KR102112879B1 - 피부 질환들, 장애들 및 병태들의 치료를 위한 간 x 수용체(lxr) 조정제들 - Google Patents
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Abstract
피부 질환들, 장애들 또는 병태들의 치료에서 간 X 수용체(LXR) 조정제들 및 LXR 조정제들의 이용 방법들이 본원에 기재된다. 또한 이러한 화합물들을 함유하는 약학 조성물들이 본원에 기재된다.
Description
교차 참고문헌
본 출원은 2012. 3. 2.자 출원한 U.S. 가출원 번호 61/606,160의 우선권을 주장한다; 이는 그 전체로서 본원에 참고문헌으로 포함된다.
간 X 수용체(LXR) 활성화는 염증, 과증식 및/또는 병든 피부 장벽 분화에 연관된다. LXR 활성화는 또한 피부 노화의 병인 및 병리에 내재하는 여러 경로들을 조정한다.
발명의 요약
화학식 A, B, C, D, E, 또는 F의 화합물들, 이러한 화합물들을 포함하는 약학 조성물들, 및 LXR을 조정하기 위한 이들의 이용 방법들이 본원에 기재된다. 또한, 화학식 I, II, II, IV, V, 또는 VI의 화합물들, 이러한 화합물들을 포함하는 약학 조성물들, 및 LXR을 조정하기 위한 이들의 이용 방법들이 본원에 기재된다. 하나의 측면은 피부 질환들, 장애들 또는 병태들(conditions)의 치료에서 포유류의 피부에 대해 본원에 기재된 적어도 하나의 간 X 수용체(LXR) 조정제의 국소 투여이다.
피부 질환들, 장애들 또는 병태들의 치료를 위한 간 X 수용체(LXR) 조정제의 국소 투여를 포함하는 방법들 및 조성물들이 본원에 제공된다. 피부 질환들, 장애들 또는 병태들에는 피부 노화, 흉터, 건선, 피부염, 습진, 두드러기, 빨간 코, 화상들, 여드름, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 상태가 비제한적으로 포함된다. 피부 질환들 또는 장애들은 또한 백반을 비제한적으로 포함하는 색소성 장애들을 나타낸다. 피부 질환들은 또한 흑색종을 포함하는 피부 악성물들 및 암 그리고 이들 질환들의 전이성 형태들을 나타낸다.
따라서, 피부 장벽의 유지 및/또는 피부 장벽의 정상화 및/또는 피부 장벽에 대한 손상 감소 및/또는 피부 장벽의 재생을 위한 방법들 및 조성물들이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 표피의 장벽 기능이 교란된 포유류 대상체의 표피의 치료 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 간 X 수용체(LXR)의 활성화제인 유효 성분을 포함하는 국소 조성물을 상기 표피에 국소 투여하는 것을 포함하고, 상기 유효 성분은 장벽 발생의 강화에 유효한 농도로 존재한다.
또 다른 측면에서, 교란된 분화 또는 과다 증식 병태를 겪는 육생 포유류 대상체의 표피 또는 점막의 치료 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 간 X 수용체(LXR)의 활성화제인 유효 성분을 포함하는 국소 조성물을 상기 표피 또는 점막에 국소 투여하는 것을 포함하고, 상기 유효 성분은 장벽 발생의 강화에 유효한 농도로 존재한다.
상술된 방법들 또는 조성물들의 일부 구현예들에서, LXR의 활성화제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A, B, C, D, E, 또는 F의 화합물이다. 상술된 방법들 또는 조성물들의 일부 구현예들에서, LXR의 활성화제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물이다. 상술된 방법들 또는 조성물들의 일부 구현예들에서, 국소 조성물 중 상기 유효 성분의 농도는 약 0.1μM 내지 100μM이다.
하나의 측면은 포유류에서 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 국소 제형물의 제조에서의 LXR 조정제의 용도이다. 하나의 측면은 포유류에서 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 국소 제형물의 제조에서의 LXR 조정제 및 제2 치료제의 용도이다.
또 다른 측면은 화학식 A의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 A]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
하나의 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R4가 아릴이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R1이 -C(=O)OR8이고, 및 R8은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 L2가 결합이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R2가 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R2가 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R3이 수소이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R4가 아릴이고, R1이 -C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R2가 -OR9, -N(R9)2, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R3이 수소이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R4가 아릴이고 R1이 -CF3이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R2가 -C(=O)OR9이고 R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R3이 수소이다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R4가 페닐이고, 여기서 페닐은 하나의 R11로 치환된다. 추가 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R11이 -SO2R10이고 R10이 C1-C6 알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 B의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 B]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면은 화학식 C의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 C]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면은 화학식 D의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 D]
식 중,
X는 -N(R12)-, 또는 -O-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 E의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 E]
식 중,
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
하나의 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 R4가 아릴이다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 R2가 -C(=O)OR9이고 R9가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 L2가 -CH2-이다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 L1이 결합이다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 R1이 -CF3, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, 또는 -C(=CH2)CH3이다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 R4가 페닐이고, 여기서 페닐은 하나의 R11로 치환된다. 추가 구현예에서, 화학식 E의 화합물은 R11이 -SO2R10이고 R10이 C1-C6 알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 F의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 F]
식 중,
X는 -S-이고;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR13, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SR15이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R14, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R15는 C1-C6 알킬이다.
하나의 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R2가 -C(=O)OR13이고 R13이 C2-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R13이 C2-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R4가 페닐이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R4가 적어도 2개의 R11로 치환된다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R11이 독립적으로 할로겐, -SO2R14, -NR10SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R2가 -C(=O)OR13이고; R13이 C2-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고; R4가 하나의 R11로 치환된 페닐이고; R11이 -SO2R14이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R14가 C1-C6 알킬이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R2가 -C(=O)OR13이고; R13이 C2-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고; R4가 하나의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R14이고, R14가 C2-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R14가 C2-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 L2가 -CH2-이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 L1이 결합이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R1이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, 화학식 F의 화합물은 R1이 C1-C6 알킬, 또는 -C(=CH2)CH3이다.
또 다른 측면은 화학식 A, B, C, D, E, 또는 F의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 또는 결합제를 포함하는 약학 조성물이다. 또 다른 측면은 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 또는 결합제를 포함하는 약학 조성물이다.
참고문헌의 포함
본 명세서에서 언급되는 모든 공보들, 특허들, 및 특허 출원들은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고문헌으로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
도면들의 간단한 설명
도 1은 실시예 29에 개략한 바와 같은 화학식 I-VI의 세 화합물들: 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C에 대한 실시간 PCR로 분석되는 ABCG1 유전자 발현을 나타낸다.
도 2는 실시예 41에 개략한 바와 같은 클로베타솔(다양한 피부 장애들을 치료하는데 이용되는 코르티코스테로이드) 대비 화합물 A의 귀 부종 및 귀 중량을 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
LXR은 [Willy, P. J. 등, "LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway," Genes & Development 9: 1033-1045(Cold Spring Harbor Laboratory Press)]에서 처음으로 기재되었다.
간 X 수용체들(LXR 알파 및 LXR 베타)은 표피에서 고도 발현되며, LXR 활성화제들은 각질세포 증식 및 분화를 자극한다. LXR들의 활성화는 또한 표피의 지질 합성 자극, 층판 소체 형성 및 분비의 증가, 및 각질층에서 지질들의 세포외 가공에 필요한 효소들의 활성 증가, 투과도 장벽 기능을 매개하는 층판 막들의 형성 유도를 포함하는 여러 기전들에 의해 투과도 장벽의 항상성을 개선한다. LXR 활성화는 또한 알러지성 및 자극성 접촉성 피부염의 동물 모델들에서 소염성이고 염증을 감소시킨다(Schmuth 등. 2008, Journal of Lipid Research, 49, 499-509).
표피는 환경에 대한 과도한 경피 수분 손실에 대해 장벽을 형성하는 작용을 한다. 상기 장벽은 전체적으로 각질층으로 알려진 표피의 무핵 각화 최표층들에 의해 형성된다. 각질층은 경피 수분 손실(또는 TEWL)로 불리는 절차인 피부에서의 자연적 수분 손실 속도를 조절한다. 보통 건강하고 수분이 공급된 피부는 매일 대기 내로 약 80-100그램의 수분을 잃는다. TEWL 절차는 표피의 장벽 및 지질 구조의 온전성에 의해 영향을 받으며, 건강한 피부에 있어서 이들 요소들은 TEWL의 속도를 조절하고 각질층에서 적절한 수분 수준들의 유지를 돕는다.
따라서 정상적인 표피 장벽의 유지는 표피의 과증식을 저해하는 생리학적 수단이다.
교란된 또는 기능장애가 있는 표피 장벽이 관여되거나 이를 일으키는 병태들의 예들은 하기와 같다: 점막들에 대한 염증, 예컨대 입술염, 튼 입술들, 비강 자극 및 음문질염; 습진성 피부염, 예컨대 아토피성 및 지루성 피부염, 알러지성 또는 자극성 접촉성 피부염, 습진 균열(craquelee), 광알러지성 피부염, 광독성 피부염, 식물광피부염, 방사선 피부염, 및 정체 피부염; 피부 또는 점막들의 외상, 화상들, 물집 장애들, 또는 허혈로 야기되는 궤양들 및 짓무름들; 몇몇 비늘증 형태들; 물집표피 박리증; 건선; 비후 흉터들과 켈로이드들 및 내인성 노화 및 광노화의 피부 변화들 등.
기능적 장벽의 유지에 역할을 담당하는 표피의 구성성분들은 각질층 지질들의 세포간, 층판 이중층 시트들(lamellar bilayer sheets)이다. 각질층 지질들의 합성은 순환 또는 식사 영향들로부터 상대적으로 자율적이다. 대신에 합성 반응은 투과도 장벽 기능들의 변화들에 의해 조절된다. 조절은 하기 3개의 주요 지질들 각각의 속도 제한 효소들에 있어서 활성들, 인산화(활성화) 상태, 질량, 및 mRNA의 변화들을 통해 일어난다: 세린 팔미토일 트랜스퍼라아제(세라미드들의 경우), HMGCoA 환원효소(콜레스테롤의 경우), 및 아세틸 CoA 카르복실라아제 및 지방산 합성효소 둘 다(지방산들의 경우). 장벽 기능 변화들의 다른 결과들은 세포외 지질 가공의 주요 효소들의 조절이다. 이러한 효소의 하나는 베타-글루코세레브로시다아제로, 전구체 글리코실세라미드들의 세라미드들로의 전환을 촉매한다.
현재 성숙한 완전 분화 각질층 및 기능적 표피의 투과도 장벽의 형성이 그 두 이소형들 LXR 알파 및 LXR 베타를 갖는 간 X 수용체(LXR)의 특정 활성화제들의 국소 투여에 의해 가속화된다는 것이 발견되었다.
LXR 활성화제들은 적어도 2개의 병렬 기전들-지질 생성 및 표피 분화의 자극에 의해 장벽 기능을 개선한다. 마찬가지로 증가된 표피의 지질 생성은 이들 핵 호르몬 수용체들의 추가적인 내인성 활성화제들을 생성하므로, 상기 공정은 각질세포들 및 각질층의 세포외 매트릭스 모두의 생성을 조화롭게 조절하는 유연한 기전의 유형으로 볼 수 있다.
Hatano 등은 LXR 활성화제들의 국소 적용이 합텐-유도된 마우스 모델에서 AD-유사 피부병의 여러 파라미터들을 개선하는 것을 나타내었다(Hatano 등(2010) The Journal of Allergy and Clinical Immunology 125(1) 160-169). 상기 모델은 인간 AD의 공지된 임상적, 구조적, 기능적, 지질 생화학적, 및 면역학적 문제들의 실질적으로 모두를 개괄한다.
장벽에 중요한 단백질들에서 유전되는 문제들은 아토피성 피부염(AD)의 발생을 쉽게 한다. 반대로 장벽 기능의 정상화는 다시 AD에서 염증의 두 주요 유발자들을 감소시킬 것이다. 예를 들어 교란된 각질세포들로부터 유래하는 시토카인 생성을 감소시키기 위한 방법들이 본원에 제공된다. 하나의 구현예에서, 국소 LXR 활성화제들을 이용한 치료는 IL-1α 및 TNFα 수준들을 감소시킨다. 또한, 개선된 투과도 장벽 기능이 동시에 합텐들 및 미생물 병원체들을 포함하는 친염증성 생체이물들의 경피 투과를 감소시킨다.
Chang 등(Mol Endocrinol 2008, 22, 2407-2419)은 광노화의 마우스 모델 및 정상 인간 표피의 각질세포들에서 LXR 리간드들의 유효성을 나타내었다. 마우스 모델에서의 유효성에 대한 종합적인 분자적 근거는 LXR 야생형 및 LXR 녹아웃 마우스들로부터의 피부 세포 제조물들 및 정상 인간 표피의 각질세포들에서의 시험관 내 연구들에 의해 구축되었다. 이들 연구들에서, LXR 활성화제들은 하기와 같았다:
(a) UV-활성화된 표피의 각질세포들 및 TNFα-활성화된 피부 섬유아세포들에서 시토카인들 및 메탈로프로티나아제들의 발현을 감소시킴
(b) 각질세포 분화 마커들의 발현을 증가시킴
(c) 각질세포들에서 지방산 합성에 필요한 유전자들의 발현을 증가시킴
(d) 피부 세포들에서 콜레스테롤 결합 단백질들 및 지질 전달체들의 발현을 증가시킴
(e) 각질세포들에서 세라미드 합성에 관여하는 효소들의 발현을 증가시킴.
Lee 등(J Invest Dermatol, 2012 Dec 6. doi: 10.1038/jid.2012.409. [인쇄 전에 전자 공개본])은 인간 일차 멜라닌 세포들, MNT-1, 및 B16 흑색종 세포들, LXR 활성화 및 LXR 작용제들이 Ras- 및 ERK-유도 MITF 분해를 통한 멜라닌 생성 효소들의 하향 조절에 의해 멜라닌 생성을 저해하는 것으로 나타났음을 보였다. 이는 LXR들이 색소성 장애들에서 주요 표적 단백질들일 수 있고, LXR 작용제들이 백반을 포함하는 피부 색소성 장애들의 치료에서 유익할 수 있다는 논리를 뒷받침한다.
Pencheva 등(Cell. 2012 Nov 21;151(5): 1068-82)은 피부에서의 아포지단백질들, 예컨대 ApoE의 표적화가 분자 표적들, 예컨대 흑색종 전이 및 혈관형성에 시사되는 LRP1/LRP8에 수렴하여 효과를 미친다는 것을 나타내었다. ApoE는 LXR에 대한 표적 유전자이므로, LXR 활성화는 전이성 흑색종을 포함하는 피부 악성물들의 치료에서 유익할 수 있다.
따라서 국소 투여를 위해 약학적으로 허용가능한 제형물들에서 유효 성분들로 LXR 활성화제들을 포함하는 조성물들 및 방법들이 본원에 제공된다.
