KR102541320B1 - 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 - Google Patents
랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102541320B1 KR102541320B1 KR1020210048319A KR20210048319A KR102541320B1 KR 102541320 B1 KR102541320 B1 KR 102541320B1 KR 1020210048319 A KR1020210048319 A KR 1020210048319A KR 20210048319 A KR20210048319 A KR 20210048319A KR 102541320 B1 KR102541320 B1 KR 102541320B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- raloxifene
- coronavirus
- cov
- composition
- hcov
- Prior art date
Links
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 title claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title description 4
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims abstract description 24
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 claims abstract description 19
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 claims abstract description 15
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims abstract description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 abstract description 21
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 abstract description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 19
- -1 raloxifene compound Chemical class 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 12
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150013191 E gene Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 2
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 2
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 2
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000480 WST assay Toxicity 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 2
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLISIVVYLGCKO-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-4',5'-dichloro-2',7'-dimethoxyfluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C21C1=CC(OC)=C(O)C(Cl)=C1OC1=C2C=C(OC)C(O)=C1Cl IDLISIVVYLGCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241000675108 Citrus tangerina Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010061994 Coronavirus Spike Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJUFRDUYTYIHV-NKFKGCMQSA-N Dibenzoyl Thiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC\C(SC(=O)C=1C=CC=CC=1)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N AZJUFRDUYTYIHV-NKFKGCMQSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010254 Jasminum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 240000005385 Jasminum sambac Species 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000002789 Panax ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004301 calcium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010237 calcium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L calcium sorbate Chemical compound [Ca+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- 239000004303 calcium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010244 calcium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- HZQXCUSDXIKLGS-UHFFFAOYSA-L calcium;dibenzoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HZQXCUSDXIKLGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013552 cultured cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007440 host cell apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000007446 host cell death Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019449 other food additives Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroiodide Chemical compound [K].I FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010807 real-time PCR kit Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000551 statistical hypothesis test Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 코로나바이러스인 SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-2의 감염세포 생존율을 향상시키거나 그 코로나바이러스 세포 내 증식을 억제하는 활성을 가진 랄록시펜을 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물에 관한 것이다.
랄록시펜(Raloxifene)은 에스트로겐과 구조적으로 유사하여 에스트로겐 수용체에 작용하여 에스트로겐을 길항하거나 항진하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절 계열의 약물이다.
랄록시펜은 폐경기 여성에서 증가하는 골다공증의 예방 및 치료에 사용되지만, 임상 연구들은 랄록시펜이 골다공증 예방 뿐 아니라 척추골절 발생 위험의 감소 효과(골다공증 치료), 콜레스테롤치를 낮추는 효과, 그리고 심혈관계 질환과 유방암 발생을 줄이는 등의 고무적인 결과를 제시하고 있다.
한편 코로나바이러스는 외피가 있는 단일가닥의 양성 RNA 바이러스이며 유전자 크기는 25~32kb로, RNA 바이러스 중 비교적 큰 바이러스이다. 외피에 곤봉 모양의 스파이크(spike) 단백질이 발현되어 있어 왕관(라틴어로 Corona) 모양 구조를 가지고 있다. 1937년 닭에서 처음으로 발견된 후 소, 돼지, 고양이, 새, 박쥐, 쥐 등 다양한 동물에서 발견된 코로나바이러스는 4개의 속(알파, 베타, 감마, 델타 코로나바이러스)으로 나뉜다. 알파와 베타 코로나바이러스는 포유류, 감마와 델타코로나바이러스는 조류에 감염되며, 동물에서 위장 질환 및 호흡기 질환을 일으키는 것으로 알려져 있다. 사람에 감염되는 코로나바이러스 현재까지 SARS-CoV[중증급성호흡기증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS, 사스)을 일으키는 코로나바이러스], MERS-CoV[중동호흡기증후군(Middle East Respiratory Syndrome, MERS, 메르스)을 일으키는 코로나바이러스] HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-2[코로나바이러스감염증-19(COVID-19)을 일으키는 바이러스] 등을 포함하여 7종이 보고되어 있다.
