KR102012633B1 - 간암 진단을 위한 전기화학 방식의 바이오-마커 검출 방법 및 장치 - Google Patents

간암 진단을 위한 전기화학 방식의 바이오-마커 검출 방법 및 장치 Download PDF

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김형진
이수한
최민지
송광섭
장병국
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재단법인 구미전자정보기술원
금오공과대학교 산학협력단
계명대학교 산학협력단
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Abstract

액체 내의 타겟 물질을 검출하기 위한 진단 카트리지가 제공된다. 진단 카트리지는 액체의 주입구 및 배출구를 연결하는 채널이 형성된 칩, 채널에 인접하는 바이오 센서, 및 바이오 센서에 전원을 공급하는 회로를 포함하고, 타겟 물질이 바이오 센서와 결합하는 경우, 바이오 센서의 저항이 변화될 수 있다.

Description

간암 진단을 위한 전기화학 방식의 바이오-마커 검출 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR DETECTING BIO-MARKER FOR LIVER CANCER}
기술 분야는 액체 내의 타겟 물질을 검출하기 위한 방법 및 장치에 관한 것으로, 특히 바이오 센서를 포함한 진단 카트리지를 이용하여 간암 진단을 위한 액체 내의 바이오-마커를 검출하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.
간암(liver cancer)은 매년 전 세계적으로 약 100만명의 환자가 발생하고 있으며, 환자들 중 대다수를 사망에 이르게 하는 질병이다. 한국, 일본 및 중국을 비롯한 동남아시아 지역의 간암 환자의 발생률은 다른 국가들에 비해 높다. 간암은 조기에 발견하는 경우에도 생존율이 40%에 불과하고, 환자 1명당 부담하는 비용이 다른 질병에 비해 높다. 이에 따라, 간암을 보다 쉽게 진단하고 의료비용 부담을 낮출 수 있는 진단 방법 및 장치의 개발이 필요하다.
한국공개특허 제10-2009-0078690호(공개일 2009년 07월 20일)에는 비교유전자보합법을 이용한 간암 예후 진단방법 및 진단키트가 공개되어 있다. 공개발명은 (1) 염색체 상의 재현되는 게놈 변화 영역(recurrently altered genomic region; RAR)을 관찰하고 (2) 정의된 RAR-G1 내지 RAR-G14의 획득 및 RAR-L1 내지 RAR-L18로 이루어진 간암 관련 RAR 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 RAR의 발현 변화를 측정함으로써 간암(HCC)의 진단 또는 예후를 판정한다. 공개발명은 RAR 영역 상에서 통계적으로 유의한 암 관련 유전자를 선택하고 그의 발현 변화를 정확히 관찰 및 측정하므로, 간암의 예후 판단 뿐만 아니라 조기 진단 등을 가능하게 한다.
일 실시예는 액체 내의 간암 진단을 위한 바이오-마커를 검출하는 장치 및 방법을 제공할 수 있다.
일 실시예는 바이오 센서를 포함하는 간암 진단을 위한 바이오-마커 검출용 진단 카트리지가 제공될 수 있다.
일 측면에 따른, 간암 진단용 진단 카트리지는 인듐 주석 산화물(indium tin oxide microelectrode: ITO)에 기초하여 형성되는 나노 선을 포함하는 바이오 센서를 포함한다.
다른 일 측면에 따른, 액체에 포함된 타겟 물질을 검출하기 위한 진단 카트리지(diagnosis cartridge)는, 액체의 주입구(inlet) 및 배출구(outlet)를 연결하는 채널(channel)이 형성된 상판, 상기 상판과 결합하여 상기 채널을 형성하는 칩(chip), 상기 채널에 인접하는 바이오 센서, 및 상기 바이오 센서에 전원을 공급하는 회로를 포함하고, 상기 타겟 물질이 상기 바이오 센서와 결합하는 경우, 상기 바이오 센서의 저항(resistance)이 변화된다.
상기 나노 선은, 인듐 주석 산화물(indium tin oxide microelectrode: ITO)에 기초하여 상기 바이오 센서의 기판 위에 형성될 수 있다.
상기 나노 선은, 상기 타겟 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 확인 물질을 포함하고, 상기 확인 물질은 상기 인듐 주석 산화물(ITO)의 표면에 고정될 수 있다.
상기 타겟 물질은 항원이고, 상기 확인 물질은 항체이며, 상기 특이적 결합은 항원-항체 반응일 수 있다.
상기 항원은 간암(liver cancer)를 진단하기 위해 미리 설정된 항원일 수 있다.
상기 타겟 물질 및 상기 확인 물질이 결합된 경우, 상기의 결합에 의해 상기 나노 선의 저항이 변화될 수 있다.
상기의 나노 선은 복수 개일 수 있다.
상기 진단 카트리지는, 상기 액체를 복수의 채널들로 분리하는 액체 분리 장치를 더 포함하고, 상기 상판의 채널은 복수 개이고, 상기 액체 분리 장치와 각각 연결될 수 있다.
상기 배출구는 상기 액체를 흡수할 수 있는 패드를 포함할 수 있다.
상기 바이오 센서는 상기 칩과 분리 가능할 수 있다.
다른 일 측면에 따른, 액체에 포함된 타겟 물질을 검출하기 위한 방법은, 상기 액체가 투입된 진단 카트리지(diagnosis cartridge)에 전원을 공급하는 단계, 상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 전류에 기초하여 상기 액체에 상기 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 상기 타겟 물질을 검출하는 단계를 포함한다.
상기 진단 카트리지는, 액체의 주입구(inlet) 및 배출구(outlet)를 연결하는 채널(channel)이 형성된 상판, 상기 상판과 결합하여 상기 채널을 형성하는 칩(chip), 상기 채널에 인접하는 바이오 센서, 및 상기 바이오 센서에 전원을 공급하는 회로를 포함하고, 상기 타겟 물질이 상기 바이오 센서와 결합하는 경우, 상기 바이오 센서의 저항(resistance)이 변화될 수 있다.
상기 바이오 센서는, 나노 선(nano wire), 및 상기 나노 선의 양 단에 위치하고, 상기 회로와 각각 연결된 소스(source) 전극 및 드레인(drain) 전극을 포함할 수 있다.
상기 나노 선은, 인듐 주석 산화물(indium tin oxide microelectrode: ITO)에 기초하여 상기 바이오 센서의 기판 위에 형성될 수 있다.
상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계는, 상기 바이오 센서의 복수의 나노 선들에 의해 발생하는 복수의 전류들을 측정하는 단계, 및 상기 복수의 전류들에 기초하여 상기 전류를 계산하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 일 측면에 따른, 타겟 물질 검출 어플리케이션은, 데이터 처리 장치에 저장되고, 상기 데이터 처리 장치가, 액체가 투입된 진단 카트리지(diagnosis cartridge)에 전원을 공급하는 단계, 상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 전류에 기초하여 상기 액체에 상기 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 상기 타겟 물질을 검출하는 단계를 실행하도록 상기 데이터 처리 장치를 제어한다.
