KR102168791B1 - 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물 - Google Patents
생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물 등에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 조성물은 혈관내피세포의 이동 및 부착 능력을 억제하며, 맥관형성을 억제하는 활성이 우수하여, 혈관신생이 비정상적으로 조절되는 암을 포함하는 다양한 질환의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다. 특히, 기존의 혈관신생 억제 활성을 갖는 화합물은 부작용이 심한 문제가 있었으나, 본 발명에 따른 혈관신생 억제용 조성물은 식물에서 추출된 천연물을 이용한 것으로 부작용이 없고 그 약효가 우수하므로 보다 우수한 혈관신생 억제제로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물 등에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)은 조직이나 장기에 신규의 혈관을 제공하는 생물학적 과정으로, 구체적으로는 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 생성되는 것을 의미하며 성장 후 체내에서 혈관이 생성되는 근본적인 과정이다. 인체에서 정상적으로 관찰되는 생리적 혈관신생은 배아 및 태아의 발달, 자궁의 성숙, 태반의 증식, 황체의 형성 및 상처의 치유와 같은 매우 제한된 상황에서만 일어나며, 이 시기에도 매우 엄격히 조절되어 필요한 기능이 달성되면 혈관신생은 중단된다. 신규한 혈관신생은 신생혈관생성 조절인자에 의해 엄격하게 조절되며, 신생혈관생성의 표현형은 신생혈관생성 자극인자의 상향조절(up-regulation) 및 신생혈관생성 억제인자의 하향조절(down-regulation) 사이의 전체적인 균형에 의하여 바뀐다고 보고되어 왔다.
혈관신생과 관련이 있는 질환을 크게 분류해 보면 관절염과 같은 염증성 질환, 당뇨병성 망막증과 같은 안과 질환, 건선(psoriasis)과 같은 피부과 질환 및 가장 대표적인 질환인 암으로 나눌 수있다. 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 노인성 퇴화반(macular degeneration), 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 눈이 멀게 되는 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관 녹내장과 같은 질병 등이 있으며, 이러한 질병에 의하여 해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 된다. 또한, 관절염은 자가면역 이상이 원인으로 작용하나 병이 진행하는 과정에서 활액강에 생긴 만성염증이 혈관신생을 유도한다고 알려져 있으며, 새로운 모세혈관이 관절을 침습하여 연골이 파괴되어 생기는 질병이다. 아울러, 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데, 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다.
또한, 비정상적인 혈관신생은 종양의 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급하는 역할을 하며, 종양까지 침투한 신생 모세혈과늘은 전이하는 암세포가 혈액순환계로 들어갈 수 있는 기회를 제공하여 암세포가 전이되록 한다. 따라서, 혈관신생의 기전에 대한 연구 및 이를 억제할 수 있는 물질의 개발은 암의 예방 및 치료에 있어서 관심의 초점이 되고 있으며, 최근에는 동물의 암 모델과 인간의 임상실험에서 종양의 혈관신생 저해는 종양의 성장과 발달을 효과적으로 저해할 수 있고 환자의 생명을 연장할 수 있다는 사실이 증명되면서 혈관신생 억제제 개발에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이러한 혈관신생 억제제는 항암 치료법에 있어서 특히 각광을 받고 있는데 이러한 이유로는 첫째, 혈관신생 억제제는 모든 고형성 종양에서 공통적으로 사용할 수 있는 가능성이 있고, 둘째, 기존의 항암 화학요법은 암 세포가 빠르게 성장하는 특징을 이용하여 치료하기 때문에 비교적 세포주기가 빠른 골수세포 및 위장관계 세포에 독성 작용을 나타내는 반면, 혈관신생 억제제는 장기 투여하여도 비교적 부작용이 적다는 장점이 있고, 셋째, 하나의 혈관세포는 수백 개의 암세포에 영양분과 산소를 공급하기 때문에 하나의 혈관세포 억제를 통해 많은 암세포를 억제할 수 있으며, 넷째, 기존의 항암 요법의 경우에는 항암제가 혈관 밖으로 유출되어 암세포에 영향을 나타내는 반면, 혈관신생 억제제는 직접적으로 혈관 내피세포에 접촉하여 작용함으로써 약물 전달을 용이하게 할 수 있다는 장점을 가지고 있기 때문이다.