클로프로마진(Chlorpromazine), 트리플루프로마진(Triflupromazine), 이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate), 다사티닙(Dasatinib), 젬시타빈(Gemcitabine), 토레미펜(Toremifene), 클로로퀸(Chloroquine), 로피나비르(Lopinavir)와 같은 기존의 저분자 약물이 세포 수준에서 메르스 코로나바이러스를 저해하는 활성이 보고되었다. 최근에는 스파이크에 대한 단클론항체, 세포막 융합을 억제하는 펩타이드 또한 개발 진행 중에 있다.
본 발명은 랄록시펜의 SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-2 등의 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성을 개시한다.
본 발명의 목적은 랄록시펜을 이용한 SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-2 등에 의한 코로나바이러스 감염증의 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 아래의 실시예에서 확인되는 바와 같이, 랄록시펜이 코로나바이러스인 SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-2의 감염세포 생존율을 향상시키거나 그 코로나바이러스 세포 내 증식을 억제함을 확인함으로써 완성된 것이다.
전술한 바를 고려할 때, 본 발명은 아래 화학식 1의 랄록시펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E, HCoV-OC43 및 SARS-CoV-2 중에서 선택된 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물로 파악할 수 있다.
랄록시펜(CAS ID: 84449-90-1)은 공지의 허가된 약물로서, 그 화학식은 아래에서 확인할 수 있다.
<화학식 1>
본 명세서에서, "코로나바이러스 감염증"이란 코로나바이러스의 인체 감염, 감염 후의 인체 내 증식, 그 감염 및/또는 증식에 의한 증상을 의미한다.
또 본 명세서에서, "코로나바이러스 감염증 개선"은 코로나바이러스 감염증 예방, 치료 또는 증상 경감을 의미한다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 <화학식 1>의 랄록시펜 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 사용될 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서의 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, <화학식 1>의 랄록시펜 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. 특히 랄록시펜의 산 부가염은 랄록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride)이 바람직하다.
또한, 본 발명의 <화학식 1>의 랄록시펜 화합물은 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 상기 <화학식 1>의 랄록시펜 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등의 형태로도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 그 유효성분은 항바이러스 활성을 나타낼 수 있는 한, 그 구체적 용도, 제형 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.0001 중량 % 내지 20.0 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 코로나바이러스 감염증의 치료, 예방, 증상 경감 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 건강기능식품이거나, 한국 "식품위생법"의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 "식품위생법"임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 "식품첨가물 기준 및 규격)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 식품위생법에 따른 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 식품 또는 약품으로 제품화될 수 있다.
도 1과 도 2는 각각 면역 형광 염색 분석법에 의한 랄록시펜의 MERS-CoV 및 SARS-CoV 코로나바이러스 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 qRT-PCR에 의한 랄록시펜의 MERS-CoV 코로나바이러스 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 CPE assay에 의한 랄록시펜의 HCoV-OC43 코로나바이러스에 대한 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5 및 도 6은 각각 qRT-PCR에 의한 랄록시펜의 HCoV-229E 및 HCoV-OC43 코로나바이러스에 대한 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 7 및 도 8은 WST assay를 이용한 SARS-CoV-2 코로나바이러스 감염 세포의 세포생존율 실험 결과와 함께, 각각 qRT-PCR 및 플라크 실험법에 의한 랄록시펜의 SARS-CoV-2 코로나바이러스 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 qRT-PCR에 의한 랄록시펜의 MERS-CoV 코로나바이러스 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 CPE assay에 의한 랄록시펜의 HCoV-OC43 코로나바이러스에 대한 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5 및 도 6은 각각 qRT-PCR에 의한 랄록시펜의 HCoV-229E 및 HCoV-OC43 코로나바이러스에 대한 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 7 및 도 8은 WST assay를 이용한 SARS-CoV-2 코로나바이러스 감염 세포의 세포생존율 실험 결과와 함께, 각각 qRT-PCR 및 플라크 실험법에 의한 랄록시펜의 SARS-CoV-2 코로나바이러스 증식 억제 실험 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 랄록시펜의 항바이러스 활성 실험
<실시예 1> MERS-CoV 및 SARS-CoV 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성 실험
1.1 재료의 준비
Vero (CCL-81)세포는 ATCC (Manassas, VA, USA)에서 구입하였고, 5% CO2, 37℃ 온도가 유지되는 습식 배양기 안에서 4 mM L-글루타민과 항생제/항진균제 혼합액을 첨가한 Opti-PRO™ SFM (#12309019, Gibco, Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA) 배지에서 배양하였다. 메르스 코로나바이러스 (passage 4, MERS-CoV/KOR/KNIH/002_05_2015; GenBank accession No. KT029139.1)는 대한민국 국내 환자에서 분리된 것으로 질병관리본부(한국)로부터 분양받았고, 사스 코로나바이러스(HKU39849)는 홍콩파스퇴르연구소에서 분양받아 한국파스퇴르연구소 생물 안전 3등급 (BSL-3) 연구 시설에서 엄격한 관리 하에 사용되었다. 메르스 코로나바이러스와 사스 코로나바이러스는 Vero 세포에서 증식되었고, 플라크 어세이를 이용하여 바이러스 역가를 측정하였다. 실험에 쓰인 랄록시펜은 Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA)에서 파우더 형태로 구매하여 DMSO 용매에 녹여서 사용하였다.