LXR 활성화제들 또는 본원에 기재된 활성화제들을 함유하는 국소 제형물들은 피부 및/또는 점막들에 유익할 효과를 제공하기 위해 적용된다. 활성화제들은 로션들, 용액들, 겔들, 크림들, 연화제 크림들, 고약들, 스프레이들 또는 국소 적용을 허용할 임의의 다른 형태로 제형화된다. 제형물은 또한 관련 부위에 걸쳐 제형물의 확산을 촉진하지만, 다르게는 생물학적으로 비활성인 하나 이상의 제제들을 함유할 수 있다. 이들 제제들의 예들은 계면활성제들, 습윤제들, 수화제들, 유화제들, 또는 추진제들이다.
본원에서 장벽 발생을 증강시키는데 유효한 것으로 불리는 양들은 경시적으로 반복 적용되었을 때 교란된 또는 기능장애가 있는 표피의 투과도 장벽의 증상들의 실질적인 완화를 유도할 임의의 양이다. 임의의 주어진 경우에서의 최적 양들은 당분야 숙련자들에게 쉽게 자명할 것이거나 또는 일상적 실험에 의해 결정될 수 있다.
LXR 활성화제들로의 국소 치료에 영향받기 쉬운 피부 병태들의 예들은 하기와 같다: 아토피성 및 지루성 피부염; 점막들에 대한 염증, 예컨대 입술염, 튼 입술들, 비강 자극 및 음문질염; 알러지성 및 자극성 접촉에서 야기되는 습진성 피부염, 습진 균열, 방사선 및 정체 피부염; 화학적 또는 열적 화상들로 의한 궤양들 및 짓무름들, 물집 장애들, 또는 정맥성, 동맥성, 색전성 또는 당뇨성 궤양들을 포함하는 혈관 손상 또는 허혈; 연관된 장벽 문제를 갖거나 갖지 않는 비늘증; 물집표피 박리증; 건선; 비후 흉터들 및 켈로이드들; 내인성 노화, 광노화 및/또는 일사성 피부염; 리그닌 흑색종을 포함하는 흑색종 및 비흑색종 피부 암, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 및 바이러스 유도 신생물(사마귀들 및 첨형 콘딜로마).
투여의 최적 방법들 및 빈도는 당분야 숙련자들에게 쉽게 자명할 것이거나 또는 일상적 실험에 의해 결정될 수 있다. 대부분의 경우들에 유효 결과들은 해당 영역 또는 원하는 효과를 달성하고자 하는 영역에 걸쳐 박층으로 국소 적용에 의해 달성된다. 해결되는 상대, 그 단계 또는 정도, 및 적용이 치료적 또는 예방적 사유들을 위해 수행되는지 여부에 따라, 유효 결과들은 2~3일 당 1회 적용 내지 1일 4회 이상의 적용들의 적용 비율들로 달성된다.
예를 들어 인간들, 가정내 애완동물들, 및 가축 그리고 다른 농장 동물들을 포함하는 포유류 피부의 치료에 일반적으로 적용 가능한 방법들 및 조성물들이 본원에 기재된다.
정의들
본 개시의 맥락에서, 여러 용어들이 이용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 필요로 하는 포유류에 투여될 때 피부 노화에 관련된 병태들을 적어도 부분적으로 완화하거나 적어도 부분적으로 예방하는데 유효한 LXR 조정제의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "발현"에는 폴리뉴클레오티드들이 mRNA로 전사되고 펩티드들, 폴리펩티드들, 또는 단백질들로 번역되는 절차가 포함된다.
용어 "조정하다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포괄한다. 예를 들어, TIMP1 조정제는 이러한 TIMP1 조정제의 존재가 TIMP1 발현의 증가 또는 감소를 일으키는 경우 TIMP1의 발현을 조정하는 것으로 간주된다.
용어 "활성화제"는 분자종들이 국소 투여될 때 종들 자체가 수용체에 결합하건 또는 분자종들의 대사물질이 수용체에 결합하건 무관하게, 제시되는 수용체의 활성화를 일으키는 임의 분자종들을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서 활성화제는 수용체의 리간드일 수 있고, 또는 수용체의 리간드로 대사되는 활성화제, 즉 조직에서 형성되며 실제 리간드인 대사물질일 수 있다.
TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 또는 데코린 발현을 "유도하다" 또는 "유도"라는 용어들은 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 또는 데코린 mRNA 및/또는 단백질 발현의 증가, 유도, 또는 다르게는 증강을 나타낸다. 증가, 유도, 또는 증강은 본원에 제공되는 분석들 중 하나에 의해 측정될 수 있다. TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 또는 데코린 발현의 유도가 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 또는 데코린의 최대 발현을 반드시 나타내는 것은 아니다. TIMP1, ABCA12, 또는 데코린 발현의 증가는, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상일 수 있다. 하나의 구현예에서, 유도는 미처리 각질세포들로부터의 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 또는 데코린 mRNA 발현 수준들을 LXR 조정제-처리 각질세포들로부터의 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 또는 데코린 mRNA 발현 수준들과 비교하여 측정된다.
TNFα , MMP1, MMP3, 또는 IL-8 발현을 "저해하다" 또는 "저해"라는 용어들은 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 mRNA 및/또는 단백질 발현의 감소, 저해, 또는 다르게는 축소를 나타낸다. 결합의 감소, 저해, 또는 축소는 본원에 제공된 분석들 중 하나에 의해 측정될 수 있다. TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 발현의 저해는 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 발현의 완전한 결여를 반드시 나타내지는 않는다. 발현 감소는, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상일 수 있다. 하나의 구현예에서, 저해는 미처리 각질세포들로부터의 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 mRNA 발현 수준들을 LXR 조정제-처리 각질세포들로부터의 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 mRNA 발현 수준들과 비교하여 측정된다.
"간 X 수용체" 또는 "LXR"은 LXRα 및 LXRβ 둘 다, 및 이들의 변이체들, 이소형들, 및 활성 단편들을 나타낸다. LXRβ는 도처에서 발현되는 반면, LXRα 발현은 간, 신장, 내장, 비장, 지방 조직, 대식구들, 골격근, 및 본원에 나타낸 바와 같이 피부로 제한된다. LXRα 서열들에 대해 대표적인 GenBank® 접근 번호들에는 하기가 포함된다: 인간(Homo sapiens, Q 13133), 마우스(Mus musculus, Q9Z0Y9), 래트(Rattus norvegicus, Q62685), 소(Bos taurus, Q5E9B6), 돼지(Sus scrofa, AAY43056), 닭(Gallus gallus, AAM90897). LXRβ에 대해 대표적인 GenBank® 접근 번호들에는 하기가 포함된다: 인간(Homo sapiens, P55055), 마우스(Mus musculus, Q60644), 래트(Rattus norvegicus, Q62755), 소(Bos taurus, Q5BIS6).
용어 "포유류"는 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 설치류 또는 다른 수의학 또는 실험실 포유류를 나타낸다. 당분야 숙련자들은 포유류의 한 종들에서의 병리 중증도를 감소시키는 치료가 포유류의 또 다른 종들에 대한 치료 효과를 예측함을 인지한다.
본원에서 사용되는 "친염증성 시토카인"은 세포독성, 염증성, 또는 지연되는 과민 반응들을 활성화할 수 있는 임의 시토카인을 나타낸다. 예시적인 친염증성 시토카인들에는 콜로니 자극 인자들(CSF들), 예를 들어 과립구-대식구 CSF, 과립구 CSF, 에리트로포이에틴; 전환 성장 인자들(TGF들), 예를 들어 TGFβ; 인터페론들(IFN들), 예를 들어 IFNα, IFNβ, IFNγ; 인터류킨들(IL들), 예를 들어 IL-1α, IL-1β, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자들(TNF들), 예를 들어 TNFα, TNFβ; 부착 단백질들, 예를 들어 세포내 접착 분자(ICAM), 혈관 세포 접착 분자(VCAM); 성장 인자들, 예를 들어 백혈병 저해 인자(LIF), 대식구 이동 저해 인자(MIF), 표피의 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), B-세포 성장 인자(BCGF); 케모카인들, 예를 들어 단핵구 화학주성 단백질들(MCP-1, MCP-2, MCP-3), 대식구 염증성 단백질(MIP), 성장 관련 종양유전자, 감마 인터페론-유도성 단백질; 류코트리엔들, 예를 들어 류코트리엔 B4, 류코트리엔 D4; 혈관활성 인자들, 예를 들어 히스타민, 브래디키닌, 혈소판 활성화 인자(PAF); 프로스타글란딘들, 예를 들어 프로스타글란딘 E2가 포함된다.
용어 "피부 노화"에는 내인성 생활 연령으로 노화에서 유래되는 병태들(예를 들어, 깊어진 표현선들, 피부 두께 감소, 비탄력, 및/또는 흠 없이 매끄러운 표면), 광노화에서 유래되는 병태들(예를 들어, 깊은 주름들, 황색의 가죽같은 표면, 피부 경화, 탄력섬유증, 거칠음, 색소이상들(노화 점들) 및/또는 얼룩진 피부), 및 스테로이드 유도된 피부 박화에서 유래되는 병태들이 포함된다.
LXR 조정제들
본원에 기재된 조성물들 및 방법들에 사용하기 위해 고려되는 LXR 조정제들은 LXRα 및/또는 LXRβ 조정제 활성들을 갖는 화합물들이다. 용어 "LXR 조정제"에는 LXRα 및/또는 LXRβ 작용제들, 길항제들 및 조직 선택적 LXR 조정제들뿐만 아니라 피부 세포들에서 LXR들의 발현 및/또는 단백질 수준들을 유도하는 다른 제제들이 포함된다.
바람직한 화합물들은 LXRα 및/또는 LXRβ 조정제 활성들을 갖는 LXR 조정제들일 것이다. 바람직한 LXR 조정제들은 LXR 활성화제들이다. 용어 "LXR 활성화제" 또는 "LXR의 활성화제"에는 LXRα 및/또는 LXRβ 작용제들, 부분적 작용제들 및 조직 선택적 LXR 조정제들뿐만 아니라 피부 세포들에서 LXR들의 발현 및/또는 단백질 수준들을 유도하는 다른 제제들이 포함된다.
하나의 측면은 화학식 A의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 A]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 I]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고 R2가 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고 L1 및 L2가 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8은 C1-C6 알킬이고, L2는 결합이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, R1은 C(=O)OR8이고, R8은 C1-C6 알킬이고, L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -OR9이다. 추가 구현예에서, R2는 -N(R9)2이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고 R2가 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고 L1 및 L2가 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이며, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 결합이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -OR9이다. 추가 구현예에서, R2는 -N(R9)2이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 B의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.:
[화학식 B]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 II]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고 R2가 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고 L1 및 L2가 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이며, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 결합이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -OR9이다. 추가 구현예에서, R2는 -N(R9)2이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고 R2가 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고 L1 및 L2가 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 결합이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -OR9이다. 추가 구현예에서, R2는 -N(R9)2이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 C의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 C]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면은 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 III]
식 중,
X는 -O- 또는 -S-이며;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고 R2가 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고 L1 및 L2가 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 결합이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -OR9이다. 추가 구현예에서, R2는 -N(R9)2이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예들에서 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고 R2가 -OR9, -N(R9)2, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고 L1 및 L2가 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 결합이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -O-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 결합이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -OR9이다. 추가 구현예에서, R2는 -N(R9)2이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 D의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 D]
식 중,
X는 -N(R12)- 또는 -O-이고;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 IV]
식 중,
X는 -N(R12)-, 또는 -O-이고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이다. 추가 구현예들에서, R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R12는 수소이다. 일부 구현예들에서, R12는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R12는 메틸이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=CH2)CH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고 R2가 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고 L1이 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고 L2가 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고, R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고, R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3, L2가 C1-C6 알킬, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -N(R12)-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이다. 추가 구현예들에서, R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=CH2)CH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 R2가 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 L1이 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 L2가 C1-C6, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 E의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 E]
식 중,
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면은 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다.
[화학식 V]
식 중,
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 R1이 수소, 할로겐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=CH2)CH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 R2가 -C(=O)OR9, -C(=O)N(R9)2, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 L1이 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 L2가 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 V의 화합물은 R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)N(R9)2이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OR9이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 F의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 F]
식 중,
X는 -S-이고;
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR13, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SR15이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R14, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R15는 C1-C6 알킬이다.
또 다른 측면은 화학식 VI의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
[화학식 VI]
식 중,
X는 -S-이고;
L1은 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
L2는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이고;
R2는 -C(=O)OR13, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SR15이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
각각의 R8, 각각의 R9, 및 각각의 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R14, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R15는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R1이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CF3, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R1이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N(R8)2, -C(=N-OH)R8, -C(=S)N(R8)2, -C(=CH2)CH3, 또는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 수소이다. 일부 구현예들에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예들에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R1은 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예들에서, R1은 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예들에서, R1은 -OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)N(R8)2이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=N-OH)R8이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=S)N(R8)2이다. 추가 구현예들에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 수소이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R8은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R8은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 -C(=CH2)CH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=CH2)CH3이다. 일부 구현예들에서, R1은 -C(=O)OCH2SCH3이다.
일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R2가 -C(=O)OR13, -NR10C(=O)R9, -C(=N-OH)R9, -C(=S)N(R9)2, 또는 -C(=O)OCH2SR15이다. 일부 구현예들에서, R2는 -NR10C(=O)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=N-OH)R9이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=S)N(R9)2이다. 추가 구현예들에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 수소이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R9는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R9는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R9는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OR13이다. 추가 구현예들에서, R13은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R13은 수소이다. 일부 구현예들에서, R13은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R13은 메틸이다. 일부 구현예들에서, R13은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R13은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R13은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R13은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R13은 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R2는 -C(=O)OCH2SR15이다. 추가 구현예들에서, R15는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R15는 메틸이다. 일부 구현예들에서, R15는 에틸이다.
일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R2가 -C(=O)OR13이고 R13이 C2-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R13은 C2-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R13은 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R13은 에틸이다. 일부 구현예들에서, R13은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R13은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R13은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R13은 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 L1이 결합, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서 화학식 VI의 화합물은 L2가 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 결합이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 알킬이고 L2는 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1 및 L2는 각각 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, L1은 C1-C6 헤테로알킬이고 L2는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 적어도 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 적어도 2개의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R4는 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R4는 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각각의 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R14, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 적어도 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R14, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬-아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 할로겐이다. 추가 구현예들에서, R11은 니트로이다. 추가 구현예들에서, R11은 -OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -CN이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -NR10C(=O)R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 NR10SO2R10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SOR10이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2R14이다. 추가 구현예들에서, R11은 -SO2N(R10)2이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예들에서, R11은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이다. 추가 구현예들에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R14는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R14는 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예들에서, R14는 메틸이다. 추가 구현예들에서, R14는 에틸이다. 일부 구현예들에서, R14는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R14는 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R14는 아릴이다. 일부 구현예들에서, R14는 헤테로아릴이다. 추가 구현예들에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 수소이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예들에서, R10은 -C1-C6 알킬-아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 아릴이다. 일부 구현예들에서, R10은 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 적어도 2개의 R11로 치환되며 R11이 독립적으로 할로겐, -SO2R14, NR10SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 하나의 R11로 치환되고 R11이 -SO2R14이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 적어도 하나의 R11로 치환되고, R11이 -SO2R14이고, R14가 C2-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서 화학식 VI의 화합물은 R4가 적어도 하나의 R11로 치환되고, R11이 -SO2R14이고, R14가 C2-C6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 하나의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R14이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 하나의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R14이고, R14가 C2-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, -C1-C6 알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R4가 하나의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R14이고, R14가 C2-C6 알킬이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R1이 C(=O)OR8이고, R8이 C1-C6 알킬이고, L2가 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R2는 -C(=O)OR13이다. 추가 구현예에서, L1은 결합이다. 추가 구현예에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고, R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고, R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C2-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 C(=O)OR9이고, R9가 C1-C6 헤테로알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 L1이 결합이고, R1이 -CF3이고, L2가 C1-C6 알킬이고, R2가 -C(=O)OCH2SCH3이다. 추가 구현예에서, R4는 하나의 R11로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6 알킬이다. 추가 구현예에서, R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이다.