또 다른 일 측면에 따른, 액체에 포함된 타겟 물질을 검출하는 장치는, 액체에 포함된 타겟 물질을 검출하는 프로그램이 기록된 메모리, 및 상기 프로그램을 수행하는 프로세서를 포함하고, 상기 프로그램은, 상기 액체가 투입된 진단 카트리지(diagnosis cartridge)에 전원을 공급하는 단계, 상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 전류에 기초하여 상기 액체에 상기 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 상기 타겟 물질을 검출하는 단계를 포함한다.
또 다른 일 측면에 따른, 액체에 포함된 타겟 물질에 기초하여 질병에 대한 위험도 계산 방법은, 액체가 투입된 진단 카트리지(diagnosis cartridge)에 전원을 공급하는 단계, 상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계, 상기 측정된 전류에 기초하여 상기 액체에 상기 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 상기 타겟 물질을 검출하는 단계, 및 상기 타겟 물질 및 알고리즘을 이용하여 상기 질병에 대한 위험도를 계산하는 단계를 포함한다.
또 다른 일 측면에 따른, 액체에 포함된 타겟 물질에 기초하여 질병에 대한 위험도를 계산하는 장치는, 질병에 대한 위험도를 계산하는 프로그램이 기록된 메모리, 및 상기 프로그램을 수행하는 프로세서를 포함하고, 상기 프로그램은, 액체가 투입된 진단 카트리지(diagnosis cartridge)에 전원을 공급하는 단계, 상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계, 상기 측정된 전류에 기초하여 상기 액체에 상기 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 상기 타겟 물질을 검출하는 단계, 및 상기 타겟 물질 및 알고리즘을 이용하여 상기 질병에 대한 위험도를 계산하는 단계를 수행한다.
액체 내의 타겟 물질을 검출하는 장치 및 방법이 제공될 수 있다.
바이오 센서를 포함하는 타겟 물질 검출용 진단 카트리지가 제공될 수 있다.
도 1은 및 2는 일 실시예에 따른 진단 카트리지의 구성도이다.
도 3은 일 예에 따른 바이오 센서이다.
도 4는 일 예에 따른 바이오 센서를 생성하는 과정을 도시한다.
도 5는 다른 일 예에 따른 바이오 센서를 생성하는 과정을 도시한다.
도 6은 또 다른 일 예에 따른 바이오 센서를 생성하는 과정을 도시한다.
도 7은 일 예에 따른 나노 선의 폭에 따른 전압 및 전류의 관계를 도시한다.
도 8은 일 예에 따른 나노 선의 폭에 따른 저항 및 도전도를 도시한다.
도 9는 일 예에 따른 바이오 센서의 나노 선에 확인 물질을 결합시키는 과정을 도시한다.
도 10은 일 예에 따른 바이오 센서의 확인 물질에 타겟 물질이 결합되는 과정을 도시한다.
도 11은 일 예에 따른 산소-플라즈마 처리된 ITO 나노 선 및 처리되지 않은 나노 선의 저항 변화율을 도시한다.
도 12는 일 예에 따른 추가 확인 물질을 이용하여 타겟 물질을 검출하는 방법을 도시한다.
도 13은 일 예에 따른 액체 분리 장치를 도시한다.
도 14는 일 예에 따른 액체 분리 장치를 포함하는 진단 카트리지의 구성도이다.
도 15는 다른 일 예에 따른 액체 분리 장치를 포함하는 진단 카트리지의 구성도이다.
도 16은 일 예에 따른 진단 시스템의 구성도이다.
도 17은 다른 일 예에 따른 진단 시스템의 구성도이다.
도 18은 일 예에 따른 액체 내의 타겟 물질을 검출하는 방법의 흐름도이다.
도 19는 일 예에 따른 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 방법의 흐름도이다.
도 20은 일 예에 따른 Anti-AFP 및 AFP antigen 각각에 대한 전압 및 전류의 관계를 도시한다.
도 21은 일 예에 따른 혈청 내의 AFP 농도에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
도 22는 일 예에 따른 Anti-AFP 농도에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
도 23은 일 예에 따른 BSA의 농도에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
도 24는 일 예에 따른 ITO 나노 선의 폭에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
도 25는 일 예에 따른 위험도를 출력하는 방법의 흐름도이다.
도 26은 일 예에 따른 위험도를 계산하는 알고리즘을 조정하는 방법의 흐름도이다.
도 27은 일 예에 따른 위험도에 기초하여 의료기기를 제어하는 방법을 도시한다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 특허출원의 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 각 도면에 제시된 동일한 참조 부호는 동일한 부재를 나타낸다.
아래 설명하는 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있다. 아래 설명하는 실시예들은 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 이들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 실시예를 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
바이오 센서(bio sensor)란 단백질, 유전자, 호르몬, 바이러스 등 특정한 생체 물질의 존재 여부를 확인하기 위하여, 특정한 물질과 선택적으로 반응 및 결합할 수 있는 생체감지 물질을 이용하여 특정한 물질을 검출할 수 있는 센서이다. 바이오 센서는 의료용 진단 분야의 뿐만 아니라 식품의 안정성 조사 및 환경 감시분야 등 다양한 분야에서 유용하게 이용될 수 있다.
나노 크기의 물질들은 독특한 전기적, 광학적 및 기계적 특성과 같은 새로운 물리 화학적 성질을 가지므로 최근 매우 중요한 연구분야로 대두되고 있다. 특히, 나노 크기의 소자는 그 크기가 작아서 표면적/부피 비율이 높기 때문에 소자의 표면에서 발생하는 전기 화학적 반응이 활발해지므로, 다양한 종류의 센서에 이용 가능하다.
일 측면에 따르면, 바이오 센서를 포함하는 진단 카트리지(diagnosis cartridge)가 액체(예를 들어, 혈액, 타액 또는 소변) 내에 포함된 특정한 물질을 검출하기 위해 이용될 수 있다. 검출하고자 하는 액체 내의 특정한 물질은 타겟(target) 물질로 명명된다. 타겟 물질은 특정 질병의 바이오-마커(bio-marker)로 이용될 수 있다. 아래에서는 혈액 내에 포함된 타겟 물질을 검출하기 위한 바이오 센서 및 진단 카트리지에 대해 설명되나, 설명된 바이오 센서 및 진단 카트리지가 다른 액체(예를 들어, 소변 또는 타액)에 대해서도 이용될 수 있음은 자명하다. 혈액을 이용한 간암 진단 방법은 침습적 검사(invasive inspection) 방법이고, 소변 또는 타액을 이용한 간암 진단 방법은 비-침습적 검사(noninvasive inspection) 방법이다.
사용자가 혈액을 채취하여 진단 카트리지에 삽입하는 경우, 타겟 물질은 진단 카트리지 내의 바이오 센서와 서로 특이적으로 결합한다. 상기의 결합에 의하여 바이오 센서의 전기적 성질이 변화할 수 있다. 사용자는 변화된 전기적 성질을 계측함으로써 혈액 내의 타겟 물질을 검출할 수 있다. 나아가, 사용자는 전기적 성질의 변화량에 기초하여 타겟 물질의 농도도 계산할 수 있다.
예를 들어, 타겟 물질은 간암을 진단하기 위해 미리 설정된 물질일 수 있다. 타겟 물질은 간암을 유발하는 원인 물질 또는 간암에 의해 발생하는 물질일 수 있으며, 항원일 수 있다.