1.2 면역 형광 염색 분석법에 의한 바이러스 증식 억제 실험
실험 24시간 전에 384-well black μClear plate의 각 well에 Vero 세포를 1.2 × 104개씩 넣어주었다. 시험 화합물인 랄록시펜은 최고 50 μM 농도에서부터 최소 0.0977 μM로 1/2씩 연속적으로 희석하여 10개의 농도로 처리하였으며, DMSO 농도는 0.5% 이하로 유지되었다.
세포와 랄록시펜이 담긴 플레이트를 생물안전 3등급 실험구역으로 옮긴 후, 메르스 코로나바이러스와 사스 코로나바이러스는 각각 0.0625, 0.05의 MOI(multiplicity of infection)로 감염시키고 24시간 후에 4% 파라포름알데히드로 세포를 고정시킨 다음, 면역 형광 염색을 수행하였다. 메르스 코로나바이러스와 사스 코로나바이러스는 각각 토끼에서 분리된 메르스 코로나바이러스 spike에 대한 1차 항체 및 anti-SARS-CoV spike S1 항체 (Sino Biological Inc., Beijing, China)로 탐지한 후 AlexFluorTM 488 형광 2차 항체 (#A-11008 Invitrogen, Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA)를 붙여 감염을 관찰하였고, Hoechst 33342 (#H3570, Invitrogen) 염색을 통해 세포 생존율을 평가하였다. OperettaTM High-Content Imaging System (PerkinElmer, Waltham, MA, USA)으로 20배 확대 이미지를 수집하여 한국파스퇴르연구소에서 자체 개발한 Image Mining 3.0 (IM 3.0) 플러그인 소프트웨어로 분석하였다. 2회 반복수행하여 얻은 실험 결과로부터 GraphPad Prism 6 프로그램 (GraphPad Prism Software Inc., La Jolla, USA)을 이용하여, 바이러스 복제를 50% 저해시키는 랄록시펜의 농도인 IC50 값 및 숙주세포의 사멸을 50% 저해시키는 랄록시펜의 농도인 CC50 값을 산출하였다. 해당 분석법의 유효성을 평가하는 기준인 Z' factor는 0.97로 나타났으며 메르스 코로나바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가지고 있다고 알려진 2개의 화합물 (Chloroquine diphosphate과 Lopinavir)을 사용하여 용량-반응 곡선을 제작하여 유효성을 검증하였다.
감염 백분율(PI)은 아래의 수식으로 계산된다.
감염 백분율 (PI) = [1-(INtest - μINmock) / (μINvehicle - μINmock)] × 100%
INtest는 랄록시펜을 처리하고 바이러스를 감염시킨 시험군의 감염율, μINmock은 DMSO를 처리하고 바이러스를 감염시키지 않은 음성 대조군의 감염율, μINvehicle은 DMSO를 처리하고 바이러스를 감염시킨 감염 대조군의 감염율이다.
감염 생존율 (PV)은 아래의 수식으로 계산된다.
감염 생존율 (PV) = (CNtest / μCNmock)] × 100%
CNtest 와 μCNmock 는 각각 랄록시펜을 처리하고 바이러스를 감염시킨 시험군과 DMSO를 처리하고 감염시키지 않은 음성 대조군의 평균 세포수이다. 수치를 표준화한 다음, 바이러스 복제를 50% 저해시키는 랄록시펜의 농도인 IC50와 숙주세포의 사멸을 50% 저해시키는 랄록시펜의 농도인 CC50값을 GraphPad Prism 6 프로그램 (GraphPad Software)로 분석하였고, CC50값을 IC50값으로 나누어 선택성 지수 (SI)를 구하였다.
