KR102090736B1 - 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 담체 복합체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함하는 담체, 및 상기 담체에 담지된 전달 대상 물질을 포함함으로써, 전달 대상 물질이 비침습적으로 안구의 국소 부위에 높은 농도로 침투될 수 있고, 안구 조직 내에서 전달 대상 물질이 방출되는 속도를 조절할 수 있고, 전달 대상 물질이 작용 부위에 체류하는 시간을 증가시켜 투약 주기를 늘리고 환자의 편의성을 증대시킬 수 있다. 또한 본 발명의 실시예들은 조직 내에서 자체 분해가 용이하여, 체내 축적이 방지될 수 있고, 분해된 물질은 생체에 무해할 수 있고, 담지된 전달 대상 물질의 화학 구조 및 약리 작용에 영향을 미치지 않을 수 있다.

Description

담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물{Carrier complex AND Pharmaceutical composition comprising THE SAME}
본 발명은 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
의약품의 사용에 있어서, 적은 양의 사용과 적은 빈도의 사용은 약물의 남용 방지, 편의성 및 비용적인 측면 등에서 도움이 되기 때문에 업계의 중요한 관심사 중에 하나이다.
점안제는 일반적으로 안구 표면에 직접 투여됨으로써 사용될 수 있는데, 이러한 투약 방식에 의할 경우 눈물에 의한 씻김과 눈 깜박임에 의한 소실 또는 눈물의 정화작용에 의해 1회 투여에 따른 약물 흡수율이 투입량 대비 5% 이하로 매우 낮다. 따라서, 점안제의 효능를 높이기 위해 점안제는 자주 투여되어야 할 수 있고, 경우에 따라서는 하루에도 수회 투여되어야 할 수 있다. 또한, 점안제의 용법상 자주 점안해야 하는 사례의 경우 점안 시기를 놓치기가 쉽고 점안 시기를 놓쳤을 경우 부작용이 발생할 수도 있다.
따라서, 점안제를 안구로 효율적으로 전달할 수 있고, 점안제의 약효를 오래 지속시킬 수 있는 기술의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 인체에 무해하고 안전하며 통증 없이 약물이나 활성 인자 등을 조직 내로 효과적으로 침투시켜 이들이 국소 부위에서 높은 농도로 전달될 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 개발하였다.
한국공개특허 제2016-0110742호
본 발명의 일 과제는 전달 대상 물질이 비침습적으로 안구의 국소 부위에 높은 농도로 침투될 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 일 과제는 안구 조직 내에서 전달 대상 물질이 방출되는 속도를 조절할 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 일 과제는 전달 대상 물질이 작용 부위에 체류하는 시간을 증가시켜 투약 주기를 늘리고 환자의 편의성을 증대시킬 수 있는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 일 과제는 조직 내에서 자체 분해가 용이하여, 체내 축적이 방지될 수 있고, 분해된 물질은 생체에 무해하고, 담지된 전달 대상 물질의 화학 구조 및 약리 작용에 영향을 미치지 않는 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 일 과제는 대량 합성이 가능하며, 전달 대상 물질의 탑재가 용이하여 제조가 용이하고, 제조 방법에 따라 다양한 전달 대상 물질을 탑재할 수 있는, 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함하는 담체, 및 상기 담체에 담지된 전달 대상 물질을 포함하는, 담체 복합체.
2. 위 1에 있어서, 평균 입경이 10㎛ 이하인, 담체 복합체.
3. 위 1에 있어서, 상기 담체와 상기 전달 대상 물질의 혼합 중량비는 1 : 1000 내지 1000 : 1인, 담체 복합체.
4. 위 1에 있어서, 표면 전하가 양전하 또는 음전하인, 담체 복합체.
5. 위 1에 있어서, 상기 담체 복합체는 안과 질환을 치료, 또는 안과 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는 것인, 담체 복합체.
6. 위 5에 있어서, 상기 안과 질환은 각막염, 원추각막염, 아토피성결막염, 유행성각결막염, 춘계각결막염, 결막염, 결막하출혈, 검열반, 익상편, 공막염, 녹내장, 백내장, 아디스증후군, 당뇨병성망막증, 망막동맥폐쇄증, 망막정맥폐쇄증, 망막모세포종, 망막색소변성증(R.P), 망막박리, 중심성망막염, 안검경련증, 안검내반증, 첩모난생, 안검연염, 안검하수, 맥립종, 산립종, 안구건조증, 안구진탕, 유리체출혈, 포도막염, 만성누낭염, 쇼그렌증후군, 시신경염, 유피종, VDT증후군, 사시, 약시, 노안, 야맹증, 노인성황반변성(AMD), 또는 비문증인, 담체 복합체.
7. 위 1에 있어서, 상기 전달 대상 물질은 상기 담체로부터 안구 조직 내(內)로 방출되는, 담체 복합체.
8. 위 1에 있어서, 상기 전달 대상 물질은 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 항알러지제, 소염제, 비스테로이드 소염제, 소염진통제, 소염 효소제, 항생물질, 술파제, 합성 페니실린, 녹내장 치료제, 백내장 치료제, 축동제, 산동제, 국소 수렴제, 혈관수축제, 안압상승 방지제, 고안압증 치료제, 표면 마취제, α1-차단제, β-차단제, β1-차단제, 탄산 탈수소 효소 저해제, 국소용 선택 H1-블로커, 부신 피질 호르몬, 비타민 B12, 보효소형 비타민 B2, 항콜린에스테라아제, 유기 요오드 제제로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 담체 복합체.
9. 위 1에 있어서, 상기 전달 대상 물질은 ACETYLCHOLINE CHLORIDE, ALCAFTADINE, ANTAZOLINE PHOSPHATE, APRACLONIDINE HYDROCHLORIDE, ATROPINE SULFATE, AZELASTINE HYDROCHLORIDE, AZITHROMYCIN, BACITRACIN, BACITRACIN ZINC, BENOXINATE HYDROCHLORIDE, BEPOTASTINE BESILATE, BESIFLOXACIN HYDROCHLORIDE, BETAXOLOL HYDROCHLORIDE, BIMATOPROST, BRIMONIDINE, BRIMONIDINE TARTRATE, BRINZOLAMIDE, BROMFENAC, BROMFENAC SODIUM, CARBACHOL, CARTEOLOL HYDROCHLORIDE, CETIRIZINE HYDROCHLORIDE, CHLORAMPHENICOL, CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE, CROMOLYN SODIUM, CYCLOSPORINE, CYSTEAMINE HYDROCHLORIDE, DAPIPRAZOLE HYDROCHLORIDE, DEXAMETHASONE, DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE, DICLOFENAC, DICLOFENAC SODIUM, DIFLUPREDNATE, DIPIVEFRIN HYDROCHLORIDE, DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE, ECHOTHIOPHATE IODIDE, EMEDASTINE DIFUMARATE, EPINASTINE HYDROCHLORIDE, EPINEPHRINE, ERYTHROMYCIN, FLUOROMETHOLONE, FLUOROMETHOLONE ACETATE, FLURBIPROFEN, FLURBIPROFEN SODIUM, GANCICLOVIR, GATIFLOXACIN, GENTAMICIN SULFATE, GRAMICIDIN, HYDROCORTISONE, HYDROXYAMPHETAMINE HYDROBROMIDE, HYDROXYPROPYL CELLULOSE, IDOXURIDINE, ISOFLUROPHATE, KETOROLAC, KETOROLAC TROMETHAMINE, KETOTIFEN FUMARATE, LATANOPROST, LATANOPROSTENE BUNOD, LEVOBUNOLOL HYDROCHLORIDE, LEVOCABASTINE, LEVOFLOXACIN, LIDOCAINE HYDROCHLORIDE, LIFITEGRAST, LODOXAMIDE TROMETHAMINE, LOTEPREDNOL ETABONATE, MEDRYSONE, METHYLPREDNISOLONE, METIPRANOLOL HYDROCHLORIDE, MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE, NAPHAZOLINE HYDROCHLORIDE, NATAMYCIN, NEDOCROMIL SODIUM, NEOMYCIN SULFATE, NEPAFENAC, NETARSUDIL DIMESYLATE, NORFLOXACIN, OFLOXACIN, OLOPATADINE HYDROCHLORIDE, OXYMETAZOLINE HYDROCHLORIDE, OXYTETRACYCLINE HYDROCHLORIDE, PEMIROLAST POTASSIUM, PHENYLEPHRINE, PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE, PILOCARPINE, PILOCARPINE HYDROCHLORIDE, POLYMYXIN B SULFATE, POVIDONE-IODINE, PREDNISOLONE ACETATE, PREDNISOLONE SODIUM PHOSPHATE, PROPARACAINE HYDROCHLORIDE, RIBOFLAVIN 5'-PHOSPHATE SODIUM, RIMEXOLONE, SULFACETAMIDE SODIUM, SULFISOXAZOLE DIOLAMINE, SUPROFEN, TAFLUPROST, TETRACAINE HYDROCHLORIDE, TIMOLOL, TIMOLOL MALEATE, TOBRAMYCIN, TRAVOPROST, TRIFLURIDINE, TROPICAMIDE, TRYPAN BLUE, UNOPROSTONE ISOPROPYL 및 VIDARABINE로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 담체 복합체.
