应当能够实现与NK-IRE类似的消融体积。
使用临床治疗的有限元模拟(例如，图7)实现了这种假说的初步验证，所述有限元模拟使用与远端接地垫结合供能的单个1 cm长的电极施用器。反常识地，0.02 s、0.05 s和0.1 s ETT治疗导致比100次100 μs NK-IRE消融区更大的模拟消融区(例如，图7B)。这是由于组织传导率的相对大的变化(3.6倍)，与ETT治疗(1.8倍)相比，这种变化在NK-IRE治疗期间发生。NK-IRE治疗的组织传导率的这种更大的变化产生电极施用器周围的大的“虚拟电极”。虽然这种虚拟电极效应对于源和汇(sink)电极共同位于治疗中的组织内的应用可能是有益的，但是对于单个电极与远端接地垫结合使用的情况是有害的。这是因为虚拟电极用于扩大被升高到治疗电压的组织的体积。电穿孔治疗需要大的电场(
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)，并且NK-IRE虚拟电极效应起作用，以使在这种情况下电极附近的电压梯度最小化。较短持续时间脉冲(0.01-1.9 μs) ETT波形可能导致甚至更大的消融，这是由于对于较高频率(较短持续时间)波形，组织传导率的变化甚至更小。
该研究指示，从NK-IRE到ETT的过渡可能在临床上是有利的。H-FIRE消融似乎比NK-IRE治疗更接近地匹配静态传导率分析方案，这可以简化实时治疗计划并使得能够在操作套件中准确的修正。由于H-FIRE治疗的电脉冲引起的肌肉收缩基本上没有两电极和A+GP治疗的电压匹配NK-IRE治疗强烈(如果可检测到)。对兽医患者进行的H-FIRE的初步1000 V安全性研究指示，该疗法可以仅用局部麻醉来给予；这在临床上对于NK-IRE是不切实际的，因为诱导了强烈的肌肉收缩。对H-FIRE治疗的传统限制是在与NK-IRE方案同等剂量基础上产生较小的消融，这在本文中得到证实。已经提出了不对称的H-FIRE波形作为用于增加消融尺寸的机制，然而，这些波形导致强烈的肌肉收缩，使得它们对于没有麻醉(包括神经肌肉麻痹)的治疗是不切实际的。
ETT可以产生与NK-IRE同等或更大的消融。扩散递送非常短的4 μs波形的优点在于，它们比更长的100 μs爆发更不太可能诱导肌肉收缩。这可以使得能够递送甚至更高的电压(5 kV-15 kV)而不诱导肌肉收缩或显著更高的每秒接通(200 μs/s-400 μs/s)，这可以减少临床治疗时间。
该研究证明，通过将治疗的总供能时间从0.01 s增加到0.05 s，ETT治疗的致死阈值可以显著减少。增加供能时间超过该点导致甚至更低的、但没有统计学显著差异的致死阈值。以25-100 Hz连续递送ETT似乎比以1 Hz递送更长的100 μs爆发有利。计算模型用于证明ETT治疗具有产生比传统的NK-IRE治疗更大的消融的潜力，这是由于响应于ETT治疗的组织传导率的较少的实质变化。
图9A和图9B说明根据本文所述的实施方案的配置成递送ETT治疗的实例系统。参考图9A，实例ETT治疗系统可以包括电极输出945和温度传感器输入940。电极输出945可以配置成向目标组织递送一系列电脉冲(例如，用于消融和/或治疗)。温度传感器输入940可以测量目标组织和/或目标组织附近的组织的温度。可以通过ETT治疗的目标组织包括但不局限于肿瘤和/或粘膜(例如，肺、胃和/或肠的粘膜衬里)。在一些实施方案中，ETT治疗可以用于脱细胞化并允许用新细胞(例如，干细胞、遗传修饰的细胞)重新增殖健康组织。在一些实施方案中，ETT治疗可以用于美容应用(例如，脂肪、脂肪团、皮赘、痣、瑕疵和/或疣)。在一些实施方案中，ETT治疗可以用于心脏组织，例如用于校正心律失常和心房纤维性颤动。在一些实施方案中，ETT治疗可以在需要其的受试者的十二指肠衬里上进行以帮助调节糖尿病。在一些实施方案中，ETT治疗可以用于需要其的受试者的疼痛管理(例如，外周神经)。在一些实施方案中，ETT治疗可以用于良性前列腺增生(BPH)以治疗健康的前列腺组织。在一些实施方案中，ETT治疗可以在脑组织上进行，以例如增强药物递送、治疗帕金森病/震颤和/或治疗抑郁/焦虑。
实例ETT治疗系统还可以包括控制器950，其可以包括例如控制硬件和/或一个或多个处理器。控制器950可以基于由温度传感器输入940测量的温度来控制递送到电极输出945的输出。也就是说，控制器950可以基于测量的温度来控制包括一系列电脉冲的波形。
实例ETT治疗系统还可以包括高电压能量存储955。高电压能量存储955可以为所产生的用于递送到电极输出945的一系列电脉冲提供电力。在一些实施方案中，高电压能量存储955可以包括开关和/或电容器配置，诸如在本文中关于图8A-8C所讨论的那些。然而，本文所述的实施方案不局限于此。高电压能量存储955可以包括能够配置成递送本文进一步描述的一系列电脉冲的任何电源配置。
实例ETT治疗系统还可以包括输入装置965和显示器960。输入装置965可以允许ETT治疗系统的配置和调节。显示器960可以允许确认治疗选项和可视化治疗进展。
图9B说明实例ETT治疗系统的示意性表示。如在图9B中说明的，实例ETT治疗系统可以包括硬件控制电路910。硬件控制电路910可以控制一系列高电压开关912以递送一系列电脉冲。高电压开关912可以连接到由高电压电源916供电的高电压电容器组914。高电压电源916可以由硬件控制电路910进一步控制。
高电压开关912可以提供存储在高电压电容器组914中的电能作为经由电极918递送到组织样品920的一系列电脉冲。该一系列电脉冲可以向组织样品920提供ETT治疗。
