KR102135106B1 - 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물 - Google Patents
중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 메틸 4-[1-(2-피롤-1-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조씨오펜-2일)에틸카마모일아미노]벤조산염(methyl 4-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate) 또는 이와 유사한 화합물을 이용한 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 중동호흡기증후군 코로나바이러스(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV)에 대한 항바이러스 조성물에 관한 것이다.
중동호흡기증후군 (MERS)은 2012년 6월 사우디아라비아에서 최초의 환자가 보고된 이래 2018년 11월까지 전세계 2260명의 환자가 발생하였고 803명의 사망자가 발생하여 치사율 35.5%의 치명적인 바이러스 감염병이다. 총 감염환자의 약 97%가 사우디아라비아, 아랍에미리트 등 중동지역에서 발생하였다. 대한민국에서도 2015년 5월부터 11월까지 총 186명의 확진 환자 및 38명의 사망자가 발생하였다. 질환의 증상은 38℃ 이상의 발열, 기침, 호흡곤란 증 일반적인 호흡기 증상과 구토, 설사 등이 있을 수 있으며, 증세가 심해지면 신부전 및 호흡부전, 패혈성 쇼크, 중증급성 하기도질환 (폐렴)으로 사망에 이를 수 있다. 특히 당뇨, 신부전 등 만성 기저질환이 있거나 면역력이 저하된 사람에게는 더욱 치명적일 수 있다.
중동호흡기증후군의 원인 병원체는 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)로 알려져 있다. 중동호흡기증후군 코로나바이러스는 2012년 최초 발견되었을 때 HCoV-EMC로 명명되었으나 2013년 5월 국제바이러스 분류위원회에서 MERS-CoV라는 명칭으로 바뀌었다. 중동호흡기증후군 코로나바이러스는 코로나바이러스과 베타코로나바이러스속에 속하며, 약 30 킬로베이스의 게놈으로 구성된 외피가 있는 양성가닥 RNA 바이러스이다. 바이러스의 외피 표면에 발현되는 spike 단백질은 사람의 숙주세포 표면에 있는 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4 또는 CD26)라는 수용체를 인지함으로써 세포 내부로 침투함이 밝혀졌다.
중동호흡기증후군 코로나바이러스의 감염경로는 아직 명확하게 밝혀지지 않았으나 사우디아라비아에서 단봉낙타를 통한 감염 사례가 보고되고 있으며, 박쥐 코로나바이러스와 유전자 서열이 유사하여 박쥐, 단봉낙타, 사람으로 전파된 것으로 추정되고 있다. 대한민국의 사례에서는 중동지역 여행객이 입원한 병원내에서 사람간 밀접접촉에 의하여 감염이 크게 확산된 것으로 보고되었다.
Chlorpromazine, Triflupromazine, Imatinib mesylate, Dasatinib, Gemcitabine, Toremifene, Chloroquine, Lopinavir와 같은 기존의 저분자 약물이 세포 수준에서 중동호흡기증후군 코로나바이러스를 저해하는 활성이 보고되었다. 최근에는 spike에 대한 단클론항체, 세포막 융합을 억제하는 펩타이드 또한 개발 진행 중에 있다. 그러나 아직까지 중동호흡기증후군에 대하여 승인 받은 약물 및 예방 백신이 없으므로, 중동호흡기증후군 코로나바이러스 감염을 억제하고 질병치료 및 예방을 위한 약물의 개발이 매우 시급한 실정이다.
본 발명은 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성을 가지는 화합물들을 개시한다.
본 발명의 목적은 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 아래의 실시예에서 확인되는 바와 같이, 아래 화학식 1 내지 36의 화합물을 Vero (CCL-81) 세포에 처리하고 중동호흡기증후군의 원인 바이러스인 중동호흡기증후군 코로나바이러스를 감염시켜 이들 화합물의 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 증식 억제 효과를 살펴봤을 때, 화학식 17의 화합물과, 화학식 24 내지 28의 화합물을 제외한 모든 화합물이 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 증식 억제 효과를 가짐을 확인하였으며, 나아가 이들 화합물 중 대표적으로 화학식 1 내지 4의 화합물과 화학식 14 내지 16의 화합물이 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 감염된 Vero (CCL-81)세포에서 E 유전자 상위 영역(upstream of E gene)의 발현 정도에 미치는 영향을 살펴봤을 때에도 모두 농도 의존적으로 그 발현을 억제함을 확인하였다. 상기 E 유전자 상위 영역은 중동호흡기증후군 코로나 바이러스의 증식 정도를 보여주는 지표로 사용될 수 있음이 알려져 있다(Corman VM et al. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Eurosurveillance 2012; 17:20285).