결과를 메르스 코로나바이러스와 사스 코로나바이러스에 대해서 각각 도 1과 도 2에 나타내었다. 도 1과 도 2를 참조하여 보면, 랄록시펜의 메르스 코로나바이러스에 대한 IC50는 6.38 μM, CC50는 44.22 μM 이상, SI는 6.93 이상으로 나타났으며, 랄록시펜의 사스 코로나바이러스에 대한 IC50는 8.90 μM, CC50는 50 μM 이상, SI는 5.62 이상으로 나타났다(도 1과 2에서 녹색선은 바이러스 증식율, 파란색 선은 세포 생존율이다).
1.3 qRT-PCR에 의한 메르스 코로나바이러스 증식 억제 실험
1.3.1 바이러스 감염 및 화합물 처리
실험 24시간 전 24-well plate (Corning® Costar®, NY, USA)의 각 well 에 Vero 세포를 3.0 x 105개 씩 넣어 배양하였다. 랄록시펜을 메르스 코로나바이러스 감염 직전에 각 well 에 첨가하였다. 랄록시펜의 최종 농도는 1, 3, 10, 30 μM 이며, DMSO 농도는 0.5% 이하로 유지되었다. 세포와 랄록시펜이 담긴 플레이트를 생물안전 3등급 실험구역으로 옮긴 후, 바이러스를 0.0625의 MOI 로 감염시켰다. 24시간 후에 세포와 랄록시펜을 PBS로 세척하고 1% beta-mercaptoethanol (Sigma-Aldrich)이 첨가된 RLT buffer (#79216, QIAGEN GmbH, Germany) 를 넣어 세포를 용해하였다.
1.3.2 RNA 추출
총 RNA는 위에서 얻어낸 세포 용해액으로부터 RNeasyⓡ mini Kit (#74106, QIAGEN GmbH, Germany)와 제조사 매뉴얼을 이용하여 Diethyl pyrocarbonate (DEPC) 처리한 물에 50μl 부피로 추출하였다. 추출된 RNA 농도는 NanoDropTM One spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA)를 이용하여 측정하였다.
1.3.3 qRT-PCR
감염된 세포의 총 RNA는 multiplex RT-PCR (multiplex real-time reverse-transcription polymerase chain reaction) 실험법을 적용하여 메르스 코로나바이러스의 RNA를 탐지하고, 정량분석 하였다. TOPscriptTM One-step RT-PCR DryMIX kit (Enzynomics, #RT412)을 사용하여 upstream of E gene (upE)양을 측정하였다. 각 25 ul 반응은, TOPscriptTM One-step RT-PCR DryMIX kit에서 제공된 시약 혼합액 튜브에 1 μl의 총 RNA, upE 유전자 발현을 확인하기 위해 논문(Corman VM et al. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Eurosurveillance 2012; 17:20285)에 사용된 400 nM 농도의 upE-Fwd (GCAACGCGCGATTCAGTT)(서열번호 1), upE-Rev (GCCTCTACACGGGACCCATA)(서열번호 2) 프라이머쌍과 upE-Prb (6-carboxyfluorescein [FAM]- CTCTTCACATAATCGCCCCGAGCTCG-6-carboxy-N,N,N,N´-tetramethylrhodamine [TAMRA]) 프로브(프로브 염기서열: 서열번호 3)를 첨가하여 반응시켰다. 내부 대조군으로서 GAPDH 유전자 발현양 측정을 위하여 400 nM 농도의 GAPDH-Fwd (GAAGGTGAAGGTCGGAGTCAAC)(서열번호 4), GAPDH-Rev (CAGAGTTAAAAGCAGCCCTGGT)(서열번호 5) 프라이머쌍과 GAPDH-Prb (6-carboxy-4',5'-dichloro-2',7'-dimethoxyfluorescein[JOE]-TTTGGTCGTATTGGGCGCT-6-carboxy-N,N,N,N´-tetramethylrhodamine[TAMRA]) 프로브(프로브 염기서열: 서열번호 6)를 첨가하여 반응시켰다. 역전사 반응과 유전자 증폭은 ViiATM 7 Real-Time PCR System (Thermo Scientific)을 이용하여 50℃에 30분, 95℃에 3분, (95℃에 30초, 58℃에 1분)×40사이클로 진행하였다. 측정된 메르스 코로나바이러스의 upE 유전자 발현양은 GAPDH 양으로 보정하여 Comparative CT Method (ΔΔCT Method)로 분석하였다. 참고로 E 유전자는 외피단백질 유전자로, E 유전자의 상위 영역(upstream of E gene)의 발현 정도는 바이러스의 증식 정도를 보여주는 지표로 사용될 수 있다(Corman VM et al. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Eurosurveillance 2012; 17:20285).