热传感器922可以进一步耦合到组织样品920。热传感器922可以测量组织样品920和/或组织样品920附近的区域的温度。在一些实施方案中，热传感器922可以是电极918的一部分和/或连接到电极918。热传感器922可以耦合到配置成从例如热传感器922收集数据的数据采集系统924。在一些实施方案中，也可以使用电传感器。电传感器可以用于阻抗测量以检测组织是否已经经历了“足够”的变化以指示治疗成功。其它电传感器可以是例如物理温度传感器。在一些实施方案中，可以使用光纤传感器。在一些实施方案中，可以使用负/正温度系数热敏电阻，以及热电偶或基于半导体的温度传感器。数据采集系统924可以提供给计算机控制926。计算机控制926可以控制硬件控制电路910以控制电脉冲的递送。在一些实施方案中，可以响应于由热传感器测量的温度来控制由电脉冲递送的能量。在一些实施方式中，电脉冲的递送可以配置成是受控的以将目标组织的温度维持在特定范围内。在一些实施方案中，温度范围可以在30℃-50℃之间。在一些实施方案中，可以将目标组织冷却到约1℃至2℃，并且ETT治疗可以用于将目标组织的温度提高到1℃到约60℃之间。在图9B的实例ETT治疗系统中，数据可以从可以在电极918上和/或在组织920中的电和热传感器922获得，并且用于调制能量递送的速率和确定治疗完成。
图10A和图10B是根据本文所述的实施方案的说明配置成递送ETT治疗的电极的示意图。参考图10A，电极1030可以配置成连接到电压供给。在一些实施方案中，电极1030可以包括灌注管1010以提供通过电极1030的流体流1040。因此，电极1030可以在内部冷却，以在围绕电极1030的组织中维持目标温度分布1050。如在图10A中说明的，围绕电极1030的组织中的温度分布1050可以从电极1030向外扩展。在一些实施方案中，电极1030可以包括在电极1030的第一部分上并且暴露电极1030的第二部分1025的绝缘体1040。在一些实施方案中，如在图10B中说明的，电极1030可以含有温度传感器1060。温度传感器1060可以执行本文关于图9B的热传感器922描述的数据收集。
图11A说明根据本文所述的实施方案的基于记录的温度来控制电治疗的递送的接通。图11B说明根据本文所述的实施方案的包括基于记录的温度控制的一系列电脉冲的实例波形。参考图11A，动态控制函数可以使用温度测量来确定能量递送的平均速率。随着与目标组织相关的记录的温度的增加，可以减少递送的能量的量。减少与能量递送相关的温度可以导致减少由热坏死损伤的组织，同时仍实现所需的消融。在一些实施方案中，可以通过控制递送到目标组织的电信号的占空比来控制能量递送。在一些实施方式中，热坏死可以维持在小于1 cm3的目标组织体积。
参考图11B，可以将一系列电脉冲递送到目标组织。通过在一系列电脉冲的电脉冲之间放置可变延迟，可以控制由一系列电脉冲递送的总能量。在一些实施方案中，可变延迟可以基于由温度传感器测量的温度。在一些实施方案中，可以控制可变延迟以将目标组织的温度维持在例如30℃-50℃之间。如在图11B中说明的，可以调制脉冲组之间的可变延迟以实现目标能量速率和目标组织温度。
如本文所讨论的，与传统的治疗(诸如NK-IRE和H-FIRE)相比，在控制目标组织的温度的同时提供电能可以提供有益效果。响应于向目标组织提供电能而发生的目标组织的消融可以有两种类型。第一种是热消融(本文也称为热坏死)。在热消融中，目标组织内的细胞被杀死，但也可能发生其它效应，包括组织凝结、凝血、蛋白质变性、血管破坏和/或其它结构损伤。第二种类型的消融在本文中称为ETT消融。在ETT消融中，细胞膜可能不稳定，最终导致细胞死亡。然而，在ETT消融中，可能不会发生相同水平的结构损伤和/或组织凝结。这在治疗可能被热消融另外损伤的重要循环结构和/或器官附近的组织是尤其有益的。随着组织温度的升高，所发生的热坏死的量也增加。热坏死发生的速率取决于组织温度。对于低温(1-45℃)，可能永远不会发生热坏死。对于中等温度(46-55℃)，热坏死可能需要数小时至数分钟才能发生。对于高温(55-99℃)，热坏死可能需要数秒就能发生。当组织温度升高超过生理温度(37℃)并暴露于电场时，发生ETT消融。组织的温度与递送到目标组织的能量的速率有关。因此，本文所述的实施方案部分地是由通过基于目标组织的温度控制所递送的能量的量可以增加ETT消融的认识而引起。
图12A-12D说明对于不同量的能量递送和/或组织温度可能发生的不同类型的消融的比较。图12A-12D说明ETT消融边界1210和热消融边界1220。图12A-12D部分地说明治疗结果是所施用的电压、能量递送的速率和/或总治疗时间的函数。图12A说明主要由于ETT引起的消融，其中组织温度没有升高到足以诱导热坏死。图12A说明基于目标温度为50℃持续200 s的3 kV电脉冲的模拟结果。图12B说明ETT和由于长时间暴露于高温而导致的热坏死的组合的消融。图12B说明基于目标温度为50℃持续1000 s的10 kV脉冲的模拟结果。图12C和图12D说明其中ETT由于足够的电能递送以诱导ETT效应的消融而相对于热坏死占主导地位。图12C说明基于目标温度为60℃持续1000 s的10 kV电脉冲的模拟结果。图12D说明基于80℃持续1000 s的模拟结果。
如本文所述，ETT治疗可以使用交替极性的脉冲来递送。使用交替极性可以减少施用到目标组织的总累积电荷。当比较ETT治疗与IRE治疗时，可以看到使用交替极性波形的益处。图13A说明其中在向目标组织递送电流的同时可以控制和/或测量目标组织的温度的实验。如在图13A中说明的，目标组织可以放置在冰/水浴1310中，通过源电极1320和汇电极1330提供电力。可以由温度传感器1340监测温度。图13B说明基于温度的ETT和IRE治疗的比较。如在图13B中说明的，对于ETT，治疗结果可以作为温度的函数而变化，而IRE不是这样。在图13B中说明的实例中，总供能时间(0.01 s)和平均能量递送速率(100 μs/s)保持恒定，但是组织的最终温度使用冰/水浴改变。当每秒一次(例如，如在IRE中)递送长持续时间(10μs)脉冲时，对应于细胞死亡的电场等高线相对恒定。然而，当连续递送短持续时间(2 μs)交替极性ETT波形时，致死阈值随着最终温度的升高而急剧下降。如在图13B中说明的，控制能量递送速率和组织温度可以导致比传统的技术更高的消融体积。