상기의 타겟 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질이 바이오 센서에 포함될 수 있다. 바이오 센서에 포함되는 물질은 확인 물질로 정의되며, 항체일 수 있다.
아래에서 도 1 내지 도 27을 참조하여 타겟 물질을 검출하기 위한 방법 및 진단 카트리지가 상세하게 설명된다.
도 1은 및 2는 일 실시예에 따른 진단 카트리지의 구성도이다.
일 측면에 따른, 진단 카트리지(100)는 칩(110), 바이오 센서(120) 및 상판(130)을 포함한다.
칩(110)은 바이오 센서(120)에 전원을 공급하는 회로(111 및 112)를 포함한다. 회로(111)가 칩(110)의 외부로 나타나는 것으로 도시되었으나, 회로(111)는 칩(110)의 내부에 형성될 수 있다. 회로(111) 및 회로(112)는 서로 연결되어 있고, 회로(112)는 외부의 장치로부터 전원을 공급받을 수 있다. 예를 들어, 회로(112)는 USB (Universal Serial Bus) 또는 스마트폰의 커넥터 등과 같은 형태로 구현될 수 있다. 칩(110)은 유리 또는 플라스틱과 같은 소재를 이용하여 제작될 수 있다.
상판(130)은 혈액의 주입구(inlet)(131) 및 배출구(outlet)(132)를 연결하는 채널(channel)(133)을 포함할 수 있다. 채널(133)은 상판(130)의 하부에 형성될 수 있다. 상판(130) 및 칩(110)이 결합하는 경우, 채널(133)은 상판(130) 및 칩(110) 사이에 형성될 수 있다. 주입구(131)를 통해 주입된 혈액은 채널(133)을 통해 바이오 센서(120)를 통과하고, 바이오 센서(120)를 통과한 혈액은 배출구(132)로 배출될 수 있다. 상판(130)은 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloane: PDMS) 또는 플라스틱으로 생성될 수 있다. 상판(130)은 사출형으로 제작될 수 있다.
바이오 센서(120)는 채널(133)에 인접한다. 채널(133)에 흐르는 혈액이 바이오 센서(120)와 직접적으로 접촉할 수 있도록 채널(133) 및 바이오 센서(120)의 구조가 설계될 수 있다. 바이오 센서(120)는 칩(110)과 물리적으로 분리될 수 있다. 칩(110) 및 상판(130)이 결합하는 경우, 혈액은 채널(133)을 통해서만 흐르고, 칩(110) 및 상판(130) 사이로 누수되지 않는다. 또한, 혈액은 바이오 센서(120) 및 칩(110) 사이로 누수되지 않는다.
채널(133)의 표면은 혈액이 잘 흐를 수 있도록 친수성 물질로 코팅되어 있을 수 있다. 채널(133)의 폭은 500μm(micro meter) 이상일 수 있다.
배출구(132)는 혈액을 흡수할 수 있는 흡습성 패드를 포함할 수 있다. 혈액이 흡습성 패드를 통해 흡수되는 경우, 채널(133) 내에 혈액이 머물지 않고, 채널(133)을 통해 이동한다.
도 2는 진단 카트리지(100)의 단면을 도시한다. 채널(133)은 칩(110) 및 바이오 센서(120) 상에 형성되고, 혈액은 채널(133)을 통해 주입구(131)로부터 배출구(132)로 흐른다.
아래에서 도 3 내지 9를 참조하여 바이오 센서(120)의 구조 및 생성 과정에 대해 상세히 설명된다.
도 3은 일 예에 따른 바이오 센서이다.
일 측면에 따르면, 바이오 센서(300)는 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 바이오 센서(300)는 도 1 및 2를 참조하여 전술된 바이오 센서(120)일 수 있다. 바이오 센서(300)는 게이트(gate) 전극, 소스(source) 전극 및 드레인(drain) 전극을 포함하는 회로를 포함한다. 바이오 센서(300)는 복수의 소스 전극들 및 복수의 드레인 전극들을 포함한다. 복수의 소스 전극들 및 복수의 드레인 전극들 각각은 서로 전기적으로 연결되어 있다. 예를 들어, 소스 전극 및 드레인 전극은 나노 선(nano wire)을 통해 연결되어 있다. 나노 선은 나노 스케일(nano scale)의 연결 선이다. 바이오 센서(300)는 나노 박막을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 나노 박막 및 나노 선은 인듐 주석 산화물(indium tin oxide microelectrode: ITO)으로 형성될 수 있다.
바이오 센서(300)가 칩(110)과 결합하는 경우, 바이오 센서(300)의 소스 전극 및 드레인 전극은 칩(110)의 회로(111)와 각각 연결될 수 있다.
확대도(310)는 소스 전극(311), 나노 선(313) 및 드레인 전극(312)의 연결관계를 상세히 나타낸다. 나노 선(313)에 타겟 물질이 결합하는 경우, 타겟 물질에 의해 나노 선(313)의 저항(resistance) 값이 변화한다. 저항 값이 변화함으로써 소스 전극(311) 및 드레인 전극(312) 간에 흐르는 전류의 크기가 변화한다. 변화하는 전류의 크기에 기초하여 타겟 물질을 검출할 수 있다.
아래에서 도 4를 참조하여 바이오 센서(300)에 나노 선(313)을 생성하는 과정을 도시한다.
도 4는 일 예에 따른 바이오 센서를 생성하는 과정을 도시한다.
단계(410)는 포토레지스트(photo resist) 층 형성 단계이다. 기판 상에 포토레지스트 패턴이 형성된다. 포토레지스트 패턴을 형성하는 방법은 UV 리소그래피, X선 리소그래피, 전자빔 리소그래피, 이온빔 리소그래피 등이 이용될 수 있다.
포토레지스트 패턴의 폭은 나노 단위로 제어될 수 있다. 예를 들어, 플라즈마 다운 스트림 방식의 애싱 공정을 이용하여 포토레지스트 패턴의 폭이 나노 단위로 제어된다. 포토레지스트 패턴의 선폭은 1nm 내지 10nm(nano meter)의 나노 단위로 조절된다. 플라즈마를 이용한 애싱은 플라즈마 발생 장치를 이용하여 포토레지스트 패턴이 식각되는 방식이고, 플라즈마 장치에 오랜 시간 노출될수록 포토레지스트 패턴의 선폭이 좁아진다.
기판은 실리콘(Si) 웨이퍼 및 산화실리콘(SiO2)가 증착된 웨이퍼, 유리 기판 및 투명 전도성 산화막이 코팅된 유리 기판, 폴리머 등 유연한(flexible) 유기기판, 및 금속일 수 있다.
단계(420)는 포토레지스트 패턴이 형성된 기판 상에 인듐 주석 산화물(ITO)을 도포하는 단계이다. 예를 들어, 생성될 나노 선의 두께만큼 ITO를 도포한다.
단계(430)는 기판 상에 형성된 포토레지스트 패턴을 제거하는 단계이다. 포토레지스트 패턴을 제거하는 경우, 포토레지스트 패턴 상에 도포된 ITO도 함께 제거된다. 기판 상에 남아있는 ITO의 패턴이 나노 선(431)을 형성한다.