전술한 바를 고려할 때, 본 발명은 화학식 1 내지 16의 화합물, 화학식 18 내지 23의 화합물 및 화학식 29 내지 36의 화합물 중 어느 하나의 화합물, 그 이성질체, 그 프로드럭, 그 용매화물 또는 그 수화물을 유효성분으로 포함하는 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물로 파악할 수 있다.
화학식 1 내지 36의 화합물은 모두 ChemDiv 사(CA, USA) 등으로부터 구입이 가능한 공지의 화합물로서 그 IUPAC 명칭과 화학식은 아래에서 확인할 수 있다. 참고로 ChemDiv 사의 각 화합물 ID를 아래의 표 1에서 기재하였다.
<화학식 1>
methyl 4-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl carbamoylamino]benzoate
<화학식 2>
ethyl 4-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 3>
methyl 2-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 4>
ethyl 3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 5>
ethyl 2-[4-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]phenyl]acetate
<화학식 6>
methyl 4-[1-(6-ethyl-2-pyrrol-1-yl-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridin-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 7>
1-(4-ethylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 8>
ethyl 2-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 9>
methyl 4-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 10>
ethyl 3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 11>
methyl 4-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 12>
methyl 4-chloro-2-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethylcarbamoylamino]benzoate
<화학식 13>
1-(4-fluorophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 14>
1-(4-bromophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 15>
1-(4-chlorophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 16>
1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 17>
1-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)urea
<화학식 18>
1-(2-methylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 19>
1-(3-methylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 20>
1-(3,5-dimethylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 21>
1-(3,4-dimethylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 22>
1-(3-bromophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 23>
1-(2,3-dimethylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 24>
1-(2,4-dimethylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 25>
1-(3-methoxyphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 26>
1-(3-chlorophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 27>
1-(2-chlorophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 28>
1-(2-bromophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 29>
1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 30>
1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 31>
1-(2-methoxyphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 32>
1-(3-chloro-2-methylphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 33>
1-(4-bromo-2-fluorophenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
<화학식 34>
1-[1-(6-ethyl-2-pyrrol-1-yl-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridin-3-yl)ethyl]-3-(4-methylphenyl)urea
<화학식 35>
1-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]urea
<화학식 36>
1-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-[1-(2-pyrrol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]urea
화학식 | ChemDiv ID | 화학식 | ChemDiv ID |
1 | E002-1015 | 10 | E002-1008 |
2 | E002-1014 | 11 | E002-1034 |
3 | E002-1053 | 12 | E002-1033 |
4 | E002-1007 | 13 | E002-0966 |
5 | E002-1036 | 14 | E002-1001 |
6 | E635-0634 | 15 | E002-1006 |
7 | E002-1002 | 16 | E002-1024 |
8 | E002-1035 | 17 | E002-1025 |
9 | E002-1017 | 18 | E002-0965 |
19 | E002-1027 | 28 | E002-1012 |
20 | E002-1010 | 29 | E002-1021 |
21 | E002-1023 | 30 | E002-1016 |
22 | E002-0995 | 31 | E002-1019 |
23 | E002-0967 | 32 | E002-1018 |
24 | E002-0998 | 33 | E002-1032 |
25 | E002-0969 | 34 | E635-0608 |
26 | E002-1004 | 35 | E002-0968 |
27 | E002-1003 | 36 | E002-1009 |
본 명세서에서, "중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스"는 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 인체 내 증식 억제, 감염 억제, 중동호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 예방, 치료 또는 증상 경감을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, 이성질체는 광학 이성질체(optical isomers)를 포함한 입체 이성질체(essentially pure diastereomers)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉 하나 이상의 화학 결합이 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있는 약물을 의미한다.
또 본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 화합물을 의미한다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 그 유효성분은 항바이러스 활성을 나타낼 수 있는 한, 그 구체적 용도, 제형 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.0001 중량 % 내지 20.0 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 중동호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 치료, 예방, 증상 경감 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 건강기능식품이거나, 한국 "식품위생법"의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 "식품위생법"임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 "식품첨가물 기준 및 규격)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 식품위생법에 따른 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 화학식 1 내지 16의 화합물, 화학식 18 내지 23의 화합물 및 화학식 29 내지 36의 화합물을 이용한 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 식품 또는 약품으로 제품화될 수 있다.