10. 위 1에 있어서, 상기 다공성 금속유기복합체는 금속 이온 또는 금속 이온 클러스터(cluster)가 유기 리간드(organic ligand)와 공유결합하여 형성되는 구조를 포함하는, 담체 복합체.
11. 위 10에 있어서, 상기 금속 이온 또는 금속 이온 클러스터는 상기 유기 리간드와 결합된 상태에서 비어있는 오비탈(unsaturated orbital)을 포함하는, 담체 복합체.
12. 위 10에 있어서, 상기 유기 리간드는, R-NH2, R-OH, R-CHO, R-COX, R-COOH, R-NCY, R-N3, R1R2C=CR3R4 및 R1-C≡C-R2 로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고,
상기 R, R1, R2, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 탄소수가 1 내지 50개이고 치환 또는 비치환된 방향족화합물, 지방족화합물 또는 헤테로고리화합물이고, X는 주기율표상 17족 원소이며, Y는 주기율표상 16족 원소인, 담체 복합체.
13. 위 10에 있어서, 상기 유기 리간드는
Figure 112018049396587-pat00001
,
Figure 112018049396587-pat00002
,
Figure 112018049396587-pat00003
,
Figure 112018049396587-pat00004
,
Figure 112018049396587-pat00005
,
Figure 112018049396587-pat00006
,
Figure 112018049396587-pat00007
,
Figure 112018049396587-pat00008
,
Figure 112018049396587-pat00009
,
Figure 112018049396587-pat00010
및
Figure 112018049396587-pat00011
로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 담체 복합체.
14. 위 10에 있어서, 상기 금속은 Fe이고, 상기 유기 리간드는
Figure 112018049396587-pat00012
이고, 상기 전달 대상 물질은 BRIMONIDINE인, 담체 복합체.
15. 위 1에 있어서, 상기 다공성 금속유기복합체는 뮤신(mucin)과 인력을 형성하는, 담체 복합체.
16. 위 1에 있어서, 상기 다공성 금속유기복합체는 수산화기(OH), 아민기(NH2), 티올기(SH)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 작용기를 포함하는, 담체 복합체.
17. 위 1에 있어서, 상기 공극의 크기는 0.5 내지 5 nm인, 담체 복합체.
18. 위 1에 있어서, 상기 담체의 비표면적은 500 m2/g 내지 2000 m2/g인, 담체 복합체.
19. 위 1 내지 18 중 어느 하나의 담체 복합체, 및 첨가제를 포함하는, 약학 조성물.
20. 위 19에 있어서, 상기 첨가제는 가용화제 및 점증제로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 약학 조성물.
본 발명에 따른 담체 복합체는 비침습적으로 안구 조직으로 침투될 수 있어서, 세균 감염의 우려가 적고 간편할 수 있고, 전달 대상 물질의 효과적인 전달 및 생체 이용률이 증가가 할 수 있다.
본 발명에 따른 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물은, 담체가 포함하는 구성 및 성분의 제어를 통해 담체가 전달 대상 물질을 방출하는 속도를 조절할 수 있어 전달 대상 물질의 효과적인 전달이 가능하여 약효가 우수할 수 있다.
본 발명에 따른 담체 복합체 및 약학 조성물은 담체가 뮤신(mucin)과의 친화력이 우수할 수 있음으로써, 담체 복합체가 뮤신을 가진 조직으로 보다 효과적으로 침투할 수 있거나 표적 위치에 오래 머물 수 있도록 할 수 있어 약효가 우수할 수 있다.
본 발명에 따른 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함함으로써, 조직 내에서 자체 분해가 용이하여, 체내 축적이 방지될 수 있고, 분해된 물질은 생체에 무해할 수 있고, 담지된 전달 대상 물질의 화학 구조 및 약리 작용에 영향을 미치지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물의 담체 복합체는 다공성 금속유기복합체를 포함함으로써, 대량 합성이 가능하며, 전달 대상 물질의 담지가 용이하여 제조가 용이하고, 제조 방법에 따라 다양한 전달 대상 물질을 탑재할 수 있다.
본 발명에 따른 담체 복합체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 담체 복합체의 투여량 및 투여 횟수를 감소시킬 수 있어 비용을 절감할 수 있고 약물의 남용을 억제하고 환자의 편의성을 증대할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 담체 제조 및 전달 대상 물질을 담체에 담지하는 과정을 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 2 내지 도 4는 본 발명의 실시예들에 따른 담체 복합체의 SEM 사진이다.
도 5 내지 도 7은 본 발명의 실시예들에 따른 담체 복합체에 포함된 전달 대상 물질이 방출되는 양을 시간에 따라 측정한 것을 나타낸 그래프이다.
도 8은 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체의 뮤신 흡착 실험의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명을 설명함에 있어서, 본 발명과 관련된 공지기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고, 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
본 발명의 기술적 사상은 청구범위에 의해 결정되며, 이하의 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 효율적으로 설명하기 위한 일 수단일 뿐이다.
본 발명에 있어서, 화학식으로 표시되는 화합물의 이성질체가 있는 경우에는, 해당 식으로 표시되는 화합물은 그 이성질체까지 포함하는 대표 화학식을 의미한다.
본 발명에 있어서, "전달"은 원래 위치에서 표적 위치로의 성분 또는 물질의 이동을 의미한다.
본 발명에 있어서, "생체"는 임의의 동물, 척추 동물 또는 무척추 동물의 몸을 말하며, 어류 포유류, 양서류, 설치류, 조류, 및 인간의 몸을 포함한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 담체 제조 및 전달 대상 물질을 담체에 담지하는 과정을 개략적으로 나타낸 그림이다.
본 발명에 따른 실시예들은, 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함하는 담체, 및 상기 담체에 담지된 전달 대상 물질을 포함함으로써,
전달 대상 물질이 비침습적으로 안구의 국소 부위에 높은 농도로 침투될 수 있고, 안구 조직 내에서 전달 대상 물질이 방출되는 속도를 조절할 수 있고, 전달 대상 물질이 작용 부위에 체류하는 시간을 증가시켜 투약 주기를 늘리고 환자의 편의성을 증대시킬 수 있다. 또한 본 발명의 실시예들은 조직 내에서 자체 분해가 용이하여, 체내 축적이 방지될 수 있고, 분해된 물질은 생체에 무해할 수 있고, 담지된 전달 대상 물질의 화학 구조 및 약리 작용에 영향을 미치지 않을 수 있다.
상기 "생체에 무해"에는 숙주에 도입 시에 실질적인 유해 반응을 나타내지 않는 특성을 포함할 수 있고, 생분해성 및 생체 안정성 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 특성은 예를 들어 외래 물체 또는 물질이 생체 내에 도입되는 경우에는 이것이 염증 반응 및/또는 면역 반응과 같은 유해 반응을 유도하지 않는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예들은 대량 합성이 가능하며, 전달 대상 물질의 담지가 용이하여 제조가 용이하고, 제조 방법에 따라 다양한 전달 대상 물질을 탑재할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예들은 담체 복합체의 투여량 및 투여 횟수를 감소시킬 수 있어 비용을 절감할 수 있고 약물의 남용을 억제하고 환자의 편의성을 증대할 수 있다.
본 발명의 실시예들은 적용 시 별도의 기구나 침습적인 시술이 필요하지 않으므로 비침습적으로 안구 조직으로 침투될 수 있고, 따라서 세균 감염의 우려가 적고 간편할 수 있다.
본 발명에 있어서, 담체 복합체 또는 약학 조성물을 생체에게 점안하는 것은 생체의 안구 표면상 또는 안구 주변 조직 표면 상에 담체 복합체 또는 약학 조성물을 위치시키는 것을 의미한다. 상기 안구 표면은 각막(cornea), 각막 주변부 또는 공막(sclera) 등일 수 있으며, 안구 조직은 외막(각막, 공막), 중막(홍채, 모양체, 맥락막), 내막, 수정체, 유리체, 망막뿐만 아니라, 안구의 주변 조직을 포함할 수 있며, 안구의 주변 조직의 예로는 상안검결막, 안구결막, 하안검결막, 윗구석결막, 눈알결막, 윗안구 주변 피부결막, 아래안구 주변 피부결막, 눈알결막, 아래구석결막 등의 결막, 공막, 테논낭하 공간(sub-tenon's space) 등이 있을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 안구 조직은 구체적으로 전안부 조직일 수 있으며, 보다 구체적으로 결막, 결막하, 상원개결막, 하원개결막, 결막하 윤부 등 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 "위치시키는 것"은 담체 복합체 또는 약학 조성물을 액체 상태 또는 고체 상태로 만들어 주사하거나, 제형화된 상기 담체 복합체 또는 약학 조성물을 안구 표면 상에 올려놓는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 액체 상태 또는 고체 상태는 상기 담체 복합체 또는 약학 조성물을 당분야에 공지된 첨가제와 혼합하여 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"안구 조직으로의 침투"는 안구 조직 내부로 침투시키는 것뿐 아니라 안구 주변 조직으로 퍼지도록 하는 것을 포함할 수 있다. 예컨대 “안구 조직으로의 침투”는 공막(공막외)상 또는 내부, 결막하부 조직과 같은 안구 위에 놓인 조직 아래 또는 내부, 예를 들면 주변부 또는 이의 부근, 안구 주변 영역 내, 결막낭 내부, 앞쪽 및/또는 뒤쪽 안각건하 공간 내부, 및 몇몇 경우에 보다 안구 뒤 위치로의 침투일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 담체 복합체는 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함하는 담체, 및 담체에 담지된 전달 대상 물질을 포함한다. 본 발명의 담체 복합체는 담체 및 이에 담지된 전달 대상 물질을 포함함으로써, 후술하는 바와 같이 담체 복합체가 목적하는 위치로 침투한 후 담체는 담지된 전달 대상 물질을 목적하는 조직 내에서 방출할 수 있다.