단계(440)는 나노 선(431)에 전기적으로 접촉하는 소스(source) 전극과 소스 전극과 이격되어 배치되는 드레인(drain) 전극을 생성하는 단계이다. 소스 전극 및 드레인 전극 각각에 전압이 인사되는 경우, 나노 선(431)을 통해 전류가 흐를 수 있다. 나노 선(431)은 나노 선(431)의 두께, 길이 및 넓이 등에 따라 각각의 저항 값을 갖는다.
도 5는 다른 일 예에 따른 바이오 센서를 생성하는 과정을 도시한다.
단계(510)는 기판 상에 ITO 박막 필름(thin film)을 도포하는 단계이다. 예를 들어, 생성될 나노 선의 두께만큼 ITO 박막 필름을 도포한다.
단계(520)는 ITO 박막 필름이 도포된 기판 상에 포토레지스트 층 형성 단계이다. 예를 들어, 생성될 나노 선의 폭만큼 기판 상에 포토레지스트 패턴이 형성된다.
단계(530)는 포토레지스트 패턴이 형성되지 않은 부분에 도포된 ITO 박막 필름을 제거하는 단계이다.
단계(540)는 포토레지스트 패턴을 제거하는 단계이다. 포토레지스트 패턴이 제거되면, 기판 상에 남아있는 ITO의 패턴이 나노 선(541)을 형성한다.
단계(550)는 나노 선(541)에 전기적으로 접촉하는 소스 전극과 소스 전극과 이격되어 배치되는 드레인 전극을 생성하는 단계이다.
도 6은 다른 일 예에 따른 바이오 센서를 생성하는 과정을 도시한다.
단계(610)는 기판 상에 ITO 박막 필름을 도포하는 단계이다. 예를 들어, 생성될 나노 선의 두께만큼 ITO 박막 필름을 도포한다.
단계(620)는 ITO 박막 필름이 도포된 기판 상에 포토레지스트 패턴 형성 단계이다. 포토레지스트 패턴의 두께는 5nm 이하일 수 있다.
단계(630)는 생성될 나노 선의 폭에 대응하도록 포토레지스트 패턴의 폭을 조절할 수 있다. 애싱(ashing) 공정을 통해 포토레지스트 패턴의 일부가 제거될 수 있다. 예를 들어, 생성될 나노 선의 폭은 1nm 이하일 수 있다.
단계(640)는 포토레지스트 패턴이 형성되지 않은 부분에 도포된 ITO 박막 필름을 제거하는 단계이다. 에칭(etching) 공정을 통해 ITO 박막 필름의 일부가 제거될 수 있다.
단계(650)는 포토레지스트 패턴을 제거하는 단계이다. 포토레지스트 패턴이 제거되면, 기판 상에 남아있는 ITO의 패턴이 나노 선(661)을 형성한다.
단계(660)는 나노 선(661)에 전기적으로 접촉하는 소스 전극과 소스 전극과 이격되어 배치되는 드레인 전극을 생성하는 단계이다.
도 7은 일 예에 따른 나노 선의 폭에 따른 전압 및 전류의 관계를 도시한다.
나노 선의 선 폭이 넓을수록 동일한 전압에 대해 발생하는 전류가 증가한다. 나노 선의 폭은 특정 질병을 진단하기 위해 이용되는 타겟 물질 또는 바이오-마커에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
도 8은 일 예에 따른 나노 선의 폭에 따른 저항 및 도전도를 도시한다.
나노 선의 폭이 증가할수록 나노 선의 저항은 감소하고, 저항과 역수의 관계에 있는 도전도(conductance)는 증가한다.
도 9는 일 예에 따른 바이오 센서의 나노 선에 확인 물질을 결합시키는 과정을 도시한다.
혈액 내의 타겟 물질(표적 물질)을 검출하기 위해, 타겟 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질인 확인 물질이 이용된다. 특이적 결합은 항원-항체 반응일 수 있다. 확인 물질은 질병의 진단 및 예방을 위해 항원, 항체, 효소, 펩타이드, 및 폴리펩타이드 등의 단백질일 수 있다. 확인 물질은 단백질뿐만 아니라, PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid) 및 RNA 등이 검출 수용체로 이용될 수 있다. 타겟 물질은 상기의 확인 물질과 특이적인 결합 및 반응을 하는 것이라면 한정하지 않으며, 타겟 물질은 항원, 항체, 효소, 펩타이드, 및 폴리펩타이드 등의 단백질을 포함할 수 있다. 타겟 물질 단백질 이외에 확인 물질과 특이적 결합을 하는 것이라면 기재된 실시예로 한정하지 않으며, PNA, LNA, RNA, DNA, 박테리아 및 바이러스 등을 포함할 수 있다.
일 측면에 따르면, 간암을 진단하기 위한 타겟 물질로 혈장 내 간암 표지인자 또는 간암 유래 혈류암 세포가 이용될 수 있다. 예를 들어, 간암 표지인자로 스트렙타이비딘, AFP(α-fetoprotein) 및 PIVKA(Protein Induced by Vitamin K absense)-Ⅱ 등이 이용될 수 있다. 추가적으로, 타겟 물질은 스트렙타이비딘, AFP 및 PIVKA-Ⅱ 등에 기초하여 생성된 단위체(monomer) 및 소중합체(oligomer)를 포함한다. 타겟 물질에 따라, 이에 대응하는 확인 물질이 이용될 수 있다. 예를 들어, 확인 물질로 비오틴, Anti-AFP, Anti-PIVKA-Ⅱ 등이 이용될 수 있다.
확인 물질은 나노 선의 표면에 고정(또는 결합)되어 있고, 확인 물질에 타겟 물질이 결합한 경우, 나노 선의 저항 값이 변화할 수 있다. 아래에서 나노 선에 확인 물질을 결합시키는 방법이 설명된다.
단계(910)는 APTES(3-aminopropyltriethoxysilane)를 ITO 표면에 코팅하는 단계이다. 다시 말하자면, 단계(910)는 플라즈마 또는 화학적 처리 방법을 이용하여 ITO 표면에 생체물질(예를 들어, DNA, Enzyme, Antibody, Cell 등)을 고정할 수 있는 기능기(예를 들어, -NH2, -O, -COOH, -OH, -F)를 형성하는 단계이다. 예를 들어, -NH2 기능기가 ITO 표면에 고정된다.
단계(920)는 확인 물질과 결합할 수 있는, 중간 물질을 -NH2 기능기와 결합시키는 단계이다. 예를 들어, 글루타르알데히드(glutaraldehyde)를 -NH2 기능기에 결합시킬 수 있다.
단계(930)는 ITO에 결합된 물질의 구조를 변화시키기 위해 전기적 처리를 수행하는 단계이다.
단계(940)는 확인 물질(941)을 포함하는 물질과 ITO의 중간 물질이 결합함으로써 확인 물질(941)이 ITO에 부착되는 단계이다.
단계(940)를 통해 생성된 ITO 나노 선이 타겟 물질을 검출하기 위해 이용될 수 있으나, 효율적인 타겟 물질과의 결합을 위해 나노 선에 추가 처리가 수행될 수 있다. 타겟 물질이 확인 물질 이외의 물질과 화학적으로 또는 물리적으로 결합하는 것을 방지하기 위해 나노 선에 블록킹 레이어(blocking layer)가 형성될 수 있다. 예를 들어, 블록킹 레이어를 형성하기 위해 BSA(Bovine serum Albumin) 또는 에탄올아민(ethanolamine)이 포함된 액체에 ITO 나노 선을 담글 수 있다. BSA 또는 에탄올아민은 확인 물질을 제외한 나노 선의 표면 및 중간 물질의 기능기에 결합할 수 있다.