상기 언급된 구현예들의 또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R3이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 수소이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 할로겐이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 상기 언급된 구현예들의 일부 구현예들에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다.
다양한 변수들에 대해 상술된 기들의 임의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서를 통해, 기들 및 이들의 치환기들은 당분야 숙련자에 의해 안정한 부분들(moieties) 및 화합물들을 제공하도록 선택될 수 있다.
일부 구현예들은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
일부 구현예들은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
일부 구현예들은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
일부 구현예들은 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이다:
및 
일부 구현예들에서, 치료제(들)(예로, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물)는 약학 조성물 중에 약학적으로 허용가능한 염으로 존재한다. 일부 구현예들에서, 상술된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의 방법 또는 조성물에 적합하다.
특정 구현예들에서, 본원에 제시되는 화합물들은 하나 이상의 입체중심들을 보유하며, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 구조로 존재한다. 본원에 제시되는 화합물들에는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태들뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물들이 모두 포함된다. 입체이성질체들은, 필요한 경우 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼들에 의한 입체이성질체들의 분리와 같은 방법들에 의해 수득된다. 일부 구현예들에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 단일 거울상이성질체로 이용된다. 일부 구현예들에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 라세믹 혼합물로 이용된다.
본원에 기재된 방법들 및 제형물들에는 본원에 제시되는 구조들을 갖는 화합물들의 N-산화물들(적절한 경우), 결정형들(다형체들로도 알려져 있음), 또는 약학적으로 허용가능한 염들뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질들의 이용이 포함된다. 일부 경우들에서, 화합물들은 호변이체들로 존재할 수 있다. 모든 호변이체들이 본원에 제시되는 화합물들의 범위 내에 포함된다. 특정 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들은 약학적으로 허용가능한 용매들, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태들로 존재한다. 다른 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들은 용매화되지 않은 형태로 존재한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물들에는 이들의 용매 첨가 형태들 또는 결정 형태들, 특히 용매화물들 또는 다형체들이 포함된다. 용매화물들은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양들의 용매를 함유하며, 약학적으로 허용가능한 용매들, 예컨대 물, 에탄올 등으로의 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우 수화물들이 형성되며, 용매가 알코올인 경우 알콜화물들이 형성된다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물들 상의 부위들은 다양한 대사 반응들을 겪기 쉽다. 따라서 대사 반응들의 위치들에서 적절한 치환기들의 도입은 대사 경로들을 감소시키거나 최소화하거나 또는 제거할 것이다. 특정 구현예들에서, 대사 반응들에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 제거하기 적절한 치환기는, 단순히 예로서 할로겐, 듀테륨 또는 알킬기이다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물들은 동위원소로 표지되며, 이들은 본원에 제시된 다양한 화학식들 및 구조들에서 언급된 것들과 동일하지만 하나 이상의 원자들이 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 점이 다르다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 수소 원자들이 듀테륨으로 대체된다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들 상에서의 대사 부위들이 듀테륨화된다. 일부 구현예들에서, 듀테륨을 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 야기되는 특정한 치료적 장점들을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들, 예컨대 화학식 I, II, III, IV V, 또는 VI의 화합물들은 무정형들, 분쇄 형태들 및 나노입자 형태들을 비제한적으로 포함하는 다양한 형태들로 존재한다. 또한, 본원에 기재된 화합물들에는 다형체들로도 알려져 있는 결정형들이 포함된다. 다형체들에는 동일 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 충전 배열들이 포함된다. 다형체들은 통상 상이한 X-선 회절 패턴들, 융점들, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 특성들, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 다양한 요인들, 예컨대 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도는 단일 결정 형태가 우선하도록 유도할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염들, 다형체들 및/또는 용매화물들의 스크리닝 및 특징분석은 열 분석, x-선 회절, 분광측정, 증기 흡착, 및 현미경을 비제한적으로 포함하는 다양한 기법들을 이용하여 달성될 수 있다. 열 분석 방법들은 다형체 전이들을 비제한적으로 포함하는 열 화학적 분해 또는 열 물리적 공정들을 야기하며, 이러한 방법들은 다형체 형태들 간 관계들을 분석하거나, 중량 손실을 결정하거나, 유리 전이 온도를 확인하거나, 부형제 상용성 연구들을 위해 이용된다. 이러한 방법들에는 시차 주사 열량측정(DSC), 모듈화 시차 주사 열량측정(MDCS), 열중량 분석(TGA), 및 열중량 및 적외선 분석(TG/IR)이 비제한적으로 포함된다. X-선 회절 방법들에는 단일 결정 및 분말 회절측정기들 그리고 싱크로트론원들이 비제한적으로 포함된다. 이용되는 다양한 분광측정 기법들에는 라만, FTIR, UV-VIS, 및 NMR(액상 및 고상)이 비제한적으로 포함된다. 다양한 현미경 기법들에는 편광 현미경, 에너지 분산성 X-선 분석(EDX)을 포함하는 주사 전자 현미경(SEM), EDX를 포함하는 환경 주사 전자 현미경(기체 또는 수증기 분위기에서), IR 현미경, 및 라만 현미경이 비제한적으로 포함된다.
명세서에 걸쳐, 기들 및 이들의 치환기들은 안정한 잔기들 및 화합물들을 제공하도록 선택될 수 있다.
화합물들의 합성
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 이용하여, 본원에 기재된 방법들을 이용하여, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본원에 제시된 용매들, 온도들 및 다른 반응 조건들은 변할 수 있다.
다른 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들의 합성에 이용되는 원료들 및 시약들은 합성되거나 또는 시판원들, 예컨대 비제한적으로 Sigma-Aldrich, Fischer Scientific(Fischer Chemicals), 및 AcrosOrganics에서 입수된다.
추가 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기들을 갖는 다른 관련 화합물들은 본원에 기재된 기법들 및 재료들뿐만 아니라 당분야에서 인지되는, 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B(Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)]에 기재된 것들을 이용하여 합성된다(이의 모두는 이러한 개시를 위해 참고문헌으로 포함된다). 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적 방법들은 반응들로부터 유도될 수 있고, 반응들은 본원에 제공되는 바와 같은 화학식들에서 확인되는 다양한 잔기들의 도입을 위한 적절한 시약들 및 조건들을 이용하여 개질될 수 있다. 지침으로 하기 합성 방법들이 이용될 수 있다.
친핵제를 이용한 친전자제의 반응에 의한 공유 결합들의 형성
본원에 기재된 화합물들은 다양한 친전자제들 및/또는 친핵제들을 이용하여 개질되어 새로운 관능기들 또는 치환기들을 형성할 수 있다. "공유 결합들 및 이들의 전구체들의 예들"을 표제로 하는 표 IA는 공유 결합들을 생성하는 공유 결합들 및 전구체 관능기들의 비제한적 예들을 기재한다. 표 IA는 공유 결합들을 제공하는데 이용될 수 있는 다양한 친전자제들 및 친핵제들의 조합들에 대한 지침으로 이용될 수 있다. 전구체 관능기들을 친전자제들 및 친핵기들로 나타낸다.
[표 IA]
공유 결합들 및 이들의 전구체들의 예들
보호기들의 이용
기재된 반응들에서, 반응성 관능기들, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기들이 최종 산물에서 필요한 경우, 이들의 반응들에서의 원치 않는 참여를 배제하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기들은 반응성 잔기들의 일부 또는 전부를 차단하고 보호기가 제거될 때까지 이러한 기들의 화학 반응들에서의 참여를 방지하는데 이용된다. 각각의 보호기가 상이한 수단에 의해 제거 가능한 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건들 하에 절단되는 보호기들은 상이한 제거 요건을 충족시킨다.
보호기들은 산, 염기, 환원성 조건들(예컨대 수첨 분해), 및/또는 산화성 조건들에 의해 제거될 수 있다. 기들, 예컨대 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴은 산에 불안정하며 수첨 분해에 의해 제거 가능한 Cbz기들 및 염기에 불안정한 Fmoc기들로 보호된 아미노기들의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기들을 보호하는데 이용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기들은 산 불안정기들, 예컨대 t-부틸 카르바메이트로 또는 산 및 염기 모두에 안정하지만 수첨 분해에 의해 제거 가능한 카르바메이트들로 차단된 아민들의 존재 하에 염기 불안정기들, 예컨대 비제한적으로 메틸, 에틸, 및 아세틸로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기들은 또한 수첨 분해로 제거 가능한 보호기들, 예컨대 벤질기로 차단될 수 있지만, 산들과 수소 결합을 형성할 수 있는 아민기들은 염기 불안정기들, 예컨대 Fmoc으로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 잔기들은 전환에 의해 본원에 예시된 바와 같은 단순 에스테르 화합물들로 보호될 수 있고, 여기에는 알킬 에스테르들로의 전환이 포함되며, 또는 산화적으로 제거 가능한 보호기들, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있지만 공존 아미노기들은 플루오라이드에 불안정한 실릴 카르바메이트들로 차단될 수 있다.
알릴 차단기들은 이들이 안정하고 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매들에 의해 이후 제거될 수 있으므로 산- 및 염기-보호기들의 존재 하에 유용하다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카르바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기들의 존재 하에 Pd0-촉매 반응으로 탈보호될 수 있다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기(residue)가 수지에 부착되는 한, 해당 관능기가 차단되며 반응할 수 없다. 일단 수지에서 방출되면, 관능기가 반응에 이용될 수 있다.
전형적으로 차단/보호기들은 하기로부터 선택될 수 있다.
다른 보호기들, 이에 부가하여 보호기들의 생성 및 이들의 제거에 적용 가능한 기법들의 상세한 설명은 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되며, 이러한 개시에 대한 참고문헌으로 본원에 포함된다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 청구하는 대상 물질이 속하는 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 정의들에 대해 복수의 정의들이 있는 경우, 본 섹션에서의 용어들이 우선한다. 본원에서 나타내는 모든 특허들, 특허 출원들, 공보들 및 공개된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열들(예로 GenBank 또는 다른 데이터베이스들에서 이용 가능한 서열들)은 참조로 포함된다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 주소가 언급되는 경우, 이들 식별자들이 변할 수 있고 인터넷 상의 특정 정보가 오고 갈 수 있지만 동등한 정보가 인터넷 검색에 의해 확인될 수 있는 것으로 이해된다. 이들에 대한 언급은 이러한 정보의 이용 가능성 및 공개 보급을 증거로 한다.
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본원에서 이용되는 섹션 제목들은 단지 구성의 목적들을 위한 것이며, 기재되는 대상 물질을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
표준 화학 용어들의 정의는 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A(2000) and B(2001), Plenum Press, New York]를 비제한적으로 포함하는 참조 문헌들에서 확인될 수 있다. 다르게 나타내지 않는 한, 질량 분광측정, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법들 및 약리학의 통상적 방법들이다.
구체적 정의들이 제공되지 않는 한, 본원에 기재되는 분석 화학, 합성 유기 화학과 의학 및 약학 화학에 관해 채용되는 명명법, 그리고 실험 절차들 및 기법들은 당분야에서 인지되는 것들이다. 화학 합성들, 화학 분석들, 약학 제조물, 제형물 및 전달, 그리고 환자들의 치료를 위한 표준 기법들이 이용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양과 형질변환(예로, 전기천공, 리포펙션)을 위한 표준 기법들이 이용될 수 있다. 반응들 및 정제 기법들은, 예로 제조업체 명세들의 키트들을 이용하여 또는 당분야에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기법들 및 절차들은 일반적으로 통상적인 방법들로 그리고 다양한 일반적인 및 본 명세서를 통해 언급되고 논의되는 보다 구체적인 참고문헌들에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다
본원에 기재된 방법들 및 조성물들이 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜들, 세포주들, 구축물들, 및 시약들에 제한되지 않고 이들이 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본원에서 이용되는 용어는 특정 구현예들의 설명 목적만을 위한 것이며, 본원에 기재된 방법들, 화합물들, 조성물들의 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본원에서 이용되는 C1-Cx에는 C1-C2, C1-C3... C1-Cx가 포함된다. C1-Cx는 이것이 지정하는 부분을 구성하는 탄소 원자들의 수(선택적 치환기들 제외)를 나타낸다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기들은 불포화 단위들을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. 알킬 부분은 임의의 불포화 단위들(즉 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)을 함유하지 않음을 의미하는 "포화 알킬"기일 수 있다. 알킬기는 또한 적어도 하나의 불포화 단위를 함유함을 의미하는 "불포화 알킬" 부분일 수 있다. 알킬 부분은 포화이건 불포화이건, 분기형, 선형 또는 고리형일 수 있다.
"알킬"기는 1 내지 6개 탄소 원자들을 가질 수 있다(본원에서 나타나는 경우, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 6개"는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타낸다; 예로, "1 내지 6개 탄소 원자들"은 알킬기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자들, 3개 탄소 원자들 등 및 최대 6개 탄소 원자들로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 출현에 대한 것도 포괄한다). 본원에 기재된 화합물들의 알킬기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 지명들로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬쇄에 1 내지 6개 탄소 원자들이 있음을, 즉 알킬쇄가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일(알릴), 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸로 구성된 군으로부터 선택됨을 나타낸다. 알킬기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 알킬렌기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬"기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 알킬기의 첫 번째 두 원자들이 방향족기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기 유형을 나타낸다. 즉, 알케닐기는 원자들 -C(R)=CR2로 시작하며, 식 중 R은 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐기의 나머지 부분들을 나타낸다. 알케닐기의 비제한적 예들에는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3이 포함된다. 알케닐 부분은 분기형, 선형 또는 고리형(이 경우, "시클로알케닐"기로도 알려져 있음)일 수 있다. 알케닐기들은 2 내지 6개 탄소들을 가질 수 있다. 알케닐기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알케닐기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 알케닐렌기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬기의 첫 번째 두 원자들이 삼중 결합을 형성하는 알킬기 유형을 나타낸다. 즉, 알키닐기는 원자들 -C≡C-R로 시작하며, 식 중 R은 알키닐기의 나머지 부분들을 나타낸다. 알키닐기의 비제한적 예들에는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3이 포함된다. 알키닐 부분의 "R" 부분은 분기형, 선형 또는 고리형일 수 있다. 알키닐기는 2 내지 6개 탄소들을 가질 수 있다. 알키닐기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알키닐기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 알키닐렌기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2기를 나타낸다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬기들은 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 고리형 고리 시스템을 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자들을 함유하는 탈편재화 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 나타내고, 식 중 n은 정수이다. 방향족 고리들은 5, 6, 7, 8, 또는 9개 이상 원자들로 형성될 수 있다. 방향족들은 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"에는 아릴기들(예로, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴기들(예로, 피리디닐, 퀴놀리닐)이 모두 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 각각의 고리 형성 원자들이 탄소 원자인 방향족 고리를 나타낸다. 아릴 고리들은 5, 6, 7, 8, 또는 9개 이상 탄소 원자들로 형성될 수 있다. 아릴기들은 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴기들의 예들에는 페닐, 및 나프탈레닐이 비제한적으로 포함된다. 구조에 따라, 아릴기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다.