본 발명에 따른 담체 복합체는 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함함으로써, 조직 내에서 자체 분해가 용이하여, 체내 축적이 방지될 수 있고, 분해된 물질은 생체에 무해하고, 담지된 전달 대상 물질의 화학 구조 및 약리 작용에 영향을 미치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는 생침식성 및/또는 생흡수성으로, 시간에 따라 점차 분해되어, 치료 기간 종료 시 담체를 제거해야 할 필요성을 감소시키거나 제거할 수 있으며, 신체에 의해 추가로 분해되고 제거될 수 있어 더 작은 조각으로 될 수 있다. 또한, 담체는 수용성일 수 있으며, 이 경우 신체에 의해 추가로 재흡수될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 담체 복합체는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함함으로써, 대량 합성이 가능하며, 전달 대상 물질의 탑재가 용이하여 제조가 용이하고, 제조 방법에 따라 다양한 전달 대상 물질을 탑재할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체의 평균 입경은, 예를 들어, 10㎛ 이하일 수 있고, 0.001nm 내지 10㎛일 수 있다. 담체 복합체가 10㎛ 이하일 경우 점안 시 생체에 가해지는 자극을 최소화하여 조직 내부로 전달이 잘 될 수 있고, 0.001 내지 500 nm일 경우, 담체 복합체가 세포 사이를 보다 용이하게 투과할 수 있다.
이에, 담체 복합체의 평균 입경은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 nm, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ㎛ 중 어느 두 값 사이의 범위 등을 가질 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예컨대 상기 담체 복합체의 평균 입경은 10 내지 500nm, 20 내지 400nm, 50 내지 350nm, 100 내지 300nm, 200 내지 300nm, 1 내지 10㎛, 2 내지 8㎛, 3 내지 7㎛, 4 내지 6㎛ 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이 때 상기 담체 복합체의 형태가 구형이 아닌 경우, 입경은 입자의 가장 긴 치수를 말한다. 상기 담체 복합체는 각각 실질적으로 동일한 형태 및/또는 크기를 가질 수 있다.
필요에 따라, 담체는 다공성 금속유기복합체 이외의 성분이 더 혼합되어 구성될 수 있는데 예를 들어 상기 성분은 생체적합성 고분자일 수 있고, 또한 담체는 서로 다른 종류, 서로 다른 형태의 다공성 금속유기복합체가 혼합되어 구성될 수도 있다.
담체 복합체는 담체와 전달 대상 물질이 균일하게 혼합되어 있는 형태, 전달 대상 물질이 담체 내부에 위치하고 있는 형태 또는 담체와 전달 대상 물질이 비공유 결합되어 있는 형태 등일 수 있으며, 국소 적용, 결막하부 전달, 결막낭 전달, 안구 내 전달, 경공막 전달 등에 적합하도록 혼합될 수 있고, 일일 당 특정 전달 대상 물질의 양이 확산되도록 구성될 수도 있다. 예컨대, 본 발명의 일 실시에 따른 담체 복합체는 안구에서 화합물의 원하는 효과를 촉진하기에 충분한 양과 전달 대상물질이 확산되도록 구성될 수 있고, 원하는 결과를 얻는데 효과적인 양의 전달 대상 물질이 확산되도록 구성될 수 있고, 또는 전달 대상 물질의 확산이 서서히 일어나도록 구성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 담체 복합체로부터 전달 대상 물질의 방출은 상기 담체 복합체가 안구 조직 내로 침투한 후에 이루어질 수 있다. 상기 방출은 상기 담체 복합체 내에서 적절한 소수성, 분자량, 네트워크 구조 및 분해속도 등에 의해 전달 대상 물질의 방출 속도가 조절될 수 있다. 필요 시, 전달 대상 물질의 방출 속도의 조절을 위해 담체와 전달 대상 물질의 혼합비는 전달하고자 하는 물질의 종류, 병의 종류, 생체의 연령, 병의 경과 정도 등의 요인에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 전달 대상 물질의 방출 속도는 상기 담체 복합체에 포함되는 전달 대상 물질의 비율이 증가하면 빨라질 수 있고 전달 대상 물질의 비율이 감소하면 느려질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 담체 복합체에 포함되는 담체와 전달 대상 물질의 혼합 중량비는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 1:1000 내지 1000:1, 1:500 내지 500:1, 1:100 내지 100:1, 1:50 내지 50:1, 1:30 내지 30:1, 1:13 내지 13:1, 1:12 내지 12:1, 1:11 내지 11:1, 1:10 내지 10:1, 9:1 내지 1:9 혼합 중량비일 수 있다. 본 발명의 효과 측면에서 바람직하게, 담체 : 전달 대상 물질 = 5 : 1일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
담체와 전달 대상 물질이 전술한 혼합 중량비로 담체 복합체에 포함되는 경우, 전달 대상 물질이 1일 이상 예컨대 1 내지 수일의 기간에 걸쳐 방출될 수 있으며, 1일 미만 동안 조직이 전달 대상 물질에 노출된 경우에 비해, 잦은 점안, 약효의 짧은 지속 시간 등에 대한 개선된 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 담체 대 전달 대상 물질의 혼합 중량비로 담체 복합체에 포함되는 경우, 전달 대상 물질이 담체 복합체에서 조직 내로 1일 당 방출되는 양은 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 및 100% 중 어느 두 값 사이의 범위를 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 점안 횟수의 감소 및 전달 대상 물질의 전달 효율성 측면에서 상기 방출량은 1일당 50% 이하일 수 있으며 바람직하게는 40%이하, 보다 바람직하게는 30%이하, 보다 더 바람직하게는 20%이하일 수 있다. 예컨대 상기 방출량은 37%, 30% 또는 10% 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체는 양전하 또는 음전하의 표면 전하(제타 전위)를 띨 수 있다. 즉, 상기 담체 복합체의 표면 전하는 절대 값 0을 제외한 + (양전하) 또는 - (음전하)의 값을 가질 수 있다. 담체 복합체의 표면 전하는 담체 복합체를 이온영동에 의해 안구 조직으로 침투시키기 위해 필요하며, 담체 복합체가 표면 전하를 띠지 않는 경우 안구 조직 내부로 침투되기 어렵다. 본 발명의 효과 측면에서 바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체는 양전하인 것이 바람직하다. 이는 눈 표면의 뮤신과의 흡착 효과 상승에 따른 것으로 파악된다. 상기 표면 전하는 담체 복합체에 포함될 수 있는 다양한 물질에 의해 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 예컨대, 상기 물질은 계면 활성제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 담체 복합체의 표면전하의 절대 값은, 예를 들어, 0.001 내지 100mV, 2mV, 3mV, 5mV, 7mV, 10mV, 30mV, 40mV, 50mV, 60mV, 70mV, 80mV, 90mV 및 100mV 중 어느 두 값 사이의 범위 등을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 효과적인 측면에서 바람직하게, 담체 복합체의 표면 전하의 절대 값은 2mV 이상일 수 있다.
담체 복합체의 표면 전하가 상기 범위 내인 경우 담체 복합체가 안구 조직 내부로 깊숙이 침투될 수 있다. 담체 복합체의 표면 전하가 상기 범위 미만인 경우 담체 복합체의 안구 조직 내부로의 투과성이 낮을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체는 안과 질환을 치료, 또는 안과 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는 용도로 사용될 수 있고, 예를 들어, 상기 안과 질환은 각막염, 원추각막염, 아토피성결막염, 유행성각결막염, 춘계각결막염, 결막염, 결막하출혈, 검열반, 익상편, 공막염, 녹내장, 백내장, 아디스증후군, 당뇨병성망막증, 망막동맥폐쇄증, 망막정맥폐쇄증, 망막모세포종, 망막색소변성증(R.P), 망막박리, 중심성망막염, 안검경련증, 안검내반증, 첩모난생, 안검연염, 안검하수, 맥립종, 산립종, 안구건조증, 안구진탕, 유리체출혈, 포도막염, 만성누낭염, 쇼그렌증후군, 시신경염, 유피종, VDT증후군, 사시, 약시, 노안, 야맹증, 노인성황반변성(AMD), 또는 비문증일 수 있다.