도 10은 일 예에 따른 바이오 센서의 확인 물질에 타겟 물질이 결합되는 과정을 도시한다.
단계(1010)는 확인 물질(1012)이 최종적으로 결합된 나노 선(1011)과 혈액 내의 타겟 물질이 결합하지 않은 상태를 나타낸다. 즉, 단계(1010)는 바이오 센서(300)에 혈액이 투입되지 않은 상태이다.
단계(1020)는 확인 물질(1012)에 타겟 물질(1021)이 결합한 상태를 나타낸다. 바이오 센서(300)에 혈액이 통과하는 경우, 혈액 내의 타겟 물질(1021)은 확인 물질(1012)과 결합한다.
도 11은 일 예에 따른 산소-플라즈마 처리된 ITO 나노 선 및 처리되지 않은 나노 선의 저항 변화율을 도시한다.
ITO 나노 선의 표면에 산소-플라즈마 처리를 하여 생성한 바이오 센서 및 처리되지 않은 ITO 나노 선으로 생성한 바이오 센서를 이용하여 타겟 물질을 검출한 결과가 도시된다.
ITO 나노 선의 표면에 산소-플라즈마 처리를 한 경우, 동일한 면적에 더 많은 확인 물질을 결합시킬 수 있다.
타겟 물질이 바이오 센서와 결합하는 경우, 나노 선의 저항이 변화할 수 있다. 타겟 물질의 모든 농도 구간에서 산소-플라즈마 처리된 ITO 나노 선의 저항 변화율이 높은 것으로 측정되었다. 또한, 타겟 물질의 농도가 높은 구간에서 산소-플라즈마 처리된 ITO 나노 선의 저항 변화율이 높은 것을 실험적으로 알 수 있다.
일 측면에 따르면, H2O2, NH4OH, H2O가 1:1:5의 부피 비율로 섞인 용액에 ITO 나노 선을 1시간 가량 담금으로써 추가 처리를 할 수 있다.
도 12는 일 예에 따른 추가 확인 물질을 이용하여 타겟 물질을 검출하는 방법을 도시한다.
타겟 물질을 더욱 효과적으로 검출할 수 있도록, 추가 확인 물질(1231) 또는 추가 확인 물질 그룹이 이용될 수 있다. 추가 확인 물질(1231) 또는 추가 확인 물질 그룹은 나노 입자일 수 있다. 예를 들어, 추가 확인 물질(1231)은 확인 물질(1012)과 동일한 물질일 수 있다. 다른 예로, 추가 확인 물질(1231)은 타겟 물질(1021)과 결합할 수 있는, 확인 물질(1012)과 상이한 물질일 수 있다. 타겟 물질(1021)이 최소한 두 개의 물질과 동시에 결합할 수 있는 경우에 추가 확인 물질(1231)이 이용될 수 있다.
단계(1210)는 아직 혈액이 투입되지 않은 단계이다. 추가 확인 물질(1231)은 확인 물질(1012)과 결합되지 않은 상태로 바이오 센서 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 혈액과 같이 액체가 바이오 센서 내에 흐르는 경우에 추가 확인 물질(1231)이 혈액 내로 유입되도록 배치될 수 있다.
단계(1220)는 혈액이 바이오 센서로 투입되어 확인 물질(1012)과 타겟 물질(1021)이 결합한 단계이다. 확인 물질(1012)과 타겟 물질(1021)이 결합한 경우, 나노 선(1011)의 저항이 변화할 수 있다.
단계(1230)는 확인 물질(1012)과 결합한 타겟 물질(1021)에 추가 확인 물질(1231)이 추가적으로 결합한 단계이다. 나노 선(1011)에 추가 확인 물질(1231)이 더 결합하였으므로, 나노 선(1011)의 저항이 더 변화할 수 있다.
도 13은 일 예에 따른 혈액 분리 장치를 도시한다.
아래에서, 투입된 혈액을 분리하기 위한 장치가 혈액 분리 장치로 명명되었으나, 일반적으로 액체를 분리하기 위한 장치는 액체 분리 장치로 명명될 수 있다.
일 측면에 따르면, 혈액 분리 장치(1300)는 입구(1310), 분리부(1320), 필터부(1330), 제1 출구(1340) 및 제2 출구(1350)를 포함한다. 예를 들어, 혈액 분리 장치(1300)는 독립적인 장치의 형태로 제작될 수 있다. 다른 예로, 혈액 분리 장치(1300)는 도 1 내지 2를 참조하여 전술된 상판(130)에 포함되도록 제작될 수 있다. 즉, 혈액 분리 장치(1300)가 상판(130) 내에 형성될 수 있다.
도 1 및 2를 참조하여 전술된 바이오 센서(120)로 혈액이 공급되기 전에, 혈액 분리 장치(1300)는 혈액을 전-처리(pre-processing)할 수 있다.
입구(1310)는 상판(130)의 주입구(131)와 연결된다. 혈액에는 다양한 크기의 물질들이 포함되어 있고, 물질들은 서로 엉겨있을 수 있다. 혈액이 분리부(1320)를 통과하는 경우, 엉겨있던 물질들이 서로 분리될 수 있다. 예를 들어, 원심력, 구심력, 무게 차이 및 크기 차이에 의해 엉겨있던 물질들이 서로 분리될 수 있다.
분리부(1320)의 통로는 선으로 도시되었으나, 통로의 단면은 사다리꼴의 형태일 수 있다. 예를 들어, 분리부(1320)는 통로의 안쪽의 높이보다 바깥쪽의 높이가 더 높을 수 있다. 유체동역학에 따르면, 혈액이 분리부(1320)를 통과한 후 필터부(1330)의 부근에서는 크기가 큰 물질이 통로의 안쪽으로 모이고, 크기가 작은 물질이 통로의 바깥쪽으로 모일 수 있다.
필터부(1330)는 분리된 물질들을 크기에 따라 복수의 경로들로 나눌 수 있다. 예를 들어, 필터부(1330)는 각각의 크기를 갖는 복수의 필터들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 필터부(1330)는 혈액을 혈장 및 혈구로 분리할 수 있다.
분리된 혈장은 제1 출구(1340)로 진행할 수 있다. 제1 출구(1340)는 채널(133)과 연결되고, 혈장은 바이오 센서(120)를 통과할 수 있다. 바이오 센서(120)는 혈장에 포함된 물질들 중 타겟 물질과 결합할 수 있다.
분리된 혈구는 제2 출구(1350)로 진행할 수 있다. 예를 들어, 제2 출구(1350)는 배출구(132)와 연결될 수 있다. 즉, 분리된 혈구는 처리되지 않고, 배출될 수 있다. 다른 예로, 제2 출구(1350)는 채널(133)과 다른, 제2 채널과 연결될 수 있다. 제2 채널에는 제2 바이오 센서가 연결되어 있을 수 있다. 제2 바이오 센서는 혈구 내의 제2 타겟 물질을 검출하기 위한 센서일 수 있다.