도 1은 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물과, 화학식 14 내지 화학식 16의 화합물의 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 효과를 qRT-PCR을 이용한 바이러스 유전자 정량분석을 통해 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 항바이러스 활성 실험
<실시예 1> 재료의 준비
Vero (CCL-81)세포는 ATCC에서 구입하였고, 4 mM L-글루타민과 항생제/항진균제 혼합액을 첨가한 Opti-PRO™ SFM (Gibco, #12309019) 배지에서 배양하였다. 중동호흡기증후군 바이러스는 대한민국 국내 환자에서 분리된 것으로 질병관리본부로부터 분양받아 한국파스퇴르연구소 생물 안전 3등급 (BSL-3) 연구 시설에서 엄격한 관리 하에 사용되었다. 바이러스는 Vero 세포에서 증식되었고, 플라크 어세이를 이용하여 바이러스 역가를 측정하였다. 실험에 쓰인 화합물은 ChemDiv 사에서 파우더 형태로 구매하여 DMSO 용매에 10 mM 농도로 녹여서 사용하였다.
<실시예 2> 바이러스 증식 억제 효과 실험 - 면역 형광 염색 분석법
실험 24시간 전에 384-well black μClear plate의 각 well에 Vero 세포를 1.2 × 104개씩 넣어주었다. 시험 화합물은 중동호흡기증후군 코로나바이러스 감염 직전 각 well에 첨가하였다. 화합물은 10배수의 농도 (50 μM - 0.0977 μM)로 희석하여 처리하였으며, DMSO 농도는 0.5% 이하로 유지되었다. 세포와 시험 화합물이 담긴 플레이트를 생물안전 3등급 실험구역으로 옮긴 후, 바이러스를 0.0625의 MOI(multiplicity of infection)로 감염시키고 24시간 후에 4% 파라포름알데히드로 세포를 고정시킨 다음, 면역 형광 염색을 수행하였다. 토끼에서 분리된 spike에 대한 1차 항체 및 AlexFluorTM 488 형광 2차 항체 (Invitrogen, #A-11008)를 이용하여 바이러스의 감염을 관찰하였고, Hoechst® 33342 (Invitrogen, #H3570) 염색을 통해 세포 생존율을 평가하였다. 이미지는 OperettaTM High-Content Imaging System (PerkinElmer)로 수집하여 한국파스퇴르연구소에서 자체 개발한 Image Mining 3.0 (IM 3.0) 플러그인 소프트웨어로 분석하였다. 2회 반복수행하여 얻은 실험 결과로부터 GraphPad Prism 6 프로그램 (GraphPad Software)을 이용하여 IC50 값 및 CC50 값을 산출하였다. 해당 검색법의 유효성을 평가하는 기준인 Z' factor는 0.97로 나타났으며 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가지고 있다고 알려진 2개의 화합물 (Chloroquine diphosphate과 Lopinavir)을 사용하여 용량-반응 곡선을 제작하여 유효성을 검증하였다.
감염 백분율(PI)은 아래의 수식으로 계산된다.
감염 백분율 (PI) = [1-(INtest - μINmock) / (μINvehicle - μINmock)] × 100%
INtest 는 시험 화합물을 처리하고 바이러스를 감염시킨 시험군의 감염율, μINmock은 DMSO를 처리하고 바이러스를 감염시키지 않은 음성 대조군의 감염율, μINvehicle은 DMSO를 처리하고 바이러스를 감염시킨 감염 대조군의 감염율이다.
감염 생존율 (PV)은 아래의 수식으로 계산된다.
감염 생존율 (PV) = (CNtest / μCNmock)] × 100%
CNtest 와 μCNmock 는 각각 시험 화합물을 처리하고 바이러스를 감염시킨 시험군과 DMSO를 처리하고 감염시키지 않은 음성 대조군의 평균 세포수이다. 수치를 표준화한 다음, 바이러스 복제를 50%로 저해시키는 화합물의 농도인 IC50와 숙주 세포의 50%를 사멸시키는 화합물의 농도인 CC50값을 GraphPad Prism 6 프로그램 (GraphPad Software)로 분석하였고, CC50값을 IC50값으로 나누어 선택성 지수 (SI)를 구하였다.