"카르복시"는 -CO2H를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 카르복시 부분들은 카르복실산 부분과 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성들을 나타내는 관능기 또는 부분을 나타내는 "카르복실산 바이오동배체"로 대체될 수 있다. 카르복실산 바이오동배체는 카르복실산기와 유사한 생물학적 특성들을 갖는다. 카르복실산 부분을 갖는 화합물은 카르복실산 바이오동배체로 교환된 카르복실산 부분을 가질 수 있고, 카르복실산 함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리적 및/또는 생물학적 특성들을 가질 수 있다. 예를 들어 하나의 구현예에서, 카르복실산 바이오동배체는 카르복실산기와 대략 동일한 정도로 생리학적 pH에서 이온화할 것이다. 카르복실산의 바이오동배체들의 예들에는 하기 등이 비제한적으로 포함된다:
용어 "시클로알킬"은 단고리형 또는 다고리형 비방향족 라디칼을 나타내며, 여기서 각각의 고리 형성 원자들(즉 골격 원자들)은 탄소 원자이다. 시클로알킬들은 포화, 또는 부분적으로 불포화일 수 있다. 시클로알킬들은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이 경우, 시클로알킬이 비-방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합됨). 시클로알킬기들에는 3 내지 10개 고리 원자들을 갖는 기들이 포함된다. 시클로알킬기들의 예시적 예들에는 하기 부분들 등이 비제한적으로 포함된다:
용어들 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로 방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자들을 포함하는 아릴기를 나타낸다. N-함유 "헤테로 방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은 고리의 적어도 하나의 골격 원자들이 질소 원자인 방향족기를 나타낸다. 다고리형 헤테로아릴기들은 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기들의 예시적 예들에는 하기 부분들 등이 포함된다:
"헤테로시클로알킬"기 또는 "헤테로지환"기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자인 시클로알킬기를 나타낸다. 라디칼들은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클들로도 불리는 헤테로시클로알킬기들의 예시적 예들에는 하기 등이 포함된다:
용어 헤테로지환족에는 또한 단당류들, 이당류들 및 올리고당류들을 비제한적으로 포함하는 탄수화물들의 모든 고리 형태들이 포함된다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알킬들은 고리에 2 내지 10개 탄소들을 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자들의 수를 나타낼 때, 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자들의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자들(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자들)의 전체 원자들의 수(헤테로원자들 포함)와 동일하지 않은 것으로 이해된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐들로 치환된 알킬기를 나타낸다. 할로겐들은 동일할 수도 있고 또는 상이할 수도 있다. 할로알킬들의 비제한적 예들에는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3 등이 포함된다.
용어들 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"에는 하나 이상의 불소 원자들로 치환되는 알킬기들 및 알콕시기들이 각각 포함된다. 플루오로알킬들의 비제한적 예들에는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등이 포함된다. 플루오로알콕시기들의 비제한적 예들에는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등이 포함된다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 사슬 원자들이 탄소이외의 원자, 예로, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이들의 조합들로부터 선택되는 알킬 라디칼을 나타낸다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예들에는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 비제한적으로 포함된다. 또한, 2개까지의 헤테로원자들은 연속될 수 있다, 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3일 수 있다. 헤테로원자들의 수를 제외하고, "헤테로알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자들을 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개 원자들 또는 결합에 의해 연결된 원자들이 더 큰 하위구조의 일부로 간주될 때 2개 부분들 간의 화학 결합을 나타낸다.
용어 "잔기(moiety)"는 분자의 특정 절편 또는 관능기를 나타낸다. 화학 잔기들은 종종 분자에 임베딩(embedding)되거나 첨부되는 화학적 실체(entity)들로 인지된다.
본원에서 이용되는, 번호 지정 없이 그대로 나타내는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로시클로알킬 중에서 선택되는 치환기를 나타낸다.
용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 나타내는 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6 알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 및 1- 및 2-치환 아미노기들(예로 -NH2, -NHR, -N(R)2)을 포함하는 아미노, 및 이들의 보호된 유도체들로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 선택적인 치환기들은 LSRS일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6 알킬)-, 또는 -(C2-C6 알케닐)-로부터 선택되고; 각각의 Rs는 독립적으로 H, (C1-C6 알킬), (C3-C8 시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 상기 치환기들의 보호 유도체들을 형성할 수 있는 보호기들은 문헌들, 예컨대 [Greene and Wuts, 상기]에서 확인된다.
본원에 기재된 방법들 및 제형물들에는 화학식들 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 구조를 갖는 화합물들의 결정형들(다형체들로도 알려져 있음), 또는 약학적으로 허용가능한 염들뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질들의 이용이 포함된다. 일부 경우들에서, 화합물들은 호변이체들로 존재할 수 있다. 모든 호변이체들이 본원에 제시되는 화합물들의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물들은 비용매화된 형태들뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매들, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태들로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물들의 용매화된 형태들도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
치료 및 예방 방법들
하나의 구현예에서, 세포를 LXR 조정제와 접촉시켜 세포에서 LXR 활성을 자극하기 위한 방법들이 본원에 제공된다. 이러한 LXR 조정제들의 예들이 상술된다. LXR 활성을 자극하는데 이용될 수 있는 다른 LXR 조정제들은 본원에 상세히 기재되는 바와 같이 이러한 화합물들에 대해 선택하는 스크리닝 분석들을 이용하여 확인된다.
예방 방법들
하나의 측면에서, 대상체에 LXR 조정제를 투여하여 대상체에서 피부 노화를 예방하기 위한 방법들이 본원에 제공된다. 피부 노화가 예방되거나, 대안적으로 그 진전이 지연되도록 피부 노화 증상들의 발현 전에 예방적 LXR 조정제의 투여가 일어날 수 있다.
치료 방법들
또 다른 측면에서, 피부 노화를 치료하기 위한 LXR 활성의 조정 방법들이 본원에 제공된다. 따라서 예시적 구현예에서, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1 및/또는 데코린 발현을 유도하고/유도하거나 TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현을 저해하는 LXR 조정제와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 방법들이 본원에 제공된다. 이들 방법들은 시험관 내에서(예로, 세포를 LXR 조정제와 함께 배양하여) 또는 대안적으로 생체 내에서(예로, LXR 조정제를 대상체에 투여하여) 수행된다. 이와 같이, 본 발명의 방법들은 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 및/또는 데코린 발현의 유도 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현의 저해에서 이익을 보게 될, 피부 노화에 의해 영향받는 대상체의 치료에 관한 것이다.
LXR 조정제들은 각질세포들에서 상이한 유전자들의 발현을 유도한다. 인간 각질세포들에서, LXR 조정제들은 각질세포 조기 분화 마커 인볼루크린(IVL)뿐만 아니라 후기 분화 마커들 로리크린(LOR), 필라그린(FLG), 및 트랜스글루타미나아제 1(TGM1)을 유도한다. LXR 조정제는 이들 유전자들의 발현을 직접 또는 간접 유도할 수 있다.
LXR 조정제들은 피부에서 지방산 합성 및 지질 수송에 관여되는 유전자들의 발현을 증가시킨다. LXR 리간드는 지방산 합성에 관여되는 유전자들, 즉 SREBF1, SREBF2, FASN, 및 SCD, 그리고 콜레스테롤 및 인지질 수송에 관여되는 유전자들, 즉 APOE, APOD, ABCG1, ABCA1, ABCA12, ABCA2, 및 ABCA13의 발현을 유도하였다. LXR 조정제들은 피부에서 LASS4 및 SMPD2의 발현을 증가시킨다.
LXR 조정제들의 약학 조성물들 및 투여 방법들
LXR 조정제들은 피부 노화를 치료하거나 예방하기 위한 국소 투여에 적합한 생물학적 상용성 형태로 대상체들에 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적 상용성 형태"란 임의의 독성 효과들을 조정제의 치료 효과들이 능가하여 투여되는 LXR 조정제의 형태를 의미한다. 용어 "대상체"는 면역 반응이 야기될 수 있는 생명체들, 예를 들어 포유류들을 포함하는 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 LXR 조정제들의 투여는 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 LXR 조정제의 치료적 유효량을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
본원에 기재된 치료 또는 약학 조성물들은, 예를 들어 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 또는 경피, 또는 생체 외 치료 프로토콜들에서 세포들에 대한 투여를 포함하는, 당분야에 공지된 임의의 다른 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 주사에 의해 신속하거나 또는 느린 주입 또는 서방성 제형물의 투여에 의해 경시적으로 일어날 수 있다. 피부 노화의 치료 또는 예방을 위해, 본원에 기재된 치료 또는 약학 조성물들의 투여는, 예를 들어 국소 투여에 의해 수행될 수 있다.
LXR 조정제의 국소 투여는 에어로졸, 반고형 약학 조성물, 분말 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "반고형 조성물"은 연고, 크림, 고약, 젤리 또는 피부에 적용하기 적합한 실질적으로 유사한 점도의 다른 약학 조성물을 의미한다. 반고형 조성물들의 예들은 [Chapter 17, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger(1970) 및 Chapter 67, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition(1975), published by Mack Publishing Company]에 제공된다.
진피 또는 피부 패치들은 본원에 기재된 치료 또는 약학 조성물들의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치들은 흡수 증강제, 예컨대 DMSO를 제공하여 화합물들의 흡수를 증가시킬 수 있다. 패치들에는 피부로의 약물 전달 속도를 조절하는 것들이 포함될 수 있다. 패치들은 각각 저장소 시스템 또는 모놀리식 시스템을 포함하는 다양한 투여 시스템들을 제공할 수 있다. 저장소 디자인은, 예를 들어 하기 4층들을 가질 수 있다: 피부와 직접 접촉하는 접착층, 약물 분자들의 확산을 조절하는 조절막, 약물 분자들의 저장소, 및 내수성 후면. 이러한 설계는 명시된 시기에 걸쳐 균일한 양들의 약물을 전달하며, 전달 속도는 상이한 유형들의 피부의 포화 한계 미만이어야 한다. 모놀리식 디자인은, 예를 들어 전형적으로 하기 3층들만을 갖는다: 접착층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 내수성 후면. 상기 디자인은 포화량의 약물을 피부로 제공한다. 이에 따라 전달은 피부에 의해 조절된다. 패치 중 약물 양이 포화 수준 미만으로 감소됨에 따라, 전달 속도가 떨어진다.
LXR 조정제의 치료적 유효량은 요인들, 예컨대 개인의 피부 노화 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 LXR 조정제가 개인에서 원하는 반응을 야기하는 능력에 따라 변할 수 있다. 투여 요법은 최적 미용 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 분할 용량들이 매일 투여될 수 있거나 또는 용량이 피부 노화의 위급성으로 나타내는 바에 따라 비례적으로 감소될 수 있다.
LXR 조정제들은 또한 원하는 약학 또는 약력학 특성들을 제공하는 제제들에 연결되거나 콘쥬게이션될 수 있다. 예를 들어, LXR 조정제들은 원하는 용해도, 안정성, 반감기 특성들 및 다른 약학적으로 유리한 특성들을 수득하기 위해 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜에 안정적으로 연결될 수 있다(예로, Davis 등, Enzyme Eng. 4: 169-73(1978); Burnham N L, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18(1994) 참고).
LXR 조정제들은 세포의 세포질 내로의 전달을 보조하는 조성물 중에 있을 수 있다. 예를 들어, LXR 조정제는 세포의 세포질 내로 조정제를 전달할 수 있는 담체 부분, 예컨대 리포좀과 콘쥬게이션될 수 있다. 이러한 방법들은 당분야에 널리 공지되어 있다(예로, Amselem S 등, Chem. Phys. Lipids 64:219-37(1993) 참고).
LXR 조정제들은 약학 제조물들의 형태로 채용될 수 있다. 이러한 제조물들은 약학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 하나의 바람직한 제조물은 생리학적 식염수 용액의 운반체를 이용하지만, 다른 약학적으로 허용가능한 담체들, 예컨대 생리학적 농도들의 다른 무독성 염들, 5% 글루코오스 수용액, 멸균수 등이 또한 이용될 수 있음이 고려된다. 본원에서 이용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"에는 임의의 모든 용매들, 분산 매질, 코팅들, 항균제들 및 항진균제들, 등장화제들 및 흡수 지연제들 등이 포함된다. 약학 활성 물질들을 위한 이러한 매질들 및 제제들의 이용은 당분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질들 또는 제제가 LXR 조정제와 비상용성인 경우를 제외하고, 미용 조성물들 중 이들의 이용이 고려된다. 보조 활성 화합물들도 조성물들 내로 도입될 수 있다. 또한 적합한 완충액이 조성물에 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 용액들은, 필요한 경우 주사를 위해 준비된 멸균수의 첨가에 의해 재구성을 위해 준비된 멸균 앰플 중에 동결건조 및 보관될 수 있다. 일차 용매는 수성 또는 대안적으로는 비수성일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 항-피부 노화 조성물들은 레티노산 수용체(RAR) 리간드를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 RAR 리간드들에는, 예를 들어 전체-트랜스 레티노산(트레티노인) 및/또는 합성 레티노산 수용체 리간드들이 포함된다. 트레티노인은 상표들 Atragen®, Avita®, Renova®, Retin-A®, Vesanoid®, 및 Vitinoin® 하에 시판된다. 예시적인 합성 레티노산 수용체 리간드들에는 타자로텐(Avage®; 에틸 6-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐]피리딘-3-카르복실레이트) 및 Differin®(아다팔렌; 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; CD271)이 포함된다.
국소 조성물들은 국소 건조, 액체, 크림, 및 에어로졸 제형물들에서 일반적으로 이용되는 통상적인 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 담체들과 항-피부 노화 조성물을 배합하여 제조될 수 있다. 연고 및 크림들은, 예를 들어 수성 또는 유성 기재로 적합한 증점제들 및/또는 겔화제들을 첨가하여 제형화될 수 있다. 예시적인 기재는 물이다. 기재의 성질에 따라 이용될 수 있는 증점제들에는 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜들, 수소화 라놀린 등이 포함된다. 로션들은 수성 기재로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하기 중 하나 이상을 또한 포함할 것이다: 안정화제들, 유화제들, 분산제들, 현탁화제들, 증점제들, 착색제들, 향료들 등. 분말들은 임의의 적합한 분말 기재, 예를 들어 활석, 락토오스, 전분 등의 보조로 형성될 수 있다. 점적제들은 수성 기재 또는 비수성 기재로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 분산제들, 현탁화제들, 가용화제들 등을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 국소 조성물은, 예를 들어 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드 기재 히드로겔; 예를 들어 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 갖는 연고, 예컨대 표준 연고 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500); 또는 에멀션, 특히 선택적으로 리포좀들이 첨가된, 유중수 또는 수중유 기재의 마이크로에멀션의 형태를 취할 수 있다. 적합한 투과 가속화제들(혼입제들)에는 설폭시드 유도체들, 예컨대 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 데실메틸설폭시드(데실-MSO) 및 트랜스큐톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 시클로덱스트린; 뿐만 아니라 피롤리돈들, 예를 들어 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 또는 생분해성 N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이들의 지방산 에스테르들; 요소 유도체들, 예컨대 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 및 1,3-디페닐우레아; 테르펜들, 예를 들어 D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥시드, 또는 1,8-시네올이 포함된다.