ETT治疗系统可以基于多个不同类型的波形来控制电能的递送。如本文所用，术语“波形”用于描述随着时间递送的一系列电脉冲，其可以是周期性的或非周期性的。图14A-14F说明根据本文所述的实施方案的ETT治疗的实例波形。
例如，ETT系统可以以连续的对称的双极周期递送电能，如在图14A中说明的。该周期可以包括交替极性的电脉冲，其中正电脉冲和负电脉冲可以具有基本上相同的幅值和/或持续时间。也就是说，正电脉冲的幅值的绝对值和负电脉冲的绝对值可以基本上相同。如本文所用，如果正电脉冲和负电脉冲的幅值的绝对值在彼此的10%内，则可以认为它们基本上相同。如果正电脉冲和负电脉冲的持续时间在彼此的10%内，则可以认为它们基本上相同。
参考图14B，ETT系统可以递送具有连续的不对称的双极周期的电脉冲。该周期可以包括交替极性的电脉冲，其中正电脉冲可以具有不同于负电脉冲的幅值和/或持续时间。在一些实施方案中，例如，正电脉冲的持续时间可以比负电脉冲的持续时间更长，但是本文所述的实施方案不局限于此。在一些实施方案中，例如，正电脉冲的持续时间可以比负电脉冲的持续时间更短。在一些实施方案中，例如，正电脉冲的持续时间可以比负电脉冲的持续时间长，并且正电脉冲的幅值可以比负电脉冲的幅值更小。可以控制在正和负方向上的持续时间和幅值，使得在正极性和负极性中基本上同等能量(例如，在10%内)，这导致随时间平均零净电荷。图14E说明其中电荷随时间基本上对称的不对称的双极周期(例如，连续的不对称的电压-对称的电荷(AVSC)双极周期)的实例。在AVSC波形中，通过增加较短脉冲的电压或减少较长脉冲的电压来平衡电荷，使得所递送的平均电荷基本上等于零。
参考图14C，ETT系统可以递送具有连续的周期平衡的双极周期的电脉冲。该周期可以包括交替极性的电脉冲，其中一系列n个正电脉冲上的净电荷与一系列n个负电脉冲基本上相同(例如，在10%内)。如在图14C中说明的，正电脉冲的持续时间和/或幅值可以随时间变化，并且负电脉冲的持续时间和/或幅值可以随时间变化。然而，所生成的波形可以以正极性和负极性递送同等能量，这导致随时间平均零净电荷。
参考图14D，ETT系统可以递送具有连续的波形平衡的双极周期的电脉冲。该周期可以包括交替极性的电脉冲，其中第一系列的n个正电脉冲和负电脉冲上的净电荷与第二系列的n个正电脉冲和负电脉冲基本上相同(例如，在10%内)。也就是说，一组前N个初始周期可以具有第一组正持续时间/幅值和负持续时间/幅值，而一组第二个N个反转周期可以具有第二组正持续时间/幅值和负持续时间/幅值。在前N个初始周期上递送的电能可以与在第二个N个反转周期中递送的电能基本上相同，使得所生成的波形可以在正极性和负极性中递送同等能量，这导致随时间平均零净电荷。
尽管图14A-14E说明使用基本上为方波的电脉冲的波形图案，但是应当理解，其它图案也是可能的。例如，图14E说明连续的正弦曲线-对称的电荷双极周期，其中维持正电脉冲和负电脉冲的持续时间和幅值，使得在正极性和负极性中递送基本上同等能量，这导致随时间平均零净电荷。应当理解，在不偏离本文所述的实施方案的情况下，其它波形形状也是可能的。
在一些实施方案中，可以进行ETT治疗以提供各自持续时间为0.1-10微秒的正电脉冲和负电脉冲。在一些实施方案中，可以进行ETT治疗以提供各自持续时间为0.01-10微秒的正电脉冲和负电脉冲。在一些实施方式中，正电脉冲的正持续时间和负电脉冲的负持续时间之和在每秒0.02微秒-5000微秒之间，优选在每秒1-500微秒之间。在一些实施方案中，作为ETT治疗的一部分递送的正电脉冲的正持续时间和正电脉冲的负持续时间之和在0.0001秒-100秒之间，优选在0.01秒-1秒之间。
返回参考图9A和图9B，ETT治疗系统可以允许输入以控制ETT治疗。在一些实施方案中，输入可以包括待生成的消融区域的尺寸的规格。ETT治疗系统的计算机控制器(例如，图9B的计算机控制926)可以基于期望的消融区域来选择波形的持续时间和/或幅值。图15说明根据本文所述的实施方案的实例用户界面1500，其中用户可以指定期望的消融尺寸。在一些实施方案中，用户界面可以允许用户指定例如ETT消融1502或热消融1504之间的治疗方式。
在一些实施方案中，用户界面1500还可以允许用户控制电极暴露1506。选择电极暴露量可以包括特定值的规格和/或用户界面控件(例如滑动控件)的使用。在一些实施方案中，用于ETT治疗的电极可以包括覆盖在绝缘护套中的金属。绝缘护套可以缩回以暴露电极的尖端并且使得能够与组织电接触。在图15中说明的电极暴露值以及其它界面输入仅是实例，而不旨在限制本发明。例如，电极暴露可以控制在0.1-10 cm之间变化，并任选地在0.5-4 cm之间变化。在一些实施方案中，对电极暴露1506的控制可以允许对各种暴露建模，以提供正确的ETT治疗区域。
在一些实施方案中，用户界面1500还可以允许用户控制相对治疗尺寸1508。相对治疗尺寸可以控制治疗电极附近的待消融的区域。选择治疗尺寸可以包括特定值(例如，待消融的组织的直径)的规格和/或用户界面控件(诸如滑动控件)的使用，以控制治疗尺寸更小或更大。
在一些实施方案中，用户界面1500还可以允许用户控制待治疗的组织的最大温度1510。控制最大温度可以包括特定值(例如，温度，以摄氏度计)的规格和/或用户界面控件(诸如滑动控件)的使用，以在较高温度值与较低温度值之间移动温度。在图15中说明的最大温度的值仅是实例，而不旨在限制本发明。例如，在一些实施方案中，可以支持高于99℃(例如，用于热消融)和/或低于37℃(例如，用于冷却的电极)的最大温度。
在一些实施方案中，用户界面1500可以包括模拟1530，其说明响应于所选的治疗参数(例如，方式、电极暴露、治疗尺寸和/或最大温度)的预期的治疗区域。模拟1530可以图形化地说明关于电极的突出的消融区域。模拟1530可以包括突出哪些组织将经历热消融以及哪些组织将经历ETT消融的说明。模拟1530可以响应于对用户界面1500中的参数的其它改变而动态地改变。因此，ETT治疗系统的用户可以经由模拟1530接收所选的参数应导致预期的治疗形状/尺寸的反馈。