암, 안과질환, 관절염, 및 건선 등과 같은 과도한 혈관신생과 관련된 질환은 혈관신생을 억제하는 것이 근원적인 치료방법이 될 것이나, 현재 사용되고 있는 혈관신생 억제제는 일반적으로 유기합성의 방법으로 제조된 것이어서 그 효과가 만족스럽지 못하고 부작용 또한 심한 문제가 있다. 이에 따라, 약학적 특성이 높고 부작용이 적은 혈관신생 억제제 개발에 대한 연구가 필요한 실정이었다(한국등록특허 제10-1228668호).
한편, 와송은 돌나무과에 속하며, 그 학명은 Orostachys Japonicus A. Berger (O. Japonicus) 이다. 전통적으로 해열, 습진, 화상 등의 치료에 사용되었으며, 최근 와송 추출물의 항종양 효과, 항산화 효과, 및 해열효과에 대해 연구되었다. 그러나, 와송 추출물이 내피세포의 혈관신생에 미치는 영향은 아직까지 연구된 바 없다.
생물전환 과정은 이차 대사 산물을 변화시켜 생약의 치료효과를 향상시키고, 생물전환된 추출물은, 일반 추출물과 비교하여, 새로운 생체 활성 물질을 포함하거나 다량의 생체 활성 물질을 포함할 가능성이 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 생물전환된 와송 추출물이 혈관신생 억제 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명자들은 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 생물전환된 와송 추출물이 혈관신생 억제 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 누룩곰팡이의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 누룩곰팡이 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 와송 추출물은 누룩곰팡이의 효소에 의해 생물전환된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 혈관신생에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 혈관신생에 의해 유발되는 질환은 혈관형성-의존성 암, 양성 종양, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아 망막증, 신생혈관 녹내장, 및 증식성 망막증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 누룩곰팡이의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 누룩곰팡이는 아스페르길루스 카와치(Aspergillus kawachii) 일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관신생에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 혈관신생에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 생물전환된 와송 추출물을 포함하는 조성물은 혈관내피세포의 이동 및 부착 능력을 억제하며, 맥관형성을 억제하는 활성이 우수하여, 혈관신생이 비정상적으로 조절되는 암을 포함하는 다양한 질환의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다. 또한, 기존의 혈관신생 억제 활성을 갖는 화합물이 부작용이 심한 문제가 있었으나, 본 발명에 다른 혈관신생 억제용 조성물은 식물에서 추출된 천연물을 이용한 것으로 부작용이 없고 그 약효가 우수하므로 보다 우수한 혈관신생 억제제로서 사용할 수 있는 효과가 있다. 이에, 본 발명에 따른 조성물은 의약용, 의약부외용, 기능성 식품용 등 다양한 방면으로 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 세포 생존력에 미치는 영향을 확인한 도면이다.
도 2는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 세포 부착 능력에 미치는 영향을 확인한 도면이다.
도 3는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 세포 이동 능력에 미치는 영향을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 3a 및 도 3b는 상처 영역을 생성한 배양용기에 OE와 BOE를 각각 처리한 후 4시간 마다 세포의 상처 지역을 촬영한 사진이고, 도 3c는 이를 image J software를 이용하여 정량화한 그래프이다.
도 4 는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 맥관 형성능에 미치는 영향을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 4a는 단일세포로 배지에 부유된 MS-1 세포에 OE와 BOE를 각각 처리하고 5시간 경과 후 촬영한 사진이고, 도 4b는 맥관길이를 image J software를 이용하여 정량화한 그래프이다.
도 5 는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 단백질의 인산화에 미치는 영향을 확인한 도면이다.
도 2는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 세포 부착 능력에 미치는 영향을 확인한 도면이다.
도 3는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 세포 이동 능력에 미치는 영향을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 3a 및 도 3b는 상처 영역을 생성한 배양용기에 OE와 BOE를 각각 처리한 후 4시간 마다 세포의 상처 지역을 촬영한 사진이고, 도 3c는 이를 image J software를 이용하여 정량화한 그래프이다.
도 4 는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 맥관 형성능에 미치는 영향을 확인한 도면이다. 구체적으로, 도 4a는 단일세포로 배지에 부유된 MS-1 세포에 OE와 BOE를 각각 처리하고 5시간 경과 후 촬영한 사진이고, 도 4b는 맥관길이를 image J software를 이용하여 정량화한 그래프이다.
도 5 는 와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)이 단백질의 인산화에 미치는 영향을 확인한 도면이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 “와송(瓦松)” 은 돌나무과에 속하며, 그 학명은 Orostachys Japonicus A. Berger (O. Japonicus) 이다. 전통적으로 해열, 습진, 화상 등의 치료에 사용되었으며, 최근 와송 추출물의 항종양 효과, 항산화 효과, 및 해열효과에 대해 연구되었다. 그러나, 와송 추출물이 내피세포의 혈관신생에 미치는 영향은 아직까지 연구된 바 없다. 이에 본 발명자들은 와송 추출물을 생물전환시킨 경우 그 항종양 효과가 그렇지 아니한 경우보다 뛰어나고 내피세포의 혈관신생 억제효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 혈관신생을 억제하는 작용이 우수한 생물전환된 와송 추출물을 제공한다는 점에 그 특징이 있으며, 보다 구체적으로 누룩곰팡이의 일종인 아스페르길루스 카와치(Aspergillus kawachii , A. kawachii)의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 포함하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공함에 특징이 있다.
본 발명에서 용어, “생물전환”이란 생합성(biosynthesis), 생촉매(biocatalysis) 등의 용어와 같은 의미를 가지며, 미생물이 가지고 있는 효소적 기능을 이용하여 전구물질로부터 원하는 산물을 제조하는 기술을 의미한다. 즉 미생물 발효, 효소 처리, 및/또는 조효소 처리 등의 생물학적 방법을 통해 천연물 생리활성물질의 구조적 변화를 유도하여 유효성분의 함량 증가, 흡수율 개선 및 새로운 기능성분의 생성을 유도하는 작업이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 생물전환을 위하여 누룩곰팡이의 효소를 이용하였으며, 상기 효소란 와송 추출물의 화학적 변환반응을 중개하는 물질을 의미하며 조효소를 포함한다. 또한, 상기 누룩곰팡이는 술 제조에 중요한 누룩에서 분리 동정된 미생물을 의미하며, 상기 누룩곰팡이의 비제한적인 예로서, Absidia sp, Rhizopus cohnii, R. arrhizus, R. oryzae, Aspergillus oryzae, Asp. glaucus, Asp. usamii, Asp. niger, Asp. flavus, Asp. foeticus, Asp. wentii, Asp. kawachii, Monascus, Penicillium glaucum, Pen. mandshricum, Cephalospo- rium sp, Neurospora sp, Dematium pullans, Actinomucor sp, Botryorichum sp, Cladosporium sp 등이 있으며, 본 발명의 일 양태에 따르면 상기 누룩곰팡이는 아스페르길루스 카와치(Aspergillus kawachii)이다.
본 발명의 일 실시예에서는 밀기율로부터 상기 아스페르길루스 카와치의 효소를 획득하였다 (실시예 2 참조).
본 발명에서 용어, "추출물"은 상기 와송의 추출처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 상기 와송 추출물에 있어서, 상기 와송을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 와송을 추출하는 데에 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 부틸알코올 등의 C1내지 C4의 저급 알코올; 글리세린, 부틸렌글라이콜, 프로필렌글라이콜 등의 다가 알코올; 및 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 벤젠, 헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게, 물, 메탄올, 저급알코올, 에틸아세테이트를 단독으로 사용하거나 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 "혈관신생(angiogenesis)"은 혈관이 새로 형성되는 과정, 즉, 새로운 혈관이 세포, 조직 또는 기관 내로 발생되는 것을 지칭하는 것이며, "신생혈관"은 혈관신생 과정을 통해 새로 생성된 혈관을 의미한다. 본 명세서 내에서 "혈관신생"과 "신생혈관"은 상호 호환적으로 기재할 수 있다.
맥관형성(vasculogenesis)은 이미 존재하는 모세관들 또는 후 모세관 세정맥으로부터 신생 혈관들이 형성되는 것을 말하며 내피 세포 전구 물질들인 혈관아세포로부터 발생하는 신생 혈관들의 형성으로 초래된다. 본 발명에서 "맥관형성"이라는 용어는 맥관형성 뿐만 아니라 현존하는 혈관, 모세관 및 세정맥의 분지화 및 스프라우팅으로 발생하는 것들에서 혈관의 신행 형성을 포함한다.
한편, 본 발명자들은 본 발명의 생물전환된 와송 추출물이 세포의 부착능력 및 이동능력의 억제활성을 확인하였다. 구체적으로, MS-1 세포에서 생물전환된 와송 추출물의 처리에 따른 세포부착 및 세포이동 능력을 CCK-8 assay, wound healing assay, 및 trans-well chamber assay를 통해 조사한 결과, 생물전환된 와송 추출물이 세포부착능 및 세포이동능을 감소시킴을 확인하였다 (실시예 4 및 5 참조).
또한, 본 발명자들은 인 비트로(in vitro) 상에서의 본 발명에 따른 생물전환된 와송 추출물(bioconverted extract of O.japonicus, BOE)의 혈관신생 작용에서 튜브, 즉 관의 형성을 억제하는 활성의 유무를 일반 와송 추출물(extract of O.japonicus, OE) 을 대조군으로 하여 조사한 결과, 일반 와송 추출물과 달리 생물전환된 와송 추출물에 맥관형성 억제능이 뛰어남을 확인하였다 (실시예 6 참조).
따라서, 상기 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명에 따른 생물전환된 와송 추출물이 내피세포 증식 및 이동 억제활성, 맥관형성 및 인 비트로 혈관신생 억제 활성이 매우 우수하다는 사실을 알 수 있었다.
본 발명에서 "혈관신생 관련 질환" 또는 “혈관신생에 의해 유발되는 질환”은 상기한 바와 같은 신생혈관 형성이 비정상적으로 진행되어 야기되는 질환을 의미한다. 본 명세서 내에서 “혈관신생 관련 질환”과 “혈관신생에 의해 유발되는 질환”은 상호 호환적으로 기재할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 혈관신생 관련 질환은 혈관형성-의존성 암, 양성 종양, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아 망막증, 신생혈관 녹내장, 증식성 망막증, 홍색증, 건선, 오슬러-웨버 증후군, 심근 혈관형성, 플라크 신혈관화, 모세혈관확장증, 혈우병 관절증, 혈관섬유종, 외상 과립화, 장 유착증, 투석 이식 혈관 통로 협착증, 동맥경화증, 경피증, 비후성 반흔, 캣스크래치 질환, 헬리코박터 파일로리(Helicobactor pylori) 궤양, 비만, 또는 염증 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 혈관신생 또는 맥관형성을 억제함으로써 상기 혈관신생 관련 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 혈관신생 관련 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
또한, 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 담체를 추가로 포함하여 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료할 수 있으며, 상기 혈관신생 관련 질환은 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 쥐, 가축, 생쥐, 인간 등 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 생물전환된 와송 추출물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 성인을 기준으로 1회 투여시 100㎍ 내지 3,000㎎의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다. 그러나 상기 생물전환된 와송 추출물의 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐 만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정될 수 있다. 따라서 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 생물전환된 와송 추출물의 혈관신생 억제제 또는 혈관신생 관련 질환의 치료 또는 예방제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있으며, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여방법에 특별히 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 생물전환된 와송 추출물 이외에 공지된 혈관신생 저해제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 혈관신생 저해제의 예시에는 안지오스타틴(angiostatin)(플라스미노겐 절편); 항-안지오제닉 항트롬빈 III; 안지오자임(angiozyme); ABT-627; Bay 12-9566; 베네핀(benefin); 베바시주마브(bevacizumab); BMS-275291; 연골 유래 억제제(cartilage-derived inhibitor, CDI); CAI; CD59 보체 절편; CEP-7055; Col 3; 콤브레타스타틴(combretastatin) A-4; 엔도스타틴(endostatin)(콜라겐 X VIII 절편); 피브로넥틴 절편; 그로-베타(Gro-beta); 할로퓨리논(halofuginone); 헤파리나제; 헤파린 헥사사카라이드 절편; HMV833; 인간 융모막 고나도트로핀(hCG); IM-862; 인터페론 알파/베타/감마; 인터페론 유도 단백질(IP-10); 인터루킨-12; 크링글(Kringle) 5(플라즈미노겐 절편); 마리마스타트(marimastat); 덱사메타손; 금속단백분해효소(metalloproteinase) 억제제(TIMP); 2-메톡시에스트라디올 MMI 270(CGS 27023A); MoAb IMC-1C11; 네오바스타트(neovastat); NM-3; 판젬(Panzem); PI-88; 태반 리보뉴클레아제 억제제 플라즈미노겐 활성화제 억제제 혈소판인자-4 (PF4); 프리노마스타트(prinomastat); 프로락틴 16 kD 절편 프로리페린(proliferin)-관련 단백질(PRP); PTK 787/ZK 222594; 레티노이드 소리마스타트 스쿠알라민 SS 3304; SU 5416; SU6668; SU11248; 테트라하이드로코티솔-S; 테트라티오몰리브데이트(tetrathiomolybdate); 탈리도마이드 트롬보스폰딘(Thrombospondin)-1(TSP-1); TNP-470; 형질전환(transforming) 성장인자-베타(TGF-b); 바스큘로스타틴(vasculostatin); 바소스타틴(칼레티큘린(calreticulin) 절편); ZD6126; ZD6474; 파네실(farnesyl) 트랜스페라제 억제제(FTI); 및 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트, 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트(zoledronate), 올파드로네이트(olpadronate), 이칸드로네이트 또는 네리드로네이트(neridronate)) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명의 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 혈관신생 관련 질환은 바람직하게는 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 개선에 효과적인 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
아울러, 본 발명의 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 혈관신생 관련 질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100 g을 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제, 예컨대 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예에는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토스, 수크로스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예컨대, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능식품 100㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 추출물 준비 및 세포 배양
일반 와송 추출물 (OE) 및 생물전환된 와송 추출물 (BOE) 을 준비하기 위하여, 한국에 위치하는 대구 한방 시장에서 와송을 구입하여, 3.5ℓ의 70% 메탄올(MeOH)로 2회 환류시켰다. 추출물을 여과지를 통해 여과하고, 여과액을 회전증발기를 이용하여 농축하였다. 상기 농축된 추출물의 일부는 누룩곰팡이 중 하나인 A.kawachii (Aspergillus kawachii) 로부터 분리된 조효소를 이용하여 생물전환하였다. 상기 생물전환된 추출물을 증류수 200㎖에 재현탁하고, 상기 현탁액 100㎖에 100㎖의 활성 또는 비활성 조효소 추출물을 혼합하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 100rpm으로 진탕 배양하였다. 상기 비활성 조효소는 121℃에서 15분간 고압살균하여 제조하였으며, 대조군으로 사용하였다.
MS-1 세포는 경북대학교 김하정 교수님 연구실로부터 분양받았으며 배양을 위해 10% fetal bovine Serum (FBS)가 포함된 DMEM-high (gibco, UK) 성장배지를 이용하여 37°C, 5% CO2 조건이 유지되는 배양기에서 배양하였다.
실시예 2. A.
kawachii
조효소액의 준비
A. kawachii 조효소액를 획득하기 위하여, 먼저 된장으로부터 Aspergillus kawachii 균주를 분리하였다. 이후 500㎖ 삼각플라스크에 밀기울 10g과 증류수 10㎖를 혼합하여 밀기울에 수분이 잘 흡수되도록 충분히 교반하고, 121℃에서 30분 동안 멸균한 후, 상기 분리 균주를 접종하여 30℃에서 3일간 배양하여 상기 밀기울을 발효시켰다. 상기 발효된 밀기울 100㎖를 100mM의 sodium phosphate buffer (pH 7.0)에 현탁시켜 4℃에서 18시간 동안 방치시킨 후 거즈로 여과하였으며, 상기 여과액을 10,000 rpm에서 15분 동안 냉장 원심분리하여 그 상등액을 취함으로써 A. kawachii 조효소액을 획득하였다.
실시예 3. 추출물의 세포독성평가 (MTT assay)
와송 추출물(OE)과 생물전환된 와송 추출물(BOE)의 혈관신생 억제 효과를 시험하기 위해, 먼저 Ms-1 내피 세포에서 OE와 BOE의 세포 독성 평가를 수행하였다. 구체적으로, MS-1 세포를 96-well plates에 분주하고 24시간 동안 배양한 후, 100 μg/㎖ 농도의 OE 또는 BOE을 처리하고 24시간 배양하였다. 대조군에는 OE 또는 BOE을 넣지 않고 동일한 양의 DMSO를 넣었다. 배양 후, 배지를 제거하고 MTT (3-(4,5)-dimethylthiazo (-2-y1)-3,5-diphenytetrazolium brromide) 를 넣고 3시간 동안 배양한 뒤 MTT 용액을 제거하고 iso-propyl alcohol로 생성된 formazan을 용해하여 595 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 측정값은 3번은 반복하여 평균값으로 얻었다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 0 ~ 400 ㎍/㎖ 농도의 OE 및 BOE는 세포 증식과 생존율에 유의한 영향을 미치지 않았으며, 처리 시간이 길어진 경우에도 마찬가지였다. 상기 결과에 따라, 이후 실시예에서 0 ~ 100 ㎍/㎖ 농도범위의 OE 및 BOE를 사용하였다.
실시예 4. 세포 부착 능력 측정 (CCK-8 assay)
96 well-plates에 5 μg/㎖ 농도의 fibronectin (FN) 또는 2% bovine serum albumin (BSA) 를 24시간 동안 4°C 에서 코팅 후, 0.5% BSA 를 이용하여 1시간 동안 실온에서 blocking 하고, PBS로 세척하였다. 배양된 MS-1 세포는 단일 세포로 배지에 부유시킨 이후 와송 추출물 또는 생물전환된 와송 추출물로 30분 동안 37°C 에서 전 처리하고 96 well-plate에 분주 후, 30분 동안 배양하였다. Plate에 부착된 세포는 cell counting kit-8 reagents (CCK-8, Do- jindo, Japan) 를 이용하여 제조사에 매뉴얼에 따라 검출하였다. 구체적으로, 30분 동안 배양한 후 각 well을 세척하고 CCK-8 용액을 추가하고, 37°C에서 4시간 동안 반응시킨 후 450 ㎚에서 흡광도를 측정했다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, BOE의 처리는 FN에 대한 MS-1 세포의 부착 능력을 감소시킨 반면, OE의 처리는 세포 부착 능력에 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 특히, 100㎍/㎖의 농도에서 BOE의 세포 부착 능력의 억제가 가장 현저하게 높음을 확인할 수 있다. 상기 결과는, 와송 추출물의 생물전환 과정을 통해 혈관신생 억제 활성이라는 새로운 효과가 발생함을 의미한다.