혈액 분리 장치(1300)는 제1 출구(1340) 및 제2 출구(1350)를 포함하는 것으로 도시되었으나, 목적에 따라 복수의 경로들로 혈액을 필터링할 수 있고, 분리된 혈액을 복수의 출구들로 배출할 수 있다.
도 14는 일 예에 따른 혈액 분리 장치를 포함하는 진단 카트리지의 구성도이다.
사용자는 진단 카트리지(1400)의 주입구(1415)에 혈액을 투입한다. 혈액은 주입구(1415)와 연결된 혈액 분리 장치(1420)로 진행한다. 엉겨있던 혈액이 분리부(1420)를 통해 서로 분리되고, 분리된 혈액은 필터부(1412)를 통해 복수의 채널들(1430, 1440, 1450)로 나뉠 수 있다.
제1 채널(1430)을 통해 진행하는 제1 혈액은 제1 바이오 센서(1460)를 통과하고, 제1 바이오 센서(1460)는 제1 혈액 내에 포함된 제1 타겟 물질과 결합한다.
제2 채널(1440)을 통해 진행하는 제2 혈액은 제2 바이오 센서(1470)를 통과하고, 제2 바이오 센서(1470)는 제2 혈액 내에 포함된 제2 타겟 물질과 결합한다. 예를 들어, 제1 타겟 물질 및 제2 타겟 물질은 동일한 질병을 검출하기 위한 물질일 수 있다. 다른 예로, 제1 타겟 물질 및 제2 타겟 물질은 서로 다른 질병을 검출하기 위한 물질일 수 있다.
제3 채널(1450)을 통해 진행하는 제3 혈액은 배출구(1455)로 진행한다.
도 15는 다른 일 예에 따른 혈액 분리 장치를 포함하는 진단 카트리지의 구성도이다.
사용자는 진단 카트리지(1500)의 주입구에 혈액을 투입한다. 혈액은 주입구와 연결된 혈액 분리 장치(1520)로 진행한다. 엉겨있던 혈액이 분리부(1520)를 통해 서로 분리되고, 분리된 혈액은 필터부를 통해 복수의 채널들(1530, 1540)로 나뉠 수 있다.
제1 채널(1530)을 통해 진행하는 제1 혈액은 제1 바이오 센서(1550) 및 제2 바이오 센서(1560)를 차례로 통과하고, 제1 바이오 센서(1550)는 제1 혈액 내에 포함된 제1 타겟 물질과 결합하고, 제2 바이오 센서(1560)는 제1 혈액 내에 포함된 제2 타겟 물질과 결합한다.
제2 채널(1540)을 통해 진행하는 제2 혈액은 배출구로 진행한다.
도 16은 일 예에 따른 진단 시스템의 구성도이다.
진단 시스템(1600)은 진단 장치(1620) 및 진단 카트리지(1610)를 포함한다. 예를 들어, 진단 카트리지(1610)는 도 1, 2, 14 및 15를 참조하여 전술된 진단 카트리지(100, 1400, 1500)일 수 있다.
사용자는 혈액이 포함된 진단 카트리지(1610)를 진단 장치(1620)에 연결할 수 있다. 사용자는 진단 카트리지(1610)의 커넥터를 이용하여 진단 카트리지(1610) 및 진단 장치(1620)에 연결할 수 있다. 진단 장치(1620)는 커넥터를 통해 전압을 진단 카트리지(1610)로 공급할 수 있다.
일 측면에 따르면, 진단 장치(1620)는 진단 카트리지(1610)를 이용하여 혈액 내의 타겟 물질을 검출하기 위한 전용 장치일 수 있다. 진단 장치(1620)는 타겟 물질 검출 장치일 수 있다.
다른 일 측면에 따르면, 진단 장치(1620)는 범용적으로 이용되는 데이터 처리 장치일 수 있고, 데이터 처리 장치는 장치에 저장된 어플리케이션을 이용하여 혈액 내의 타겟 물질을 검출할 수 있다. 데이터 처리 장치는 모바일 장치일 수 있다. 예를 들어, 모바일 처리 장치에 저장된 어플리케이션은 타겟 물질 검출 어플리케이션일 수 있다.
진단 장치(1620)는 통신부, 프로세서 및 메모리를 포함한다.
통신부는 프로세서 및 메모리와 연결되어 데이터를 송수신한다. 통신부는 외부의 다른 장치와 연결되어 데이터를 송수신할 수 있다. 이하에서 "A"를 송수신한다라는 표현은 "A를 나타내는 정보(information) 또는 데이터"를 송수신하는 것을 나타낼 수 있다.
통신부는 진단 장치(1620) 내의 회로망(circuitry)으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 통신부는 내부 버스(internal bus) 및 외부 버스(external bus)를 포함할 수 있다. 다른 예로, 통신부는 진단 장치(1620)와 외부의 장치를 연결하는 요소일 수 있다. 통신부는 인터페이스(interface)일 수 있다. 통신부는 외부의 장치로부터 데이터를 수신하여, 프로세서 및 메모리에 데이터를 전송할 수 있다.
프로세서는 통신부가 수신한 데이터 및 메모리에 저장된 데이터를 처리한다. "프로세서"는 목적하는 동작들(desired operations)을 실행시키기 위한 물리적인 구조를 갖는 회로를 가지는 하드웨어로 구현된 데이터 처리 장치일 수 있다. 예를 들어, 목적하는 동작들은 프로그램에 포함된 코드(code) 또는 인스트럭션들(instructions)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하드웨어로 구현된 데이터 처리 장치는 마이크로프로세서(microprocessor), 중앙 처리 장치(central processing unit), 프로세서 코어(processor core), 멀티-코어 프로세서(multi-core processor), 멀티프로세서(multiprocessor), ASIC(Application-Specific Integrated Circuit), FPGA(Field Programmable Gate Array)를 포함할 수 있다.
프로세서는 메모리에 저장된 컴퓨터로 읽을 수 있는 코드(예를 들어, 소프트웨어) 및 프로세서에 의해 유발된 인스트럭션들을 실행한다.
메모리는 통신부가 수신한 데이터 및 프로세서가 처리한 데이터를 저장한다. 예를 들어, 메모리는 프로그램을 저장할 수 있다. 저장되는 프로그램은 혈액 내의 타겟 물질을 검출할 수 있도록 코딩되어 프로세서에 의해 실행 가능한 신텍스(syntax)들의 집합일 수 있다.
일 측면에 따르면, 메모리는 하나 이상의 휘발성 메모리, 비휘발성 메모리 및 RAM(Random Access Memory), 플래시 메모리, 하드 디스크 드라이브 및 광학 디스크 드라이브를 포함할 수 있다.
메모리는 진단 장치(1620)를 동작 시키는 명령어 세트(예를 들어, 소프트웨어)를 저장한다. 진단 장치(1620)를 동작 시키는 명령어 세트는 프로세서)에 의해 실행된다.
통신부, 프로세서 및 메모리에 대해, 아래에서 도 18 내지 도 26을 참조하여 상세히 설명된다.
도 17은 다른 일 예에 따른 진단 시스템의 구성도이다.