1.3.4 결과
결과를 도 3에 나타내었다. 도 3을 참조하여 보면 랄록시펜은 농도 의존적으로 E 유전자의 상위 영역의 발현을 억제함을 보여준다.
<실시예 2> HCoV-229E와 HCoV-OC43 코로나바이러스 증식 억제 실험
2.1 재료의 준비
MRC-5 세포 (ATCC® CCL-171)는 ATCC (Manassas, VA, USA)에서 구입하였고, 4 mM L-글루타민과 항생제/항진균제 혼합액을 첨가한 Eagle’s Minimum Essential Medium (EMEM) (ATCC® 30-2003™) 배지에서 배양하였다. HCoV-229E (ATCC® VR-740™) 바이러스와 HcoV-OC43 (ATCC® VR-1558™)은 ATCC (Manassas, VA, USA)에서 분양받아 경기바이오센터 생물 안전 2등급 (BSL-2) 연구 시설에서 엄격한 관리 하에 사용되었다. 두 코로나바이러스는 MRC-5 세포에서 증식되었고, 플라크 어세이를 이용하여 바이러스 역가를 측정하였다.
2.2 HCoV-229E 코로나바이러스 감염세포의 생존율 측정 실험 - Cytopathic effect assay
HCoV-229E 코로나바이러스 감염세포의 생존율을 Cytopathic effect assay(CPE assay)로 측정하였다. 먼저 실험 24 시간 전에 384 웰 플레이트(white 384-well opaque plate)의 각 웰에 MRC-5 세포를 2 × 103 cells 넣어주었다. 랄록시펜을 DMSO를 이용하여 연속적으로 희석하여 처리하고, 2시간 후에 HCoV-229E를 5 MOI로 감염시켰다. 48 시간 배양 후에 CellTiter-glo® 시약(Promega, USA)를 1% TX-100과 함께 첨가하고 20분 후에 EnVision® multilabel plate reader(PerkinElmer, USA)를 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. EC50(바이러스에 감염된 세포의 생존율을 50% 증가시키는 시료의 농도)은 GraphPad Prism 6 프로그램 (GraphPad Prism Software Inc., La Jolla, USA)을 이용하여 비선형 회귀 분석으로 산출하였다.
결과를 도 4에 나타내었는데, 랄록시펜의 HCoV-OC43 코로나바이러스에 대한 EC50는 4.5 μM, CC50는 18.5 μM로 나타났다(도 4에서 막대는 바이러스를 감염시킨 세포에 랄록시펜을 처리하였을 때의 세포생존율로 EC50를 계산하는데 사용하였고, 실선은 바이러스에 감염시키지 않은 세포에 랄록시펜을 처리하였을 때의 세포생존율로 CC50를 계산하는데 사용하였다).
2.3 qRT-PCR에 의한 HCoV-229E 코로나바이러스와 HCoV-OC43 코로나바이러스의 증식 억제 실험
랄록시펜의 qRT-PCR에 의한 HCoV-229E 코로나바이러스와 HCoV-OC43 코로나바이러스의 증식 억제 효과를 측정하기 위하여, 코로나바이러스 감염 또는 비감염 MRC-5 세포로부터 총 RNA를 TRIZOL 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 분리하였다. 20㎕의 반응 혼합물에 20ng RNA를 첨가하고, One Step RT-PCR MasterMix 키트(MERK, Germany)와 SYBR Green 시약(MGmed, Seoul, Korea)을 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 cDNA를 합성하고 정량 RT-PCR를, LightCycler® 480 장치(Roche Life Science, Germany)를 이용하여 50℃에 30분, 95℃에 10분, (95℃에 5초, 60℃에 30초)×40 사이클로 진행하였다.
