CN104151300B - 一组2,3-二取代的苯并喹唑啉类的肝x受体的激动剂及用途 - Google Patents

一组2,3-二取代的苯并喹唑啉类的肝x受体的激动剂及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一组作为肝X受体的激动剂的新型化合物及含有该类化合物或其可药用盐的药物组合物，还涉及制备该类化合物及其组合物的方法。本发明公开了该类化合物作为药理活性物质的用途，特别是在治疗动脉粥样硬化、高血压、高血脂、高胆固醇血症、冠心病等心血管疾病，和肥胖、糖尿病、代谢综合征，阿尔茨海默等神经退行性疾病以及免疫相关疾病等方面具有重要用途。

Description

一组2,3-二取代的苯并喹唑啉类的肝X受体的激动剂及用途
技术领域
本发明涉及一组2,3-二取代的苯并喹唑啉类化合物及制备方法，特别涉及其作为肝X受体的激动剂及用途。
本发明还涉及所述化合物的药物组合物。
背景技术
肝X受体(Liver X receptors，LXRs)是由配体激活的转录因子，属于核受体超家族成员。LXRs最初由Willy于1994年从人肝cDNA文库中分离得到(P.J.Willy等人，LXR，anuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway,Genes Dev9(1995)：1033-1045.)，其与视黄醇类X受体(Retinoid X receptor，RXR)形成异源二聚体，在与配体结合时，通过与靶基因的调控区域结合，激活靶基因的表达。由于起初没有发现LXRs的天然配体，LXRs也被称为“孤儿受体”。LXR亚家族包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两个异构体，二者功能相似并且无论在DNA结合域(DNA binding domain，DBD)还是在配体结合域(ligand binding domain，LBD)，氨基酸序列上均具有78％的相似性(S.M.Ulven等人，LXR is crucial in lipid metabolism，Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids73(2005)：59-63.)。
LXR的内源性激动剂是氧化类胆固醇的衍生物，也称作氧固醇(oxysterol)，如24(S)，25-EC和22(R)-HC(J.M.Lehmann等人，Activation of the nuclear receptor LXR byoxysterols defines a new hormone response pathway,J Biol Chem272(1997)：3137-3140.和J.L.Collins等人,Identification of a nonsteroidal liver X receptoragonist through parallel array synthesis of tertiary amines，J Med Chem45(2002)：1963-1966.)。大部分氧固醇具有LXRα和LXRβ二者的激动剂性质。除了天然的激动剂之外，合成类化合物如TO901317和GW3965，它们在LXRα和LXRβ上同样具有激动活性(J.R.Schultz等人，Role of LXRs in control of lipogenesis，Genes Dev14(2000)：2831-2838.和J.L.Collins等人，Identification of a nonsteroidal liver X receptoragonist through parallel array synthesis of tertiary amines，J Med Chem45(2002)：1963-1966.)。LXR调控参与多种细胞中胆固醇代谢相关的诸多靶基因的表达，已成为细胞内固醇水平的关键感应元件。在胆固醇过载的时候，LXR触发各种适应机制来调节体内的胆固醇水平，包括促进胆固醇逆转运，促进胆汁胆固醇的分泌，抑制肠内对于食物中胆固醇的吸收，以及抑制胆固醇的从头合成等方面，对于维持机体胆固醇内环境稳态起到重要的作用。另外，LXRs还参与调节机体其他生理活动，包括糖代谢、脂肪酸代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等。
LXR对胆固醇转运及代谢的调节
在机体内使胆固醇消除几乎全部依靠肝脏来完成，其他组织中多余的胆固醇必须由高密度脂蛋白(HDL)和不携带脂质的载脂蛋白转运至肝脏进而分泌到胆汁中，这个过程被称作胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport，RCT)。最初发现LXR能够维持机体胆固醇稳态，就表明了LXR可以调控胆固醇逆转运过程(S.M.Ulven等人，LXR is crucialin lipid metabolism，Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids73(2005)：59-63.)。大量结果证实，LXR的调控几乎涉及整个RCT过程。首先，ATP-结合盒转运蛋白A1(ABCA1)和ABCG1两个转运蛋白将胆固醇从细胞中外排，ABCA1主要将胆固醇和磷脂从细胞膜转运至无脂质的载脂蛋白A-1(apolipoproteinA-I，apoA-I)，这个过程对于肝脏中新生的HDL颗粒的形成至关重要。另外，ABCG1可以将胆固醇转运至HDL(C.Cavelier等人，Lipid efflux bythe ATP-binding cassette transporters ABCA1and ABCG1，Biochim Biophys Acta1761(2006)：655-666)。在人类和啮齿动物中，LXRα和LXRβ均可以通过LXRE上调ABCA1和ABCG1基因的表达(P.Costet等人，Sterol-dependent transactivation of the ABC1promoter bythe liver X receptor／retinoid X receptor,J Biol Chem275(2000)：28240-28245.)。在人类中，ABCA1基因的突变导致高度致动脉粥样化的脂蛋白特征(Singaraja RR，BurnhamLR，Visscher H，Kastelein JJ，Hayden MREfflux and atherosclerosis：the clinicaland biochemical impact of variations in the ABCA1 gene.Arterioscler ThrombVasc Biol23(2003)：1322-1332)，其在最严重的情况中引起丹吉尔病和相关的早期动脉粥样硬化。这种罕见的遗传病症的特征在于高密度脂蛋白(HDL)的水平极低、胆固醇酯类的巨噬细胞蓄积、以及动脉粥样硬化疾病的危险显著增加(M.Bodzioch等人，The geneencoding ATP-binding cassette transporter1is mutated in Tangier disease，NatGenet22(1999)：352-355)。在动脉粥样硬化病理过程中，巨噬细胞大量吞噬低密度脂蛋白ox-LDL，造成细胞内大量的胆固醇以胆固醇酯形式储存的脂质蓄积，从而形成泡沫化细胞(J.W.Gofman，F.Lindgren，The role of lipids and lipoproteins inatherosclerosis，Science111(1950)：166-171.)。研究结果表明通过激活LXRα，上调膜转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达能够加速巨噬细胞中胆固醇外流，抑制巨噬细胞泡沫化，从而抑制动脉粥样硬化的形成。
转运蛋白ABCG5，G8主要在肝细胞小管的膜上表达，LXR的激活可以通过上调肝脏中ABCG5，ABCG8的表达，促使胆固醇分泌，从而驱动胆固醇向胆汁中转运(L.Yu等人，Stimulation of cholesterol excretion by the liver X receptor agonist requiresATP-binding cassette transporters G5and G8，J Biol Chem278(2003)：15565-15570.)。
ABCG5和ABCG8对饮食中胆固醇在肠内的吸收同样具有重要意义。在小肠内，这两个蛋白定位在肠细胞的顶膜上，它们负责将吸收的胆固醇转运回到肠腔(D.Q.Wang等人，Regulation of intestinal cholesterol absorption，Annu Rev Physiol69(2007)：221-248.)。有研究证明，在人的肠细胞Caco-2和小鼠的小肠中，LXR的激活可以很大程度上调ABCG5和ABCG8的表达(J.J.Repa等人，Regulation of ATP-binding cassette steroltransporters ABCG5and ABCG8by the liver X receptors alpha and beta,J BiolChem277(2002)：18793-18800.)。除此之外，NPC1L1(Niemann-Pick C1 like 1)是一个肠内胆固醇吸收的关键蛋白，其表达在小鼠的肠内和Caco-2细胞中均可被LXR激动剂抑制(C.Duval等人，Niemann-Pick C1 like 1gene expression is down-regulated by LXRactivators in the intestine，Biochem Biophys Res Commun 340(2006)：1259-1263.)。因此，LXR的激活能够抑制肠内胆固醇的吸收。
载脂蛋白E(ApoE)对于维持胆固醇稳态也非常重要，同样受到LXRα和LXRβ的直接调控。该蛋白在血浆中脂蛋白的表面存在，并且是低密度脂蛋白(LDL)受体的高亲和力的配体。ApoE是肝脏摄取乳糜微粒，超低密度脂蛋白和某些亚型的HDL所必需的，并且同样可以作为ABCA1将胆固醇外排的受体[30]。因此，LXRs对胆固醇逆转运过程的激活，不仅可以通过ABC蛋白家族，也可以通过提高胞外胆固醇载体如ApoE的利用度来完成。
LXR对脂肪酸代谢的调节
LXRs除了参与胆固醇代谢外，同样参与脂肪酸合成的调控。这个过程主要由固醇调节元件结合蛋白1-c(SREBP-1c)主要控制，它可以作为转录因子调控这条通路的相关蛋白，如乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)，脂肪酸合成酶(fatty acidsynthase，FAS)，硬脂酰基辅酶A脱氢酶(stearoyl-CoA desaturase，SCD)等(D.Eberle等人，SREBP transcription factors：master regulators of lipid homeostasis，Biochimie86(2004)：839-848.)。FAS，ACC，SCD-1不仅受到SREBP-1c的调控，而且在其启动子区域同样有LXRE，可以通过不依赖于SREBP-1c而直接受到LXR的激活(S.B.Joseph等人，Direct and indirect mechanisms for regulation of fatty acid synthase geneexpression by liver X receptors，J Biol Chem277(2002)：11019-11025.)。但是LXR的激动剂对脂肪酸合成基因的过度调节，会导致肝脏内脂肪酸的过量积累，而造成高甘油三脂血症和甘油三酯的升高等副作用。Peet等人研究发现，LXRα是主要调控肝内脂肪生成的亚型，而不是LXRβ(E.M.Quinet等人，Liver X receptor(LXR)-beta regulation inLXRalpha-deficient mice：implications for therapeutic targeting，MolPharmacol70(2006)：1340-1349.)。
LXR对糖类代谢的调节
除了脂肪代谢和胆固醇代谢外，葡萄糖代谢也受到LXRs活性的调节。研究表明，在不同的糖尿病和胰岛素抵抗的动物模型中，LXR激动剂还可以降低血液中葡萄糖浓度，增加胰岛素敏感性。比如对于患有严重肥胖和胰岛素抵抗的小鼠模型，LXR激动剂TO901317能够有效降低其体内血糖浓度(E.P.Calandre等人，lipoproteins and apolipoproteins Aand B in epileptic patients treated with valproic acid，carbamazepine orphenobarbital，Acta Neurol Scand83(1991)250-253.和M.Loffler,等人，Bloodglucose-lowering nuclear receptor agonists only partially normalize hepaticgene expression in db／db mice，J Pharmacol Exp Ther316(2006)797-804.)。而与之相反，在正常的动物却没有发现这样的现象。另外一个LXR激动剂GW3965，在缺乏瘦素的ob／ob糖尿病小鼠中，同样可以降低血液中葡萄糖浓度和胰岛素浓度(A.Grefhorst等人，Differential effects of pharmacologicai liver X receptor activation onhepatic and peripheral insulin sensitivity in lean and ob／ob mice，Am JPhysiol Endocrinol Metab289(2005)E829-838.)。
这种效应主要在于，在肝脏中LXRs激动剂能够下调糖合成酶的表达，包括过氧化物酶体增生物激活受体共激活因子-1(PGC-1)、磷酸烯醇式丙酮酸酯羧化激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)、果糖1，6-二磷酸酶(fructose-1,6-bisphosphatase,F-1,6-BP)等，进而影响了葡萄糖的内源性生成，有效地减少了肝脏内葡萄糖的输出，增加了葡萄糖的利用率。
LXRs与炎症反应
不同巨噬细胞基础免疫功能是激活炎症信号和释放炎症递质。2003年，Joseph等人发现LXR的激动剂TO9013171和GW3965，在小鼠的腹膜巨噬细胞中，能够抑制通过脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的多种促炎性蛋白的表达，如可诱导的一氧化氮合成酶(inducible nitric oxidesynthase，iNOS)，环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，白介素-6(interleukin-6，IL-6)，白介素(interleukin-1β，IL-1β)，和单核细胞化学趋化蛋白1和3(monocyte chemoattractant proteins1and3，MCP-1and MCP-3)等(S.B.Joseph等人，Reciprocal regulation of inflammation and lipid metabolism by liver Xreceptors，Nat Med9(2003)213-219.)。
LXRs的配体可以抑制野生型(WT)、LXRα敲除、LXRβ敲除小鼠巨噬细胞中这些基因的表达，但不能抑制LXRα／β敲除的巨噬细胞的相关炎症基因的表达，说明两种LXRs亚型都具有抗炎症作用。不同的模型均证实LXRs有抗炎症作用，给予LXRα／β敲除小鼠LPS刺激，小鼠出现严重的全身炎症反应，肝细胞表达iNOS、TNF-α、IL-1β增多等反应(A.J.Fowler等人，Liver X receptor activators display anti-inflammatory activity in irritantand allergic contact dermatitis models：liver-X-receptor-specific inhibitionof inflammation and primary cytokine production，J Invest Dermatol120(2003)246-255.)。
综上所述，目前，核受体LXRs信号途径的重要性已受到广泛关注，但仍有许多方面机制尚未阐明。LXRs在维持机体胆固醇稳态，调节胆固醇代谢，维持脂代谢的稳定，抑制局部的炎症反应和对糖代谢的调节均有作用，这使我们有理由充分相信，以LXRs为靶点的药物，在未来治疗动脉粥样硬化，高脂血症和II型糖尿病等疾病方面将具有很好的应用前景。
在此背景下，寻找LXR受体的活性调节剂化合物用于作为以下特定病理的治疗，包括LXR活性相关的动脉粥样硬化，糖尿病，高胆固醇血症，高甘油三酯症，肥胖，癌症，炎症，免疫病症，脂代谢紊乱，神经退行性疾病，具有非常重要的意义。
发明内容
经过大量研究，发明人发明了化合物(I)(II)，并发现其对LXR表现出很好的激动活性。
本申请中所述化合物(I)与化合物“L-G11”为同一化合物，两者可以互换的使用。
(1)本发明所述2，3-二取代的苯并喹唑啉类化合物，其结构如式(I)或如通式(II)所示：
其中：
X，Y代表-CH=或-N=，当代表-N=时，其上的取代基不存在；
R1独立地代表卤原子(F，Cl，Br,或I)；
R2独立地代表C1-C3烷(氧)基或卤素取代的苯环，1，3-苯并二氧环戊烷，1，4-苯并二氧六环，四氢萘，C1-C6的直链烃基，或C3-C6的环烷基；
R3独立地代表C1-C3的烷氧基，或卤原子；
R4，R5，R6均可独立地代表卤原子，羟基，或C1-C3烷(氧)基。
式(II)所示化合物中，X，Y优选的-CH=，R1优选的是Br，R2优选的是1，3-苯并二氧环戊烷和1,4-苯并二氧六环，R3优选的是苯氧乙酸基取代，R4，R5，R6优选的是羟基和甲氧基。
(2)本发明涉及药物组合物，其包含本发明(1)中任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。
(3)发明人发现了化合物(I)(II)对核受体LXRα的激动活性。
(4)发明人还发现了化合物(I)(II)对核受体LXRα，LXRβ和RXRα的激动活性。
(5)通过在体外水平的大量研究，发现化合物(I)(II)对巨噬细胞的胆固醇外排作用明显，并且能够有效抑制巨噬细胞泡沫化，因此化合物(I)(II)具有抑制巨噬细胞泡沫化的调节剂作用，并对动脉粥样硬化具有治疗作用。
(6)化合物(I)(II)通过上调ABCG5／ABCG8表达水平，并且抑制NCP1L1蛋白的表达水平，具有上调ABCG5／ABCG8调节剂作用和抑制NCP1L1蛋白的表达的调节剂作用，表现出对肠内胆固醇吸收和对肝脏内胆固醇分泌具有的应用价值。
(7)化合物(I)(II)通过上调ABCA1／ABCG1的表达，形成通过LXR-ABCA1／ABCG1此通路介导的巨噬细胞胆固醇外排，具有上调ABCA1／ABCG1的表达和促进胆固醇外排的调节剂作用，并且能够促进胆固醇逆转运。
(8)化合物(I)(II)通过上调载脂蛋白E(ApoE)的表达，具有上调ApoE表达的调节剂作用，因此能够有效地维持体内胆固醇环境稳态。
(9)本发明的化合物(I)(II)和化合物的组合物具有药用的生理活性，特别在治疗动脉粥样硬化、高血压、高血脂、高胆固醇血症、冠心病等心血管疾病，和肥胖、糖尿病、代谢综合征，阿尔茨海默等神经退行性疾病以及免疫相关疾病等方面具有重要用途。
(10)制备化合物(I)的方法，其步骤是：用靛红酸酐、3,4-亚甲二氧基苯胺和2-甲醛基苯氧乙酸在EDDA催化下，在水中回流反应，停止反应后用二氯甲烷萃取，在有机层干燥浓缩后，用甲醇重结晶。
(11)制备化合物(II)的方法，其步骤是：用取代的靛红酸酐、胺和芳基甲醛在EDDA催化下，在水中回流反应得到目标产物，通式合成路线如下
具体的，本发明涉及：
(1)下式(I)(II)所示的化合物(I)(II)。
(2)涉及本发明(1)的化合物的制备方法：即用取代的靛红酸酐(IV)、胺(III)和芳基甲醛(V)在EDDA催化下，在水中回流反应得到目标产物(II)。通式合成路线如下：
(3)本发明还提供了包含所述化合物的组合物；提供了包含所述化合物的药物组合物，其特征在于它以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，并含有一种或多种药学上可接受的载体。
(4)本发明所述化合物和组合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。
(5)本发明所述药物组合物的各种剂型，可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
(6)化合物(I)用于制备核受体LXRα，LXRβ和RXRα的调节剂的用途。
(7)化合物(II)或其衍生物用于制备核受体LXRα调节剂的用途。
(8)化合物(I)(II)用于制备促进巨噬细胞的胆固醇外排或抑制巨噬细胞泡沫化的药物的用途。
(9)化合物(I)(II)用于制备ABCG5／ABCG8或NCP1L1蛋白的表达水平调节剂的用途。
(10)化合物(I)(II)用于制备促进胆固醇逆转运的药物的用途。
(11)化合物(I)(II)或包含化合物(I)(II)的组合物用于制备治疗动脉粥样硬化、高血压、高血脂、高胆固醇血症、冠心病等心血管疾病，和肥胖、糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默等神经退行性疾病以及免疫相关疾病的药物的用途。
附图说明
图中所有命名为“L-G11”的化合物即为本发明中所述的化合物(I)。
图1.化合物(I)2-(2-苯氧乙酸基)-3-(5-(1，3-苯并二氧环戊烷))-2，3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)的1H NMR图。
图2.化合物(I)2-(2-苯氧乙酸基)-3-(5-(1，3-苯并二氧环戊烷))-2，3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)的13C NMR图。
图3.化合物(I)2-(2-苯氧乙酸基)-3-(5-(1，3-苯并二氧环戊烷))-2，3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)的MS图。
图4.化合物(I)在LXRα激动剂筛选模型上的量效关系曲线。
图5.化合物(I)对人THP-1单核细胞内ABCA1和ABCG1蛋白表达水平的影响。
图6化合物(I)对巨噬细胞泡沫化的影响。图为油红O染色镜检照片(×400倍放大)。
图7.化合物(I)促进由ApoA-I和HDL介导的RAW264.7细胞内胆固醇外排。
图8.化合物(I)对人HepG2细胞内ABCG5和ABCG8蛋白表达水平的影响。
图9.化合物(I)对人Caco-2细胞内NCP1L1蛋白表达水平的影响。
图10.化合物(I)对人THP-1单核细胞内ApoE蛋白表达水平的影响。
图11.化合物(I)在LXRβ和RXRα核受体激动剂模型上的量效关系曲线。
图12.化合物(I)(II)的结构。
具体实施方式
下文所述的实施例和实施方案详述了化合物的活性，通过下面的实施例详细说明本发明，但它们并非理解为对本发明范围的任何限制。这些实施例仅限于解释目的，本领域工作人员将可以想到依据其进行修改和改变，这些修改和改变也包括在本申请的实质和范围和所附权利要求范围内。本文所引用的所有公开文献、专利和专利申请为所有目的引入本申请作为参考。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1.化合物(I)2-(2-苯氧乙酸基)-3-(5-(1，3-苯并二氧环戊烷))-2,3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)的合成
称取3，4-亚甲二氧基苯胺0.28g(0.002mol)，2-甲醛基苯氧乙酸0.36g(0.002mol)和靛红酸酐0.33g(0.002mol)悬浮于50mL水中，加入乙二胺二乙酸(EDDA)，回流反应12h，停止反应，二氯甲烷萃取。有机层干燥浓缩后，甲醇重结晶得到纯品0.81g黄色固体粉末，产率96.4％。MS(ESI，m／z)：419[M+H]+，441[M+Na]+，1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：13.235(s，1H，COOH)，7.748(d，1H，J=8.0Hz，Ph-H)，7.315(d，1H，J=8.0Hz，Ph-H)，7.250(t，2H，J=8.0Hz，Ph-2H)，7.176(brs，1H，NH)，7.025(d，1H，J=8.5Hz，Ph-H)，6.929(m，2H，Ph-2H)，8.846(d，1H，J=8.5Hz，Ph-H)，6.715(m，3H，Ph-3H)，6.432(s，1H，CH)，6.014(d，2H，J=4.5Hz，OCH2O)，4.780(q，2H，J=16.5Hz，OCH2)
13C NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：171.226(COOH)，169.987(4-C)，155.150(2’-C)，147.491(3”-C)，147.165(4”-C)，145.888(8a-C)，135.191(1”-C)，134.082(7-C)，130.182(4’-C)，128.464(6’-C)，128.335(1’-C)，127.186(5’-C)，121.388(6-C)，119.796(6”-C)，118.111(4a-C)，118.111(5-C)，115.386(8-C)，113.386(3’-C)，108.589(2”-C)，108.274(5”-C)，101.862(OCH2O)，69.252(CHNH)，65.498(OCH2)
本发明中提到的其他化合物均能按照实施例1的方法，用相应的原料和中间体合成得到。本发明中提到的其他化合物均能按照实施例1的方法，用相应的原料和中间体合成得到。
如2-(4-(3-吡啶甲氧基)苯基)-3-烯丙基-2,3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)可由烯丙基胺、4-(3-吡啶甲氧基)苯甲醛和靛红酸酐在水中以1：1：1的摩尔比投料反应，再加入乙二胺二乙酸(EDDA)作为催化剂，回流反应12h后进行萃取、重结晶等操作，得到2-(4-(3-吡啶甲氧基)苯基)-3-烯丙基-2,3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)纯品，结构如下：
又如2-(3-苯酚基)-3-(5-(1，3-苯并二氧环戊烷))-2,3-二氢喹唑啉-4-酮(1H)可由3,4-亚甲二氧基苯胺、3-羟基苯甲醛和靛红酸酐在水中以1：1：1的摩尔比投料反应，再加入乙二胺二乙酸(EDDA)作为催化剂，回流反应12h后进行萃取、重结晶等操作，得到2-(3-苯酚基)-3-(5-(1，3-苯并二氧环戊烷))-2,3-二氢喹唑啉-4-酮纯品，结构如下：
实施例2.细胞的培养
人肝癌细胞HepG2和人结直肠腺癌细胞Caco-2均为贴壁细胞，HepG2约48h传代一次，Caco-2约96h传代一次。待细胞长满后，弃旧培养基，用PBS漂洗细胞后弃掉，之后加适量胰酶，HepG2在室温下消化约2min，Caco-2在37℃下消化10min后，弃掉消化液，立即加入含10％FBS的MEM完全培养基，以抑制胰蛋白酶活力，用弯头吸管反复轻轻吹打培养瓶内细胞，使细胞完全脱离瓶底且吹打使之分散为单个细胞悬液。再按1：3比例接种细胞悬液于新的细胞瓶内，然后补加适量完全培养基，放入培养箱继续培养。培养条件：37℃，5％CO2。
小鼠单核巨噬细胞白血病细胞RAW264.7为半贴壁细胞，约48h传代一次。胰酶消化5min，按1：4-1：6比例传代，使用DMEM完全培养基，其他条件与HepG2培养条件相同。
人急性单核细胞白血病细胞THP-1为悬浮细胞，约48h传代一次。待细胞密度为3-5×106个／ml时，用弯头吸管吹打培养瓶内细胞，使之分散为单个细胞悬液。再按1：4比例接种细胞悬液于新的细胞瓶内，然后补加适量RPMI-1640培养基完全培养基，其他条件与HepG2培养条件相同。
实施例3.化合物(I)对LXR激动活性的测定
本活性测定采用LXR的激动剂筛选模型进行化合物活性的测定。
测定原理：
本检测的原理是，根据LXR结构中的两个主要结构域：配体结合结构域(LBD)和DNA结合结构域(DBD)，以及酵母中转录因子GAL4具有核受体相似结构的特点，应用酵母双杂交的原理，分别构建两个质粒：pBIND-LXR质粒含有GAL4基因的DBD部分和LXR的LBD结构域，可以在受到配体激活时改变构象；另一个质粒是pGL4-GAL4，含有GAL4基因启动子区域反应元件的荧光素酶报告基因Luc。我们将两个质粒共转染至HepG2细胞中，以研究化合物对LXR的激活作用。在该检测体系中，化合物如果能够激活LXR，表达质粒表达的LXR蛋白构象发生改变，与报告质粒相结合，此时化合物组荧光素酶的表达活性高于未加化合物的对照组；反之当化合物对LXR无活性时，则LXR蛋白构象不发生改变，不与报告质粒相结合，那么化合物组荧光素酶的表达活性不产生变化。
测定方法：
(1)在96孔板进行转染，转染前一天，HepG2细胞铺板，密度为1.5-3.0×105个／ml细胞。待HepG2细胞长至90％汇合并且其生长状态良好，按照25μl／孔Opti-MEM培养基稀释0.5μl脂质体LipofectamineTM2000Reagent，室温孵育5min。25μl／孔Opti-MEM培养基稀释200ng质粒DNA，包括pGL4-GAL4和pBIND-LXRα，后与稀释脂质体合并混匀，室温孵育20min。
(2)将合并后的DNA-脂质体复合物溶液按照每孔100μl加入MEM完全培养基，使培养基与DNA-脂质体复合物充分混匀，此时将细胞板中的培养基吸去，将混合后的细胞培养液-DNA-脂质体复合物溶液加到96孔板中，每孔150μl。将96孔板置于二氧化碳培养箱内37℃。
(3)培养6h，吸出转染培养基，将化合物(I)在终浓度为0.001μM至100μM的浓度范围稀释于200μl MEM无血清培养基，同时阴性对照孔加入0.1％的DMSO，分别处理细胞，继续培养18h。
(4)18h后，吸出96孔板每孔中的培养基。每孔加入150μl PBS轻轻漂洗细胞，翻转96孔板倒掉PBS并甩干。每孔中加入20μl 1×CCLR细胞裂解液，37℃裂解细胞20-30min(根据细胞数目多少确定时间)，在显微镜下观察细胞是否完全裂解。将裂解液全部转移至荧光分析用96孔不透明白板的相应孔内，注意裂解液尽量避免气泡，否则会使影响读数(如果使用96孔透明底白板则不需要将裂解液转移)。
(5)在每孔中迅速加入50-70μl荧光分析试剂(Promega公司)立即将分析白板放入酶标仪中检测。
(6)用如下方程计算待测样品对荧光素酶活性的改变率：
改变率(％)=A／B×100％
其中，A为加入待测样品后测定的细胞荧光素酶活性(RLU)，B为加入阴性对照样品(DMSO)后测定的细胞荧光素酶活性(RLU)。改变率(％)视为化合物对LXR的激动活性，用％百分比表示，或者用倍数表示均可。
通过测定发现，A为加入化合物(I)后测定的RLU，B为加入DMSO阴性对照后的RLU，改变率根据公式计算后，以化合物浓度的对数值作为横坐标，改变率为纵坐标，用GraphpadPrism软件拟合曲线，结果见图4。
该测定结果说明本发明中化合物(I)对LXRα具有显著的转录激活作用，并且得到了化合物(I)在LXRα激动剂筛选模型上的量效关系曲线。从图4可以看出，化合物(I)在L-G11在3.0μM时，在LXRα激动剂模型上活性最高，为174％，其EC50值0.29μM。由于核受体LXRα在参与胆固醇代谢和脂肪酸、糖类代谢等生理过程汇中具有重要意义，因此该结果说明本发明中的化合物(I)能够通过激活LXRα的转录在调控涉及相关生理过程的疾病中发挥作用。
实施例4.化合物(II)对LXRα激动活性的测定
本活性测定采用LXRα的激动剂筛选模型进行化合物活性的测定。
测定方法：
在96孔板进行转染，转染前一天，HepG2细胞铺板，密度为1.5-3.0×105个／ml细胞。待HepG2细胞长至90％汇合并且其生长状态良好，按照25μl/孔Opti-MEM培养基稀释0.5μl脂质体LipofectamineTM2000Reagent，室温孵育5min。25μl／孔Opti-MEM培养基稀释200ng质粒DNA，包括pGL4-GAL4和pBIND-LXRα，后与稀释脂质体合并混匀，室温孵育20min。将合并后的DNA-脂质体复合物溶液按照每孔100μl加入MEM完全培养基，使培养基与DNA-脂质体复合物充分混匀，此时将细胞板中的培养基吸去，将混合后的细胞培养液-DNA-脂质体复合物溶液加到96孔板中，每孔150μl。将96孔板置于二氧化碳培养箱内37℃。培养6h，吸出转染培养基，将化合物于200μl MEM无血清培养基中分别稀释为终浓度2μg／ml及10μg／ml，同时阴性对照孔加入0.1％的DMSO，分别处理细胞，继续培养18h。18h后，依照实施例3中的方法，检测荧光素酶的活性，计算改变率(％)。结果见表1。结果表明，通式(II)所示各化合物表现出对LXRα具有不同程度的激动活性，是LXRα的调节剂。
表1
实施例5.化合物(I)在人单核细胞THP-1中对ABCA1和ABCG1蛋白表达水平的影响。
(1)化合物处理细胞：预先将接种于6孔细胞培养板中的THP-1在加入终浓度200nM佛波酯PMA诱导24h后，用1μM和10μM的化合物(I)处理，以浓度为0.1％DMSO作为阴性对照组(图中5的con组)，以1μM化合物TO901317(图中5的T1317组)作为阳性对照组，均在37℃，5％CO2条件下培养18h。
(2)蛋白的制备：18h之后，弃去培养基，用预冷的PBS漂洗细胞2次，胰酶消化后用培养基收集细胞，900rpm离心4min，再用PBS悬浮细胞，900rpm离心4min。每管分别加入60μl的RIPA细胞裂解液(每1ml裂解液中加入终浓度为100μg／ml的PMSF)，于冰上裂解细胞30min。4℃，12000×g离心20min。收集上清，用BCA蛋白质定量试剂盒(Thermo公司)对蛋白进行定量，并用ddH2O将各组蛋白样品调整为2μg/μl浓度。加入一定量的5×蛋白上样缓冲液，于沸水浴中煮10min，冷却后短暂离心，每孔上样40μg蛋白进行SDS-PAGE电泳。剩余样品于-80℃保存。
(3)Western blot方法测定蛋白水平：SDS-PAGE电泳后，将聚丙烯酰胺凝胶和滤纸放入转移缓冲液中浸泡平衡5min。PVDF膜先浸入甲醇活化，再用水洗，置于转移缓冲液中浸泡平衡2min。用BioRad半干法转膜仪转膜，设置电流5mA／cm2，恒流转膜30min。转膜结束后，根据目的蛋白的大小分别剪开，放入甲醇中浸润1min，再放入1×TBST中漂洗。之后将目的条带分别放入含5％脱脂奶粉的1×TBST(W／V)中室温振摇封闭1h。封闭结束，用含5％脱脂奶粉的TBST(W／V)稀释一抗，置于杂交袋中，室温孵育1h后，4℃孵育过夜。之后用1×TBST洗三次，每次10min。之后用含5％脱脂奶粉的TBST(W／V)稀释辣根过氧化物酶(HRP)标记山羊抗兔IgG(H+L)二抗置于杂交袋中，室温孵育2h。从杂交袋中取出PVDF膜，用1，用F袋中洗三次，每次10min。显色：在膜的正面，即转有蛋白的一面加入适量增强型HRP(辣根过氧化物酶)底物化学发光液(ECL)A、B液的混合液(现用现配)，立即置于凝胶成像仪中显色。
(4)显色结果，用Quantity One软件进行扫描，定量处理。
ABCA1和ABCG1是LXR的靶蛋白，二者在巨噬细胞中的主要功能都是将细胞内多余的胆固醇外排，促进胆固醇逆转运过程，防止巨噬细胞中的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)蓄积造成巨噬细胞泡沫化。经过化合物(I)18小时的作用，如图5中所示，化合物(I)可以在1和10μM明显上调ABCA1和ABCG1蛋白的表达，在1μM化合物(I)时，ABCA1上调最高达2.95倍，而化合物(I)为10μM时，ABCG1上调2.32倍。因而本发明阐述了化合物(I)对巨噬细胞中促进胆固醇外排相关蛋白有明显的上调作用。
实施例6.化合物(I)抑制巨噬细胞泡沫化作用的实验
小鼠的单核巨噬细胞RAW264.7用含10％FBS的DMEM-高糖培养液于透明96孔细胞培养板上培养。贴壁后，换为无血清DMEM-高糖培养基(100μl／孔)。将细胞分为空白对照组、泡沫细胞组和加药组，加入终浓度为60μg／ml的ox-LDL到泡沫细胞组和加药组，24h后，加药组加入一定浓度的化合物(I)。37℃，5％CO2条件下培养24h后，进行油红O染色。将96孔板从CO2孵箱中取出，细胞用4％多聚甲醛固定(15μl／孔)10min，弃溶液，双蒸水洗两次，再加入60％异丙醇(150μl／孔)，放置5min，弃去溶液。将油红O使用液(现用现配，过滤)加入各孔中，150μl／孔，染色1h。弃去溶液，用60％异丙醇(150μl／孔)洗孔，然后用双蒸水(150μl／孔)洗两次，最后每孔加150μl双蒸水置于显微镜下观察、拍照，结果见图6。
将只加入ox-LDL作为泡沫化细胞组，通过油红O染色，在显微镜下观察细胞的着色程度。从图6中可以看出，(A)空白组没有红色脂滴形成，(B)ox-LDL阳性对照组形成明显的红色脂滴存在，(C)-(G)化合物(I)处理组，细胞内出现红色油状颗粒与对照组相比明显减少，并随着浓度呈剂量依赖减少，说明化合物(I)能够减少脂质在巨噬细胞中蓄积，有效抑制巨噬细胞泡沫化，(H)加入1μM T1317细胞中脂质积累也明显减少。
实施例7.化合物(I)促进巨噬细胞胆固醇外排实验
(1)小鼠单核巨噬细胞RAW264.7于96孔细胞培养板培养，待细胞完全贴壁后，换为含0.2％(w／v)牛血清白蛋白(BSA)的DMEM培养基，加入终浓度为5μM的荧光标记的胆固醇22-NBD-cholesterol(Invitrogen公司)，37℃，5％CO2条件下孵育24h。
(2)24h后，吸出培养基，PBS洗细胞两次，加入含一定浓度化合物(I)的测定培养基(DMEM加入0.2％BSA，0.1％DMSO)，37℃孵育。
(3)18h后直接加入HDL或ApoA-1，37℃孵育6h。之后将上清转移到黑色96孔板中，用酶标仪在其激发光为485nm，发射光为535nm时测定其荧光值，记录。
(4)将细胞用PBS洗两次，尽量不要损失细胞，每孔加入100μl PBS，用酶标仪在其激发光为485nm，发射光为535nm时测定其荧光值，记录。
(5)实验中涉及的胆固醇操作部分应避光操作。实验分为a-空白组：不加胆固醇；b-对照组：加入胆固醇、无HDL、无ApoA-1组，c-加样组：加入胆固醇、加入HDL，ApoA-1但化合物不同浓度。HDL终浓度为10μg／ml，ApoA-1终浓度为50μg／ml。
胆固醇流出率的计算公式：
胆固醇流出率％=上清荧光值／(上清荧光值+细胞内荧光值)×胞内荧光值)=(加样组上清-空白组上清值)／(加样组细胞内-空白组细胞内+加样组上清-空白组上清)×白组上清)
巨噬细胞中的胆固醇外排结果如图7所示，对于ApoA-1介导的胆固醇流出实验中，在不加化合物(I)时胆固醇流出率约为7％，随着化合物浓度的增加，流出率呈现剂量依赖关系上升，与不加化合物组呈现显著差异，在10μM时，流出率达到最大即28％。对于HDL介导的胆固醇流出实验中，在不加化合物(I)胆固醇流出率约为13％，随着化合物浓度的增加，流出率同样随浓度增加而增高，与不加化合物组呈现显著差异，10μM时，流出率达到最大即33％。该结果符合本发明前部分所述的，化合物(I)通过上调巨噬细胞内ABCA1和ABCG1蛋白表达，进而促进细胞内胆固醇的外排，符合LXR激动剂的生理学活性。
实施例8.化合物(I)对ABCG5和ABCG8表达水平的影响
(1)化合物处理细胞：预先将接种于6孔细胞培养板中的HepG2细胞加入不同浓度的化合物(I)处理，以浓度为0.1％DMSO作为阴性对照组(图8中的con组)，以1μM化合物TO901317(图8中的T1317组)作为阳性对照组，均在37℃，5％CO2条件下培养18h。
(2)Western blot方法测定ABCG5和ABCG8蛋白表达水平，并用软件定量处理。
肝脏中ABCG5，ABCG8蛋白也是LXR下游的靶蛋白，它们受到LXR的直接调控，这两个转运蛋白在肝细胞小管的膜上表达，从而驱动胆固醇向胆汁中转运表达，促使胆固醇分泌(L.Yu等人，Stimulation of cholesterol excretion by the liver X receptoragonist requires ATP-binding cassette transporters G5and G8，J Biol Chem278(2003)：15565-15570.)。如图8所示，本发明中化合物(I)可以在0.3-10μM范围内剂量依赖的上调ABCG5和ABCG8的表达，在1μM化合物(I)时，ABCG5上调最高达2.15倍，ABCG8可达1.69倍。说明化合物(I)有可能会通过上调ABCG5和ABCG8表达而促进肝脏中胆固醇分泌。
实施例9.化合物(I)对NPC1L1蛋白表达水平的影响
化合物处理细胞：预先将接种于6孔细胞培养板中的Caco-2细胞加入不同浓度的化合物(I)处理，以浓度为0.1％DMSO作为阴性对照组(图9中的con组)，以1μM化合物TO901317(图9中的T1317组)作为阳性对照组，均在37℃，5％CO2条件下培养18h。Westernblot方法测定NPC1L1蛋白表达水平，并用软件定量处理。
通过对Caco-2细胞中NPC1L1蛋白水平的检测发现，如图9所示，本发明认为化合物(I)在1和10μM通过激动LXR的转录活性，能够明显抑制NCP1L1蛋白的表达，因而具有抑制肠内胆固醇吸收的重要作用。
实施例10.化合物(I)在人单核细胞THP-1中对ApoE蛋白表达水平的影响
将THP-1细胞在加入终浓度200nM佛波酯PMA诱导24h后，用1μM和10μM的化合物(I)处理，以浓度为0.1％DMSO作为阴性对照组(图10中的con组)，以1μM化合物TO901317(图10中的T1317组)作为阳性对照组，均在37℃，5％CO2条件下培养18h。Western blot方法测定巨噬细胞中ApoE蛋白表达水平，并用软件定量处理。
载脂蛋白ApoE对于维持胆固醇稳态也非常重要，同样受到LXRα和LXRβ的直接调控。本发明中采用化合物(I)处理THP-1细胞18h后，从图10可以看出，化合物在1和10μM浓度下均能够上调ApoE的表达水平。
实施例11.化合物(I)对核受体LXRβ和RXRα激动活性的测定实验
本活性测定采用LXRβ和RXRα的激动剂筛选模型进行化合物活性的测定。
测定原理同实施例3中的LXRα激动剂模型相同。
测定方法：
在96孔板进行转染，转染前一天，HepG2细胞铺板，密度为1.5-3.0×105个／ml细胞。待HepG2细胞长至90％汇合并且其生长状态良好，按照25μl／孔Opti-MEM培养基稀释0.5μl脂质体LipofectamineTM2000Reagent，室温孵育5min。25μl／孔Opti-MEM培养基稀释200ng质粒DNA，包括pGL4-GAL4和pBIND-LXRβ(pBIND-RXRα)，后与稀释脂质体合并混匀，室温孵育20min。将合并后的DNA-脂质体复合物溶液按照每孔100μl加入MEM完全培养基，使培养基与DNA-脂质体复合物充分混匀，此时将细胞板中的培养基吸去，将混合后的细胞培养液-DNA-脂质体复合物溶液加到96孔板中，每孔150μl。将96孔板置于二氧化碳培养箱内37℃。培养6h，吸出转染培养基，将化合物(I)在终浓度为0.001μM至100μM的浓度范围稀释于200μlMEM无血清培养基，同时阴性对照孔加入0.1％的DMSO，分别处理细胞，继续培养18h。18h后，依照实施例3中的方法，检测荧光素酶的活性，计算改变率(％)
LXRα和LXRβ是核受体LXR家族中不同的亚型，而RXRα与LXR能够形成异源二聚体，激活下游靶基因的转录。图11中的测定结果说明，本发明中化合物(I)对LXRβ和RXRα同样具有转录激活作用，并且得到了化合物(I)在两个模型上的量效关系曲线。因此该结果说明本发明中的化合物(I)同样能够通过激活LXRβ和RXRα的转录在调控涉及相关生理过程的疾病中具有潜在的作用。

Claims (6)

1.一组2，3-二取代的苯并喹唑啉类的肝X受体的激动剂，其结构如下式(Ⅰ)所述：
2.制备权利要求1所述的激动剂的方法，其特征在于，方法步骤是：
用靛红酸酐、3，4-亚甲二氧基苯胺和2-甲醛基苯氧乙酸在EDDA催化下，在水中回流反应，停止反应后用二氯甲烷萃取，在有机层干燥浓缩后，用甲醇重结晶即得。
3.权利要求1所述的激动剂在制备肝X受体激动剂中的应用，所述的肝X受体为核受体LXRβ和RXRα。
4.权利要求1所述的激动剂在制备如下药物中的应用：
(1)抑制巨噬细胞泡沫化的药物；
(2)增强巨噬细胞胆固醇流出的药物；
(3)上调ABCG5蛋白和ABCG8蛋白，并抑制NCP1L1蛋白的表达的药物；
(4)对胆固醇外排具有促进作用的药物；
(5)上调载脂蛋白E的药物；
(6)调节胆固醇稳态的药物；
(7)抗动脉粥样硬化的药物；
(8)治疗心血管疾病的药物。
5.包含权利要求1所述激动剂的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有治疗有效量的所述激动剂为活性成分，并含有一种或多种药学上可接受的载体。
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