예를 들어, 백내장 수술을 비롯한 안과 수술 후에는 수술 부위의 염증 또는 감염의 위험성이 있다. 따라서 이러한 염증 또는 감염을 방지하기 위해서 수술 부위에 대한 항염증제, 항생제 등이 함유된 점안 약물 치료가 필수적이다. 그러나 일반적으로 1일 수회의 잦은 점안이 필요할 수 있어 사용자가 불편하다. 또한, 잦은 점안이 필요할수록 점안 시기를 놓치기가 쉬운데 점안 시기를 놓칠 경우 약물 치료 효용성이 낮아지거나 수술 부작용이 발생할 수 있어서 안과 수술 후 감염, 염증에 의한 부작용 발생의 위험이 높아질 수 있다.
이를 개선하기 위해 다양한 방식의 대안이 제시되고 있다. 예를 들어 약물 탑재를 위한 별도의 약물 디바이스가 부착된 컨택트 렌즈 타입, 안구에 접촉되는 디바이스를 사용하는 전기삼투를 이용한 시스템 타입 등이 있다. 그러나, 전술한 예시와 같은 방법의 경우 이를 구성하는 디바이스가 안구 표면에 직접 접촉하게 되는 경우가 많다. 따라서 이러한 경우에는 약물 전달 효율이 상승하더라도 환자의 순응도가 낮고 감염의 위험이 발생하게 된다.
전술한 바와 같이 본 발명의 실시예들은 전술한 안과 수술 후 발생할 수 있는 염증 또는 감염을 억제하는데 효과적이면서, 아울러 비침습적이어서 전술한 다른 대안들에 비해 감염의 우려가 적고 환자가 편리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 실시예들은, 담체에 담지된 전달 대상 물질을 포함한다. 담체 복합체는 전달 대상 물질을 포함함으로써, 전달 대상 물질을 표적 위치(예를 들어, 안구 조직 내)에 방출하는 용도로 사용되어 전술한 바와 같은 본 발명의 목적, 효과를 달성할 수 있다.
전달 대상 물질은 담체에 담지될 수 있는 물질이라면 당분야에 공지된 물질이 별다른 제한 없이 사용될 수 있고, 예를 들어, 화합물, 분자, 치료제 등일 수 있고, 구체적으로, 당, 아미노산, 올리고 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵산, 햅텐, 에피토프, 세포, 비타민, 호르몬, 안과 질환 치료제 또는 안과 수술 후 염증 또는 감염 억제제, 저분자화합물, 단백질약물, 방사선 핵종(radionuclide), 핵산기재 약물 또는 그 조합 등일 수 있고, 본 발명의 바람직한 효과적인 측면에서, 안과 질환 치료제, 안과 수술 후 염증 또는 감염 억제제 등의 안과용 물질일 수 있다.
예를 들어, 안과용 물질은 항바이러스제(단순 헤르페스에 기인하는 각막염 등), 항균제(결막염, 안검염, 각막 종양, 눈물주머니염 등과 같은 감염증), 항진균제, 항알러지제(알러지성 결막염, 화분증, 춘계 카타르 등), 소염제(결막염, 표층각막염, 안검연염, 공막염 등), 비스테로이드 소염제(알러지성 결막염 등), 소염진통제, 소염 효소제(만성결막염 등), 항생물질(트라코마, 열막염, 안검염, 안검연염, 각막염, 맥립종, 각막궤양, 검판선염, 눈물주머니염 등의 감염증), 술파제(트라코마, 결막염, 안검염, 안검연염, 각막궤양, 각막염 등), 합성 페니실린(감염증 등), 녹내장 치료제, 백내장 치료제, 축동제, 산동제, 국소 수렴제, 혈관수축제, 안압상승 방지제, 고안압증 치료제, 표면 마취제, α1-차단제(녹내증, 고안압증 등), β-차단제(녹내장, 고안압증 등), β1-차단제(녹내장, 고안압증 등), 탄산 탈수소 효소 저해제, 국소용 선택 H1-블로커(알러지성 결막염 등), 부신 피질 호르몬(외안부, 전안부의 염증성 질환의 대증요법 등), 비타민 B12(안정(眼精) 피로 등), 보효소형 비타민 B2(각막염, 안검염 등), 항콜린에스테라아제(녹내장, 조절성 내사시, 중증 근무력증 등), 유기 요오드 제제(중심성 망막염 등) 등일 수 있다.
구체적으로, 안과용 물질은 아세틸콜린 클로라이드(ACETYLCHOLINE CHLORIDE), 알카프타딘(ALCAFTADINE), 안타졸린 포스페이트(ANTAZOLINE PHOSPHATE), 아프라클로니딘 하이드로클로라이드(APRACLONIDINE HYDROCHLORIDE), 아트로핀 설페이트(ATROPINE SULFATE), 아젤라스틴 하이들드로클로라이드(AZELASTINE HYDROCHLORIDE), 아지트로마이신(AZITHROMYCIN), 바시트라신(BACITRACIN), 바시트라신 징크(BACITRACIN ZINC), 베녹시네이트 하이드로클로라이드(BENOXINATE HYDROCHLORIDE), 베포타스틴 베실레이트(BEPOTASTINE BESILATE), 베시플록사신 하이드로클로라이드(BESIFLOXACIN HYDROCHLORIDE), 베탁솔롤 하이드로클로라이드(BETAXOLOL HYDROCHLORIDE), 비마토프로스트(BIMATOPROST), 브리모니딘(BRIMONIDINE), 브리모니딘 타르트레이트(BRIMONIDINE TARTRATE), 브린졸라미드(BRINZOLAMIDE), 브롬페낙(BROMFENAC), 브롬페낙 소디움(BROMFENAC SODIUM), 카르바콜(CARBACHOL), 카르테올롤 하이드로클로라이드(CARTEOLOL HYDROCHLORIDE), 세리티진 하이드로클로라이드(CETIRIZINE HYDROCHLORIDE), 클로람페니콜(CHLORAMPHENICOL), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE), 크로모닌 소디움(CROMOLYN SODIUM), 사이클로스포린(CYCLOSPORINE), 시스테아민 하이드로클로라이드(CYSTEAMINE HYDROCHLORIDE), 다피프라졸 하이드로클로라이드(DAPIPRAZOLE HYDROCHLORIDE), 덱사메타손(DEXAMETHASONE), 덱사메타손 소디움 포스페이트(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE), 디클로페낙(DICLOFENAC), 디클로페낙 소디움(DICLOFENAC SODIUM), 디플루프레드네이트(DIFLUPREDNATE), 디피베프린 하이드로클로라이드(DIPIVEFRIN HYDROCHLORIDE), 도졸아마이드 하이드로클로라이드(DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE), 에코티오페이트 아이오다이드(ECHOTHIOPHATE IODIDE), 에메다스틴 다이푸마레이트(EMEDASTINE DIFUMARATE), 에피나스틴 하이드로클로라이드(EPINASTINE HYDROCHLORIDE), 에피네프린(EPINEPHRINE), 에리트로마이신(ERYTHROMYCIN), 플루오로메톨론(FLUOROMETHOLONE), 플루오로메톨론 아세테이트(FLUOROMETHOLONE ACETATE), 플루르비프로펜(FLURBIPROFEN), 플루르비프로펜 소디움(FLURBIPROFEN SODIUM), 간시클로비르(GANCICLOVIR), 가티플록사신(GATIFLOXACIN), 젠타마이신 설페이트(GENTAMICIN SULFATE), 그라미시딘(GRAMICIDIN), 하이드로코르티손(HYDROCORTISONE), 하이드로암페타민 하이드로마이드(HYDROXYAMPHETAMINE HYDROBROMIDE), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HYDROXYPROPYL CELLULOSE), 이독수리딘(IDOXURIDINE), 아이소플루로페이트(ISOFLUROPHATE), 케토롤락(KETOROLAC), 케토롤락 트로메타민(KETOROLAC TROMETHAMINE), 케토티펜 푸마레이트(KETOTIFEN FUMARATE), 라타노프로스트(LATANOPROST), 라타노프로스틴 부노드(LATANOPROSTENE BUNOD), 레보부놀롤 하이드로클로라이드(LEVOBUNOLOL HYDROCHLORIDE), 레보카바스틴(LEVOCABASTINE), 레보플록사신(LEVOFLOXACIN), 리도케인 하이드로클로라이드(LIDOCAINE HYDROCHLORIDE), 리피테그라스트(LIFITEGRAST), 로독사미드 트로메타민(LODOXAMIDE TROMETHAMINE), 로테프레드놀 에타보네이트(LOTEPREDNOL ETABONATE), 메드리손(MEDRYSONE), 메틸프레드니솔론(METHYLPREDNISOLONE), 메티프라놀롤 하이드로클로라이드(METIPRANOLOL HYDROCHLORIDE), 목시플록사신 하이드로클로라이드(MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE), 나파졸린 하이드로클로라이드(NAPHAZOLINE HYDROCHLORIDE), 나타마이신(NATAMYCIN), 네도크로밀 소디움(NEDOCROMIL SODIUM), 네오마이신 설페이트(NEOMYCIN SULFATE), 네파페낙(NEPAFENAC), 네타르수딜 다이메실레이트(NETARSUDIL DIMESYLATE), 노르플록사신(NORFLOXACIN), 오플로삭신(OFLOXACIN), 올로파타딘 하이드로클로라이드(OLOPATADINE HYDROCHLORIDE), 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(OXYMETAZOLINE HYDROCHLORIDE), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(OXYTETRACYCLINE HYDROCHLORIDE), 페미로라스트 포타시움(PEMIROLAST