在一些实施方案中，用户界面1500可以包括界面控件1520以开始和/或停止治疗。一旦用户对所选的参数满意(例如，在审阅模拟1530之后)，用户可以选择界面控件1520来开始治疗。治疗可以基于所选的治疗过程自动结束，或者用户可以选择界面控件1520以一旦开始就结束治疗。
尽管图15说明用户界面1500的手动控制以确定治疗尺寸，但是在不偏离本文所述的实施方案的情况下，其它界面选项是可能的。例如，用户界面1500可以接受成像数据(例如，超声、CT或MRI图像)，其中用户指定待消融的组织和待保护的组织(例如，待治疗的区域的选择)。ETT治疗系统(例如，图9B的计算机控制926)可以基于待去除的区域和未损伤的区域(例如，通过热消融)来确定治疗尺寸。在一些实施方案中，ETT治疗系统(例如，通过用户界面1500)可以建议电极的放置(例如，放置位置)和/或治疗的持续时间。在一些实施方案中，放置的建议可以覆盖在成像数据(例如，超声、CT或MRI图像)上。
图16说明根据本文所述的实施方案的用于消融组织的操作1600。操作1600可以在方框1610开始，其中将一个或多个电极插入目标组织中。所述一个或多个电极可以类似于例如本文关于图9A、图9B、图10A和图10B所讨论的电极。
操作1600可以继续进行到方框1620，其中将一个或多个温度传感器插入目标组织中。所述一个或多个温度传感器可以类似于例如本文关于图9A、图9B和图10B所讨论的温度和/或热传感器。
操作1600可以继续进行到方框1630，其中为多个电脉冲选择脉冲波形。所选的波形可以是例如关于图14A-14F所讨论的波形，尽管本文所述的实施方案不局限于此。
操作1600可以继续进行到方框1640，其中通过一个或多个电极将多个电脉冲递送到目标组织。电脉冲可以从高电压电源和/或电容器组(例如图9B的高电压电容器组914和/或高电压电源916)递送。在一些实施方案中，基于来自一个或多个温度传感器的温度读数来选择所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。采用这种方式，目标组织的温度可以用于控制消融系统的消融区域的尺寸。
在一些实施方案中，与ETT治疗结合，可以将辅助化合物(例如，辅助疗法)引入到目标组织中。ETT治疗可以例如促进辅助化合物的递送途径，这可以促进和/或增加辅助化合物的效力。辅助化合物可以包括设计用于违法或增强免疫应答和/或增强疗法的致死性的任何材料(例如，化疗化合物)。设计用于增强免疫应答的材料包括例如捕获纳米颗粒的抗原或检查点抑制剂。
辅助化合物也可以包括设计用于将新的遗传材料引入细胞的材料。设计用于引入新的遗传材料的材料包括，例如，DNA、RNA、RNAi、SiRNA、基因、内切核酸酶、氨基酸、多肽、蛋白质或改变细胞行为或遗传代码的其它生物化合物。其它非限制性实例包括Cas3、Cas8a、Cas5、Cas8b、Cas8c、Cas10d、Cse1、Cse2、Csy1、Csy2、Csy3 GSU0054、Cas10、Csm2、Cmr5、Cas10、Csx11、Cs×10、Csf1、Cas9、Csn2、Cas4 Cpf1、C2c1、C2c3、C2c2. CRISPR-Cas9、CRISPR-DR2、CRISPR-DR5、CRISPR-DR6、CRISPR-DR8、CRISPR-DR9、CRISPR-DR19、CRISPR-DR41、CRISPR-DR52、CRISPR-DR57、CRISPR-DR65、DRACO (双链RNA激活的胱天蛋白酶寡聚体)、锌指核酸酶和/或转录激活因子样核酸酶。
化疗化合物可以包括，例如，用于诱导坏死、凋亡或DNA损伤的那些材料。实例化合物包括蒽环霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星(Ellence)、紫杉烷、紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、卡铂、多西他赛、紫杉醇铂剂(顺铂、卡铂)、长春瑞滨(Navelbine)、卡培他滨(Xeloda)、脂质体多柔比星(Doxil)、吉西他滨(Gemzar)、米托蒽醌(Novantrone)、伊沙匹隆(Ixempra)、白蛋白结合紫杉醇(nab-paclitaxel或Abraxane)和/或艾瑞布林(Halaven)。
图17说明根据本文所述的实施方案的ETT治疗系统的操作1700。操作1700可以在方框1710开始，其中选择包含多个电脉冲的脉冲波形。所选的波形可以是例如关于图14A-14F所讨论的波形，尽管本文所述的实施方案不局限于此。
操作1700可继续进行到方框1720，其中生成具有所选的脉冲波形的多个电脉冲。在一些实施方案中，脉冲波形可以在电脉冲的电脉冲之间具有延迟。电脉冲可以从高电压电源和/或电容器组(例如图9B的高电压电容器组914和/或高电压电源916)递送。
操作1700可以继续进行到方框1730，其中基于来自一个或多个温度传感器的温度读数来控制多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。波形可以例如由与在图9A、图9B和图15中说明的控制器类似的硬件和/或软件控制器来控制。
操作1700可继续进行到方框1740，其中通过一个或多个电极递送多个电脉冲。所述一个或多个电极可以类似于例如本文关于图9A、图9B、图10A和图10B所讨论的电极。