HCoV-229E 코로나바이러스 표적 유전자(Virol J. 2017; 14: 55)와 HCoV-OC43 코로나바이러스 표적 유전자(Emerg Infect Dis. 2008 Mar; 14(3): 484-486)의 RT-PCR에 사용된 프라이머와 대조군 유전자(GAPDH)의 프라이머는 아래의 표와 같다.
| Primer | 5’-Sequence-3’ | References |
| HCoV-229E F | F: CGCAAGAATTCAGAACCAGAG (서열번호 7) | Virol J. 2017; 14: 55 |
| HCoV-229E R | R: GGCAGTCAGGTTCTTCAACAA (서열번호 8) | |
| HCoV-OC43 F | F: ACTCAAATGAATTTGAAATATGC (서열번호 9) | Emerg Infect Dis. 2008 Mar; 14(3):484-486 |
| HCoV-OC43 R | R: TCACACTTAGGATAATCCCA (서열번호 10) | |
| GAPDH | F: GTCGGAGTCAACGGATT (서열번호 11) | |
| GAPDH | R: AAGCTTCCCGTTCTCAG (서열번호 12) |
결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다. 도 5 및 도 6에서 확인되는 바와 같이, HCoV-229E 코로나바이러스 표적 유전자와 HCoV-OC43 코로나바이러스의 표적 유전자는 랄록시펜의 처리 농도에 비례하여 그 발현이 감소하였다.
<실시예 3> SARS-CoV-2 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성 실험
3.1. 재료의 준비
Vero E6 세포는(ATCC CRL-1586) ATCC (Manassas, USA)에서 구입하였고, 5% CO2, 37℃ 배양기에서 불활성화된 10% FBS (Fetal bovine serum, Gibco, USA)와 1% penicillin/streptomycin (Gibco, USA)이 첨가된 Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco, USA) 배지에서 배양하였다. SARS-CoV-2 (passage 4, betaCoV/Korea/KCDC03/20)는 대한민국 국내 환자로부터 분리된 것으로 질병관리본부 생물안전 3등급(BSL-3) 연구시설에서 엄격한 관리 하에 사용되었다. SARS-CoV-2는 Vero E6 세포에서 증식하였고 플라크 실험법을 이용하여 역가를 측정하였다. 실험에 쓰인 랄록시펜은 전문의약품인 에비스타정(Evista tab, Eil Lilly, USA)을 3차 증류수(DW)에 녹여서 사용하였다.
3.2. SARS-CoV-2 바이러스에 의한 감염세포의 생존율 측정 실험 - WST assay
실험 24시간 전 24 well plate (Eppendorf, Germany)의 각 well에 Vero E6 세포를 1.5 x 105개 씩 분주하여 배양하였다. 각 well에 연속 희석된 랄록시펜이 포함된 배지를 첨가하고 37℃ CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 랄록시펜의 최종농도는 80, 20, 5, 1.25, 0.3125 μg/ml이다. Cell debris를 제거하기 위해 PBS로 세척하였다. 여기에 WST substrate (EZ-cytox, Dogen, Korea)가 포함된 배지를 첨가하여 배양기에서 30분 동안 배양하고 450nm에서 흡광도를 측정하였다. CC50(50% 세포독성을 나타내는 농도)는 GraphPad Prism5 프로그램을 이용하여 비선형 회귀분석으로 산출하였다.
결과를 도 7과 도 8에 나타내었다. 도 7 및 도 8을 참조하여 보면 랄록시펜의 CC50은 46.92 μg (99.1 μM)이다. 랄록시펜 비처리군 대비, 처리군의 세포생존율을 사각형실선으로 표시하였다.
3.3. qRT-PCR에 의한 SARS-CoV-2 바이러스 증식 억제 실험
3.3.1 바이러스 감염 및 화합물 처리
실험 24시간 전 24 well plate의 각 well 에 Vero E6 세포를 1.5 x 105개 씩 분주하여 배양하였다. 생물안전 3등급 실험실에서 바이러스를 0.05 MOI로 1시간 동안 접종시켰다. 접종액을 제거한 후 감염되지 않은 바이러스를 제거하기 위해 PBS로 세척하고 1ml의 랄록시펜이 포함된 배지를 첨가하였다. 랄록시펜의 최종농도는 80, 20, 5, 1.25, 0.3125 μg/ml이다. 48시간 후 100μl의 세포 배양액을 수거하여 프로테인나아제 K(proteinase K)가 첨가된 ACL buffer (QIAGEN, Germany)를 넣어 용해시켰다.