결과를 아래의 표 2에 나타내었다. 아래의 표에서 최소의 세포 독성으로 최대의 항바이러스 활성을 나타내는 높은 수치의 선택성 지수(SI)를 가지는 것이 높은 항바이러스 효능을 보인다고 해석할 수 있으며, n.d.는 약효가 없음을 의미한다.
화합물 | IC50 (μM) | CC50 (μM) | 선택성 지수 (SI) |
화학식1 | 0.75 | >50 | >66.7 |
화학식2 | 1.58 | >50 | >31.7 |
화학식3 | 1.46 | >50 | >34.4 |
화학식4 | 0.43 | >50 | >115.3 |
화학식5 | 1.11 | >50 | >45.0 |
화학식6 | 5.07 | >50 | >9.9 |
화학식7 | 1.36 | >50 | >36.8 |
화학식8 | 3.20 | >50 | >15.6 |
화학식9 | 4.39 | >50 | >11.4 |
화학식10 | 4.56 | >50 | >11.0 |
화학식11 | 2.55 | >50 | >19.6 |
화학식12 | 5.05 | >50 | >9.9 |
화학식13 | 3.55 | >50 | >14.1 |
화학식14 | 0.95 | >50 | >52.4 |
화학식15 | 1.87 | >50 | >26.7 |
화학식16 | 2.98 | >50 | >16.8 |
화학식17 | >50 | >50 | n.d. |
화학식18 | 1.66 | >50 | >30.1 |
화학식19 | 1.45 | >50 | >34.6 |
화학식20 | 3.74 | >50 | >13.4 |
화학식21 | 4.64 | >50 | >10.8 |
화학식22 | 4.05 | >50 | >12.3 |
화학식23 | 9.36 | >50 | >5.3 |
화학식24 | >50 | >50 | n.d. |
화학식25 | >50 | >50 | n.d. |
화학식26 | >50 | >50 | n.d. |
화학식27 | >50 | >50 | n.d. |
화학식28 | >50 | >50 | n.d. |
화학식29 | 1.99 | >50 | >25.1 |
화학식30 | 1.47 | >50 | >34.0 |
화학식31 | 1.32 | >50 | >37.9 |
화학식32 | 3.48 | >50 | >14.4 |
화학식33 | 4.42 | >50 | >11.3 |
화학식34 | 4.06 | >50 | >12.3 |
화학식35 | 9.05 | >50 | >5.5 |
화학식36 | 6.84 | >50 | >7.3 |
상기 화합물 중 화학식 17의 화합물과, 화학식 24 내지 28의 화합물을 제외하고 모든 화합물이 항바이러스 활성을 보였으며, 특히 화학식 4의 화합물, 화학식 1의 화합물, 화학식 14의 화합물 등이 높은 항바이러스 활성을 나타내었다.
<실시예 3> qRT-PCR에 의한 바이러스 증식 억제 효과 실험
3.1 바이러스 감염된 세포의 준비
실험 24시간 전 24-well plate (Corningⓡ Costarⓡ)의 각 well 에 Vero 세포를 3.0 x 105개 씩 넣어 배양하였다. 시험 화합물을 중동호흡기증후군 코로나바이러스 감염 직전에 각 well 에 첨가하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 1, 3, 10, 30 μM 이며, DMSO 농도는 0.5% 이하로 유지되었다. 세포와 시험 화합물이 담긴 플레이트를 생물안전 3등급 실험구역으로 옮긴 후, 바이러스를 0.0625의 MOI 로 감염시켰다. 24시간 후에 세포와 시험 화합물을 PBS로 세척하고 1% beta-mercaptoethanol (Sigma-Aldrich)이 첨가된 RLT buffer (QIAGEN, #79216) 를 넣어 세포를 용해하였다.
3.2 RNA 추출
총 RNA는 위에서 얻어낸 세포 용해액으로부터 RNeasyⓡ mini Kit (QIAGEN, #74106)와 제조사 매뉴얼을 이용하여 Diethyl pyrocarbonate (DEPC) 처리한 물에 50μl 부피로 추출하였다. 추출된 RNA 농도는 NanoDropTM One spectrophotometer (Thermo Scientific)를 이용하여 측정하였다.