根据本文所述的实施方案，在离体组织中研究ETT使得能够评价ETT消融区域和热损伤区域作为所施用的能量速率和局部温度的函数。图18A、图18B和图18C说明使用能量递送速率来调节热损伤与ETT消融的相对比例的实例。图18A说明当递送的总剂量固定为0.02s时，对以25 μs/s至300 μs/s的速率递送的5kV ETT治疗的温度响应。图18B说明对于以25μs/s的速率递送0.08 s的综合供能时间的5kV治疗，具有非常小的热损伤区域的所得ETT消融。图18C说明对于以200 μs/s的速率递送0.02 s的综合供能时间的5kV治疗，具有适度热损伤区域的所得ETT消融。
如在图18A-18C中说明的，经由单个施用器和接地垫(A+GP)对在主动机械灌注下的离体猪肝模型给予治疗。研究了在0.01-0.08 s之间的综合供能时间(IET)和在25-300 μs/s之间的能量递送速率。同时记录远离治疗部位的位置处的组织中以及电极-组织界面处的温度。在切片和使用代谢染色粗略分析以鉴定消融区的尺寸和形状之前，将器官在4℃下保存10-15小时。图18A-18C中的结果清楚地指示，靠近施用器电极的温度可以经由能量递送速率来调制。通过调节能量递送速率和局部组织温度，可以精确地控制ETT与热损伤的比率。
图19说明根据本文所述的实施方案的使用肝脏模拟物的ETT温度控制算法的示范。当将3 kV ETT波形给予肝组织模拟物时，使用连接到施用器电极的温度传感器来获得实时反馈信息。通过增加或减少每个随后ETT波形之间的时间来动态地调节能量递送速率，以确保局部温度保持在目标设定点。
图20A、图20B和图20C说明NK-IRE治疗的温度独立性。图20A说明当在2℃(a) (n =3)、20℃(b) (n =3)、30℃(c) (n =3)和37℃(d) (n =6)下将500 V脉冲递送到肿瘤模型时产生的NK-IRE消融的捕获的图像。图20B和图20C说明在2℃、20℃、30℃和37℃下开始的治疗的致死阈值(图20B)和温度分布(图20C)。
参考图20A-20C，NK-IRE治疗由100次、100 μs、500 V正极性脉冲组成，以1 Hz递送。这些治疗导致围绕中心针电极的特征性圆形消融(图20A)。在一些治疗中，针电极内部的细胞不暴露于电场，并且尽管暴露于超过40℃的温度，但不受治疗的影响。
对于在2℃、20℃、30℃和37℃下开始的治疗，致死阈值分别为466±19、514±34、451±19和436±16 V/cm (图20B)。对于这些治疗，平均温度升高分别为4.3±0.8、4.5±0.6、6.2±0.4和6.2±1.6℃(图20C)。在37℃ NK-IRE组和相应的2℃和20℃组之间发现致死阈值的显着差异(p＜0.01)。在37℃组和相应的2℃和20℃组之间，NK-IRE消融直径显著变化(p＜0.01)，但没有实质变化(范围：直径9.1±0.4至9.8±0.3 mm，图20A)。
图21A、图21B和图21C说明根据本文所述的实施方案的ETT治疗的温度依赖性。图21A说明当在2℃(a) (n =7)、20℃(b) (n =3)、30℃(c) (n =3)和37℃(d) (n =5)下将500V脉冲递送到肿瘤模型时产生的消融的捕获的图像。图21B和图21C说明在2℃、20℃、30℃和37℃下开始的ETT的致死阈值(图21B)和温度分布(图21C)。在图21C中，“*”标记与37℃治疗组统计学不同(p＜0.01)的实验组。如在图21A-21C中说明的，ETT方案受初始治疗温度的影响。
通过以25 Hz的速率连续地递送一个正的和一个负的500 V 2 μs脉冲，脉冲之间具有1 μs延迟(例如，2-1-2波形)，给予ETT治疗。该波形在100 s内重复2500次(2500次)，以递送与NK-IRE治疗同等的综合供能时间(电剂量)。选择25 Hz的速率，使得连续递送的波形以与NK-IRE治疗相同的每秒供能时间(100 μs/s)递送。
对于在2℃、20℃、30℃和37℃下的治疗，致死阈值分别为1305±164、911±108、647±50、515±29 V/cm (图21B)。对于这些治疗，平均温度升高分别为4.4±0.4、5.3±0.3、6.1±1.0和6.1±0.7℃(图21C)。ETT治疗导致消融，其中在所测试的2℃-37℃温度范围内致死阈值和消融直径显著变化(p＜0.01) (范围：直径3.3±0.4至8.3±0.5 mm，图21A)。
本文参考根据本公开的实施方案的方法、设备(系统)和计算机程序产品的流程图说明和/或方框图来描述本公开的各方面。将理解，流程图说明和/或方框图的每个方框以及流程图说明和/或方框图中的方框的组合可以由计算机程序指令实现。可以将这些计算机程序指令提供给通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理设备的处理器以产生机器，使得经由计算机或其它可编程指令执行设备的处理器执行的指令产生用于实现流程图和/或方框图的一个或多个方框中指定的功能/动作的机制。如本文所使用，“处理器”可以指一个或多个处理器。
这些计算机程序指令还可以存储在计算机可读介质中，当执行时，这些计算机程序指令可以引导计算机、其它可编程数据处理设备或其它装置以特定方式起作用，使得当存储在计算机可读介质中时，这些指令产生包括指令的制品，当执行时，这些指令引起计算机实现流程图和/或方框图的一个或多个方框中指定的功能/动作。计算机程序指令还可以负载到计算机、其它可编程指令执行设备或其它装置上，以引起在计算机、其它可编程设备或其它装置上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，使得在计算机或其它可编程设备上执行的指令提供用于实现流程图和/或方框图的一个或多个方框中指定的功能/动作的过程。