연고들, 페이스트들, 크림들 및 겔들은 또한 부형제들, 예컨대 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체들, 폴리에틸렌 글리콜들, 규소들, 벤토나이트들, 규산, 및 활석, 또는 이들의 혼합물들을 함유할 수 있다. 분말들 및 스프레이들은 또한 부형제들, 예컨대 락토오스, 활석, 규산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트들 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질들의 혼합물들을 함유할 수 있다. 나노결정성 항미생물 금속들의 용액들은 에어로졸 약제들의 제조를 위해 일상적으로 이용되는 임의의 공지 수단에 의해 에어로졸들 또는 스프레이들로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법들은 통상 불활성 담체 기체를 이용해서 용액의 용기를 가압하거나 가압하는 수단을 제공하고, 가압 기체를 작은 개구를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 스프레이들은 추가적으로 통상적 추진제들, 예컨대 클로로플루오로탄화수소들 및 휘발성 비치환 탄화수소들, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
담체는 또한 제형물의 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 멸균성, 안정성, 용해 속도, 또는 냄새를 개질하거나 유지하기 위한 다른 약학적으로-허용가능한 부형제들을 함유할 수 있다. 항-피부 노화 조성물들은 또한 항산화제들, 자외선 차단제들, 천연 레티노이드들(예로 레티놀) 및 피부 치료 조성물들에서 일반적으로 확인되는 다른 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다.
용량 투여는 투여 제형물의 약력학 파라미터들 및 이용되는 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
특히 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 조성물들을 투여 단위형으로 제형화하는 것이 유리하다. 본원에서 이용되는 투여 단위형은 치료될 포유류 대상체들에 대한 단위 투여량들로 적합한 물리적으로 별개의 단위들을 나타낸다; 각각의 단위는 필요한 약학 담체와의 연합으로 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 투여 단위형들의 명세는 하기에 의해 지정되고 이에 직접 의존한다: (a) LXR 조정제의 고유 특징들 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 개인들에서 치료 감수성을 위해 활성 화합물의 배합의 당분야에 내재된 한계들. 구체적 용량은, 예로 환자의 근사 체중 또는 체표면적 또는 점유될 신체 공간의 부피에 따라 당업자에 의해 쉽게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택되는 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료에 적절한 투여량을 결정하는데 필요한 계산들의 추가 정련은 당업자에 의해 일상적으로 수행된다. 이러한 계산들은 표적 세포들의 분석 준비들에서 본원에 개시된 LXR 조정제 활성들의 관점에서 당분야 숙련자에 의해 과도한 실험 없이 수행될 수 있다. 정확한 투여량들은 표준 용량-반응 연구들과 함께 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은 치료될 상태 또는 병태들, 투여될 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상들의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황들의 관점에서 결정될 것이다.
예를 들어 LD50(모집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 위한 이러한 LXR 조정제들의 독성 및 치료적 유효성은 세포 배양들 또는 실험 동물들에서의 표준 약학 절차들에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과들 간 용량비가 치료 지수이며, 이는 비 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수들을 나타내는 LXR 조정제들이 바람직하다. 독성 부작용들을 나타내는 LXR 조정제들이 이용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포들에 대한 잠재 손상을 최소화하고, 이에 따라 부작용들을 감소시키기 위해 이환 조직 부위로 이러한 조정제들을 표적화하는 전달 시스템의 설계에 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석들 및 동물 연구들에서 수득되는 데이터는 인간들에서 이용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는데 이용될 수 있다. 이러한 LXR 조정제들의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도들의 범위 내에 있다. 투여량은 채용되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 이용되는 임의의 LXR 조정제에 있어서, 치료적 유효 용량은 처음에는 세포 배양 분석들로부터 추산될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같은 IC50(즉, 증상들의 절반-최대 저해를 달성하는 LXR 조정제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델들에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간들에서 유용한 용량들을 보다 정확히 결정하기 위해 이용될 수 있다. 혈장 중 수준들은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 및/또는 데코린 발현의 유도 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현의 저해에 대한 LXR 조정제들의 영향 모니터링이 임상 시험들에 적용된다. 예를 들어, LXR 조정제의 효과는 증가된 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 및/또는 데코린 발현 및/또는 감소된 TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현을 나타내는 대상체들의 임상 시험들에서 모니터링된다. 이러한 임상 시험들에서, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 발현은 상이한 피부 노화 표현형들의 "판독" 또는 마커들로 이용된다.
따라서, 예를 들어 임상 시험에서 피부 노화에 대한 LXR 조정제들의 효과를 연구하기 위해, 세포들을 단리하고 RNA를 제조하고 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 발현 수준들에 대해 분석한다. 유전자 발현 수준들(즉, 유전자 발현 패턴)을, 예를 들어 노던 블롯 분석 또는 RT-PCR로, 생성되는 단백질의 양을 측정하여, 또는 모두 당업자에게 널리 공지된 방법들에 의해 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 활성 수준들을 측정하여 정량한다. 이러한 방식으로, 유전자 발현 패턴이 마커로 작용하여 LXR 조정제에 대한 세포들의 생리학적 반응을 시사한다. 따라서 상기 반응 상태는 LXR 조정제를 이용한 개인의 치료 이전 및 동안의 다양한 시점들에 결정된다.
또한, 하기 단계들을 포함하는, LXR 조정제를 이용한 대상체의 치료 효과의 모니터링 방법이 제공된다: (i) LXR 조정제의 투여 전에 대상체로부터 투여 전 표본을 수득하고; (ii) TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 발현 수준을 검출하고; (iii) 대상체로부터의 하나 이상의 투여 후 표본들을 수득하고; (iv) 투여 후 표본들에서 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 발현 수준을 검출하고; (v) 투여 전 표본에서의 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 발현 수준과 투여 후 표본 또는 표본들에서의 TIMP1, ABCA12, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 발현을 비교하고; (vi) 이에 따라 대상체에 대한 LXR 조정제의 투여를 변경함.
예를 들어, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 및/또는 데코린 발현을 검출된 것보다 높은 수준들로 증가시키고/시키거나 TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현을 검출된 것보다 낮은 수준들로 감소시키기 위해, 즉 LXR 조정제의 효과를 증가시키기 위해 LXR 조정제의 투여 증가가 바람직할 수 있다. 대안적으로, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 및/또는 데코린 발현을 검출된 것보다 낮은 수준들로 감소시키고/시키거나 TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현을 검출된 것보다 높은 수준들로 증가시키기 위해, 즉 LXR 조정제의 효과를 감소시키기 위해 LXR 조정제의 투여 감소가 바람직할 수 있다. 이러한 하나의 구현예에 따라, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현이 관찰 가능한 표현형 반응의 부재 시에도 LXR 조정제의 효과 지표로서 이용될 수 있다.
또한 피부 노화의 치료에서, LXR 조정제들을 함유하는 조성물들이 외인성으로 투여되며, 혈청들, 임의의 원하는 조직 구획 및/또는 이환 조직에서 LXR 조정제의 특정 표적 수준들을 달성하는 것이 바람직하다. 따라서 환자로부터 수득되는 조직 생검 표본을 포함하는 생물학적 표본에서 또는 환자에서 LXR 조정제의 수준들을 모니터링할 수 있는 것이, 그리고 일부 경우들에서는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현 수준들을 또한 모니터링할 수 있는 것이 유리하다. 따라서 본원에 기재된 기법들을 이용하여 환자로부터의 표본에서 LXR 조정제의 존재를 검출하기 위한 방법들이 또한 본원에 제공된다.
스크리닝 분석들
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 시토카인들 및 메탈로프로테아제들의 발현 수준들이 LXR 기반 기전을 통해 피부 노화를 치료하는 화합물들의 확인 및/또는 설계를 촉진하는데 이용된다. 따라서 예를 들어, 조정제들, 즉 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현에 자극성 또는 저해성 효과를 갖는 LXR 조정제들의 확인을 위한 방법들(또한 본원에서 "스크리닝 분석들"로 불림)이 본원에 제공된다. 이렇게 확인되는 화합물들은 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같이 항-피부 노화 화합물들로 이용된다.
예시적인 스크리닝 분석은 LXR을 발현하는 세포가 평가 화합물과 접촉되고, LXR 기반 기전을 통해 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현을 조정하는 평가 화합물의 능력을 확인하는 세포 기반 분석이다. TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8 발현을 조정하는 평가 화합물의 능력 결정은, 예를 들어 DNA, mRNA, 또는 단백질 수준들을 모니터링하여, 또는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3, 및/또는 IL-8의 활성 수준들을 측정하여 달성된다. 세포는, 예를 들어 포유류 기원, 예로 인간의 것이다.
상술된 스크리닝 분석들에 의해 확인되는 신규한 조정제들이 본원에 기재된 바와 같은 치료들을 위해 이용된다.
실시예들
하기 실시예들은 예시 목적들로 제공되며, 본원에 제공되는 특허청구범위의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 이들 실시예들에서의 그리고 본 명세서에 걸친 모든 문헌 언급들은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적들을 위하여 본원에 참고문헌들로 포함된다. 본원에 기재된 화합물들의 합성에 이용되는 원료들 및 시약들은 합성될 수 있고 또는 시판원들, 예컨대 비제한적으로 Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 및 Fischer Scientific에서 입수될 수 있다.
실시예 1: 중간체 3-(메티설포닐)벤조히드라지드 (3)의 합성
단계 A: 메틸 3-(메티설포닐)벤조에이트 (2)의 합성
메탄올(25mL) 중 3-(메틸설포닐)벤조산 (1)(1.5g, 7.5mmol)의 교반 용액에 황산(1.5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 8h 동안 환류 가열하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 물(40mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(60mL X 3). 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물 2(1.6g, 99%)를 산출하고, 추가 반응에 이용하였다.
단계 B: 3-(메티설포닐)벤조히드라지드 (3)의 합성
에탄올(70mL) 중 화합물 2(2.1g, 9.8mmol) 및 히드라진 수화물(2.4mL, 49.0mmol)의 교반 용액을 8h 동안 환류 가열하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 물(30mL)로 희석하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(60mL X 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물 3(2.0g, 91%)을 산출하고 추가 반응에 이용하였다.
실시예 2: 1-(2-클로로페닐)-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (10)의 합성
단계 1: 메틸 4-(푸란-2-일)-2,4-디옥소부타노에이트 (5)의 합성
-78℃에서 THF(100mL) 중 화합물 4(5g, 45.0mmol)의 교반 용액에 LiHMDS(58.5mL, 58.5mmol)를 적가하였다. 30분 후, THF(20mL) 중 디메틸 옥살레이트(7.9g, 67.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 냉각조에서 점차적으로 실온이 되도록 놔두고 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(100mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물 5(8.0g, 89.9%)를 산출하고 추가 반응에 이용하였다.
단계 2: 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (6)의 합성
메탄올 80 mL중 화합물 5(10.0g, 50mmol) 및 (2-클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드(10.0g, 56mmol)의 교반 용액을 6h 동안 환류 가열하였다. 0℃로의 냉각 시, 고체를 분쇄하고, 여과하고 냉 메탄올로 세척하여 표제 화합물 6(12.0g, 80.0%)을 산출하고 추가 반응에 이용하였다.
단계 3: 1-(2-클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (7)의 합성
아세토니트릴(60mL), 물(80mL) 및 사염화탄소(60mL)의 혼합물 중 화합물 6(3.0g, 9.9mmol)의 교반 혼합물에 과요오드산 나트륨(8.3g, 39mmol) 및 루테늄 클로라이드(125mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72h 동안 실온에서 교반하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 조정제물을 포화 중탄산나트륨 용액 중에 용해하고, 에테르로 추출하였다(50mL X 3). 수성층을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(60mL X 4). 합한 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물 7(1.2g, 44%)을 산출하고 추가 반응에 이용하였다.
단계 4: 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(2-(3-(메틸설포닐)벤조일)히드라진카르보닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (8)의 합성
0℃에서 DMF(20mL) 중 화합물 7(500mg, 1.78mmol)의 교반 용액에 EDCI(500mg, 2.6mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. HOBt(351mg, 2.6mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반 30분 후 실시예 1의 3-(메틸설포닐)벤조히드라지드 3(450mg, 2.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 놔두고 하룻밤 동안 교반하였다. 물(100mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 4). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제 상의 미정제 산물로 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하여 표제 화합물 8(452mg, 52%)을 산출하였다.
단계 5: 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (9)의 합성
톨루엔(10mL) 중 화합물 8(500mg, 1.05mmol) 및 로웨슨 시약(637mg, 1.57mmol)의 교반 혼합물에 피리딘(0.15mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 3h 동안 환류 가열하였다. 종료 시 용매를 제거하고 디클로로메탄 중 0.5% 메탄올을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 상의 미정제 반응 혼합물로 표제 화합물 9(250mg, 51%)를 산출하였다. LCMS: 475.15(M + 1)+; HPLC: 94.29%(@ 210nm-370nm)(Rt; 6.771; 방법: 컬럼: YMC ODS-A 150mm x 4.6mm x 5μ; 이동상: A; 수중 0.05% TFA/B; 아세토니트릴 중 0.05% TFA; 주입 부피: 10㎕, 컬럼 온도: 30℃; 유속: 1.4mL/분; 구배: 5% B ~ 95% B 8분, 유지 1.5분, 9.51 ~ 12분 5% B); 1H NMR(CDCl3, 400MHz), δ8.38(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.6Hz), 8.06(d, 1H, J=7.6Hz), 7.70(t, 1H, J=8&7.6Hz), 7.66(s, 1H), 7.62-7.50(m, 4H), 4.00(s, 3H), 3.09(s, 3H).
단계 6: 1-(2-클로로페닐)-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (10)의 합성
실온에서 THF(6.0mL) 중 화합물 9(120mg, 0.25mmol)의 교반 용액에 물(6.0mL) 중 수산화리튬(52mg, 1.25mmol)의 용액을 첨가하고 2h 동안 연속 교반하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 물로 희석하고(20mL), 에테르로 세척하였다(30mL X 3). 수성층을 1N HCl로 산성화하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 에테르 및 펜탄 세척 후 미정제 산물로 표제 화합물 10(80mg, 69%)을 산출하였다. LCMS: 461.25(M + 1)+; HPLC: 94.34%(@ 210nm-370nm)(Rt; 5.989; 방법: 컬럼: YMC ODS-A 150mm x 4.6mm x 5μ; 이동상: A; 수중 0.05% TFA/B; 아세토니트릴 중 0.05% TFA; 주입 부피: 10㎕, 컬럼 온도: 30℃; 유속: 1.4mL/분; 구배: 5% B ~ 95% B 8분, 유지 1.5분, 9.51 ~ 12분 5% B); 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.39(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=8Hz), 8.12(d, 1H, J=8Hz), 7.85-7.60(m, 6H), 3.30(s, 3H).
실시예 3: 1-(2-클로로페닐)-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (12)의 합성
단계 1: 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (11)의 합성
디클로로메탄(25mL) 중 실시예 1의 3-(메틸설포닐)벤조히드라지드 3(575mg, 2.67mmol) 및 실시예 2의 화합물 7(750mg, 2.67mmol)의 빙냉 교반 용액에 이미다졸리늄 클로라이드(902mg, 5.34mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 트리에틸 아민(1.5mL, 10.68mmol)을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 실온이 되도록 놔두고 하룻밤 동안 연속 교반하였다. 물(50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제 상 미정제 반응 혼합물로 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하여 표제 화합물 11(350mg, 50%)을 산출하였다. LCMS: 459.25(M + 1)+; HPLC: 93.72%(@ 210nm-370nm)(Rt: 6.704; 방법: 컬럼: YMC ODS-A 150mm x 4.6mm x 5μ; 이동상: A; 수중 0.05% TFA/B; 아세토니트릴 중 0.05% TFA; 주입 부피: 10㎕, 컬럼 온도: 30℃; 유속: 1.4mL/분; 구배: 5% B ~ 95% B 8분, 유지 1.5분, 9.51 ~ 12분 5% B); 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ8.28(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.11(d, 1H, J=7.6Hz), 7.75-7.71(m, 2H), 7.62-7.50(m, 4H), 4.02(s, 3H), 3.09(s, 3H).
단계 2: 1-(2-클로로페닐)-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (12)의 합성
실온에서 THF(4.0mL) 중 화합물 11(100mg, 0.21mmol)의 교반 용액에 물(4.0mL) 중 수산화리튬(44mg, 1.05mmol)의 용액을 첨가하고 2h 동안 연속 교반하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 물로 희석하고(20mL), 에테르로 세척하였다(30mL X 3). 수성층을 1N HCl로 산성화하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 에테르 및 펜탄 세척 후 미정제 산물로 표제 화합물 12(30mg, 31%)를 산출하였다. LCMS: 445.10(M + 1)+; HPLC: 96.20%(@ 210nm-370nm)(Rt: 5.847; 방법: 컬럼: YMC ODS-A 150mm x 4.6mm x 5μ; 이동상: A; 수중 0.05% TFA/B; 아세토니트릴 중 0.05% TFA; 주입 부피: 10㎕, 컬럼 온도: 30℃; 유속: 1.4mL/분; 구배: 5% B ~ 95% B 8분, 유지 1.5분, 9.51 ~ 12분 5% B); 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ8.29(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.12(d, 1H, J=7.6Hz), 7.79(s, 1H), 7.74(t, 1H, J=7.6&7.2Hz), 7.64-7.50(m, 4H), 3.10(s, 3H).
실시예 4: 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (16)의 합성
단계 1: 1-(5-브로모티오펜-2-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 (14)의 합성:
-78℃에서 THF(50mL) 중 화합물 13(5.0g, 24.0mmol)의 교반 용액에 LiHMDS(37mL, 36.0mmol)를 적가하였다. 30분 후, THF(20mL) 중 디메틸 옥살레이트(2.7g, 36.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온으로 점차 복귀하도록 놔두고 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(100mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 화합물 14(6.0g, 82.1%)를 산출하고 정제 없이 후속 반응들에 이용하였다.
단계 2: 에틸 2-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (15)의 합성
메탄올(60mL) 중 화합물 14(5.2g, 17.0mmol) 및 에틸 2-히드라지닐아세테이트(2.94g, 19.0mmol)의 교반 용액을 1.5h 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 시 용매를 제거하고, 물(100mL)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용해서 정제하여 화합물 15(1.5 g)를 산출하고 추가 반응들에 이용하였다.
단계 3: 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (16)의 합성
DMF(10mL) 중 화합물 15(1.5g, 3.9mmol) 및 3-(메틸설포닐)페닐붕산(1.2g, 5.8mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(450mg, 0.3mmol)을 첨가하고 반응을 30분 동안 탈기하였다. 탄산나트륨(1.03g, 9.0mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 30분 동안 아르곤으로 탈기하고 3h 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물로 희석하고(30mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층들을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하고 16(1.2g, 67%)을 산출하였다. LCMS: 459.20(M + 1)+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.13(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=7.6Hz), 7.91(d, 1H, J=7.6Hz), 7.82(d, 1H, J=4Hz), 7.75(t, 2H, J=7.6Hz) 7.20(s, 1H), 5.40(s, 2H), 4.01-4.23(m, 2H), 3.32(s, 3H), 1.1-1.25(m, 3H).
실시예 5: 에틸 2-(4-브로모-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (17)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 17을 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 16으로부터 제조하였다.
실시예 6: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (19)의 합성
단계 1: 메틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산) (18)의 합성
실온에서 THF(4.0mL) 중 16(1.2g, 2.62mmol)의 교반 용액에 물(4.0mL) 중 수산화리튬(94mg, 3.930mmol) 용액을 첨가하고 2h 동안 연속 교반하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고(20mL) 에테르로 세척하였다(30mL X 3). 수성층을 1N HCl로 산성화하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 에테르 및 펜탄 세척 후 미정제 산물로 18(700mg, 63%)을 산출하였다. LCMS: 431.15(M + 1)+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ13.6(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=7.6Hz), 7.91(d, 1H, J=8Hz), 7.81(d, 2H, J=3.6Hz), 7.76(t, 1H, J=7.6Hz), 7.16(s, 1H), 5.23(s, 2H), 3.35(s, 3H).
단계 2: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (19)의 합성
RT에서 DMSO(5ml) 중 화합물 18(0.2g, 0.471mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.14mL, 1.41mmol) 및 트리에틸아민(0.13mL, 0.942mmol)의 교반 용액에 Pybop(0.360g, 0.706mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응을 물로 희석하고(30mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 이용하여 정제하고 19(15mg, 6%)를 산출하였다.
실시예 7: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(4-브로모-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (20)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 20을 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 19로부터 제조한다.
실시예 8: 메틸티오메틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (21)의 합성
DMF(5mL) 중 화합물 18(0.3g, 0.690mmol), (클로로메틸)(메틸)설판(0.269g, 2.79mmol) 및 탄산칼륨(0.480g, 3.48mmol)의 교반 혼합물을 10h 동안 100℃로 가열하고, 물로 희석하고(30mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 21(0.020g, 6%)을 산출하였다.
LCMS: 491.20(M + 1)+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ13.6(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d, 1H, J=8Hz), 7.92(d, 1H, J=8Hz), 7.85(d, 1H, J=3.6Hz), 7.75(t, 1H), 7.50(d, 2H), 5.6-5.3(m, 2H), 3.4-3.20(m, 5H), 1.84(s, 3H).
실시예 9: 메틸티오메틸 2-(4-브로모-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (22)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 22를 메틸티오메틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 21로부터 제조한다.
실시예 10: 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (26)의 합성
상기 반응 순서 후, 표제 화합물 26을 적합하게 보호된 피롤 23으로부터 제조한다.
실시예 11: 에틸 2-(5-(4-브로모-5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (27)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 27을 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 26으로부터 제조한다.
실시예 12: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (29)의 합성
상기 2단계 반응 순서 후, 표제 화합물 29를 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 26으로부터 제조한다.
실시예 13: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(4-브로모-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (30)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 30을 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 29로부터 제조한다.
실시예 14: 메틸티오메틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (31)의 합성
알킬화 후, 표제 화합물 31을 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 28로부터 제조한다.
실시예 15: 메틸티오메틸 2-(4-브로모-5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (32)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 32를 메틸티오메틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 31로부터 제조한다.
실시예 16: 에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (36)의 합성
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 (34)의 합성
-78℃에서 THF(50mL) 중 화합물 33(15.0g, 76.0mmol)의 교반 용액에 LiHMDS(114mL, 114.0mmol)를 적가하였다. 30분 후, THF(100mL) 중 디메틸 옥살레이트(13.6mL, 114.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 점차적으로 실온이 되도록 놔두고 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 화합물 34(16g, 71%)를 산출하고 후속 반응에서 정제 없이 이용하였다.
단계 2: 5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (34a)의 합성
메탄올 150mL 중 화합물 34(15.0g, 50.0mmol) 및 히드라진 수화물(10.0g, 56mmol)의 교반 용액을 1h 동안 환류 가열하였다. 얼음조에서 10분 동안 냉각 후, 용매를 제거하고, 물(100mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 조정제물을 농축하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용해서 정제하고, 조정제 피라졸 중간체 34a를 산출하였다.
단계 3: 에틸 2-(5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (35)의 합성
아세토니트릴(150mL) 중 6g의 34a에 탄산세슘(13.5g, 41mmol)에 이어 에틸브로모아세테이트(1.3mL, 30mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 6h 동안 80℃로 가열하였다. 종료 시 용매를 제거하고, 물(100mL)을 첨가하고 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용해서 정제하고 35(2g, 26%)를 산출하였다.
단계 4: 에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (35b)의 합성
DMF(20mL) 중 화합물 35(1.6g, 4.0mmol) 및 (3-(메틸티오)페닐)붕산(1.06g, 6.0mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(462mg, 0.4mmol)을 첨가하고 반응을 다시 30분 동안 탈기하였다. 탄산나트륨(1.06g, 10.0mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 30분 더 아르곤으로 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하고 35b(1.5g, 99%)를 산출하였다.
단계 5: 에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (36)의 합성
실온에서 메탄올(20.0mL) 및 물(20mL) 중 35b(1.5g, 3.5mmol)의 교반 용액에 옥손(5.46g, 8.9mmol)을 첨가하고 1.5h 동안 교반하였다. 종료 시 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하고 36(1.3g, 81%)를 산출하였다. LCMS: 453.20(M + 1)+; 1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ8.24(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=7.6Hz), 7.99(d, 1H, J=8.4Hz), 7.86(d, 1H, J=8Hz), 7.77(m, 1H, J=8.4Hz), 7.62(d, 2H, J=8.4Hz), 7.62(d, 2H, J=8.4Hz), 6.80(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.19(s, 3H), 1.25-1.2(m, 3H).
실시예 17: 에틸 2-(4-브로모-5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (37)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 37을 에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 36으로부터 제조한다.
실시예 18: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3(트리플루오로 메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (39)의 합성
단계 1: 2-(5-(3'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산) (38)의 합성
실온에서 THF(10.0mL) 중 36(1.3g, 2.0mmol)의 교반 용액에 물(10.0mL) 중 수산화리튬(103mg, 4.0mmol)의 용액을 첨가하고 2h 동안 연속 교반하였다. 종료 시 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 에테르로 세척하였다(30mL X 3). 수성층을 1N HCl로 산성화하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 에테르 및 펜탄 세척 후 미정제 산물로 38(1g, 83%)을 산출하였다. LCMS: 425.15(M + 1)+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ13.3(s, 1H), 8.24(s, 2H), 8.12(d, 1H, J=8Hz), 7.78(t, 1H, J=8Hz), 7.67(d, 1H, J=8.4Hz), 7.04(s, 1H), 5.13(s, 1H), 3.25(s, 3H).
단계 2: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)-[1,1'비페닐]-4-일)-3-(트리플루오로 메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (39)의 합성
RT에서 DMSO(5mL) 중 화합물 38(0.2g, 0.471mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.14mL, 1.41mmol) 및 트리에틸아민(0.126mL, 0.942mmol)의 교반 용액에 Pybop(0.360g, 0.706mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 이용하여 정제하고 39(15mg, 6%)를 산출하였다. LCMS: 496.25(M + 1)+; 1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ8.23(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8Hz), 8.01(d, 1H, J=7.6Hz), 7.88(d, 1H, J=8.4Hz), 7.78(t, 3H, J=8Hz), 7.64(d, 2H, J=8Hz), 6.84(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.5(t, 2H, J = 4.8Hz), 3.49(d, 2H, J=4.8Hz), 3.20(s, 3H), 2.9(s, 6H).
실시예 19: 2-(디메틸아미노)에틸 2-(4-브로모-5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (40)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 40을 2-(디메틸아미노)에틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 아세테이트 39로부터 제조한다.
실시예 20: 메틸티오메틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (41)의 합성
DMF(5mL) 중 화합물 38(0.2g, 0.471mmol), 클로로메틸메틸설판(0182g, 1.89mmol) 및 탄산칼륨(0.324g, 2.36mmol)의 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반한 뒤 10h 동안 100℃로 가열하였다. 종료 시 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 41(15mg, 7%)을 산출하였다. LCMS: 485.20(M + 1)+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.26(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=7.2Hz), 7.99(d, 1H, J=8Hz), 7.93(d, 2H, J=8.4Hz), 7.8-7.6(m, 3H), 6.75(s, 1H), 5.10-5.25(m, 2H), 3.45-3.3(m, 2H), 3.30(s, 3H), 1.78(s, 3H).
실시예 21: 메틸티오메틸 2-(4-브로모-5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (42)의 합성
N-브로모숙신이미드를 이용한 브롬화 후, 표제 화합물 42를 메틸티오메틸 2-(5-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 41로부터 제조한다.
실시예 22: 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (48)의 합성
단계 1: 1-(5-브로모푸란-2-일)에탄온) (43)의 합성
화합물 4(5.0g, 45.45mmol) 및 DMF(50mL)의 교반 용액에 NBS(8.8g, 50mmol)를 교반 하에 실온에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의하면 50% 원료가 남아 있었다. 반응 혼합물을 냉수 내로 붓고 화합물을 디에틸 에테르(150mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 유출액으로 n-헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하고 화합물 43(2.4g, 28%)을 백색 고체로 산출하였다.
단계 2: 1-(5-브로모푸란-2-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 (44)의 합성
-78℃에서 THF(60mL) 중 화합물 43(4.8g, 25.4mmol)의 교반 용액에 LiHMDS(38mL, 38.1mmol)를 적가하고 반응을 -78℃에서 1h 동안 교반하였다. 이어서 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(4.5g, 38.1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 실온으로 점차적으로 가온되도록 놔두고 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 냉수(50mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 화합물 44(5g, 69%)를 백색 고체로 산출하였다.
단계 3: 에틸 2-(5-(5-브로모푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (45)의 합성
화합물 44(4g, 14.0mmol), 에틸 2-히드라지닐아세테이트(2.37g, 15.0mmol) 및 메탄올(60mL)의 혼합물을 1.5h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 물(100mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 유출액으로 n-헥산 중에 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하고 분리된 이성질체 45(1.2g, 24%)를 산출하였다.
단계 4: 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸티오)페닐)푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (46)의 합성
DMF(50mL) 중 화합물 45(1.25g, 3.42mmol) 및 (3-(메틸티오)페닐)붕산(1.15g, 6.84mmol)의 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(390mg, 0.34mmol)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 탈기한 후 탄산나트륨(0.91g, 8.56mmol)를 첨가하였다. 반응을 다시 30분 동안 아르곤으로 탈기하고, 3h 동안 90℃로 가열하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 제거하고 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(50mL X 3) 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고(50mL X 2), 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 유출액으로 n-헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 정제하고 화합물 46(1g, 71%)을 산출하였다.