POTASSIUM), 페닐레프린(PHENYLEPHRINE), 페닐레프린 하이드로클로라이드(PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE), 필로카르핀(PILOCARPINE), 필로카르핀 하이드로클로라이드(PILOCARPINE HYDROCHLORIDE), 폴리마이신 비 설페이트(POLYMYXIN B SULFATE), 포비돈-아이오딘(POVIDONE-IODINE), 프레드니솔론 아세테이트(PREDNISOLONE ACETATE), 프레드니솔론 소디움 포스페이트(PREDNISOLONE SODIUM PHOSPHATE), 프로파라카인 하이드로클로라이드(PROPARACAINE HYDROCHLORIDE), 리보플라빈 5-포스페이트 소디움(RIBOFLAVIN 5'-PHOSPHATE SODIUM), 리멕솔론(RIMEXOLONE), 설프아세트아미드 소디움(SULFACETAMIDE SODIUM), 술파푸라졸 다이올아민(SULFISOXAZOLE DIOLAMINE), 슈프로펜(SUPROFEN), 타플루프로스트(TAFLUPROST), 테트라케인 하이드로클로라이드(TETRACAINE HYDROCHLORIDE), 티모롤(TIMOLOL), 티모롤 말레이트(TIMOLOL MALEATE), 토브라마이신(TOBRAMYCIN), 프라보프로스트(TRAVOPROST), 트라이플루리딘(TRIFLURIDINE), 트로픽아미드(TROPICAMIDE), 트립판 블루(TRYPAN BLUE), 우노프로스톤 이소프로필(UNOPROSTONE ISOPROPYL) 및 비다라빈(VIDARABINE)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있고, 본 발명의 효과 측면에서 브리모니딘(BRIMONIDINE) 또는 덱사메타손(DEXAMETHASONE)을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 전달 대상 물질은 담체의 공극에 담지될 수 있다. 전달 대상 물질을 담체에 담지하는 방법은 당분야에 공지된 방법이 별다른 제한 없이 사용될 수 있으나, 예를 들어, 금속 이온을 다공성 금속유기복합체의 공극 내에 고정시키기 위한 방안으로 용액 침투법(solution infiltration), 기상 증착법(vapour deposition), 무용매 타입의 고체 분쇄법(solid grinding), 주형 합성법(template synthesis) 등으로 금속 이온 전구체를 세공에 주입한 후 다공성 금속유기복합체의 공극 내에서 환원시키거나 다공성 금속유기복합체의 전구체를 금속 이온과 함께 섞어서 다공성 금속유기복합체를 성장시켜 합성하는 방법이 사용될 수 있고, 바람직하게는 용액 침투법(solution infiltration)이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체에 포함되는 전달 대상 물질의 유효 용량 또는 충분 용량은, 별다른 제한이 없지만 상처 또는 병인 등의 종류에 의존할 수 있고, 생체의 연령, 체중, 병력 등도 포함하여 의존할 수 있어 이들 또는 다른 인자에 기초하여 유효 용량 또는 충분 용량을 제공하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 담체는 전술한 전달 대상 물질을 담지할 수 있고, 담체 복합체가 목표로 하는 위치로 침투한 후 담체는 전달 대상 물질을 표적 위치(예를 들어, 전술한 바와 같은 안구 조직 내)에 방출할 수 있다. 담체 복합체가 목표로 하는 위치로 침투한 후에 담체가 전달 대상 물질을 표적 위치에 방출할 수 있음으로써 전달 대상 물질이 보다 효과적으로 표적 위치에 전달될 수 있다.
담체는 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함한다. 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)는 규칙적으로 배치된 복수의 공극을 포함하고, 높은 비표면적을 가질 수 있는 물질이고 후술하는 금속 이온, 금속 이온 클러스터, 유기 리간드 등의 선택을 통해 다양한 구조로 합성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는, 금속 이온 또는 금속 이온 클러스터(cluster)가 유기 리간드(organic ligand)와 공유결합하여 형성되는 구조를 포함할 수 있고, 이러한 구조를 포함함으로써 복수의 공극(pore)을 포함할 수 있다.
본 발명에서 "클러스터"는 2 이상의 원자의 식별 가능한 화합을 가리킨다. 이러한 화합은 전형적으로 일부 유형의 결합 -이온, 공유, 반데르발스 힘 등에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는 뮤신(mucin)과 인력을 형성할 수 있다. 다공성 금속유기복합체가 뮤신(mucin)과 인력을 형성할 수 있음으로써, 담체 복합체가 뮤신을 가진 조직으로 보다 효과적으로 침투할 수 있거나 표적 위치에 오래 머물 수 있도록 할 수 있다. 따라서, 본 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는 전달 대상 물질의 작용 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는 뮤신과 인력을 형성할 수 있으면서 제조 방법이 용이하고 경제적이다. 또한, 뮤신과 인력을 형성할 수 있음에 따라 본 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는 뮤신이 존재하는 조직 또는 장기에 적용 시 효과가 우수할 수 있다. 예를 들어, 상기 조직 또는 장기는 비강, 위 소장, 대장, 점막 등일 수 있고 바람직하게 안구일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체는 뮤신과 인력을 형성하는데 효과적인 작용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 작용기는 예를 들어, 수산화기(OH), 아민기(NH2), 티올기(SH) 등일 수 있다. 다공성 금속유기복합체에 포함되는 작용기는 유기 리간드의 선택에 따라 결정될 수 있다.
상기 작용기는 다공성 금속유기복합체가 뮤신과 인력을 형성할 수 있을 정도이면 그 위치에 제한은 없으나, 예를 들어 다공성 금속유기복합체의 표면에 포함될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체의 공극의 크기는 0.5 내지 5 nm일 수 있고, 바람직하게, 0.5 내지 2 nm일 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 담체에 전달 대상 물질을 담지하는데 용이하여 생산성이 향상될 수 있다.
공극의 크기는 사용되는 금속 이온, 금속 이온 클러스터, 유기 리간드의 선택을 통해 조절될 수 있고, 예를 들어 유기 리간드 등의 크기가 달라질 경우 공극의 크기가 달라질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체의 비표면적은 500 m2/g 내지 2000 m2/g 일 수 있다. 담체의 비표면적이 상기 범위를 만족할 경우 전달 대상 물질의 담지가 용이하고, 담지 용량이 증가할 수 있으며, 안과 질환을 치료, 또는 안과 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체에 사용되는 금속 이온은 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 형성할 수 있는 구조를 형성할 수 있는 금속 이온이면 당분야에 공지된 금속 이온이 별다른 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 금속은 3족 내지 16족에 속하는 금속, 란탄늄족 금속, 악티늄족 금속 또는 상기 금속 2종 이상의 합금 등일 수 있고, 구체적으로, Fe, Mg, Zn, Cu, Mo, Co 등일 수 있다. 예를 들어 상기 금속은 Mg, Fe, Zn 등이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체는 상기 금속 이온 또는 금속 이온 클러스터는 상기 유기 리간드와 결합된 상태에서 비어있는 오비탈(unsaturated orbital)을 포함할 수 있다.
다공성 금속유기복합체를 제조함에 있어서 상기 금속 이온이 유기리간드와 결합한 이후 상기 금속 이온의 상태가 비어있는 오비탈(unsaturated orbital)이 있는 상태가 되도록 제조할 경우, 담체에 전달 대상 물질을 담지하는데 용이하여 생산성이 향상되거나, 담체 복합체를 생체에 적용 시 뮤신과 더 잘 결합할 수 있어 전달 대상 물질의 작용 효과가 향상될 수 있다. 한편, 다공성 금속유기복합체를 형성하는 금속의 비어있는 오비탈이 있는 상태는 single crystal xrd and Mossbauer spectra 방법으로 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 금속 이온 클러스터는 비-연결 리간드를 더 포함할 수도 있다.
"비-연결 리간드"(non-linking ligand)는 금속 이온에 배위되지만 연결자로서는 작용하지 않는 화학종들을 의미한다. 비-연결 리간드는 여전히 금속 이온들을 이어줄 수 있지만, 이것은 전형적으로 단일 배위 기능을 통해서만 가능하고 큰 분리로까지는 이끌리지 않는다.