附图中的流程图和方框图说明根据本公开的各个方面的系统、方法和计算机程序产品的可能实现的架构、功能和操作。在这点上，流程图或方框图中的每个方框可以表示代码的模块、段或部分，其包含用于实现指定的一个或多个逻辑函数的一个或多个可执行指令。还应当注意，在一些备选实现中，方框中所示的功能可以不按图中所示的顺序发生。例如，连续显示的两个方框实际上可以基本上同时执行，或者方框有时可以按相反的顺序执行，这取决于所涉及的功能。尽管一些图包括通信途径上的箭头以显示通信的主要方向，但是应当理解，通信可以在与所描绘的箭头相反的方向上发生。还将注意，方框图和/或流程图说明的每个方框以及方框图和/或流程图说明中的方框的组合可以由执行指定功能或动作的基于专用硬件的系统或专用硬件和计算机指令的组合来实现。
用于进行本公开的各方面的操作的计算机程序代码可以以一种或多种编程语言的任意组合来编写，所述编程语言包括面向对象的编程语言(诸如Java、Scala、Smalltalk、Eiffel、JADE、Emerald、C++、C#、VB.NET、Python等)、常规的程序编程语言(诸如“C”编程语言、Visual Basic、Fortran 2003、Perl、COBOL 2002、PHP、ABAP)、动态编程语言(诸如Python、Ruby和Groovy)或其它编程语言。程序代码可以完全在用户的计算机上执行，部分在用户的计算机上执行，作为独立的软件包执行，部分在用户的计算机上并且部分在远程计算机上执行，或者完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远程计算机可以通过任何类型的网络连接到用户的计算机，包括局域网(LAN)或广域网(WAN)，或者可以连接到外部计算机(例如，使用因特网服务提供商通过因特网)或在云计算环境中，或者作为服务(诸如软件作为服务(SaaS))来提供。
在审阅本文所述的实施方案之后，其它方法、系统、制品和/或计算机程序产品对于本领域技术人员将是或将变得显而易见。所有这样的另外的系统、方法、制造产品和/或计算机程序产品都旨在包括在本公开的范围内。此外，旨在本文公开的所有实施方案可以单独实现或以任何方式和/或组合来组合。
本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在局限于其它实施方案。如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。还将理解，术语“包含”、“包含”、“包括”和/或“包括”、“具有”和/或“具有”(及其变体)当在本文中使用时，指定存在所述的特征、整数、步骤、操作、要素和/或组件，但不排除存在或加入一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、要素、组件和/或其组。相反，术语“由……组成” (及其变体)当在本说明书中使用时，指定所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组件，并且排除另外的特征、整数、步骤、操作、要素和/或组件。被描述为“执行”功能、动作和/或操作的要素可以配置成或以其它方式被结构化成这样做。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任何和所有组合，并且可以缩写为“/”。
应当理解，尽管术语第一、第二等在本文中可以用于描述各种要素，但是这些要素不应当受这些术语的限制。这些术语仅用于将一个要素与另一个要素区分。例如，在不脱离本文所述的各种实施方案的范围的情况下，第一要素可以被称为第二要素，和类似地，第二要素可以被称为第一要素。
在本文中已经结合以上描述和附图公开了许多不同的实施方案。应当理解，在字面上描述和说明这些实施方案的每种组合和子组合将是过度重复和混乱的。因此，所有实施方案可以以任何方式和/或组合进行组合，并且本说明书(包括附图)将支持对任何这样的组合或子组合的权利要求。
当可以以不同方式实现某个实例实施方案时，可以以与所描述的顺序不同的方式执行特定的过程顺序。例如，两个连续描述的过程可以基本上同时执行或者以与所描述的顺序相反的顺序执行。
相同的数字始终表示相同的要素。因此，相同或相似的数字可以参考其它附图来描述，即使它们在相应的附图中既没有提及也没有描述。此外，可以参考其它附图来描述未由附图标记表示的要素。
在附图和说明书中，已经公开了典型的实施方案，并且尽管采用特定术语，但是它们仅以一般性和描述性的意义使用，而不是为了限制的目的，本公开的范围在所附权利要求中阐述。

Claims (64)

1.一种用于执行电热疗法(ETT)的方法，所述方法包括：
将一个或多个电极插入目标组织中；
将一个或多个温度传感器插入所述目标组织中；
选择用于多个电脉冲的脉冲波形；和
通过所述一个或多个电极向所述目标组织递送具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中基于来自所述一个或多个温度传感器的温度读数来选择所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。
2.权利要求1所述的方法，其中通过调节由所述多个电脉冲的能量递送的速率以在所述目标组织中诱导高温温度和/或使细胞膜透化或破裂和/或在目标体积中诱导凋亡性细胞死亡来控制待治疗的组织的体积。
3.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脉冲波形是包含具有相同的持续时间的正脉冲和负脉冲的对称双极波形。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脉冲波形是包含具有正持续时间的正脉冲和具有负持续时间的负脉冲的不对称波形。
5.权利要求3或4所述的方法，其中所述正脉冲的正持续时间之和与所述负脉冲的负持续时间之和相等。
6.权利要求3或4所述的方法，其中选择所述正持续时间之和与所述负持续时间之和，以使肌肉收缩最小化。
7.权利要求3或4所述的方法，其中所述正持续时间和所述负持续时间之和在每秒0.02微秒和5000微秒之间，优选在每秒1和500微秒之间。