단계 5: 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (47)의 합성
DCM(150mL) 중 화합물 46(1g, 2.44mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA(1.26g, 7.31mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고 물로 세척하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 유출액으로 40% 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 이용하여 정제하고 47(0.5g, 46%)을 산출하였다. LCMS: 443.20(M + 1)+; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ8.19(s, 1H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.65-7.62(t, J=7.8Hz, 1H), 6.92-9.91(d, J=3.2Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.77-6.76(d, J=3.6Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.27-4.22(q, J=7.06Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 1.21-1.18(t, J=7Hz, 3H).
단계 6: 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (48)의 합성
THF(5.0mL) 중 화합물 47(0.5g, 1.13mmol)의 교반 용액에 물(5.0mL) 중 수산화리튬(41mg, 1.69mmol)를 첨가하고 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 종료 시 용매를 감압 하에 제거하고 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 디에틸에테르로 추출하였다(30mL X 3). 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH=3) 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다(50mL X 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 에테르 및 펜탄 세척 후 미정제 산물로 48(0.4g, 86%)을 산출하였다. LCMS: 415.10(M + 1)+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ13.50(br, 1H), 8.28(s, 1H), 8.13-8.11(d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.87(d, J=8Hz, 1H), 7.76-7.72(t, J=8Hz, 1H), 7.41-7.40(d, J=3.6Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.19-7.18(d, J=3.6Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 3.30(s, 3H).
실시예 23: 에틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (49)의 합성
i-PrOH(50mL) 중 18(1당량)의 용액에 5방울의 진한 H2SO4을 첨가하고 반응을 16h 동안 90℃로 가열하였다: 미정제 TLC 및 LCMS는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 원하는 에스테르의 형성을 보여주면서 100mg의 49를 산출하였다. LCMS: 473.6(M + 1)+.
실시예 24: 에틸 2-(5-(5-(4-(히드록시메틸)-3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (50)의 합성
2h 동안 80℃에서 20mL의 DMF 중 2당량의 보로네이트, 0.1당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 2.5당량의 Na2CO3와 15(300mg)의 Suzuki 커플링으로 컬럼 정제 후 160mg의 화합물 50을 산출하였다. LCMS: 489.10(M + 1)+.
실시예 25: 에틸 2-(5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (51)의 합성
2h 동안 80℃에서 20mL의 DMF 중 2당량의 보로네이트, 0.1당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 2.5당량의 Na2CO3와 35(300mg)의 Suzuki 커플링으로 컬럼 정제 후 100mg의 화합물 51을 산출하였다. LCMS: 483.20(M + 1)+.
실시예 26: 클로로메틸 2-(5-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-일)-3-(트리플루오로 메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (52)의 합성
상기에 나타낸 바와 같은 클로로메틸설퍼릴 클로라이드를 이용한 카르복실산 18의 에스테르화로 클로로메틸 에스테르 52를 산출하였다. LCMS: 479.2(M + 1)+.
실시예 27: RNA 추출
세포들에 QIAzol® 용해 시약(QIAGEN 카탈로그 번호 79306)을 첨가한다. 세포들을 긁어내어 Falcon 폴리프로필렌 튜브 내로 넣는다. 실온에서 5분 동안 방치한다. 1ml의 세포들을 마이크로원심분리 튜브들로 첨가한다. 200㎕의 클로로포름을 첨가하고, 소용돌이시키고, 5분 동안 방치한다. 14,000RPM에서 15분 동안 4℃에서 원심분리한다. 동일 부피의 70% ETOH(DEPC수로 희석됨)을 첨가한다. 600㎕를 RNeasy® Mini 키트(QIAGEN 카탈로그 번호 74106)의 RNeasy® 컬럼에 첨가하고, 1분 동안 실온에서 14,000RPM에서 원심분리하고 유출액을 버린다. 나머지 표본을 컬럼에 첨가하고, 원심분리하고, 유출액을 버린다. RNeasy® Mini 키트의 RW1 완충액 350㎕를 컬럼에 첨가하고, 1분 동안 실온에서 원심분리하고, 유출액을 버린다. DNase I 스톡 용액을 제조하고, 550㎕의 물을 DNase에 첨가하고, 각각의 표본에 대해 10㎕의 DNase를 70㎕의 완충액 RDD에 첨가하고, 혼합하고, 80㎕을 컬럼에 첨가하고 15분 동안 방치하여 RNase가 없는 DNase Set(QIAGEN 카탈로그 번호 79254)로 컬럼을 DNase 처리한다. 350㎕의 RW1 완충액을 컬럼에 첨가하고, 1분 동안 원심분리하고, 유출액을 버린다. 500㎕의 RPE 완충액을 컬럼에 첨가하고, 1분 동안 원심분리하고 유출액을 버린다. 500㎕의 RPE 완충액을 컬럼에 첨가하고, 1분 동안 원심분리하고, 유출액을 버린다. 컬럼을 깨끗한 2.0ml 마이크로원심분리 튜브 내에 넣고 2분 동안 원심분리한다. 컬럼을 마이크로원심분리 튜브 내에 넣고, 50㎕의 물을 첨가하고, 컬럼을 2분 동안 놔두고, 1분 동안 원심분리한다.
정량적 PCR
각질세포들 및 섬유아세포들에서 MMP, TNFα, TIMP, IL-8, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, 데코린, 및 LXRα/β 유전자 발현의 평가를 위한 정량적 PCR을 위해 TaqMan 기술을 이용한다.
TaqMan 역전사효소 시약들(Applied Biosystems 카탈로그 번호 N808-0234)의 이용 조건들: 10x RT 완충액: 10㎕, MgCl2 용액: 22㎕, DNTP 혼합물: 20㎕, 랜덤 헥사머들: 5㎕, Multi Scribe RT: 2.5㎕, RNase 저해제: 2.5㎕, 2㎍ RNA. 유전자증폭기: 25℃-10분, 48℃-30분, 95℃-5분.
QuantiTect Multiplex PCR 키트(QIAGEN 카탈로그 번호 204543)로 TaqMan을 설정한다: 2 x 마스터 혼합물: 25㎕; 단일 튜브 분석: 2.5㎕; Applied Biosystems 프라이머들 탐침 세트(부품 번호 4308329)-18S 전방 프라이머: 0.25㎕, 18S 후방 프라이머: 0.25㎕, 18S 탐침: 0.25㎕; 물로 50㎕가 되도록 맞춤; 5㎕ cDNA. 유전자증폭기: 50℃-2분, 95℃-10분, 95℃-15초, 60℃-1분.
실시예 28: LXR 수용체들의 발현 유도
Clonetics® 정상 인간 표피 각질세포들(NHEKs)을 Cambrex Bio Science, Inc.에서 입수한다. 증식하는 T-25(C2503TA25)를 풀링하고, 신생 각질세포들을 Clonetics® KGM-2 무혈청 배지(CC-3107) 중에 증식시키고 권장 Clonetics® ReagentPack™(CC-5034)을 이용하여 필요에 따라 계대 배양한다. 배지 중 감광성 성분으로 인해, 모든 조작들은 저광량 하에 수행한다.
실험들을 위해, 160만개 NHEK 세포들을 100mm 접시들 상 성장 배지에 접종하고, ~75% 융합성으로 자라도록 두었다. 처리 당일에 접시들을 히드로코르티손을 제외한 KGM-2로 1회 헹구었다; 이어서 본원에 기재된 운반체(0.1% DMSO) 또는 1μM 또는 LXR 작용제를 히드로코르티손 결핍 KGM-2 중에 6h 동안 첨가한다. 6h 후, 처리 배지를 일시적으로 제거하고, 접시들을 Dulbecco 인산염 완충 식염수로 세척한 뒤, 처리물들의 절반을 Stratagene UV Stratalinker® 2400을 이용하여 8J/m2 의 자외선에 노출시킨다. 처리물들을 교체하고, 18h 후 표본들을 TRIzol®D 시약(Invitrogen)을 이용한 RNA 처리를 위해 수확한다.
RNA를 상술된 바와 같이 추출한다. NHEK들의 UV 조사는 LXRα의 발현을 약간 감소시켰다. LXR 조정제(1μM)를 이용한 각질세포들의 처리는 UV-미노출 및 UV-노출 각질세포들 모두에서 LXRα의 발현을 유도한다. NHEK들의 UV 처리는 LXRβ 발현을 하향조절하며, LXRβ 발현의 상기 UV-매개 저해는 LXR 조정제를 이용한 처리로 역전된다. 따라서, LXR 조정제에 의한 UV-노출 각질세포들에서 두 LXR 수용체들의 발현 유도는 LXT 조정제의 유효성을 시사한다. 또한, LXR 조정제들은 UV-노출 각질세포들/피부가 그 효과들에 더 반응성이 되도록 도울 수 있다.
Gal4 LXRβ 공동-형질감염 분석
HEK 293 세포들의 일시적 형질감염을 위해, 96웰 접시들 내로 6 x 103 세포들을 접종하였다. 각각의 웰에 25ng의 5 x UAS-루시퍼라아제 리포터(pG5luc) 및 25ng의 pM 인간 LXRβ(AA 153-461) LBD 플라스미드를 Fugene 6 시약(Roche; Indianapolis, IN)을 이용하여 형질감염시켰다. 키메라성 단백질을 화합물들에 대해 농도 반응성 방식으로(0.01 - 10μM) Gal4-반응성 루시퍼라아제 리포터 플라스미드를 트랜스 활성화하는 능력에 대해 평가하였다. 각각의 용량 농도에서의 루시퍼라아제 활성을 3회씩 표준 기질 시약들(BD Biosciences; San Diego, CA)을 이용하여 측정하였다. 데이터를 상대 밝기 단위들로 표현하고, 표 1에서 아래에 나타낸다.
LXRβ Gal 융합 분석에서 LXR 조정제들에 대한 EC50값들.
실시예 29: ABCG1 발현
NHEK들(Cambrex/Lanza, Walkersville, MD)을 공급업체의 권장사항들에 따라 배양하였다. 일반적으로 세포들을 트립신 처리하고, 0일째에 접종하고, 1일째에 화합물들(1μM)로 처리하였다. 세포들을 2일째에 PBS 세척 후 배양 세포들에 직접 첨가된 용해 완충액(AppliedBiosystems/Ambion, Foster City, CA)으로 수확하였다. NHEK들은 공급업체의 프로토콜대로 Qiagen RNeasy RNA 정제 컬럼(Qiagen, Hilden, Germany)을 이용한 RNA 정제를 위해 이용하거나 또는 "Cell-to-cDNA" 용해 완충액(Ambion, Foster City, CA)을 이용해서 직접 cDNA로 가공하였다. RNA를 단리하고 실시간 PCR로 분석된 ABCG1 유전자 발현을 화학식 I-VI의 세 화합물들인 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C에 대해 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C는 인간 각질세포들에서 ABCG1을 유도한다.
실시예 30: TNF알파 발현
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK들을 처리하고 RNA를 추출하였다. 각질세포들의 UV 노출은 TNFα 발현 유도를 야기한다. 본원에 기재된 LXR 작용제의 존재 하에 UV-유도된 TNFα 발현의 발현 감소는 피부 섬유아세포들의 더 적은 활성화 및 피부 매트릭스를 분해하는 메탈로프로테아제들의 더 적은 생성을 시사한다.
실시예 31: MMP3 발현
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK들을 처리하고 RNA를 추출하였다. 각질세포들의 UV 노출은 MMP3 발현 유도를 야기한다. 본원에 기재된 LXR 작용제의 존재 하에 UV-유도된 MMP-3 발현의 발현 감소는 피부 매트릭스의 분해 감소를 시사한다.
실시예 32: TIMP1 발현
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK들을 처리하고 RNA를 추출하였다. 각질세포들의 UV 노출은 TIMP1 발현의 발현 기저 수준의 감소를 야기한다. 본원에 기재된 LXR 작용제의 존재 하에 UV-유도된 TIMP1 발현의 발현 감소는 메탈로프로테아제 활성들을 중화하여 MMP들의 작용으로부터 피부 매트릭스의 보호를 일으키는 것으로 예상된다.
실시예 33: IL-8 발현
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK들을 처리하고 RNA를 추출하였다. 각질세포들의 UV 노출은 IL-8 발현 유도를 야기한다. IL-8은 화학 주성 분자로, 본원에 기재된 LXR 작용제의 존재 하에 UV-유도된 IL-8 발현의 발현 감소는 활성화된 호중구들의 피부 내로의 모집을 더 적게 일으키는 것으로 예상된다. 활성 호중구들도 광노화에서 피부 매트릭스를 분해하는 엘라스타아제 및 MMP들의 원천이다.
실시예 34: 지질들의 합성
광노화 또는 광손상된 피부는 손상된 표피 장벽 기능을 나타낸다. ABCA12는 피부 표피의 장벽 기능의 유지 및 발생을 위해 필수적인 지질 전달체이다. 따라서 LXR 리간드들은 콜레스테롤 및 지질 유입에 필요한 ABC 전달체 패밀리 구성원들 및 지질 결합 단백질들의 발현을 유도함으로써 지질들의 합성 및 이들의 표피 층판소체들 내로의 로딩을 유도할 수 있다. 이들 유전자 조절들은 또한 LXR 리간드들이 강력한 항-건조 치료 효과를 나타내어 표피의 장벽 기능 악화를 야기하고 다른 심각한 피부 병태들을 개시하는데 관여하는 노화 피부의 주요 증상들 중 하나를 완화할 수 있음을 시사한다.
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK 세포들을 처리하고 RNA를 추출하였다. 각질세포들의 UV 노출은 UV-노출 각질세포들에서 ABCA12 발현의 하향조절을 유도한다. 본원에 기재된 LXR 작용제 처리에 의한 UV-유도된 ABCA12 발현의 발현 역전은 광노화된 피부에서 표피의 장벽 기능을 정상화할 것으로 예상된다. 개선된 표피의 장벽 기능은 광손상된/광노화된 피부의 특징인 피부 건조를 감소시키는 것으로 예상된다. 개선된 표피의 장벽 기능은 광손상된/광노화된 피부의 특징인 피부 건조를 감소시키는 것으로 예상된다.
실시예 35: 콜라겐
광노화되고 생활 연령으로 노화된 피부는 감소된 수준들의 콜라겐을 나타낸다. 콜라겐은 세포뿐만 아니라 피부 매트릭스 구조들에 강성을 부여하는데 필요한 세포외 매트릭스의 성분이다. 콜라겐 분자들은 피부의 정상 구조에 필요한 콜라겐 피브릴들의 형태로 배열된다. 콜라겐의 상기 피브릴 구조는 노화된/주름진 피부에서 분해된다. 따라서 콜라겐 피브릴 구조의 복원은 또한 광손상된/광노화된 피부의 치료적 개선을 일으키는 것으로 예상된다.
데코린은 콜라겐 I과 연합되는 세포외 매트릭스 성분이다. 또한, 데코린-콜라겐 상호작용은 콜라겐 피브릴 형성에 필요하다. 다시 말하면, 데코린은 콜라겐 I 피브릴형성의 중요 조절자이다. 따라서 UV-노출된 광손상 피부에서 데코린 발현의 증가는 피부 느슨함 및 주름들을 개선할 수 있는 공정인 콜라겐 피브릴들의 생성을 유도하는 것으로 예상된다.