예를 들어, 비-연결 리간드는 물, 수산화물, 할라이드(halides), 알콜, 포름아미드(formamides), 에테르(ethers), 니트릴(nitriles), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 아민(amines), O2-, 설페이트(sulfate), 니트레이트(nitrate), 니트라이트(nitrite), 설파이트(sulfite), 비설파이트(bisulfite), 포스페이트(phosphate), 하이드로젠 포스페이트(hydrogen phosphate), 디하이드로젠 포스페이트(dihydrogen phosphate), 디포스페이트(diphosphate), 트리포스페이트(triphosphate), 포스파이트(phosphite), 클로라이드(chloride), 클로레이트(chlorate), 브로마이드(bromide), 브로메이트(bromate), 아이오다이드(iodide), 아이오데이트(iodate), 카르보네이트(carbonate), 비카르보네이트(bicarbonate), 설파이드(sulfide), 하이드로젠 설페이트(hydrogen sulphate), 셀레나이드(selenide), 셀레네이트(selenate), 하이드로젠 셀레네이트(hydrogen selenate), 텔루라이드(telluride), 텔루레이트(tellurate), 하이드로젠 텔루레이트(hydrogen tellurate), 니트라이드(nitride), 포스파이드(phosphide), 알세나이드(arsenide), 알세네이트(arsenate), 하이드로젠 알세네이트(hydrogen arsenate), 디하이드로젠 알세네이트(dihydrogen arsenate), 안티모나이드(antimonide), 안티모네이트(antimonate), 하이드로젠 안티모네이트(hydrogen antimonate), 디하이드로젠 안티모네이트(dihydrogen antimonate), 플루오라이드(fluoride), 보라이드(boride), 보레이트(borate), 하이드로젠 보레이트(hydrogen borate), 퍼클로레이트(perchlorate), 클로라이트(chlorite), 하이포클로라이트(hypochlorite), 퍼브로메이트(perbromate), 브로마이트(bromite), 하이포브로마이트(hypobromite), 퍼아이오데이트(periodate), 아이오다이트(iodite), 하이포아이오다이트(hypoiodite) 및 이들의 혼합물 등일 수 있고, 바람직하게, 아민(amines), 하이드로젠 설페이트(hydrogen sulphate)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속유기복합체에 포함되는 유기 리간드는 금속 이온 또는 금속 이온 클러스터(cluster)와 공유결합(배위결합 포함)을 함으로써 다공성 금속유기복합체를 형성할 수 있는 것이면 별다른 제한 없이 사용될 수 있으며, 연결 모이어티(linking moiety) 및 연결 클러스터(linking cluster)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명에서 "연결 클러스터"는 연결 모이어티 하부구조 및 금속 이온 기 사이, 또는 연결 모이어티 및 또 다른 연결 모이어티 사이에 결합을 형성할 수 있는 원자를 포함하는, 축합이 가능한 하나 이상의 반응성 종(reactive species)을 가리킬 수 있다. 이러한 종의 예는 붕소, 산소, 탄소, 질소, 및 인 원자로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 연결 클러스터는 산소 원자를 연결하는 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 상이한 반응성 종을 포함할 수 있다. 예를 들면, 연결 클러스터는 CO2H, CS2H, NO2, SO3H, Si(OH)3, Ge(OH)3, Sn(OH)3, Si(SH)4, Ge(SH)4, Sn(SH)4, PO3H, AsO3H, AsO4H, P(SH)3, As(SH)3, CH(RSH)2, C(RSH)3, CH(RNH2)2, C(RNH2)3, CH(ROH)2, C(ROH)3, CH(RCN)2, C(RCN)3, CH(SH)2, C(SH)3, CH(NH2)2, C(NH2)3, CH(OH)2, C(OH)3, CH(CN)2, 및 C(CN)3을 포함할 수 있고, 여기서 R은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 또는 1 내지 2개의 페닐 고리를 포함하는 아릴 기 및 CH(SH)2, C(SH)3, CH(NH2)2, C(NH2)3, CH(OH)2, C(OH)3, CH(CN)2, 및 C(CN)3이다. 전형적으로 다공성 금속유기복합체를 위한 리간드는 카복실산 작용기를 함유한다. 본 개시는 모두 탄소로 구성되거나 탄소와 고리를 이루는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 규소 및 알루미늄 원자의 혼합물로 구성된 1 내지 5개의 고리를 포함하는 사이클로알킬 또는 아릴 하부구조를 포함한다.
"연결 모이어티"는 전이 금속 이온 또는 다수의 전이 금속 이온에 개별적으로 결합하는 한자리 또는 여러자리 화합물을 가리킨다. 일반적으로 연결 모이어티는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 사이클로알킬 기, 1 내지 5개의 페닐 고리를 포함하는 아릴 기, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 사이클로알킬기 또는 1 내지 5개의 페닐 고리를 포함하는 아릴 기를 포함하는 알킬 또는 아릴 아민을 포함하는 하부구조를 포함하고, 여기서 연결 클러스터(예를 들어, 여러자리 작용기)는 이 하부구조에 공유적으로 결합된다. 사이클로알킬 또는 아릴 하부구조는 모두 탄소이거나 탄소와 고리를 이루는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 규소 및 알루미늄 원자의 혼합물을 포함하는1 내지 5개의 고리를 포함할 수 있다. 전형적으로 상기 연결 모이어티는 공유적으로 부착된 하나 이상의 카복실산 연결 클러스터를 가지는 하부구조를 포함할 것이다. 일부 실시예에서 카복실산 클러스터는 특정한 반응 동안 보호되고 이후 금속 이온과 반응되기 이전에 탈보호될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유기 리간드는, 예를 들어 R-NH2, R-OH, R-CHO, R-COX, R-COOH, R-NCY, R-N3, R1R2C=CR3R4 및 R1-C≡C-R2 로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고, 상기 R, R1, R2, R3 및 R4 는 서로 독립적으로 탄소수가 1 내지 50개이고 치환 또는 비치환된 방향족화합물, 지방족화합물 또는 헤테로고리화합물이고, X는 주기율표상 17족 원소이며, Y는 주기율표상 16족 원소일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 유기 리간드는 리간드는
Figure 112018049396587-pat00013
,
Figure 112018049396587-pat00014
,
Figure 112018049396587-pat00015
,
Figure 112018049396587-pat00016
,
Figure 112018049396587-pat00017
,
Figure 112018049396587-pat00018
,
Figure 112018049396587-pat00019
,
Figure 112018049396587-pat00020
,
Figure 112018049396587-pat00021
,
Figure 112018049396587-pat00022
및
Figure 112018049396587-pat00023
로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 유기 리간드가 상기 예시를 포함함으로써, 담체에 전달 대상 물질을 담지하는데 보다 용이하여 생산성이 향상될 수 있고, 담체 복합체의 뮤신과의 흡착성이 우수할 수 있고, 안구에 투여된 후 빠르게 씻겨 나가는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 효과적인 측면에서 바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따른 금속은 Fe이고, 상기 유기 리간드는
Figure 112018049396587-pat00024
이고, 상기 전달 대상 물질은 BRIMONIDINE일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 담체는 전달 대상 물질을 담지할 수 있고, 표적 위치에서 전달 대상 물질을 방출할 수 있는 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체를 포함하는 담체이면 별다른 제한 없이 사용될 수 있으나, 예를 들어, MIL-53, MIL-88A, MIL-88Bt, MIL-89, MIL-100 그리고 MIL-101-NH2, MIL-88B-NH2 등(MIL, Materials of Institute Lavoisier)일 수 있고, 본 발명의 효과적인 측면에서 바람직하게, MIL-88B-NH2 또는 MIL-101-NH2 일 수 있다.
본 발명에 따른 실시예들은, 전술한 담체 복합체 및 첨가제를 포함하는, 약학 조성물일 수 있다. 첨가제는 예를 들어, 가용화제 및 점증제로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있고, 바람직하게 가용화제는 phosphatidylcholine, 점증제는 CMC(carboxymethyl celluose), 글리세롤일 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따른 안구 조직 내 담체 복합체 전달 시스템 또는 전달 방법에 있어서 수성 비히클이 사용될 수 있다.
수성 비히클은 담체 복합체를 운반하기 위해 사용되는 수성 매질을 의미하며, 인체에 유해하지 않은 수성 매질이면 어느 것이든 사용할 수 있다. 수성 비히클은 약제학적으로 허용되는 담지체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담지체로는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀루로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀루로스, 물, 시럽, 메틸 셀루로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그테슘, 미네랄 오일, 식염수, PBS(phosphate buffered saline) 또는 배지 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
현탁제로는, 메틸셀루로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀루로오스, 아라비아고무, 트라간트말, 카르복시메틸셀루로스나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다. 용액보조제로는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 메크로골, 피마자유지방산에틸에스테르 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 덱스트란 40, 메틸셀루로오스, 젤라틴, 아황산나트륨, 메타황산나트륨 등을 들 수 있다.