진단 시스템은 진단 장치(1710) 및 진단 카트리지(1720)를 포함한다. 예를 들어, 진단 카트리지(1710)는 도 1, 2, 14 및 15를 참조하여 전술된 진단 카트리지(100, 1400, 1500)일 수 있다. 사용자는 혈액이 포함된 진단 카트리지(1720)를 진단 장치(1710)에 연결할 수 있다. 사용자는 진단 카트리지(1720)의 커넥터를 이용하여 진단 카트리지(1720) 및 진단 장치(1710)에 연결할 수 있다. 진단 장치(1710)는 커넥터를 통해 전압을 진단 카트리지(1720)로 공급할 수 있다.
일 측면에 따르면, 진단 장치(1710)는 진단 카트리지(1720)를 이용하여 혈액 내의 타겟 물질을 검출하기 위한 전용 장치일 수 있다. 진단 장치(1710)는 검출된 결과를 사용자가 알 수 있게 디스플레이(1712)를 통해 출력할 수 있다. 진단 장치(1710)는 검출된 결과를 사용자 단말(1730)로 전송할 수 있다. 예를 들어, 진단 장치(1710) 및 사용자 단말(1730)은 근거리 무선 통신을 이용하여 데이터를 교환할 수 있다.
다른 일 측면에 따르면, 진단 장치(1710)는 동글(dongle)의 형태로 구현될 수 있으나, 기재된 실시예로 한정되지 않는다.
사용자 단말(1730)은 셀룰러 통신을 이용하여 외부의 서버(1740)와 접속할 수 있다. 예를 들어, 외부의 서버(1740)는 데이터 서버 또는 병원의 서버일 수 있다. 서버(1740)는 데이터를 저장할 수 있다. 예를 들어, 서버(1740)는 사용자 별로 복수의 데이터를 저장할 수 있다. 서버(1740)는 수신한 데이터를 이용하여 해당 질병에 대한 자료를 업데이트할 수 있다. 서버(1740)는 해당 질병을 갖고 있는 환자들의 과거 및 현재의 혈액 진단 정보를 가지고 있고, 혈액 진단 정보 및 환자의 실제 증상을 매칭한 데이터를 가지고 있을 수 있다. 서버(1740)는 다른 환자들의 데이터를 이용하여 해당 환자의 혈액 진단 정보에 대한 질병 진행도를 예측할 수 있다. 서버(1740)는 예측한 질병 진행도를 사용자 단말(1730)로 전송할 수 있다.
사용자 단말(1730)은 서버(1740)로부터 수신한 질병 진행도를 반영하여 사용자 단말(1730)에 설치된 진단 알고리즘을 수정할 수 있다.
도 18은 일 예에 따른 혈액 내의 타겟 물질을 검출하는 방법의 흐름도이다.
아래의 단계들(1810 내지 1830)은 도 16 및 17을 참조하여 전술된 진단 장치(1620, 1710)에 의해 수행될 수 있다.
단계(1810)에서, 프로세서는 혈액이 투입된 진단 카트리지(1610, 1720)에 전원을 공급한다. 예를 들어, 프로세서는 커넥터를 통해 진단 카트리지(1610, 1720)에 전원을 공급할 수 있다. 상기의 전원을 통해 진단 카트리지(1610, 1720)의 소스 전극에 전원이 공급될 수 있다.
단계(1820)에서, 프로세서는 전원에 의해 발생하는 전류를 측정한다. 소스 전극에 전원이 공급된 경우, 나노 선을 통해 소스 전극 및 드레인 전극 간에 전류가 흐를 수 있다. 전류를 측정하는 방법에 대해, 아래에서 도 19를 참조하여 상세히 설명된다.
단계(1830)에서, 프로세서는 측정된 전류에 기초하여 혈액에 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 타겟 물질을 검출한다. 예를 들어, 측정된 전류 값이 미리 설정된 전류 값에 대응하는 경우, 타겟 물질을 검출한다.
도 19는 일 예에 따른 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 방법의 흐름도이다.
도 18을 참조하여 전술된 단계(1820)는 아래의 단계들(1910 및 1920)을 포함한다.
단계(1910)에서, 프로세서는 바이오 센서의 복수의 나노 선들에 의해 발생하는 복수의 전류들을 측정한다. 바이오 센서는 복수의 소스 전극들 및 복수의 드레인 전극들을 포함하고, 소스 전극 및 드레인 전극을 각각 연결하는 나노 선을 포함할 수 있다. 프로세서는 각각의 나노 선에 흐르는 전류 값을 측정할 수 있다.
단계(1920)에서, 프로세서는 복수의 전류 값들에 기초하여 최종적인 전류 값을 계산할 수 있다. 예를 들어, 복수의 전류 값들의 평균이 최종적인 전류 값으로 계산될 수 있다. 다른 예로, 복수의 전류 값들 중 적어도 하나의 값을 제외하고, 나머지 전류 값들을 이용하여 최종적인 전류 값으로 계산할 수 있다.
아래의 도 20 내지 도 24를 이용하여 설명되는 실험결과는, 간암 진단을 위한 임상실험 계획에 따라 도출된 결과이며, 상기의 임상실험 계획은 임상시험심사위원회(IRB)의 승인(IRB file NO. DSMC 2017-09-038-001)을 받았다. 아래의 실험 결과들은 실제의 간암 환자의 혈액을 이용하여 도출된 결과이다.
도 20은 일 예에 따른 Anti-AFP 및 AFP antigen 각각에 대한 전압 및 전류의 관계를 도시한다.
Anti-AFP의 농도가 50μg/ml인 경우, 바이오 센서의 전압 및 전류의 관계가 도시된다. 바이오 센서의 게이트-소스 간의 전압이 0.25V 부근인 경우, 바이오 센서의 드레인-소스 간의 전류가 가장 낮음을 실험 결과로 알 수 있다. 전류가 낮음은 저항이 큼을 의미한다.
추가적으로, AFP antigen의 농도가 10ng/ml인 경우, 바이오 센서의 드레인-소스 간의 전압 및 전류의 관계가 도시된다. 바이오 센서의 게이트-소스 간의 전압이 0.3V 부근인 경우, 바이오 센서의 드레인-소스 간의 전류가 가장 낮음을 실험 결과로 알 수 있다.
도 21은 일 예에 따른 혈청 내의 AFP 농도에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
혈청 내의 AFP 농도가 증가할수록 바이오 센서의 게이트-소스 간의 전압이 증가하는 것을 실험적으로 알 수 있다.
도 22는 일 예에 따른 Anti-AFP 농도에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
Anti-AFP 농도가 증가할수록 바이오 센서의 게이트-소스 간의 전압이 증가함을 실험적으로 알 수 있다. Anti-AFP 농도의 증가는 나노 선에 결합되는 확인 물질이 증가함을 의미할 수 있다. 100μg/ml 이상의 농도에서는 전압의 증가율이 수렴하는 것으로 관찰되는데 이러한 결과는, 나노 선의 중간 물질에 충분한 수의 확인 물질이 결합함에 따라 추가의 확인 물질이 나노 선에 결합하지 못함에 기인한다.
도 23은 일 예에 따른 BSA의 농도에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
블로킹 레이어를 형성하기 위해 ITO 나노 선에 가해지는 BSA의 농도에 따라 바이오 센서의 게이트-소스 간의 전압이 상이한 것이 실험적으로 관찰된다. 0.1%의 농도에서 가장 작은 전압이 측정된다.