3.3.2 RNA 추출
총 RNA는 세포배양액 용해액으로부터 QIAamp 96 virus QIAcube HT kit (QIAGEN, Germany)와 QIAcube HT system을 이용하여 제조사 매뉴얼에 따라 AVE buffer 100μl 부피로 추출하였다.
3.3.3 qRT-PCR
세포 배양액의 총 RNA는 qRT-PCR 실험법을 적용하여 SARS-CoV-2 RNA를 탐지하고, 정량 분석하였다. PowerChek 2019-nCoV real-time PCR kit (Kogen biotech, Korea)를 사용하여 제조사의 메뉴얼에 따라 5μl의 RNA에서의 E 유전자(E gene) 양을 측정하였다. Genome copy를 측정하기 위해 농도를 알고 있는 SARS-CoV-2 genome을 일정 농도로 희석시킨 후, qRT-PCR 수행하여 기준곡선을 정하였다. IC50(바이러스 농도를 50% 저해하는 화합물의 농도)는 GraphPad Prism5 프로그램을 이용하여 비선형 회귀분석으로 산출하였고 CC50값을 IC50값으로 나누어 선택성 지수 (selectivity index, SI)를 구하였다.
3.3.4 결과
결과를 도 7에 나타내었다. 도 7을 참조하여 보면, 랄록시펜은 농도 의존적으로 SARS-CoV-2의 E 유전자 발현을 억제함을 보여준다. 랄록시펜의 SARS-CoV-2에 대한 IC50는 1.47 μg, CC50는 46.92 μg 이상, SI는 31.9 로 나타났다. 랄록시펜 비처리군 대비, 처리군의 genome copy 감소율(파란색 선)과 세포생존율(빨간색 선)을 표시하였다.
3.4. 플라크 실험법에 의한 SARS-CoV-2 바이러스 증식 억제 실험
3.4.1 바이러스 감염 및 화합물 처리
실험 24시간 전 24 well plate의 각 well 에 Vero E6 세포를 1.5 x 105개 씩 분주하여 배양하였다. 생물안전 3등급 실험실에서 바이러스를 0.05의 MOI로 1시간 동안 접종시켰다. 접종액을 제거한 후 감염되지 않은 바이러스를 제거하기 위해 PBS로 세척하고 랄록시펜이 포함된 배지를 첨가하였다. 랄록시펜의 최종농도는 80, 20, 5, 1.25, 0.3125 μg/ml이었다 48시간 후 1ml의 세포배양액을 harvest하여 플라크 실험 수행하기 전까지 -70℃ 초저온냉동고에 보관하였다.
3.4.2 플라크 실험
실험 24시간 전 24 well palte의 각 well에 Vero E6 세포를 2.0 x 105개씩 넣어 배양하였다. 바이러스를 10배 연속 희석 한 후 배양 세포 단층에 접종하고, 1시간 동안 37℃, CO2 배양기에서 흡착시켰다. 접종액을 제거하고 감염되지 않은 바이러스를 제거하기 위해 PBS로 세척하였다. 이후 plaque assay를 통해 plaque forming unit (PFU)를 산출하였다. IC50(바이러스 농도를 50% 저해하는 화합물의 농도)는 GraphPad Prism5 프로그램을 이용하여 비선형 회귀분석으로 산출하였고 CC50값을 IC50값으로 나누어 선택성 지수 (selectivity index, SI)를 구하였다.
3.4.3 결과
결과를 도 8에 나타내었다. 도 8을 참조하여 보면 랄록시펜은 농도 의존적으로 SARS-CoV-2 증식을 억제함을 보여준다. 랄록시펜의 SARS-CoV-2에 대한 IC50는 1.76 μg (3.7 μM)으로 나타났고, 랄록시펜의 CC50는 46.92 μg (99.1 μM) 이상, SI는 26.7 로 나타났다. 랄록시펜 비처리군 대비, 처리군의 플라크 감소율(파란색 선)과 세포생존율(사각형 실선)을 표시하였다.