등장화제로는, 예를 들어 D-만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 보존제로는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있고,
흡착방지제로는, 예를 들어 인간혈청알부민, 레시틴, 덱스트란, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드 공중합체, 히드록시프로필셀루로오스, 메틸셀루로오스, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고,
함황환원제로는, 예를 들어 N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 티옥토산, 티오디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산 및 그 염, 티오황산나트륨, 글루타티온, 탄소원자수 1 내지 7의 티오알칸산 등 술푸히드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있고,
산화방지제로는 예를 들어 에리소르브산 디부틸히드록시톨루엔 부틸히드록시아니솔 토코페롤 아세트산토코페롤 L-아스코르브산 및 그 염, L-아스코르브산팔미테이트, L-아스코르브산스테아레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 갈릭산트리아밀 갈릭산프로필 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산 나트륨(EDTA), 피로인산나트륨, 메타인산나트륨 등 의 킬레이트제를 들 수 있다. 동결보존제로는 예를 들어 DMSO, 글리세롤 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 나아가서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염: 시트르산나트륨 시트르산칼륨, 아세트산나트륨 등의 유기염 등의 통상 첨가되는 성분을 함유할 수 있다. 제형화될 경우 현탁액으로 전달될 때보다 초반 전달 대상 물질의 손실을 줄일 수 있고, 서서히 방출되어 보다 오래 기간 남아있게 되므로 그 효과가 더욱 증대될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 담체 복합체로부터 전달 대상 물질의 방출은 상기 담체 복합체가 안구 조직 내로 침투한 후에 이루어질 수 있다. 상기 방출은 상기 담체 복합체 내에서 적절한 소수성, 분자량, 네트워크 구조 및 분해속도 등에 의해 전달 대상 물질의 방출 속도가 조절될 수 있다. 따라서. 담체와 전달 대상 물질의 혼합비는 전달하고자 하는 물질의 종류, 병의 종류, 생체의 연령, 병의 경과 정도 등의 요인에 따라 선택될 수 있다.
전술한 바와 같이 담체와 상기 전달 대상 물질의 혼합 중량비로 전달 대상 물질의 방출 속도가 조절될 수 있다. 전달 대상 물질의 방출 속도는 상기 담체 복합체에 포함되는 전달 대상 물질의 비율이 증가하면 빨라질 수 있고 전달 대상 물질의 비율이 감소하면 느려질 수 있다.
실시예 및 비교예
실시예 1
1. 다공성 금속유기복합체 (Metal organic framework) 제작
2-aminoterephthalic acid 0.126g (0.692mmol)과 0.187g (0.692mmol) 의 Iron(III) chloride hexahydrate 을 15ml 의 N,N-dimethylformamide에 넣고 110℃ 오븐에서 24시간 반응시켰다.
생성된 갈색 입자를 수득하기 위하여 필터(pore size; 200nm)를 이용하여 입자를 취득하였다. 이 과정에서 새로운 DMF 50ml를 이용하여 워싱하였고, 이후 에탄올 50ml을 첨가하여 워싱한 후 80℃ 오븐에서 건조 후 160℃ 오븐으로 옮겨 12시간 동안 진공처리 하였다.
2. 전달 대상 물질(약물) 탑재
10mg/ml 의 BRIMONIDINE solution을 5ml 준비하고 상기 과정 1에서 진공처리한 입자 200mg을 약물용액에 넣고 100rpm 으로 상온에서 24시간 교반하였다. 약물이 탑재된 입자를 수득하기 위하여 필터 (pore size; 200nm) 를 이용하여 입자를 취득하였다. 에탄올 20ml을 첨가하여 워싱한 후 80℃ 오븐에서 건조하였다.
도 2는 제조된 담체 복합체의 SEM 사진이다.
실시예 2
2-aminoterephthalic acid 0.126g (0.692mmol) 대신 terephthalic acid 0.692mmol을 사용하고 담체 복합체의 평균 입경으로 2.3㎛ 대신 2.1㎛를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 담체 복합체를 제조하였다.
도 3은 제조된 담체 복합체의 SEM 사진이다.
실시예 3
담체(A)와 전달 대상 물질(B)의 혼합 중량비 1 : 1 대신 1 : 0.5를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 담체 복합체를 제조하였다.
실시예 4
담체(A)와 전달 대상 물질(B)의 혼합 중량비 1 : 1 대신 1 : 0.01을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 담체 복합체를 제조하였다.
실시예 5
담체 복합체의 평균 입경으로 2.3㎛ 대신 18.3 ㎛을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 담체 복합체를 제조하였다.
실시예 6
Fe3 + 대신 Zn2 +을 사용하고 담체 복합체의 평균 입경으로 2.3㎛ 대신 2.1㎛를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 담체 복합체를 제조하였다.
도 4는 제조된 담체 복합체의 SEM 사진이다.
실시예 7
BRIMONIDINE 대신 DEXAMETHASONE을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 담체 복합체를 제조하였다.
실시예들에 관하여 Zeta potential 및 Dynamic light scattering(DLS)를 분석하여 담체 복합체의 평균 입경 및 표면 전하 값을 확인하였고, 실시예들의 다른 정보들과 함께 하기 표 1에 나타내었다.
담체(A) 전달대상물질(B) 담체 복합체 물성 등
금속이온
(A1)		 유기리간드(A2) 비표면적
(m2/g)		 A:B 혼합중량비 평균입경
(㎛)		 표면전하 절대값
(mV)
실시예 1 A1-1 A2-1 1204 B-1 1:1 2.3 10.5
실시예 2 A1-1 A2-2 1183 B-1 1:1 2.1 11.2
실시예 3 A1-1 A2-1 1190 B-1 1:0.5 2.3 10.7
실시예 4 A1-1 A2-1 1216 B-1 1:0.01 2.3 11.6
실시예 5 A1-1 A2-1 1228 B-1 1:1 18.3 13.4
실시예 6 A1-2 A2-1 1027 B-1 1:1 2.1 8.3
실시예 7 A1-3 A2-1 1173 B-2 1:1 2.3 12.1
A1-1 : Fe3 +
A1-2 : Zn2 +
A2-1 :
Figure 112018049396587-pat00025
A2-2 :
Figure 112018049396587-pat00026
B-1 : BRIMONIDINE
B-2 : DEXAMETHASONE
3. 약물방출실험
실시예들 각각 10mg 을 10ml 의 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4) 에 넣고 37℃, 125rpm 환경의 인큐베이터에 넣고 정해진 시간 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 시간 마다 1ml 의 현탁액을 취득하고 새로운 PBS 1ml을 넣었다. 획득한 샘플을 HPLC를 이용해 분석하여 시간에 따른 약물 방출 결과를 획득하였다.
도 5 내지 도 7은 각각 실시예 1, 실시예 2, 실시예 6에 따른 담체 복합체에 포함된 전달 대상 물질이 방출되는 양을 시간에 따라 측정한 것을 나타낸 그래프이다. 도 5 내지 도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체에서의 약물 방출 양상은 약 1시간부터 총 12시간까지 서방형 방출 양상을 보였으며, 약물 방출량은 전체 약물 탑재량 대비 약 100%의 약물이 방출된 것으로 확인되었다.
4. 전달 대상 물질 탑재 다공성 금속유기복합체의 뮤신 흡착 실험
실시예 1 2mg을 1mg/ml의 뮤신 용액을 2ml에 혼합하여 37℃, 125rpm 환경의 인큐베이터에 넣고 정해진 시간(30분, 1시간, 2시간)이 경과한 후에 샘플을 수득하였다. 입자에 흡착하지 않고 남아있는 mucin 의 양을 schiff’s reagent 로 염색하여 UV-Vis spectrometer 를 이용하여 정량 측정하였다.
도 8은 실시예 1에 따른 담체 복합체의 뮤신 흡착 실험의 정량 분석 결과를 나타낸 그래프이다. 이를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 담체 복합체와 뮤신의 친화력을 확인할 수 있다.

Claims (20)

  1. 복수의 공극(pore)을 포함하는 다공성 금속유기복합체(METAL ORGANIC FRAMEWORK)를 포함하는 담체, 및 상기 담체에 담지되고 안구 조직과 접촉시 상기 담체로부터 분리되어 상기 안구 조직 내로 방출되는 전달 대상 물질을 포함하고,
    상기 다공성 금속유기복합체는
    3족 내지 16족 금속, 란탄늄족 금속, 악티늄족 금속 또는 상기 금속 2종 이상의 합금 중 어느 하나인 금속 이온이거나, 또는 2 이상의 상기 금속 이온의 식별 가능한 화학적 결합으로 형성되는 금속 이온 클러스터(cluster); 및
    상기 금속 이온 또는 상기 금속 이온 클러스터와 배위결합하도록 형성되어 비어있는 오비탈(unsaturated orbital)을 포함하도록 하는 유기 리간드(organic ligand);를 포함하여 상기 담체로부터 분리된 전달 대상 물질의 작용에 의해 안과 질환을 치료 또는 안과 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는, 담체 복합체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    평균 입경이 0.001nm 이상 10㎛ 이하인, 담체 복합체.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 담체와 상기 전달 대상 물질의 혼합 중량비는 1 : 1000 내지 1000 : 1인, 담체 복합체.