3.3 qRT-PCR
감염된 세포의 총 RNA는 multiplex RT-PCR (multiplex real-time reverse-transcription polymerase chain reaction) 실험법을 적용하여 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 RNA를 탐지하고, 정량분석 하였다. TOPscriptTM One-step RT-PCR DryMIX kit (Enzynomics, #RT412)을 사용하여 upstream of E gene (upE)양을 측정하였다. 각 25 ul 반응은, TOPscriptTM One-step RT-PCR DryMIX kit에서 제공된 시약 혼합액 튜브에 1 μl의 총 RNA, upE 유전자 발현을 확인하기 위해 논문(Corman VM et al. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Eurosurveillance 2012; 17:20285)에 사용된 400 nM 농도의 upE-Fwd (GCAACGCGCGATTCAGTT), upE-Rev (GCCTCTACACGGGACCCATA) 프라이머쌍과 upE-Prb (6-carboxyfluorescein [FAM]- CTCTTCACATAATCGCCCCGAGCTCG-6-carboxy-N,N,N,N´-tetramethylrhodamine [TAMRA]) 프로브를 첨가하여 반응시켰다. 내부 대조군으로서 GAPDH 유전자 발현양 측정을 위하여 400 nM 농도의 GAPDH-Fwd (GAAGGTGAAGGTCGGAGTCAAC), GAPDH-Rev (CAGAGTTAAAAGCAGCCCTGGT) 프라이머쌍과 GAPDH-Prb (6-carboxy-4',5'-dichloro-2',7'- dimethoxyfluorescein[JOE]-TTTGGTCGTATTGGGCGCT-6-carboxy-N,N,N,N´-tetramethylrhodamine[TAMRA]) 프로브를 첨가하여 반응시켰다. 역전사 반응과 유전자 증폭은 ViiATM 7 Real-Time PCR System (Thermo Scientific)을 이용하여 50℃에 30분, 95℃에 3분, (95℃에 30초, 58℃에 1분)×40사이클로 진행하였다. 측정된 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 upE 유전자 발현양은 GAPDH 양으로 보정하여 Comparative CT Method (ΔΔCT Method)로 분석하였다. 참고로 E 유전자는 외피단백질 유전자로, E 유전자의 상위 영역(upstream of E gene)의 발현 정도는 바이러스의 증식 정도를 보여주는 지표로 사용될 수 있다(Corman VM et al. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Eurosurveillance 2012; 17:20285).
3.4 결과
결과를 도 1에 나타내었다. 본 실험에서는 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물과, 화학식 14 내지 화학식 16의 화합물을 대표적으로 시료로 사용하였는데, 도 1을 참조하여 보면 이들 화합물들 모두 농도 의존적으로 E 유전자의 상위 영역의 발현을 억제함을 보여준다.
Claims (4)
- 아래 화학식 1 내지 16의 화합물, 화학식 18 내지 23의 화합물 및 화학식 29 내지 36의 화합물로 구성된 군에서 어느 하나의 화합물, 그 용매화물 또는 그 수화물을 유효성분으로 포함하는 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)에 대한 항바이러스용 조성물:
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 8>
<화학식 9>
<화학식 10>
<화학식 11>
<화학식 12>
<화학식 13>
<화학식 14>
<화학식 15>
<화학식 16>
<화학식 18>
<화학식 19>
<화학식 20>
<화학식 21>
<화학식 22>
<화학식 23>
<화학식 29>
<화학식 30>
<화학식 31>
<화학식 32>
<화학식 33>
<화학식 34>
<화학식 35>
<화학식 36>
- 제1항에 있어서,
상기 항바이러스는 중동호흡기증후군의 치료, 예방 또는 증상 경감인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230028163A (ko) | 2021-08-21 | 2023-02-28 | 주식회사 엑소코바이오 | 항바이러스 활성이 강화된 엑소좀의 생산방법 및 이의 응용 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039108A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
WO2010108187A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Brandeis University | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections |
-
2018
- 2018-12-11 KR KR1020180159447A patent/KR102135106B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039108A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
WO2010108187A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Brandeis University | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230028163A (ko) | 2021-08-21 | 2023-02-28 | 주식회사 엑소코바이오 | 항바이러스 활성이 강화된 엑소좀의 생산방법 및 이의 응용 |
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Publication number | Publication date |
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KR20200071572A (ko) | 2020-06-19 |
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