8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中选择所述脉冲波形包括选择由所述脉冲波形每秒递送的平均能量，选择对称的、不对称的或电荷平衡的脉冲波形，选择所述脉冲波形的正脉冲和负脉冲的宽度，和/或选择治疗电压。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述目标组织递送所述多个电脉冲包括递送在0.0001秒和100秒之间，优选在0.01秒和1秒之间的正持续时间和负持续时间之和。
10.权利要求9所述的方法，其中在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜被破坏的细胞环绕的热坏死。
11.权利要求9所述的方法，其中在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由正在经历凋亡的细胞环绕的热坏死。
12.权利要求9所述的方法，其中在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被破坏的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
13.权利要求9所述的方法，其中在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含经历凋亡的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
14.权利要求9所述的方法，其中在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜已被透化的细胞环绕的热坏死。
15.权利要求9所述的方法，其中在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被透化的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中选择所述脉冲波形包括选择包含第一电压幅值的正电脉冲和包含第二电压幅值的负电脉冲，
其中所述第一电压幅值的第一绝对值在所述第二电压幅值的第二绝对值的10%内。
17.权利要求16所述的方法，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
18.权利要求16所述的方法，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，各自持续时间为0.01-10微秒。
19.权利要求16所述的方法，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，和
其中所述正电脉冲的第一总接通持续时间基本上等于所述负电脉冲的第二总接通持续时间。
20.前述权利要求中任一项所述的方法，其中选择所述脉冲波形包括选择正电脉冲和负电脉冲，
其中所述正电脉冲的第一电压幅值不同于所述负电脉冲的第二电压幅值。
21.权利要求20所述的方法，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.1-10微秒的相同的持续时间。
22.权利要求20所述的方法，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
23.权利要求20所述的方法，其中所述正电脉冲具有第一持续时间，和
其中所述负电脉冲具有不同于所述第一持续时间的第二持续时间。
24.权利要求23所述的方法，其中所述第一持续时间和所述第二持续时间各自为0.01-10微秒。
25.权利要求23所述的方法，其中所述正电脉冲递送与由所述负电脉冲递送的负电荷基本上相等的正电荷。
26.前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
将辅助化合物引入所述目标组织中。
27.一种用于电热疗法(ETT)的设备，其包含：
用于插入目标组织的一个或多个电极；
一个或多个温度传感器；和
计算机控制器，所述计算机控制器配置成执行包含以下的操作：
选择包含多个电脉冲的脉冲波形；
生成具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中所述脉冲波形具有所述电脉冲的电脉冲之间的延迟；
基于来自所述一个或多个温度传感器的温度读数来控制所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟；和
通过所述一个或多个电极递送所述多个电脉冲。
28.权利要求27所述的设备，其进一步包含：
高电压开关电路，其包含多个开关以产生H-桥配置，其配置成从高电压电源递送包含正极性和负极性的所述多个电脉冲。
29.权利要求27-28中任一项所述的设备，其进一步包含：
呈H-桥或图腾柱配置的多个开关，其配置成从正电源和负电源递送包含正极性和负极性的所述多个电脉冲。
30.权利要求27-29中任一项所述的设备，其进一步包含：
变压器，其耦合到呈H-桥或图腾柱配置的多个开关，以将较低电压升压到较高电压。
31.权利要求27-30中任一项所述的设备，其进一步包含连接到电容器的电压源。
32.权利要求31所述的设备，其中所述电容器是多个电容器。
33.权利要求27-32中任一项所述的设备，其中通过调节由所述多个电脉冲的能量递送的速率以在所述目标组织中诱导高温温度和/或使目标体积中的细胞膜透化或破裂来控制待消融的组织的体积。
34.权利要求27-33中任一项所述的设备，其中所述脉冲波形是包含具有相同的持续时间的正脉冲和负脉冲的对称双极波形。
35.权利要求27-34中任一项所述的设备，其中所述脉冲波形是包含具有正持续时间的正脉冲和具有负持续时间的负脉冲的不对称波形。
36.权利要求34或35所述的设备，其中所述正脉冲的正持续时间之和与所述负脉冲的负持续时间之和相等。
37.权利要求34或35所述的设备，其中所述正持续时间和所述负持续时间之和在每秒0.02微秒和5000微秒之间，优选在每秒1和500微秒之间。
38.权利要求27-37中任一项所述的设备，其中选择所述脉冲波形包括选择由所述脉冲波形每秒递送的平均能量，选择对称的、不对称的或电荷平衡的脉冲波形，选择所述脉冲波形的正脉冲和负脉冲的宽度，和/或选择治疗电压。
39.权利要求27-38中任一项所述的设备，其中向所述目标组织递送所述多个电脉冲包括递送在0.0001秒和100秒之间，优选在0.01秒和1秒之间的正持续时间和负持续时间之和。
40.权利要求39所述的设备，其中在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜被破坏的细胞环绕的热坏死。
41.权利要求39所述的设备，其中在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由正在经历凋亡的细胞环绕的热坏死。
42.权利要求39所述的设备，其中在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被破坏的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
43.权利要求39所述的设备，其中在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含经历凋亡的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
44.权利要求39所述的设备，其中在向所述目标组织递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含由其膜已被透化的细胞环绕的热坏死。
45.权利要求39所述的设备，其中在递送所述多个电脉冲之后，所述目标组织包含其膜被透化的细胞且无热坏死或热坏死小于1 cm3。
46.权利要求27-45中任一项所述的设备，其中选择所述脉冲波形包括选择包含第一电压幅值的正电脉冲和包含第二电压幅值的负电脉冲，和
其中所述第一电压幅值的第一绝对值在所述第二电压幅值的第二绝对值的10%内。
47.权利要求46所述的设备，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
48.权利要求46所述的设备，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，各自持续时间为0.01-10微秒。
49.权利要求46所述的设备，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有不同的持续时间，和
其中所述正电脉冲的第一总接通持续时间基本上等于所述负电脉冲的第二总接通持续时间。
50.权利要求27-49中任一项所述的设备，其中选择所述脉冲波形包括选择正电脉冲和负电脉冲，和
其中所述正电脉冲的第一电压幅值不同于所述负电脉冲的第二电压幅值。
51.权利要求50所述的设备，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.1-10微秒的相同的持续时间。
52.权利要求50所述的设备，其中所述正电脉冲和所述负电脉冲具有0.01-10微秒的相同的持续时间。
53.权利要求50所述的设备，其中所述正电脉冲具有第一持续时间，和
其中所述负电脉冲具有不同于所述第一持续时间的第二持续时间。
54.权利要求53所述的设备，其中所述第一持续时间和所述第二持续时间各自为0.01-10微秒。
55.权利要求54所述的设备，其中所述正电脉冲递送与由所述负电脉冲递送的负电荷基本上相等的正电荷。
56.权利要求27-55中任一项所述的设备，其中所述计算机控制器进一步配置成控制将辅助化合物引入所述目标组织中。
57.一种计算机程序产品，其包含：
有形的非暂时性计算机可读存储介质，其包含在所述计算机可读存储介质中体现的计算机可读程序代码，当所述计算机可读程序代码由至少一个处理器执行时引起所述至少一个处理器执行包含以下的操作：
生成用户界面，所述用户界面配置成控制电热疗法(ETT)治疗向目标组织的给予；
经由所述用户界面接受用于经由所述ETT治疗控制组织消融区域的输入参数；
响应于所述输入参数，选择包含多个电脉冲的脉冲波形；
生成具有所选的脉冲波形的所述多个电脉冲，其中所述脉冲波形具有所述电脉冲的电脉冲之间的延迟；和
基于所述目标组织的温度读数和所述输入参数来控制所述多个电脉冲的电脉冲之间的延迟。
58.权利要求57所述的计算机程序产品，其中所述操作进一步包含：
控制高电压开关电路，以通过一个或多个电极向所述目标组织中递送所述多个电脉冲。
59.权利要求57-58中任一项所述的计算机程序产品，其中所述操作进一步包含：
从所述目标组织中的一个或多个温度传感器接收所述温度读数。
60.权利要求57-59中任一项所述的计算机程序产品，其中所述输入参数包含所述目标组织的治疗区域和/或最大温度。
61.权利要求57-60中任一项所述的计算机程序产品，其中所述输入参数包含医学图像，和
其中所述操作进一步包含：
经由所述用户界面接受待治疗的第一区域在所述医学图像内的第一选择。
62.权利要求61所述的计算机程序产品，其中所述操作进一步包含：
经由所述用户界面接受待保护的第二区域在所述医学图像内的第二选择。
63.权利要求62所述的计算机程序产品，其中所述操作进一步包含：
经由所述用户界面生成至少一个电极的放置位置的指示。
64.权利要求63所述的计算机程序产品，其中所述至少一个电极的放置位置的所述指示被覆盖在超声、CT或MRI图像上。
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