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK 세포들을 처리하고 RNA를 추출하였다. NHEK들의 UV 노출은 데코린 발현의 저해를 유도한다. 본원에 기재된 LXR 작용제 처리에 의한 UVB-매개 데코린 발현의 저해 역전은 UV-노출된 각질세포들에서 데코린 발현을 정상화할 것으로 예상된다. 데코린 발현의 유도는 세포외 매트릭스 형성을 일으키는 것으로 예상된다.
실시예 36: MMP1 발현
BJ 세포주(ATCC # CRL-2522)를 ATCC에서 입수된다. 이는 원래 포피에서 유래된 정상 인간 섬유아세포 세포주이며, 배양 중 80-90회 모집단 배가의 연장된 수명을 나타낸다. 세포들을 페니실린-스트렙토마이신, 1.0mM 나트륨 피루베이트, 0.1mM 비필수 아미노산들, 2mM GlutaMAX-1™ 및 10% HyClone 소 태아 혈청(FBS)이 보강된 Eagle's BSS(EMEM) 함유 Eagle 최소 필수 배지 중에 유지한다. 혈청을 제외하고, 모든 시약들은 Invitrogen에서 입수된다. 세포들을 1주 2회 0.05% 트립신-EDTA로 계대 배양하고, 37℃ 및 5% CO2에서 가습 인큐베이터 내에서 유지한다.
실험들을 위해, 500만개 BJ 세포들을 성장 배지 중 150mm 접시들에 접종한다. 다음 날, 페놀 레드 함유 성장 배지를 제거하고, 플레이트들을 혈청 없는 페놀 레드 비함유 EMEM으로 한 번 헹군다. 실험 배지는 HyClone FBS 대신 5% 지단백질 결핍 혈청(Sigma S-5394)이 첨가 보강된 상술된 바와 같은 페놀 레드 비함유 EMEM이다.
본원에 기재된 DMSO 운반체(0.1%) 또는 1μM 또는 LXR 작용제를 6h 동안 접시들에 첨가한다; 이 때, 5ng/ml rhTNFα(R&D 210-TA)를 처리물들의 절반에 첨가한다. 표본들을 18h 후 TRIzol®로 수확하고 처리한다.
RNA를 상술된 바와 같이 추출한다. BJ 인간 섬유아세포들의 TNFα 처리는 MMP1 발현의 유도를 일으킨다. MMP1은 피부 매트릭스 콜라겐의 주요 파괴자이므로, 본원에 기재된 LXR 작용제를 이용한 인간 섬유아세포들의 처리 시 TNFα 유도된 MMP1 발현의 저해는 피부 매트릭스의 분해를 감소시키는 것으로 예상된다.
실시예 37: MMP3 발현
실시예 27에 기재된 바와 같이 BJ 세포들을 처리하고 RNA를 추출하였다. BJ 인간 섬유아세포들의 TNFα 처리는 MMP3 발현 유도를 일으킨다. 본원에 기재된 바와 같은 LXR 작용제를 이용한 인간 섬유아세포들의 처리 시 TNFα-유도된 MMP-3 발현의 저해는 피부 매트릭스에서 분해 감소를 일으키는 것으로 예상된다.
실시예 38: TIMP1 발현
실시예 27에 기재된 바와 같이 BJ 세포들을 처리하고 RNA를 추출하였다. 인간 BJ 섬유아세포들의 TNFα 노출은 TIMP1 발현의 기저 수준 발현을 감소시키지 않는다. TNFα-미노출뿐만 아니라 TNFα-노출 섬유아세포들 모두에서 TIMP1 발현을 유도하는 본원에 기재된 LXR 작용제는 메탈로프로테아제 활성들을 중화하여 MMP들의 작용으로부터 피부 매트리스의 보호를 야기하는 것으로 예상된다.
실시예 39: 세라미드 및 지질 이차 메신저 스핑고지질들의 생합성 경로
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK 세포들을 처리하고 RNA를 추출한다. 세라미드는 분화된 각질세포들에서 주요 지질들 중 하나이며, 피부 장벽 기능에 중추적 역할을 담당한다. 생활 연령으로 노화된 피부 및 젊은 피부의 비교는 나이와 더불어 세라미드 함량 감소를 드러내었다. 세라미드 함량 감소는 감소된 각질세포 분화뿐만 아니라 생활 연령으로 노화에서 감소된 세라미드 합성효소 및 스핑고미엘린(SM) 포스포디에스터라아제 활성들로 인해 일어날 수 있다. 세린 팔미토일트랜스퍼라아제(SPTLC1)는 세린 및 팔미토일-CoA로부터 스핑가닌의 형성을 촉매한다. 세라미드 합성효소(LASS2)는 스핑가닌을 세라미드로 전환한다. SM 포스포디에스터라아제(SMPD)도 SM으로부터 세라미드를 생성하며, 산 세라미다아제(ASAH1)는 세라미드로부터 지질 이차 메신저 스핑고신을 생성한다.
본원에 기재된 LXR 작용제에 의한 세라미드 및 지질 이차 메신저 스핑고지질들의 생합성 경로에 관여하는 효소들의 발현 유도는 치료적 유효성을 시사한다. 세라미드들 및 다른 스핑고지질들은 각질세포 증식, 분화 및 표피탈락에 관여하므로, 스핑고지질들의 합성에 관여하는 효소들의 발현 증가는 이들 공정들을 돕고 스핑고지질 생성 감소에서 기인하는 표피 문제들(건조한 피부, 각질세포 증식 및 분화 감소, 작은 비늘들)을 완화할 수 있다.
실시예 40: 각질세포들에서 항산화제 활성들
실시예 27에 기재된 바와 같이 NHEK 세포들을 처리하고 RNA를 추출한다. 가능한 모든 경우에서 일생을 통한 자유 라디칼들의 축적으로 인한 표피 및 진피 모두에서의 UV-매개 누적 산화성 손상도 세포 노화를 촉진한다. 자유 라디칼들 또는 반응성 산소 종들은 지질들, 단백질 및 DNA에 손상을 초래하고, 세포들이 노화-유사 단계로 들어가도록 유도한다. 나이와 더불어 피부에서의 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 카탈라아제 및 글루타티온 페록시다아제를 포함하는 항산화제 효소들의 감소를 설명하는 여러 보고들이 있다.
본원에 기재된 LXR 작용제에 의한 각질세포들의 항산화제 활성들에 관여하는 효소들의 발현, 예로 항산화제 효소들, 글루타티온 페록시다아제(GPX3), 티오레독신 환원효소, 글루타티온 화원효소 및 카탈라아제의 발현에 관여하는 효소들의 발현 유도는 치료적 유효성을 시사한다. LXR 조정제들은 신체의 자유-라디칼 공격에 대한 방어 시스템을 증가시키며, 이는 피부 세포 단백질들, 지질들 및 DNA 상에서 과산화수소 및 자유-라디칼들로 인한 손상을 감소시킬 수 있다.
실시예 41: 마우스 귀의 알러지성 접촉성 피부염
마우스 접촉성 피부염 모델(귀 부종 모델)은 LXR 활성화제들의 국소 적용의 피부 염증에 대한 효과 분석을 위해 앞서 이용되었다(Fowler 등. J Invest Dermatol 120:246(2003)). 자극성 접촉 피부염을 유도하기 위해 왼쪽 귀들의 내부 및 외부 표면(각 표면 10㎕, 총 20㎕) 모두에 포르폴 12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA)를 국소 적용하였다. 아세톤만(운반체)을 오른쪽 귀들에 적용하였다. PMA 적용 30분 전 및 15분 후, 20㎕의 평가 화합물들을 왼쪽 귀의 두 표면들에 모두(총 40㎕) 적용하였다. 동일한 처리들을 20㎕의 양성 대조군 0.05% 클로베타솔로 수행하였으며, 운반체군에는 아세톤만 적용되었다. 6h 후, 혈액 표본들(대략 60㎕)을 6h 시점에 5마리 마우스들(각각의 군에서)의 안와후 신경얼기로부터 항응고제로 K2EDTA 용액을 함유하는 표지된 마이크로튜브들 내로 수집하였다. 4±2℃에서 10분 동안 4000rpm에서 원심분리에 의해 혈장을 즉시 수확하고 생체분석 시까지 -70℃ 미만에 보관하였다. PMA에 의해 유도되는 염증성 손상을 처리된 왼쪽 귀 대 운반체 처리된 오른쪽 귀에서의 귀 두께 및/또는 귀 중량의 증가 백분율로 평가하였다. 귀 두께를 디지털 캘리퍼로 측정한 뒤 전체 귀 중량을 측정하여 귀 중량들의 변화들을 확인하였다. 염증 정도는 하기 식에 따라 정량하였다: 귀 부종(%) =100 x (a-b)/b, 식 중, a는 왼쪽(처리된) 귀의 두께/중량이고, b는 오른쪽(미처리 대조군) 귀의 두께/중량이다. 귀 두께/중량의 평가를 위한 표본들을 수득한 뒤, 새로 제조된 인산염 완충 식염수 중 4% 파라포름알데히드에서의 일상적 조직병리 고정을 위해 주변 부위들에서 생검들을 수득하였다. 클로베타솔(다양한 피부 장애들을 치료하는데 이용되는 코르티코스테로이드) 대비 화합물 A에 대한 귀 부종 및 귀 중량을 도 2에 나타낸다. 화합물 A는 마우스 접촉성 피부염 모델에서 귀 부종 및 중량을 감소시킨다.
실시예 42: 경도 내지 중등도 만성 판 건선 환자들에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물들의 안전성 및 유효성의 II상 임상 시험
본 II상 시험의 목적은 경도 내지 중등도 만성 판 건선 환자들에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 국소 투여의 안전성 및 유효성을 조사하기 위한 것이다.
환자들: 적격 대상체들은 18세 이상의 남성 및 여성이 된다.
기준:
포함 기준:
ㆍ적어도 6개월의 기간을 갖는 경등 내지 중등도 만성 판 건선(심상성 건선);
ㆍ적어도 9cm2의 표적 판.
제외 기준:
ㆍ만성 판 건선의 "반동" 또는 "발적"을 나타냄;
ㆍ비-판형 건선;
ㆍ현재 건선성 관절염이 있거나 그 이력이 있음;
ㆍ현재의 약물로 유도된 건선임;
ㆍ최근 6개월 내에 건선에 대한 전신 치료를 받은 적이 있거나 현재 전신 치료 중임;
ㆍ최근 3개월 내에 광치료를 받은 적이 있거나 현재 건선에 대해 광치료 중임.
연구 설계:
ㆍ할당: 무작위
ㆍ종점 분류: 안전성/유효성 연구
ㆍ개입 모델: 병렬 지정
ㆍ차단: 이중 맹검(대상체, 연구자)
ㆍ일차 목적: 치료
일차 결과 척도들:
ㆍ표적 판 중증도 스코어(TPSS)에서 4주째에 기준선으로부터의 변화 백분율
이차 결과 척도들:
ㆍ1, 2, 3 및 4주째에 "완치"(0) 또는 "거의 완치"(1) 건선 반응의 치료 영역 전체 중증도를 나타내는 대상체들의 비율;
ㆍ1, 2, 3 및 4주째 건선 스코어의 치료 영역 전체 중증도에서 기준선으로부터 2단계들 이상의 차이를 갖는 대상체들의 비율;
ㆍ표적 판 면적에서 1, 2, 3 및 4주째에 기준선으로부터의 변화 백분율;
ㆍ홍반, 경화, 및 비늘벗음에 대해 TPSS 부분스코어에서 1, 2, 3 및 4주째에 기준선으로부터의 변화 백분율;
ㆍ1, 2 및 3주째에 TPSS에서 기준선으로부터의 변화 백분율
ㆍ1, 2, 3 및 4주째에 치료 영역 가려움 중증도 항목(ISI)에서의 실제값 및 기준선으로부터의 변화
ㆍ4주째에 연구 약제(PSSM) 반응 카테고리에서 각각 환자 만족에 속하는 대상체들의 비율
ㆍ4주 치료에 걸쳐 관찰되고 보고되는 투여 부위 유해 사례들의 발생율, 성질 및 중증도
ㆍ4주 치료에 걸쳐 치료 영역에서 건선성 또는 병소 주변 피부의 화상/따가움의 발생율 및 중증도
ㆍ4주 치료에 걸쳐 Draize 스코어링에 의해 측정되는 치료 영역에서의 병소 주변 피부 반응들의 발생율 및 중증도
ㆍ4주 치료에 걸친 유해 사례들의 발생율 및 중증도
ㆍ4주 치료에 걸쳐 임상적 실험 측정 문제들의 발생율 및 임상 실험 측정값들에서 기준선으로부터의 변화
ㆍ4주 치료에 걸쳐 기준선으로부터 신체 검사에서의 임상적으로 유의한 변화들의 발생율
ㆍ4주 치료에 걸쳐 활력 징후(혈압 및 심박) 문제들의 발생율 및 활력 징후 척도들에서 기준선으로부터의 변화
ㆍ4주 치료에 걸쳐 심전도(ECG) 문제들의 발생율 및 ECG 측정값들에서 기준선으로부터의 변화
ㆍ4주(29일)째에 혈액 표본 채집으로부터의 혈장 CP-690, 550 농도들
| 치료 군들 | 지정된 개입들 |
| 치료군 A: 실험 개입: 약물: 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 연고 1 |
약물: 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 연고 1 연고 1, 4주간 1일 2회 |
| 치료군 B: 위약 대조군 개입: 약물: 전달체 1 |
약물: 전달체 1 전달체 1, 4주간 1일 2회 |
| 치료군 C: 실험 개입: 약물: 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 연고 2 |
약물: 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 연고 2 2% CP-690, 550 연고 2, 4주간 1일 2회 |
| 치료군 D: 위약 대조군 개입: 약물: 전달체 2 |
약물: 전달체 2 전달체 2, 4주간 1일 2회 |
본원에서 실시예들 및 구현예들은 오직 예시적 목적들로 기재되며, 일부 구현예들에서 다양한 개질들 또는 변화들이 본 개시의 범위와 첨부되는 특허청구범위의 범위 내에 포함될 것이다.
Claims (46)
- 화학식 E의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
[화학식 E]
식 중,
A 및 B는 각각 질소이고, 여기서 A 및 B는 서로 결합되어 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합이고;
L2는 -CH2-이고;
R1은 -CF3이고;
R2는 -C(=O)OR9이고;
R3은 수소 또는 브로모이고;
R4는 페닐이고; 여기서 페닐은 적어도 하나의 R11로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬이고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
R11은 독립적으로 -OH로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -SO2R10임. - 청구항 1에 있어서, R4는 페닐이고; 여기서 페닐은 하나의 R11로 치환되는 화합물.
- 청구항 2에 있어서, R11은 -SO2R10이고 R10은 -CH3인 화합물.
- 다음 구조를 가지는 화합물:
; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
- 하기로부터 선택되는 화합물:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
- 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 결합제, 및
청구항 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하고,
흉터, 건선, 피부염, 습진, 두드러기, 빨간 코, 화상들, 또는 여드름의 치료에 사용하기 위한
약학 조성물. - 삭제
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