  4. 청구항 1에 있어서,
    표면 전하가 양전하 또는 음전하인, 담체 복합체.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 안과 질환은 각막염, 원추각막염, 아토피성결막염, 유행성각결막염, 춘계각결막염, 결막염, 결막하출혈, 검열반, 익상편, 공막염, 녹내장, 백내장, 아디스증후군, 당뇨병성망막증, 망막동맥폐쇄증, 망막정맥폐쇄증, 망막모세포종, 망막색소변성증(R.P), 망막박리, 중심성망막염, 안검경련증, 안검내반증, 첩모난생, 안검연염, 안검하수, 맥립종, 산립종, 안구건조증, 안구진탕, 유리체출혈, 포도막염, 만성누낭염, 쇼그렌증후군, 시신경염, 유피종, VDT증후군, 사시, 약시, 노안, 야맹증, 노인성황반변성(AMD), 또는 비문증인, 담체 복합체.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 전달 대상 물질은 아세틸콜린 클로라이드(ACETYLCHOLINE CHLORIDE), 알카프타딘(ALCAFTADINE), 안타졸린 포스페이트(ANTAZOLINE PHOSPHATE), 아프라클로니딘 하이드로클로라이드(APRACLONIDINE HYDROCHLORIDE), 아트로핀 설페이트(ATROPINE SULFATE), 아젤라스틴 하이들드로클로라이드(AZELASTINE HYDROCHLORIDE), 아지트로마이신(AZITHROMYCIN), 바시트라신(BACITRACIN), 바시트라신 징크(BACITRACIN ZINC), 베녹시네이트 하이드로클로라이드(BENOXINATE HYDROCHLORIDE), 베포타스틴 베실레이트(BEPOTASTINE BESILATE), 베시플록사신 하이드로클로라이드(BESIFLOXACIN HYDROCHLORIDE), 베탁솔롤 하이드로클로라이드(BETAXOLOL HYDROCHLORIDE), 비마토프로스트(BIMATOPROST), 브리모니딘(BRIMONIDINE), 브리모니딘 타르트레이트(BRIMONIDINE TARTRATE), 브린졸라미드(BRINZOLAMIDE), 브롬페낙(BROMFENAC), 브롬페낙 소디움(BROMFENAC SODIUM), 카르바콜(CARBACHOL), 카르테올롤 하이드로클로라이드(CARTEOLOL HYDROCHLORIDE), 세리티진 하이드로클로라이드(CETIRIZINE HYDROCHLORIDE), 클로람페니콜(CHLORAMPHENICOL), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE), 크로모닌 소디움(CROMOLYN SODIUM), 사이클로스포린(CYCLOSPORINE), 시스테아민 하이드로클로라이드(CYSTEAMINE HYDROCHLORIDE), 다피프라졸 하이드로클로라이드(DAPIPRAZOLE HYDROCHLORIDE), 덱사메타손(DEXAMETHASONE), 덱사메타손 소디움 포스페이트(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE), 디클로페낙(DICLOFENAC), 디클로페낙 소디움(DICLOFENAC SODIUM), 디플루프레드네이트(DIFLUPREDNATE), 디피베프린 하이드로클로라이드(DIPIVEFRIN HYDROCHLORIDE), 도졸아마이드 하이드로클로라이드(DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE), 에코티오페이트 아이오다이드(ECHOTHIOPHATE IODIDE), 에메다스틴 다이푸마레이트(EMEDASTINE DIFUMARATE), 에피나스틴 하이드로클로라이드(EPINASTINE HYDROCHLORIDE), 에피네프린(EPINEPHRINE), 에리트로마이신(ERYTHROMYCIN), 플루오로메톨론(FLUOROMETHOLONE), 플루오로메톨론 아세테이트(FLUOROMETHOLONE ACETATE), 플루르비프로펜(FLURBIPROFEN), 플루르비프로펜 소디움(FLURBIPROFEN SODIUM), 간시클로비르(GANCICLOVIR), 가티플록사신(GATIFLOXACIN), 젠타마이신 설페이트(GENTAMICIN SULFATE), 그라미시딘(GRAMICIDIN), 하이드로코르티손(HYDROCORTISONE), 하이드로암페타민 하이드로마이드(HYDROXYAMPHETAMINE HYDROBROMIDE), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HYDROXYPROPYL CELLULOSE), 이독수리딘(IDOXURIDINE), 아이소플루로페이트(ISOFLUROPHATE), 케토롤락(KETOROLAC), 케토롤락 트로메타민(KETOROLAC TROMETHAMINE), 케토티펜 푸마레이트(KETOTIFEN FUMARATE), 라타노프로스트(LATANOPROST), 라타노프로스틴 부노드(LATANOPROSTENE BUNOD), 레보부놀롤 하이드로클로라이드(LEVOBUNOLOL HYDROCHLORIDE), 레보카바스틴(LEVOCABASTINE), 레보플록사신(LEVOFLOXACIN), 리도케인 하이드로클로라이드(LIDOCAINE HYDROCHLORIDE), 리피테그라스트(LIFITEGRAST), 로독사미드 트로메타민(LODOXAMIDE TROMETHAMINE), 로테프레드놀 에타보네이트(LOTEPREDNOL ETABONATE), 메드리손(MEDRYSONE), 메틸프레드니솔론(METHYLPREDNISOLONE), 메티프라놀롤 하이드로클로라이드(METIPRANOLOL HYDROCHLORIDE), 목시플록사신 하이드로클로라이드(MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE), 나파졸린 하이드로클로라이드(NAPHAZOLINE HYDROCHLORIDE), 나타마이신(NATAMYCIN), 네도크로밀 소디움(NEDOCROMIL SODIUM), 네오마이신 설페이트(NEOMYCIN SULFATE), 네파페낙(NEPAFENAC), 네타르수딜 다이메실레이트(NETARSUDIL DIMESYLATE), 노르플록사신(NORFLOXACIN), 오플로삭신(OFLOXACIN), 올로파타딘 하이드로클로라이드(OLOPATADINE HYDROCHLORIDE), 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(OXYMETAZOLINE HYDROCHLORIDE), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(OXYTETRACYCLINE HYDROCHLORIDE), 페미로라스트 포타시움(PEMIROLAST POTASSIUM), 페닐레프린(PHENYLEPHRINE), 페닐레프린 하이드로클로라이드(PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE), 필로카르핀(PILOCARPINE), 필로카르핀 하이드로클로라이드(PILOCARPINE HYDROCHLORIDE), 폴리마이신 비 설페이트(POLYMYXIN B SULFATE), 포비돈-아이오딘(POVIDONE-IODINE), 프레드니솔론 아세테이트(PREDNISOLONE ACETATE), 프레드니솔론 소디움 포스페이트(PREDNISOLONE SODIUM PHOSPHATE), 프로파라카인 하이드로클로라이드(PROPARACAINE HYDROCHLORIDE), 리보플라빈 5-포스페이트 소디움(RIBOFLAVIN 5'-PHOSPHATE SODIUM), 리멕솔론(RIMEXOLONE), 설프아세트아미드 소디움(SULFACETAMIDE SODIUM), 술파푸라졸 다이올아민(SULFISOXAZOLE DIOLAMINE), 슈프로펜(SUPROFEN), 타플루프로스트(TAFLUPROST), 테트라케인 하이드로클로라이드(TETRACAINE HYDROCHLORIDE), 티모롤(TIMOLOL), 티모롤 말레이트(TIMOLOL MALEATE), 토브라마이신(TOBRAMYCIN), 프라보프로스트(TRAVOPROST), 트라이플루리딘(TRIFLURIDINE), 트로픽아미드(TROPICAMIDE), 트립판 블루(TRYPAN BLUE), 우노프로스톤 이소프로필(UNOPROSTONE ISOPROPYL) 및 비다라빈(VIDARABINE)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 담체 복합체.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 유기 리간드는
    Figure 112019123007052-pat00027
    ,
    Figure 112019123007052-pat00028
    ,
    Figure 112019123007052-pat00029
    ,
    Figure 112019123007052-pat00030
    ,
    Figure 112019123007052-pat00031
    ,
    Figure 112019123007052-pat00032
    ,
    Figure 112019123007052-pat00033
    ,
    Figure 112019123007052-pat00034
    ,
    Figure 112019123007052-pat00035
    ,
    Figure 112019123007052-pat00036
    및
    Figure 112019123007052-pat00037
    로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 담체 복합체.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 금속은 Fe이고, 상기 유기 리간드는
    Figure 112019123007052-pat00038
    이고, 상기 전달 대상 물질은 BRIMONIDINE인, 담체 복합체.
  15. 청구항 1에 있어서,
    상기 다공성 금속유기복합체는 뮤신(mucin)과 인력을 형성하여 상기 뮤신을 포함하는 조직 내에 침투 가능한, 담체 복합체.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 다공성 금속유기복합체는 수산화기(OH), 아민기(NH2), 티올기(SH)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 작용기를 포함하여 상기 뮤신을 포함하는 조직 내에 침투 가능한, 담체 복합체.
  17. 청구항 1에 있어서,
    상기 공극의 크기는 0.5 내지 5 nm인, 담체 복합체.
  18. 청구항 1에 있어서,
    상기 담체의 비표면적은 500 m2/g 내지 2000 m2/g인, 담체 복합체.
  19. 청구항 1-4, 6, 9, 13-18 중 어느 한 항의 담체 복합체, 및 첨가제를 포함하여 안과 질환을 치료하거나, 안과 수술 후 염증 또는 감염을 억제하는, 약학 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 첨가제는 가용화제 및 점증제로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 약학 조성물.
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