실시예 5. 상처 치유 및 세포 이동 능력 측정
세포의 상처치유 능력 측정을 위해, MS-1 세포를 6-well plates에 분주하고 post-confluence 상태까지 배양하였다. 200 ㎕를 파이펫 팁 (pipette tip) 을 이용하여 배양용기를 긁어 냄으로써 세포가 없는 상처 영역을 생성하고 와송 추출물 또는 생물전환된 와송 추출물을 처리하고 FSB를 포함하지 않는 DMEM-high 배지에 배양하였다. 4시간 마다, 세포의 상처지역을 촬영하고 image J software (National Institutes of Health, USA) 을 이용하여 상처지역으로 이동한 세포를 정량화 하였다.
세포 이동은 세포의 성장, 발달, 및 상처 치유와 같은 현상에서 필수적인 과정이며, 혈관신생에 필수적이다. 따라서 OE와 BOE가 세포 이동능에 미치는 영향을 확인하기 위하여, trans-well chamber inserts (polycarbonate membrane, 8 μM pore size; Costar, USA) 는 5 μg/㎖ 농도의 FN 또는 2% BSA로 24시간 동안 4°C 에서 코팅 후, 1% BSA 를 이용하여 30분 동안 RT에서 blocking하고 세척하였다. 단일 세포로 배지에 부유된 MS-1 세포를 와송 추출물 또는 생물전환된 와송 추출물로 30분동안 37°C에서 전 처리하고 chamber inserts 에 분주하고 8시간 동안 배양하였다. 이후, 멸균된 면봉으로 inserts 안쪽의 이동하지 않은 세포를 제거하고 아래쪽의 이동한 세포를 6.0% glutaraldehyde로 고정시킨 뒤, 0.1% crystal violet으로 염색하였다. 이동한 세포를 촬영하고 image J를 이용하여 정량화 하였다.
그 결과, 도 3a 내지 도 3c에 나타낸 바와 같이, BOE의 처리가 상처 치료 영역과 이동하는 세포의 가장자리에서 관찰되는 바와 같이 의존적으로 세포이동을 억제함을 확인하였다. 또한, BOE는 trans-well 세포이동을 유의하게 억제함을 확인하였다. 반면, OE는 세포의 이동에 영향을 미치지 않았다. 상기 결과는, 와송 추출물의 생물전환 과정을 통해 혈관신생 억제 활성이라는 새로운 효과가 발생함을 지지하는 것이다.
실시예 6. 맥관형성능 측정
시험관내(in vitro) Matrigel-Induced tube formation assay은 약물의 혈관신생 억제 특성을 시험하기 위한 매우 신뢰성 있는 접근 방법으로써, 생물전환된 와송 추출물의 혈관신생 억제활성을 확인하기 위하여 이를 수행하였다. 구체적으로 Matrigel (Corning, USA)을 96-well plates에 well당 90㎕씩 분주하고 37°C에서 30분 동안 굳힌 뒤, 단일 세포로 배지에 부유된 MS-1 세포를 와송 추출물 또는 생물전환된 와송 추출물로 30분동안 37°C에서 전 처리하고 plate에 분주하여 5시간 동안 배양하였다. 배양 후, 형성된 맥관을 촬영하고 image J 맥관길이를 측정하였다.
그 결과, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, OE의 처리는 대조군과 유사한 잘 형성된 모세 혈관 구조를 나타낸 반면, BOE의 처리는 모세 혈관 구조를 현저하게 파괴함을 확인 할 수 있었다. 구체적으로 50 및 100 ㎍/㎖ 의 농도에서 BOE 처리는 관 형성을 각각 50.4 % 및 26.7 % 감소시켰다.
실시예 7. 단백질 발현 분석
FAK (focal adhesion kinase) 및 Src (steroid receptor coactivator) 매개의 신호 전달은 내피 세포 이동, 세포 부착, 및 관 형성 조절을 통해 종양 혈관 형성을 촉진시키는 바, BOE의 혈관신생 억제 활성에 대한 메커니즘을 확인하기 위해, Ms-1 세포에 OE 또는 BOE를 24시간 동안 처리한 이후, FAK와 Src의 인산화 정도를 관찰함으로써 활성화에 미치는 영향을 확인하였다. 구체적으로, MS-1 세포를 radioimmunoprecipitation assay (RIPA) lysis buffer (Biosesang, Korea)에 용해한 뒤 4°C에서 30분간 방치한 후 세포 용액을 12,000 rpm에서 15분 동안 원심 분리하였다. 동량의 단백질을 10-15% SDS polyacrylamide gel에 의해 분리시키고, gel내의 단백질을 Nitrocellulose Membrane(Amersham Protran Premium 0.2μm NC, GE Healthcare Life Sciences, Germany) 에 전달시킨 뒤 5% skim milk로 1시간 동안 blocking하였다. 그 후, 1차 항체를 4°C 에서 밤새 처리하였고 2차 항체는 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후, enhanced chemiluminescence reagent (GEHealthcare, Buckinghamshire, UK) 를 membrane에 도포하고 FUSION Solo apparatus (Vilber Lourmat) 를 이용하여 검출하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, BOE의 처리는 인산화된 FAK 및 Src 단백질 발현을 투여량 의존적 방식으로 감소시키는 반면, OE의 처리는 FAK 및 Src의 인산화 감소 효과가 BOE의 처리 보다 적거나 없음을 확인하였다.
실시예 8. 통계처리
3회 반복한 실험결과는 평균 및 표준편차를 표시하였으며, 각 군 간의 통계적 유의성에 대한 검증은 SPSS 통계프로그램 (SPSS Inc.) 을 이용하여 일원배치 분석을 실시, 유의성 여부를 판정하였다 (*P<0.05, **P<0.01).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (9)
- 아스페르길루스 카와치(Aspergillus kawachii)의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 아스페르길루스 카와치의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물은 세포부착능 감소, 세포이동능 감소, 또는 맥관형성 억제 효과를 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 삭제
- 아스페르길루스 카와치(Aspergillus kawachii)의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는, 혈관신생 억제용 약학적 조성물로서,
상기 아스페르길루스 카와치의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물은 세포부착능 감소, 세포이동능 감소, 또는 맥관형성 억제 효과를 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제3항에 있어서,
상기 조성물은 혈관신생에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는, 혈관신생 억제용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 혈관신생에 의해 유발되는 질환은 혈관형성-의존성 암, 양성 종양, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아 망막증, 신생혈관 녹내장, 및 증식성 망막증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는, 혈관신생 억제용 약학적 조성물.
- 아스페르길루스 카와치(Aspergillus kawachii)의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 아스페르길루스 카와치의 효소에 의해 생물전환된 와송 추출물은 세포부착능 감소, 세포이동능 감소, 또는 맥관형성 억제 효과를 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 삭제
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| KR1020170157559A KR102168791B1 (ko) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물 |
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Family
ID=66657005
Family Applications (1)
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| KR1020170157559A KR102168791B1 (ko) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 생물전환된 와송 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제용 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR100962587B1 (ko) * | 2007-10-02 | 2010-06-11 | 동국대학교 산학협력단 | 천연 식물소재 및 한약재의 발효방법, 상기 방법에 의해서제조된 발효물 및 이를 함유하는 약학 조성물, 화장품조성물 및 식품 조성물 |
| KR20170062563A (ko) * | 2015-11-27 | 2017-06-08 | 재단법인 한국한방산업진흥원 | 결명자 추출물의 항산화 및 항염증활성을 증가시키는 방법과 그렇게 얻어진 항산화 및 항염증활성이 증가된 발효 결명자 추출물 |
-
2017
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Non-Patent Citations (4)
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| 공개특허공보 제10-2009-0034241호(2009.04.07.)* |
| 공개특허공보 제10-2017-0062563호(2017.06.08.)* |
| 대한본초학회지. 제32권, 제2호, pp.65-75 (2017.03.)* |
| 대한한방내과학회지. 제28권, 제1호, pp.149-165 (2007.03.)* |
Also Published As
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