통계분석
실험군 간에 통계적 유의성 검증을 위하여 일원변량분석(one-way ANOVA)을 실싱하였고, 사후 검증을 위해서 Duncan 다중 범위 검증(Duncan's multiple comparison test)를 실시하였다. 통계적 유의성 검증은 p<0.05 수준에서 이루어졌다. 통계분석에는 Prism® 5 소프트웨어를 사용하였다.
Claims (4)
- 랄록시펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E 및 HCoV-OC43 중에서 선택된 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 랄록시펜의 약제학적으로 허용 가능한 염은 랄록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220164542A KR20230038130A (ko) | 2020-03-18 | 2022-11-30 | 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200033407 | 2020-03-18 | ||
| KR1020200033407 | 2020-03-18 | ||
| KR1020200062195 | 2020-05-25 | ||
| KR20200062195 | 2020-05-25 | ||
| KR1020200067470 | 2020-06-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200067470 Division | 2020-03-18 | 2020-06-04 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220164542A Division KR20230038130A (ko) | 2020-03-18 | 2022-11-30 | 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210117222A KR20210117222A (ko) | 2021-09-28 |
| KR102541320B1 true KR102541320B1 (ko) | 2023-06-12 |
Family
ID=77923316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210048319A KR102541320B1 (ko) | 2020-03-18 | 2021-04-14 | 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102541320B1 (ko) |
-
2021
- 2021-04-14 KR KR1020210048319A patent/KR102541320B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 310, L415-L425(2016) |
| BMB. Rep., 53, pp.166-171(2020) |
| FEBS Open Bio., 2, p.279-283(2012) |
| J. Hepatol., 57, pp.1186-1192(2012) |
| Sci. Rep., 7, 41226(2017) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210117222A (ko) | 2021-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8545903B2 (en) | Composition for the prevention and treatment of influenza virus infection and composition for suppressing neuraminidase activity comprising turmeric extract | |
| US11642387B2 (en) | Composition for preventing or inhibiting influenza virus infection, containing ginseng berry polysaccharides | |
| KR102169476B1 (ko) | 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230038130A (ko) | 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 | |
| KR101708833B1 (ko) | 커큐민을 포함하는 항바이러스 조성물 | |
| KR102541320B1 (ko) | 랄록시펜을 이용한 코로나바이러스 감염증 개선용 조성물 | |
| KR102435547B1 (ko) | 푸코실락토스를 유효성분으로 함유하는 항바이러스 조성물 | |
| KR102135106B1 (ko) | 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물 | |
| KR102497163B1 (ko) | 리코린 클로라이드를 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3939585A1 (en) | Preventive or therapeutic composition for severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 infectious disease | |
| KR102135116B1 (ko) | 클로록신 또는 그 유사 화합물을 이용한 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물 | |
| KR20120056243A (ko) | 피페린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101666155B1 (ko) | 황매목 추출물을 함유하는 항바이러스용 조성물 | |
| KR101184343B1 (ko) | 피페린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| CN111920801A (zh) | 表没食子儿茶素没食子酸酯在制备治疗和/或预防埃克病毒感染所致疾病的药物中的用途 | |
| KR100792626B1 (ko) | 카테킨 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 독감 바이러스감염성 질환 예방 및 치료제 | |
| KR101801769B1 (ko) | 젬시타빈(Gemcitabine)을 포함하는 항-엔테로바이러스 조성물 | |
| KR102528545B1 (ko) | 항바이러스용 조성물 | |
| KR102641011B1 (ko) | St034307을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| US20220204501A1 (en) | Enterovirus inhibitor | |
| KR20160097014A (ko) | 방향성 정유를 함유하는 레몬그라스 추출물을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물 | |
| KR101664452B1 (ko) | 봉출 추출물을 함유하는 항바이러스용 조성물 | |
| KR101918704B1 (ko) | 제니핀을 유효성분으로 포함하는 로타바이러스 감염에 의한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US10864210B2 (en) | Composition and combined medication method for treating enterovirus infection | |
| KR100853442B1 (ko) | 카테킨 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 독감 바이러스감염성 질환 예방용 건강식품 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |