KR102102837B1 - 소분자 혼합제를 이용한 인간 교세포의 뉴런으로의 화학적 리프로그래밍 - Google Patents

소분자 혼합제를 이용한 인간 교세포의 뉴런으로의 화학적 리프로그래밍 Download PDF

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Abstract

포유류의 신경계 내 신경형성 또는 신경재생을 촉진하는 것에 관한 조성물, 제품 및 방법이 제공된다. 구현예는 크리조티닙 (Cri), 플루비프로펜, 리튬 클로라이드 (Li), 비타민 C (VC), 세리티닙 (Cer) 또는 피르페니돈 (PFD)을 포함하는 화합물들의 그룹의 용도에 관한 것이다. 특정 구현에서 교세포가 기능성 뉴런으로 전환된다.

Description

소분자 혼합제를 이용한 인간 교세포의 뉴런으로의 화학적 리프로그래밍
관련된 출원의 교차 참조
이 출원은 2015년 12월 4일에 제출된 미국임시출원 제62/263,353호의 우선권을 주장하며, 이의 개시가 본 명세서에서 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시는 주로 신경 손상(neural injury), 신경퇴화(neurodegeneration), 노화(aging), 소두증(microcephaly), 신경손실(neuronal loss)를 초래하는 심각한 발작(severe seizure)에 관련되나 이에 제한되지 않는 질환의 예방 및 치료에 관한 것으로, 더 구체적으로는 신경 회복(neural repair), 신경재생(neuroregeneration), 및 신경보호(neuroprotection)을 위한 기능성 뉴런으로 내부 교세포(internal glial cell)를 전환시키기 위한 화학물질들의 조합을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
뇌졸증 및 알츠하이머와 같은 뇌 질환은, 뇌 회복(brain repair)을 위한 충분한 숫자의 새로운 뉴런을 재생시키는 방법의 결여 때문에, 이들의 진행을 크게 보류시킬 수 있는 효과적인 치료법(therapy)을 갖지 않는다. 뇌 또는 척수로의 외부 세포의 이식을 이용한 세포 이식 치료법(cell transplantation therapy)(Buhnemann 등, 2006; Emborg 등, 2013; Nagai 등, 2010; Nakamura 및 Okano, 2013; Oki 등, 2012; Sahni 및 Kessler, 2010)은 면역거부반응(immunorejection), 종양형성(tumorigenesis) 및 분화 불확실성을 포함한 중대한 난관에 직면해있다(Lee 등, 2013; Liu 등, 2013b; Lukovic 등, 2014). 최근 연구들은 전사인자를 세포 내에서 전환하여 이들을 시험관 내 및 생체 내 모두에서 뉴런으로 전환시키는 바이러스들을 사용해왔다 (Heinrich 등, 2010; Grande 등, 2013; Torper 등, 2013; Guo 등, 2014; Niu 등, 2013; Su 등, 2014). 일부 연구들은 섬유아세포를 뉴런으로 전환시키는 화학물질들을 사용했고, 이는 여전히 뇌 또는 척수로 이식될 필요가 있어, 면역거부반응, 종양형성 및 분화 불확실성을 포함하는 모든 세포 이식의 어려움을 직면한다 (Hu 등, 2015; Li 등, 2015). 뉴런 전환을 위한 교세포의 사용은, 이들이 신경계 전반에 걸쳐 상주하는 세포이기 때문에 큰 이점을 제공하고, 이들은 신경계 내부에 제한되어, 줄기세포와는 다르다. 또 다른 이점은 교세포는 그들 스스로 분열되고 재생될 수 있다는 점이다. 그러므로, 일부 교세포가 뉴런으로 전환된다면, 남아있는 교세포는 분열하고 새로운 교세포를 생성할 가능성을 갖는다. 본 개시는 교세포의 뉴런으로의 전환을 촉진하는 방법의 필요성에 관한 것이다.
요약
본 개시의 도면 및 상세한 설명에서 세리티닙(Ceritinib)은 Cer로 약칭되고, 피르페니돈 (Pirfenidone)은 PFD로 약칭되고, 크리조티닙 (Crizotinib)은 Cri로 약칭되고, 플루비프로펜 (Flurbiprofen)은 Flu로 약칭되고, 리튬 클로라이드 (Lithium Chloride)는 Li로 약칭되며, 비타민 C는 VC로 약칭된다. 화합물들의 그룹에 대한 일부 레퍼런스(reference)에서 CC는 크리조티닙 및 세리티닙을 가리킨다. F는 플루비프로펜을 가리킨다. L은 리튬 클로라이드를 가리킨다. V는 비타민 C를 가리킨다. P는 피르페니돈을 가리킨다. 각각의 이러한 화합물들은 당해 업계에 잘 알려져 있고, 상업적으로 이용 가능하고, 각 화합물은 몇몇 증상(indication)을 위해 인간에 대한 투여를 위해 미국식품의약국(FDA)에 의해 개별적으로 승인되며, 상기 몇몇 증상은 현재 개시된 용도의 어떤 것도 현재 포함하지 않는다. 따라서 본 개시에서 구현된 접근은 이전의 방법과 대단히 상이하며, 적어도 부분적으로 이들이 인간에 사용되기 위해 이미 FDA 승인된 화학적으로 합성된 화합물들을 이용하여 교세포를 리프로그래밍하는 것을 수반하기 때문이다. 이와 같이 이는 외인성(exogenous) 유전자, 바이러스 벡터, 또는 엔지니어링된 세포(engineered cells)를 환자에 도입하는 것과 관련된 위험을 포함하지 않고, 배양액 내에서 줄기세포 또는 다른 분화다능성 세포(multipotent cell)를 조작하여 이들을 뉴런으로 분화시키거나 그렇지 않으면 개체에 투여하기 위한 세포를 제조하는 것을 필요로 하지 않는다. 대신에, 본 개시는 개체 내에 이미 존재하는 교세포를, 이들이 아래에서 더 완전하게 개시된 소 분자들의 조합을 이용하여 뉴런으로 전환되도록, 리프로그래밍하는 것을 포함한다. 상기 조성물 및 방법은 신경 결핍(neuronal deficiency), 예를 들면 부상, 신경퇴화, 노화, 소두증, 신경 손실을 초래하는 심각한 발작 후의 신경 손실을 수반하는 다양한 질환을 치료하는 편리하고 안전한 접근을 제공할 것으로 기대된다. 신경 손상이 당해 업계에서 공지된 다수의 원인(cause)로부터 초래될 수 있다는 것, 그리고 이것이 부상 또는 질병이 뇌 및 척수를 포함하는 중추신경계, 및 말초 신경계에서 진행된 후 성상교세포증(astrogliosis)을 주로 수반한다는 것이, 당해 업계에서 기술을 가진 자에 의해 인식될 것이다. 반응성 성상교세포(reactive astrocyte)은 교상흔(glial scar)의 주요 세포 성분이고, 이어서 NG2 교세포 및 미세아교세포가 뒤따른다. 따라서, 구현예들에서, 본 개시는 성상교세포의 화학적으로 유도된 리프로그래밍에 의해 성상교세포를 뉴런으로 전환시키는 것을 포함한다. 그러나 유사한 화학적 리프로그래밍 방법 또한 NG2 교세포 또는 미세아교세포 또는 뇌 혈관을 둘러싸는 다른 세포 종류를 뉴런으로 전환시키기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서 본 개시는 세리티닙 (Cer), 피르페니돈 (PFD), 크리조티닙 (Cri), 플루비프로펜, 리튬 클로라이드 (Li), 비타민 C (VC), 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 약물들의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 세리티닙은 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase; ALK) 억제제이다. 피르페니돈은 TGF-베타 합성 억제제이다. 크리조티닙은 ALK 및 c-MET을 억제한다. 플루비프로펜은 γ-세크레타제(secretase) 억제제이다. LiCl은 글리코겐 생성효소 인산화효소 3 (glycogen synthase kinase 3; GSK3) 억제제이다. 따라서, 본 개시를 촉진하기 위해 시험된 전체 6개의 제제가 있다. 특정 구현예에서, 본 개시는 Cri/Li/Flu의 조합과, PFD, Cer, VC로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 기준을 만족하고 본 개시에서 기능하는 것으로 증명된 그룹들은 다음의 조합들을 포함한다: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 및 iv) PFD/Cri/Li/Flu. 비-제한적인 증명에서 상기 그룹은 Cer/Cri/Flu/PFD/VC/Li을 포함하거나 이로 구성된다. 이들 그룹들 중 어느 것도 전환을 위해 필요하고 충분한 것으로 생각될 수 있지만, 본 개시는 이들 조합 각각에 대해 각 그룹에 포함되지 않은 6개 제제의 그룹의 다른 멤버 중 적어도 하나를 포함하는 것을 포함한다.
본 개시는 본 명세서에서 설명된 화합물들의 임의의 그룹을 포함하거나 이들로 구성되는 약제학적 조성물을 포함한다. 또한 화합물들 및 인쇄된 물질을 포함하는 제품, 예를 들면 키트가 제공된다. 상기 인쇄된 물질은 화합물이 신경생성이 필요한 개체를 치료하기 위해 사용된다는 지시를 제공한다. 상기 개체는 다양한 질환을 위해 및/또는 신경 손상으로 인하여 신경생성이 필요되는 것일 수 있다.
본 개시의 도면에서 대표적인 색깔이 글자 표시 및 화살표로 보여진다. 도 1A - 도 1I. FDA-승인된 약물의 표시된 그룹들이 배양된 인간 교세포를 시험관 내에서 뉴런으로 리프로그래밍하는 것을 보여주는 결과. 도. 1A, 크리조티닙, 세리티닙, 플루비브로펜, 리튬 클로라이드 및 비타민 C의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1B, 크리조티닙, 플루비브로펜, 리튬 클로라이드, 피르페니돈 및 비타민 C의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1 C, 크리조티닙, 플루비브로펜, 리튬 클로라이드 및 피르페니돈의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1D, 크리조티닙, 세리티닙, 플루비브로펜, 및 리튬 클로라이드의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1E, 비히클 대조군 0.2% DMSO은, Cer, PFD, Cri 및 Flu을 위한 용매에서, 14일 후 매우 적은 NeuN+ 세포를 보였다. 도. 1F, 약물-처리 후 NeuN+ 세포 숫자의 현저한 증가를 보이는 정량적인 분석. 도 1G. 성상교세포-특이적인 마커 글루타메이트 수송체 1 (Glt1) (녹색, 도 1G), 및 인간 핵 마커 HuNu (청색, 도 1H)의 면역 염색 및 오버레이 이미지 (도 1I)의 인간 성상교세포의 특성화. 도 2A-도 2B. 언급된 화합물들에 의해 전환된 뉴런이 배양액 중에서 적어도 2달 생존할 수 있음을 보여주는 결과.
CCFLV (도 2A) 또는 CFLPV (도 2B) 처리 후 성상교세포로부터 전환된 인간 뉴런은 배양액 중에서 적어도 2달 생존했고, 성숙한 신경 마커 MAP2 (밝은 청색) 및 NeuN (적색)을 나타냈다. DAPI (어두운 청색)은 세포 핵을 표시한다.
도 3A - 도 3G. 언급된 FDA-승인된 약물의 두개내 주사가 성인 마우스 뇌 내에서 해마 성인 신경형성을 증가시키는 것을 보여주는 데이터. 도 3A는 크리조티닙 50 μM, 플루비프로펜 0.2 mM, 피르페니돈 2 μM, 비타민 C 10 mg/ml 및 LiCl 0.4 M을 포함하는 2㎕의 소-분자 혼합제(cocktail)의, 3-달-나이의 WT 마우스의 해마내로의 두개내 주사가, 성인 신경형성을 촉진하는 것을 나타내고 이는 갓 생긴(newborn) 뉴런 마커 더블코르틴(doublecortin; DCX) (녹색) 및 세포 증식 마커 Ki67 (적색)의 면역염색에 의해 나타난다. 도 3B. 소분자 혼합제의 1-살-나이의 성인 WT 마우스의 해마 내로의 두개내 주사가, 치상회 (dentate gyrus; DG) 내 성인 신경형성을 현저하게 촉진하며, 이는 DCX-양성의(positive) 새로운 뉴런 및 Ki67-양성의 증식하는 세포의 증가된 숫자에 의해 뒷받침된다. 도 3C. 5-달-나이의 알츠하이머병의 유전자 이식 마우스 모델의 해매 내로 소분자 혼합제의 두개내 주사는, DG 내 DCX-양성의 새로운 뉴런의 숫자를 현저하게 증가시킨다. 도 3D. GFAP::GFP 마우스에서, 성상교세포는 GFP로 표시된다. 계통(lineage)-추적 어세이는 DCX+ 새로운 뉴런이 소-분자 혼합제에 의해 GFP-표지된 성상교세포로부터 유도된다는 것을 나타낸다. 도 3E, 도 3F, 및 도 3G은 DCX+ 새로운 뉴런의 숫자가 3-달-나이의 WT 마우스 (도 3E), 1-살-나이의 성인 WT 마우스 (도 3F), 및 알츠하이머의 5-달-나이의 유전자 이식 마우스 모델 (도 3G)의 해마 내로 소-분자 혼합제의 두개내 주사에 의해 증가되었음을 보여주는 정량적인 분석을 제시한다. 스튜던트 t 시험(Student t test), * P<0.05, ** P<0.01, 그룹 당 n = 3 마우스.
도 4A - 도 4C. 언급된 FDA-승인된 약물의 복강내 주사 또한 마우스 뇌 내 성인 신경형성을 증가시킬 수 있음을 증명하는 데이터. (도 4a 및 4b) 비히클 대조군 (도 4A, 20% 캡티솔(Captisol)), 또는 크리조티닙 50 μM, 플루비프로펜 0.2 mM, 피르페니돈 2 μM, 비타민 C 10 mg/ml 및 LiCl 0.4 M을 포함하는 화합물 그룹 혼합제 (도 4B)의 복강내 주사 후 해마의 치상회 내 성인 신경형성을 보이는 보통의 이미지 (0.1 ml/10g중량의 투여의 3-달-나이의 WT 마우스, 1달 동안 매일 주사됨). 화학 처리 후 7일에서, 마우스들은 희생되었고 갓 생긴 신경 마커 DCX의 면역염색으로 시험되었다. (도 4C) 정량적인 분석은 FDA-승인된 약물 혼합제에 의해 처리된 DCX+ 뉴런의 증가된 숫자를 보였다. 스튜던트 t 시험, *P < 0.05, n = 2 쌍.
본 명세서에서 반대되는 정의가 없는 한, 본 개시에서 설명된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
이 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 숫자 범위는 이의 상한 및 하한 값을 포함할 뿐 아니라, 이것 내에 속하는 모든 더 좁은 숫자 범위도, 이러한 더 좁은 범위가 본 명세서에서 모두 표현된 것과 같이, 포함한다.
본 개시는 인간 교세포를 기능성 뉴런으로 전환하기 위해 고안된 조성물 및 방법을 포함한다. 구현예들에서 본 개시는 내생의(endogenous) 교세포들로부터의 새로운 뉴런의 생성을 포함하지만 이에 반드시 제한되는 것은 아니고, 명시된 화합물들을 이용한 중추 또는 말초 신경계 내 손상 또는 질병 질환으로 인해 형성된 교세포-유사 세포로부터의 새로운 뉴런의 생성을 포함할 수 있으며, 이는 다양한 치료법에서 유용할 것으로 기대되며, 이의 비제한적인 구현예들이 뇌 및 척수 회복을 포함한다. 상기 방법은 세리티닙 (Cer), 피르페니돈 (PFD), 크리조티닙 (Cri), 플루비프로펜(Flu), 리튬 클로라이드(Li), 비타민 C(VC), 및 이들의 조합을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물들의 조합의 유효량을 이들을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 주로 포함한다. 따라서 아래에서 더 완전하게 설명될 것과 같이 시험된 전체 6개의 제제들이 있다. 본 개시는 이러한 제제들의 어떠한 하나 또는 어떠한 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예들에서, 상기 조합은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두의 화합물들을 포함하고, 다른 화합물들을 포함할 수 있다. 구현예들에서 본 개시는 Cri/Li/Flu의 조합과, PFD, Cer, VC로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제의 용도에 관한 것이다.
상기 요약에서 설명된 것과 같이, 일부 구현예들에서, 본 개시는 다음의 조합들을 포함하거나 이들로 구성된 약물의 그룹을 투여하는 단계를 포함한다: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 및 iv) PFD/Cri/Li/Flu. 본 개시는 이러한 조합들의 각각에서 상기 4개의 열거된 그룹들의 각각에서 포함되지 않은 6개 제제의 그룹의 다른 멤버 중 적어도 하나를 포함하는 옵션을 포함한다. 화합물의 개체에 대한 투여는 개체 내 적어도 일부의 교세포가 뉴런으로 전환되는 것을 초래할 것으로 기대된다. 구현예들에서, 대안적인 화합물들이 상기에서 나열된 화합물들과 동일한 또는 유사한 효과를 갖고, 여기서 상기 조합의 투여가 뉴런으로의 교세포의 전환을 초래하는 경우, 상기 대안적인 화합물들이 사용된다. 구현예들에서 뉴런으로의 전환은 대략 7 내지 14 일의 기간 동안 일어난다.
구현예들에서, 본 개시는 신경 생성이 필요한 임의의 인간 개체의 치료를 위해 널리 이용가능하게 될 것으로 기대된다. 신경 생성에 대한 필요성은 신경 기능에 영향을 주고/주거나 개체 내 기능적인 신경의 숫자를 감소시키는 임의의 다양한 질환(condition), 장애(disorder) 또는 손상의 결과로서 일어난다. 따라서, 허혈성 뇌손상, 예컨대 뇌졸증, 저산소증 또는 다른 뇌 트라우마에 의해 유발된 것, 교상흔, 또는 신경퇴화, 또는 노화, 또는 소두증, 또는 신경 손상을 유발하는 심각한 발작을 포함하는 질환의 예방 및/또는 치료법에 관한 것이나, 이에 제한되지 않는다. 구현예들에서 본 개시는 알츠하이머 또는 치매(dementia)를 일으키는 다른 질환, 또는 만성 외상성 뇌병증 (Chronic Traumatic Encephalopathy; CTE) 예컨대 급성 또는 재발성 뇌 트라우마(즉 뇌진탕)의 전력을 갖는 운동선수 내 만성 외상성 뇌병증, 또는 파킨슨 병, 또는 헌팅턴병, 또는 다발성 경화증, 또는 신경교종, 또는 척수손상, 또는 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 또는 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)을 포함하는 신경변성 질환을 치료하는 것에 관한 것이나, 이에 제한되지 않는다. 비-제한적인 구현예에서 생체 내 신경생성 촉진의 증명이 알츠하이머의 동물 모델에서 증명되었다.
본 개시는 변형된 세포 또는 바이러스 구조물(construct)의 개체로의 도입을 포함하지 않고, 또한 개체 내 줄기 세포의 투여를 필요로 하지 않는다. 예를 들면, 현재 접근의 양태는 줄기 세포를 포함하는 세포의 시험관 내 분화를 요구하지 않을 것이고, 중요하게는, 선행 기술의 과정들은, 줄기 세포는 자연적으로 뉴런으로 분화될 수 있지만 교세포는 본 개시에서 증명된 것과 같은 리프로그래밍 과정들에 도입되지 않는 한 뉴런이 될 수 없기 때문에, 본 발명자들의 교세포의 신경 세포로의 리프로그래밍과 구별된다. 또한, 당해 업계에 기술을 가진 자는, 배양된 줄기 세포 또는 이들의 분화된 뉴런을 인간 개체에 주입하는 것, 특히 뇌로 주입하는 것이 숙주에 대한 중대한 위험성을 제기함을 인식할 것이다. 이와 같이, 본 교세포에서-뉴런으로의 전환(glia-to-neuron conversion) 기술은 또한 시험관 내 섬유아세포의 뉴런으로의 전환 기술과도 구별되며, 이는 교세포가 신경계 내부에 있는 내부 세포인 반면 섬유아 세포는 그렇지 않기 때문이다. 그러므로, 섬유아세포-전환된 뉴런은 인간 개체에 이식되어야 하는 반면, 본 발명의 교세포에서-뉴런으로의 전환은 어떠한 이식의 필요성이 없는 인시츄(in-situ)이다. 또한, 상기에서 설명된 것과 같이, 아스트로교세포(astroglial cell)은 생체 내에서 뉴런으로 전환될 수 있다는 것이 증명되었지만, 이러한 접근은 개체에 특정한 위험을 제기하는 바이러스 벡터 또는 외인성 유전자의 개체로의 주입을 수반한다.
본 개시는 다양한 구현예에서 각각 서로 협력하여 작용하여 교세포 또는 교세포-유사 세포를 잘 다뤄서(coax) 뉴런으로 전환시키는 화학적 화합물들을 포함하는,세포 및 바이러스가 완전히 없는 약제학적 조제물의 이용을 제공한다. 본 개시는 이러한 화합물들이 전신(systemic) 투여를 통해 혈관-뇌-장벽을 통과할 수 있고 뇌 내부에서 작용할 수 있다는 생체 내 증명을 제공한다.
구현예들에서, 본 개시는 Cer, PFD, Cri, Flu, Li, VC, 및 이들의 조합으로부터 선택된 화합물들의 조합을 활성 성분으로 포함하는, 유효량의 하나 이상의 조성물을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서 본 개시는 Cri/Li/Flu의 조합과, PFD, Cer, VC로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시에 의해 포함되는 화합물들의 특정한 그리고 비-제한적인 그룹은 다음을 포함한다: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 및 iv) PFD/Cri/Li/Flu. 비-제한적인 구현예에서 이러한 화합물들의 그룹은 두개내(intracranial) 및 복강내(intraperitoneal) 투여 이용한 모두에서 마우스 뇌 내 신경생성을 촉진하는 것으로 보여진다. 구현예들에서 화합물들의 그룹은 Cri/Flu/PFD/VC/Li을 포함하거나 이로 구성된다.
각각의 이러한 화합물들은 당해 업계에 알려져 있고 상업적으로 이용가능하다. 본 개시는 임의의 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 이러한 화합물들의 그룹을 포함하는 조성물 및 방법을 포함하고, 본 명세서에서 설명된 또는 그렇지 않으면 당해 업계에 기술을 가진 자에게 분명한, 본 개시의 이점을 주는 추가적인 화합물들을 포함할 수 있다. 본 개시는 이러한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 및 염의 유사체(analog), 및 상기 화합물과 동일한 또는 유사한 기능을 발휘하는 화합물을 포함하여, 개체에 대한 이들의 조합의 투여가 교세포의 뉴런으로의 전환을 초래하는 것을 제공한다. 일반적으로 교세포의 뉴런으로의 전환의 용도를 위해 본 명세서에서 설명된 어떠한 특정한 화합물에 대한 인용은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시는 화합물의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하며 (동시에 또는 순차적으로), 여기서 상기 조합은 Cri/Li/Flu과, PFD, Cer, VC로부터 선택된 적어도 하나의, 또는 오직 하나의 추가적인 제제를 포함하거나 이로 구성된다.
본 발명자들이 본 명세서에서 설명된 소분자들의 조합으로 인간 성상교세포를 기능성 뉴런으로 직접 리프로그래밍하는 것이 가능하다는 것을 발견하였음은, 본 개시의 상세한 설명, 실시예 및 도면으로부터 분명할 것이다. 이러한 화학물질들이 인간의 치료를 위해서 FDA에 의해 승인되거나 약국 내 카운터를 통해 수득될 수 있기 때문에, 이들은 상대적으로 안전하고 다양한 신경 손상 및 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 화학 전달에 대한 편리한 접근을 초래할 것으로 기대되며, 상기 신경 손상 및 신경퇴행성 질환은 뇌졸증 및 알츠하이머를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
주로, 본 개시의 방법은 개체 내 뉴런의 숫자가 증가하도록 본 명세서에서 설명된 유효 량의 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 FDA 승인이 이미 있는 것들과 동일한 또는 유사한 양으로 투여될 수 있다. FDA 승인된 약물의 각각을 위한 투여량(dosage)는, 예를 들면 www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/에서 찾을 수 있다. 구현예에서 개체 내 교세포, 예컨대 성상교세포는 이들이 뉴런으로 전환되도록 리프로그래밍된다. 구현예에서 새롭게 생성된 뉴런은 글루탐산성 뉴런(glutamatergic neuron)을 포함한다. 구현예들에서 본 개시는, 본 개시의 이점을 주는 것이 분명할 것인 방법으로 당해 기술 분야에서 기술을 가진 자에 의해 필요한만큼 조절된 본 명세서에서 설명된 방법을 이용함으로써, 새로운 피질 전뇌 뉴런(cortical forebrain neuron), 또는 중뇌 뉴런, 또는 후뇌 뉴런, 또는 척수 뉴런, 또는 말초 뉴런, 또는 이들의 조합의 발전(development)을 촉진할 것으로 기대된다. 구현예들에서, 리프로그래밍된 뉴런은 Dcx 및 NeuN을 포함하는 신경성 마커의 발현으로 특징지어지지만 이에 제한되지 않는다. 구현예들에서, 뇌 내의 세포, 예컨대 교세포는 뉴런으로 전환된다. 구현예들에서 뉴런은 기능성 뉴런이다. 기능성 뉴런은 재발성 작용 가능성(repetitive action potential)을 점화하고, 다수의 수지상 가지(dendritic branch)를 발전시키고, 신경전달물질의 방출하는 것을 포함할 수 있는 특성들을 나타내나 이에 반드시 제한되지 않으며, 상기 신경전달물질은 글루타메이트 (글루탐산), 도파민, 아세틸콜린, 세로토닌, 노르에피네프린 (노르아드레날린), 및 γ-아미노부티르산 (GABA)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시에서 제시된 데이터는 적어도 다음을 증명한다: Cri/Li/Flu과, Cer, VC 또는 PFD의 적어도 하나를 포함하는 화합물들의 그룹은 시험관 내 인간 교세포로부터 인간 뉴런을 생성시키는 데에 효과적이다. 특히, 각각의 그룹 i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu 및 iv) PFD/Cri/Li/Flu은 인간 성상교세포가 뉴런으로 전환될 뿐 아니라 (도 1a-1f), 전환된 뉴런은 적어도 2달 동안 배양액에서 생존할 수 있었다 (도 2a 및 2b). 도 1g는 성상교세포-특이적인 마커 글루타메이트 트랜스포터 1 (glutamate transporter 1;　Glt1) (녹색, 도 1g), 및 인간 핵 마커 HuNu (human nuclei marker) (청색, 도 1h)의 면역염색(immunostaining)을 갖는 인간 성상교세포의 특성화 및 오버레이 이미지 (도 11)를 제공한다.
또한, 본 개시는 이러한 생체 내 접근의 비-제한적인 증명을 제공한다. 특히, 두개내(도 3) 및 복강내 (도 4) 투여 모두가 포유류의 뇌 내 신경형성의 증가를 초래한다. 본 개시는 성인 마우스 뇌에서뿐 아니라 알츠하이머를 모델링하기 위해 엔지니어링된 마우스의 뇌에서도 이것을 달성하는 것을 증명한다 (예를 들면 도 3c). 따라서, 본 개시는 포유류 뇌 내에서 생체 내 신경형성을 촉진하는 실시예를 제공한다. 또한, 어떠한 특정한 이론에 얽매이지 않고, 본 개시가 다양한 투여 경로에서 적절하도록, 본 개시는 혈액-뇌 장벽 (예를 들면 도 4의 복강내(i.p.) 투여)의 충분한 교차(crossing)가 있음을 증명한다고 믿어진다. 특정한 그리고 비-제한적인 구현예에서, 두개내 투여에 제한되지 않는 투여를 이용한 생체 내 신경형성은 Cri/Flu/PFD/VC/Li를 포함하거나 이로 구성된 화합물들의 그룹을 이용하여 촉진된다. 그러나 본 개시의 데이터를 전체로서 고려할 때, Cri/Li/Flu/Cer/VC/PFD의 적어도 3개를 포함하는 화합물들의 그룹은 또한 두개내 투여에 제한되지 않고 신경형성을 촉진할 것이라고 예측된다. 구현예에서, Cer, VC 또는 PFD의 적어도 하나와 Cri/Li/Flu는 또한 두개내 투여에 제한되지 않고 포유류의 뇌 내에서 신경형성을 촉진할 것이다. 또한 어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지 않고, 본 명세서에서 제시된 마우스 데이터는, 특히 인간 세포로부터 수득된 결과와 함께 보여질 때, 본 개시의 화합물들의 그룹의 인간에 대한 생체 내 투여가 인간 뇌 내에서 신경형성을 촉진하는 데에 효과적일 것이라는 예상에 대한 근거를 제공한다.
본 개시의 화합물들을 포함하는 조성물은 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 약제학적 제조의 형태는 특별히 제한되지 않지만, 주로 이러한 활성 성분들 및 적어도 하나의 비활성 성분을 포함한다. 특정 구현예에서 적절한 약제학적 조성물은 약제학적으로-허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 화합물들의 어느 하나 또는 이들의 조합을 혼합하여 제조될 수 있고, 이러한 적절한 성분들은 당해 업계에 잘 알려져 있다. 이러한 담체, 희석제 및 부형제의 일부 예시는 다음에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2005) 21번째 판(Edition), Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins. 구현예들에서, 약제학적 조성물은 혈관-뇌 장벽을 가로질러, 및/또는 척수 또는 중추신경계의 다른 성분들에, 활성 성분들을 전달하기에 적합하다. 이러한 조성물은 예를 들면 전달 시스템에 기초한 다른 나노-입자 또는 지질 제형을 포함할 수 있다.
일 구현예에서 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절하고, 따라서 에어로졸화된, 액채 또는 고체 투여 형태에서 제공될 수 있다. 고체 투여 형태는 삼키거나(swallowing) 또는 경구 용해를 위한, 정제, 캡슐, 캐플렛(caplet), 및 스트립(strip)을 포함하나 이에 제한되지 않고, 빠른 또는 연장된 방출을 위해, 또는 소정의 시간 동안의 바람직한 시리즈로 구별된 화합물들을 방출하기 위해 제공될 수 있다. 화합물들의 하나 또는 임의의 조합을 포함하는 분리된 약제학적 조성물들 또한 사용될 수 있다. 따라서, Cri/Li/Flu과, PFD, Cer, VC로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 어떠한 화합물들이 본 발명의 조성물 및 방법으로부터 배제될 수 있음이 이해되어야 한다.
약제학적 제형의 투여에 대하여, 투여 경로는 어떠한 적절한 경로일 수 있다. 구현예에서, 화합물(들)을 포함하는 조성물은 경구적으로 전달된다. 다른 비-제한적인 구현예에서, 조성물은 정맥 내로, 비경구적으로, 피하내로, 복강내로, 경피내로, 비강내 점적(intranasal instillation)에 의해, 임플렌테이션(implantation)에 의해, 또는 동맥내로(intraarterial) 투여된다. 구현예에서, 임플렌테이션이 가능한 의학 장치가 사용될 수 있다, 예를 들면 펌프로서, 삼투 펌프(osmotic pump)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구현예에서, 화합물들을 포함하는 조성물은 두개내 경로를 통해 전달된다.
화합물(들)의 적절한 투여는 본 개시의 이점을 제공하면서, 기술을 가진 장인의 지식과 함께 결정될 수 있다. 구현예에서, 개체의 무게 및 나이, 신경 손상 또는 질병 및 동일한 신경 손상을 경험할 위험의 개인적인 병력(personal history), 또는 교상흔 또는 반응성 신경아교증(gliosis)의 존재는, 활성 성분 및 투여 요법(dosing regimen)의 유효량을 결정할 때 고려될 수 있다. 구현예에서 화합물들은 사용된 전달 방법에 의존하면서, 하루에 약 0.01 nmol부터 약 500 nmol까지의 양으로 투여되고, 이는 이 안에 있는 모든 정수 및 범위를 포함한다. 구현예에서, 화합물은 단일, 다중, 또는 조절된 방출 투여 요법에서 제공된다.
특정 구현예에서 세리티닙은 약 50 nM의 농도에서 사용되고, 이는 대략 5-500 nM의 인간 혈액 중 농도를 달성하기 위해 인간 환자에 투여될 때 조절될 수 있다. 피르페니돈에서, 적절한 농도는 대략 5 nM일 수 있다. 크리조티닙에서, 적절한 농도는 대략 125 nM일 수 있다. 플루비프로펜에서, 적절한 농도는 대략 500 nM일 수 있다. LiCl에서, 적절한 농도는 대략 2 mM일 수 있다. 비타민 C에서, 적절한 농도는 대략 50 ug/mL일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시는 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 조성물을 포함하며, 이는 개선된 신경 건강 및/또는 기능에 관한 유리한 효과를 개체에 부여하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 개체의 일반 웰빙(well-being), 또는 개체의 인지 능력 (cognitive capability), 예컨대 개선된 기억 또는 기억의 유지를 위한 인지 능력을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 구현예에서 상기 조성물은 임의의 또는 모든 단기 기억, 장기 기억, 또는 운동 기능(motor skill)을 개선하는 데에 유용하며, 상기 운동 기능은 그로스 (gross) 및 미세한 운동 기능(fine motor skill)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 소분자들을 포함하는 영양 보충제(nutritional supplement)의 이용은 본 개시에 의해 포함된다.
일 구현예에서, 본 개시는 제품을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 제품은 본 명세서에서 설명된 화합물들의 하나 또는 이들의 조합을 포함하는, 예컨대 분리된 정제, 캡슐 또는 이와 유사한 내에 포함하는, 밀폐된(closed) 또는 밀봉된(sealed) 팩키지를 포함한다. 상기 팩키지는 하나 이상의 용기, 예컨대 밀폐된 또는 밀봉된 바이알, 보틀, 블리스터 (버블) 팩 (blister (bubble) pack), 또는 판매, 또는 분배, 또는 약제학적 제제의 이용을 위한 다른 적절한 팩키징을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 팩키지는 약제학적 조성물을 포함하며, 이는 Cri/Li/Flu와, PFD, Cer, VC로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제 및/또는 본 명세서에서 설명된 그리고 그렇지 않으면 당해 업계에서 기술을 가진 자에게 적절한 첨가제(additions)로 인식되는 것인 다른 화합물이다. 이러한 화합물의 어느 하나 또는 전부는 포함될 수 있고, 각각은 동일한 또는 구별된 투여 제형 내의 하나 이상의 다른 것과 분리되어 또는 함께 제공될 수 있어, 이들이 동시에 또는 순차적으로 전달되도록 할 수 있다.
약제학적 조성물에 더하여, 상기 팩키지는 인쇄된 정보를 포함할 수 있다. 상기 인쇄된 정보는 라벨 상으로, 또는 종이 삽입으로, 또는 팩키징 물질 자체에 인쇄되어 제공될 수 있다. 상기 인쇄된 정보는 팩키지 내 활성 성분, 비활성 성분의 양 및 종류, 상기 약제학적 조성물(들)이 치료하기 위해 목적되는 질환(들)이 무엇인지의 표시(indication), 및 상기 약제학적 조성물을 취하는 설명서(instruction), 예컨대 주어진 시간 기간 동안 취해지는 투여의 횟수, 상기 조성물을 취하는 순서, 및 이와 유사한 것을 확인하는 정보를 포함할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서 본 개시는 팩키징 물질 내에 팩킹되고, 프린트로 또는 팩키징 상에 또는 그 안에서 확인되는, 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 신경의 악화(deterioration), 뉴런의 불충분함(insufficiency), 또는 뉴런의 기능 내 결함(defect)에 관련된 어떠한 질병 또는 질환 또는 디스오더의 치료 또는 예방에서 사용되기 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물 대신에, 본 개시는 뉴트라슈티컬 제형(들)을 포함하고, 상기 인쇄된 정보는 인지 기능, 기억, 운동 기능(motor function), 전반적인 웰빙, 또는 이와 유사한 것을 개선하기 위한 이러한 제형(들)의 이용에 관한 정보를 제공한다.
다음의 구체적인 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 어떠한 방식에서 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
이 실시예는 본 명세서에서 설명된 FDA-승인된 약물의 그룹들이 시험관 내에서 인간 교세포를 뉴런으로 전환할 수 있음을 증명한다.
결과들은 세리티닙 (50 nM, Cer), 크리조티닙 (125 nM, Cri), 리튬 클로라이드 (2 mM, Li), 플루비프로펜 (500 nM, Flu), 피르페니돈 (PFD, 5 nM), 및 비타민 C (50 ug/mL, VC) 모두의 조합 또는 상이한 조합으로 표시된 것과 같이 6일 동안 인간 성상교세포 (HA1800, ScienCell Inc.)을 치료하여 얻어졌고, 이는 인간 성상교세포를 뉴런으로 전환시켰다. 약물의 매질은 2일 마다 매번 교체되었다. 약물 부가 후 14일에서, 세포는 신경 마커 NeuN(neuronal marker)에서 면역염색(immunostatin)되었다. 현미경은 뉴런으로 전환된 많은 인간 교세포를 보여준다. 도. 1A, 크리조티닙, 세리티닙, 플루비브로펜, 리튬 클로라이드 및 비타민 C의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1B, 크리조티닙, 플루비브로펜, 리튬 클로라이드, 피르페니돈 및 비타민 C의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1 C, 크리조티닙, 플루비브로펜, 리튬 클로라이드 및 피르페니돈의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1D, 크리조티닙, 세리티닙, 플루비브로펜, 및 리튬 클로라이드의 조합 뉴런으로 전환된 인간 교세포. 도. 1E, 비히클 대조군 0.2% DMSO은, Cer, PFD, Cri 및 Flu을 위한 용매에서, 14일 후 매우 적은 NeuN+ 세포를 보였다. 도. 1F, 약물-처리 후 NeuN+ 세포 숫자의 현저한 증가를 보이는 정량적인 분석: CCFLV (필드 당 56.0 ± 12.9 NeuN+ 세포, 20x 렌즈, 0.1 mm2), CFLPV (필드 당 47.8 ± 4.7, NeuN+ 세포), CFLP (필드 당 33.3 ± 4.3 NeuN+ 세포), CCFL (필드 당 32.4 ± 1.3 NeuN+ 세포), DMSO 대조군과 비교됨 (필드 당 6.6 ± 2.7 NeuN+ 세포). ***P<0.001, *P<0.05, 던네트의 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparisons test)을 따른 원-웨이(One-Way) ANOVA.
도 2A-도 2B는 언급된 화합물들에 의해 전환된 뉴런이 배양액 중에서 적어도 2달 생존할 수 있음을 보여주는 결과를 제공한다. 특히, CCFLV (도 2A) 또는 CFLPV (도 2B) 처리 후 성상교세포로부터 전환된 인간 뉴런은 배양액 중에서 적어도 2달 생존했고, 성숙한 신경 마커 MAP2 (밝은 청색) 및 NeuN (적색)을 나타냈다. DAPI (어두운 청색)은 세포 핵을 표시한다.
실시예 2
이 실시예는 화합물들의 그룹의 성인 마우스뿐만 아니라 유전자 이식의 (transgenic) 알츠하이머의 마우스 모델 내 두개내 투여를 이용한 본 개시의 양태의 생체 내 구현의 비-제한적인 실시예를 제공한다. 특히, 도 3A는 크리조티닙 50 μM, 플루비프로펜 0.2 mM, 피르페니돈 2 μM, 비타민 C 10 mg/ml 및 LiCl 0.4 M을 포함하는 2㎕의 소-분자 혼합제(cocktail)의, 3-달-나이의 WT 마우스의 해마내로의 두개내 주사가, 성인 신경형성을 촉진하는 것을 나타내고 이는 갓 생긴(newborn) 뉴런 마커 더블코르틴(doublecortin; DCX) (녹색) 및 세포 증식 마커 Ki67 (적색)의 면역염색에 의해 나타난다. 도 3B. 소분자 혼합제의 1-살-나이의 성인 WT 마우스의 해마 내로의 두개내 주사가, 치상회 (dentate gyrus; DG) 내 성인 신경형성을 현저하게 촉진하며, 이는 DCX-양성의(positive) 새로운 뉴런 및 Ki67-양성의 증식하는 세포의 증가된 숫자에 의해 뒷받침된다. 도 3C. 5-달-나이의 알츠하이머병의 유전자 이식 마우스 모델의 해매 내로 소분자 혼합제의 두개내 주사는, DG 내 DCX-양성의 새로운 뉴런의 숫자를 현저하게 증가시킨다. 도 3D. GFAP::GFP 마우스에서, 성상교세포는 GFP로 표시된다. 계통(lineage)-추적 어세이는 DCX+ 새로운 뉴런이 소-분자 혼합제에 의해 GFP-표지된 성상교세포로부터 유도된다는 것을 나타낸다. 도 3E, 도 3F, 및 도 3G은 DCX+ 새로운 뉴런의 숫자가 3-달-나이의 WT 마우스 (도 3E), 1-살-나이의 성인 WT 마우스 (도 3F), 및 알츠하이머의 5-달-나이의 유전자 이식 마우스 모델 (도 3G)의 해마 내로 소-분자 혼합제의 두개내 주사에 의해 증가되었음을 보여주는 정량적인 분석을 제시한다. 스튜던트 t 시험(Student t test), * P<0.05, ** P<0.01, 그룹 당 n = 3 마우스.
실시예 3
이 실시예는 본 명세서에서 설명된 FDA-승인된 약물의 그룹의 복강내 주사 또한 마우스 뇌 내 성인 신경형성을 증가시킬 수 있다는 것에 대한 증명을 제공한다. 특히, 도 4a 및 4b는 비히클 대조군 (도 4A, 20% 캡티솔(Captisol)), 또는 크리조티닙 50 μM, 플루비프로펜 0.2 mM, 피르페니돈 2 μM, 비타민 C 10 mg/ml 및 LiCl 0.4 M을 포함하는 화합물 그룹 혼합제 (도 4B)의 복강내 주사 후 해마의 치상회 내 성인 신경형성을 보이는 대표적인 이미지를 제공한다 (0.1 ml/10g중량의 투여의 3-달-나이의 WT 마우스, 1달 동안 매일 주사됨). 화학 처리 후 7일에서, 마우스들은 희생되었고 갓 생긴 신경 마커 DCX의 면역염색으로 시험되었다 (도 4C). 정량적인 분석은 FDA-승인된 약물 혼합제에 의해 처리된 DCX+ 뉴런의 증가된 숫자를 보였다. 스튜던트 t 시험, *P < 0.05, n = 2 쌍.
본 발명이 구체적인 구현예를 통해 설명되었지만, 보통의 변형이 당해 업계에서 기술을 가진 자에게 분명할 것이고 그러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것이 의도된다.

Claims (20)

  1. 크리조티닙 (Crizotinib; Cri), 플루비프로펜 (Flurbiprofen; Flu), 리튬 클로라이드 (Lithium Chloride; Li), 비타민 C (VC), 세리티닙 (Ceritinib; Cer) 및 피르페니돈 (Pirfenidone; PFD) 중 적어도 4개의 조합을 포함하는 화합물 그룹을 포함하는, 허혈성 뇌손상(ischemic brain damage), 교상흔(glial scarring), 신경퇴화(neurodegeneration), 노화(aging), 소두증(microcephaly), 신경 손실(neuronal loss)을 일으키는 심각한 발작(severe seizure); 알츠하이머(Alzheimer’s disease) 또는 치매(dementia)를 일으키는 다른 질환; 만성 외상성 뇌병증 (Chronic Traumatic Encephalopathy; CTE), 파킨슨 병, 헌팅턴병(Huntington’s disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신경교종(glioma), 척수손상(spinal cord injury), 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 및 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 상기 화합물들 중 4개의 화합물들을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 상기 화합물들 중 5개의 화합물들을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 상기 화합물들 중 4개의 화합물들로 이루어진 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 상기 화합물들 중 5개의 화합물들로 이루어진 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 다음을 포함하는 것인, 약제학적 조성물: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 또는 iv) PFD/Cri/Li/Flu.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 다음으로 이루어진 것인, 약제학적 조성물: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 또는 iv) PFD/Cri/Li/Flu.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 인간 교세포를 기능성 뉴런으로 전환하기 위해 고안되고, 상기 교세포는 포유류의 뇌, 또는 척수, 또는 말초신경계에 있는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 Cri/Flu/PFD/VC/Li을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 Cri/Flu/PFD/VC/Li로 이루어진 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 알츠하이머(Alzheimer's disease)로 진단되었거나 이로 의심되는 개체에 투여하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  12. 비타민 C (VC), 세리티닙 (Cer) 및 피르페니돈 중에서 선택된 적어도 하나의 추가 화합물과 함께, 크리조티닙 (Cri), 플루비프로펜, 및 리튬 클로라이드 (Li)을 포함하는 화합물의 그룹을 포함하는, 허혈성 뇌손상(ischemic brain damage), 교상흔(glial scarring), 신경퇴화(neurodegeneration), 노화(aging), 소두증(microcephaly), 신경 손실(neuronal loss)을 일으키는 심각한 발작(severe seizure); 알츠하이머(Alzheimer’s disease) 또는 치매(dementia)를 일으키는 다른 질환; 만성 외상성 뇌병증 (Chronic Traumatic Encephalopathy; CTE), 파킨슨 병, 헌팅턴병(Huntington’s disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신경교종(glioma), 척수손상(spinal cord injury), 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 및 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 그룹은 다음을 포함하는 것인, 약제학적 조성물: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 또는 iv) PFD/Cri/Li/Flu.
  14. 제12항에 있어서, 상기 그룹은 Cri/Flu/PFD/VC/Li을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 그룹은 Cri/Flu/PFD/VC/Li로 구성되는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 크리조티닙 (Crizotinib; Cri), 플루비프로펜 (Flurbiprofen; Flu), 리튬 클로라이드 (Lithium Chloride; Li), 비타민 C (VC), 세리티닙 (Ceritinib; Cer) 및 피르페니돈 (Pirfenidone; PFD) 중 적어도 4개를 포함하는 화합물 그룹을 포함하는, 허혈성 뇌손상(ischemic brain damage), 교상흔(glial scarring), 신경퇴화(neurodegeneration), 노화(aging), 소두증(microcephaly), 신경 손실(neuronal loss)을 일으키는 심각한 발작(severe seizure); 알츠하이머(Alzheimer’s disease) 또는 치매(dementia)를 일으키는 다른 질환; 만성 외상성 뇌병증 (Chronic Traumatic Encephalopathy; CTE), 파킨슨 병, 헌팅턴병(Huntington’s disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신경교종(glioma), 척수손상(spinal cord injury), 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 및 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 제품(article of manufacture)으로서, 상기 제품은, 상기 화합물 그룹이 기능성 뉴런(functional neuron)에 대한 필요와 관련된 질환을 치료하는 데에 사용되기 위한 지시(indication)를 제공하는 프린트된 물질을 더 포함하는 것인, 제품.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 다음을 포함하는 것인, 제품: i) Cer/Cri/Li/Flu/VC, ii) PFD/Cri/Li/Flu/VC, iii) Cer/Cri/Li/Flu, 또는 iv) PFD/Cri/Li/Flu.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물 그룹은 Cri/Flu/PFD/VC/Li을 포함하는 것인, 제품.
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