도 24는 일 예에 따른 ITO 나노 선의 폭에 따른 게이트-소스 간의 전압을 도시한다.
ITO 패턴으로 형성되는 나노 선은 나노 선의 폭에 따라 상이한 저항 값을 갖는다. 예를 들어, 나노 선의 폭이 넓을수록 낮은 저항 값을 가진다. 낮은 저항 값을 갖는 나노 선에 의해 측정된 전류는 상대 적으로 높은 저항 값을 갖는 나노 선에 의해 측정된 전류보다 더 크다.
바이오 센서의 게이트-소스 간의 전압은 나노 선의 저항 값 이외의 추가적인 요소에 의해 변화할 수 있다. 나노 선이 60nm인 경우, 가장 높은 전압이 나타남을 실험적으로 관찰할 수 있다.
도 25는 일 예에 따른 위험도를 출력하는 방법의 흐름도이다.
아래의 단계들(2510 및 2520)은 도 16 및 17을 참조하여 전술된 진단 장치(1620, 1710)에 의해 수행될 수 있다. 단계들(2510 및 2520)은 도 18을 참조하여 전술된 단계(1830)가 수행된 후, 수행될 수 있다.
단계(2510)에서, 진단 장치의 프로세서는 검출된 타겟 물질에 기초하여 위험도를 계산한다. 예를 들어, 진단 장치는 타겟 물질의 농도에 기초하여 위험도를 계산할 수 있다. 혈액 내의 타겟 물질의 농도가 높을수록, 나노 선의 저항 값은 커지고, 이에 따라 나노 선에 흐르는 전류는 작아진다.
진단 장치는 알고리즘을 이용하여 타겟 물질에 대한 위험도를 계산할 수 있다. 알고리즘은 진단 장치에 미리 저장될 수 있고, 사용자에 대해 조정 또는 훈련될 수 있다. 알고리즘이 조정되는 방법에 대해, 아래에서 도 26을 참조하여 상세히 설명된다.
진단 장치가 알고리즘을 이용하여 질병의 위험도를 계산하는 경우, 진단 장치는 발병 위험도 계산 장치로 명명될 수 있다.
단계(2520)에서, 프로세서는 위험도를 출력한다. 예를 들어, 프로세서는 사용자에 대한 위험도 히스토리를 생성하고, 히스토리를 진단 장치의 디스플레이를 이용하여 출력할 수 있다. 또 다른 예로, 프로세서는 계산한 위험도를 외부의 서버로 전송함으로써 출력할 수 있다.
도 26은 일 예에 따른 위험도를 계산하는 알고리즘을 조정하는 방법의 흐름도이다.
아래의 단계들(2610 및 2620)은 도 16 및 17을 참조하여 전술된 진단 장치(1620, 1710)에 의해 수행될 수 있다. 단계들(2610 및 2620)은 도 18을 참조하여 전술된 단계(1830)가 수행된 후, 수행될 수 있다.
단계(2610)에서, 진단 장치의 통신부는 외부 피드백을 수신한다. 예를 들어, 통신부는 진단 장치의 사용자 인터페이스를 이용하여 외부 피드백을 수신한다. 외부 피드백은 사용자의 유전 특징, 사용자의 식생활 및 사용자의 개인 유전자 특징 등을 포함할 수 있다. 다른 예로, 통신부는 도 17의 서버로부터 외부 피드백을 수신할 수 있다.
서버(1740)는 수신한 데이터를 이용하여 해당 질병에 대한 자료를 업데이트할 수 있다. 서버(1740)는 해당 질병을 갖고 있는 환자들의 과거 및 현재의 혈액 진단 정보를 가지고 있고, 혈액 진단 정보 및 환자의 실제 증상을 매칭한 데이터를 가지고 있을 수 있다. 서버(1740)는 다른 환자들의 데이터를 이용하여 해당 환자의 혈액 진단 정보에 대한 질병 진행도를 예측할 수 있다. 서버(1740)는 예측한 질병 진행도를 진단 장치로 전송할 수 있다.
단계(2620)에서, 진단 장치의 프로세서는 외부 피드백에 기초하여 위험도를 계산하는 알고리즘을 조정 또는 갱신한다. 예를 들어, 특정 질병에 대해 사용자 가족력이 있는 경우 위험도가 상대적으로 높게 계산되도록 알고리즘을 조정할 수 있다. 다른 예로, 진단 장치의 프로세서는 서버(1740)로부터 수신한 질병 진행도를 반영하여 알고리즘을 수정할 수 있다.
도 27은 일 예에 따른 위험도에 기초하여 의료기기를 제어하는 방법을 도시한다.
사용자(2710)는 특정 질병을 치료하기 위해 의료기기(2740)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 의료기기(2740)는 사용자에게 약물을 투여하는 장치일 수 있다. 다른 예로, 의료기기(2740)는 사용자(2710)에게 전기적 신호를 제공하는 장치일 수 있다.
사용자(2710)는 진단 카트리지(2720)에 혈액을 투입한다. 진단 장치(2730)는 진단 카트리지(2720)를 사용하여 특정 질병에 대한 위험도를 계산한다. 진단 장치(2730)는 계산된 위험도에 기초하여 의료기기(2740)의 동작을 제어한다. 예를 들어, 위험도가 감소한 경우 의료기기(2740)가 투여하는 약물 또는 전기적 신호가 감소하도록 의료기기(2740)가 제어될 수 있다.
이상에서 설명된 장치는 하드웨어 구성요소, 소프트웨어 구성요소, 및/또는 하드웨어 구성요소 및 소프트웨어 구성요소의 조합으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 실시예들에서 설명된 장치 및 구성요소는, 예를 들어, 프로세서, 콘트롤러, ALU(arithmetic logic unit), 디지털 신호 프로세서(digital signal processor), 마이크로컴퓨터, FPA(field programmable array), PLU(programmable logic unit), 마이크로프로세서, 또는 명령(instruction)을 실행하고 응답할 수 있는 다른 어떠한 장치와 같이, 하나 이상의 범용 컴퓨터 또는 특수 목적 컴퓨터를 이용하여 구현될 수 있다. 처리 장치는 운영 체제(OS) 및 상기 운영 체제 상에서 수행되는 하나 이상의 소프트웨어 애플리케이션을 수행할 수 있다. 또한, 처리 장치는 소프트웨어의 실행에 응답하여, 데이터를 접근, 저장, 조작, 처리 및 생성할 수도 있다. 이해의 편의를 위하여, 처리 장치는 하나가 사용되는 것으로 설명된 경우도 있지만, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 처리 장치가 복수 개의 처리 요소(processing element) 및/또는 복수 유형의 처리 요소를 포함할 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 처리 장치는 복수 개의 프로세서 또는 하나의 프로세서 및 하나의 콘트롤러를 포함할 수 있다. 또한, 병렬 프로세서(parallel processor)와 같은, 다른 처리 구성(processing configuration)도 가능하다.
소프트웨어는 컴퓨터 프로그램(computer program), 코드(code), 명령(instruction), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 원하는 대로 동작하도록 처리 장치를 구성하거나 독립적으로 또는 결합적으로(collectively) 처리 장치를 명령할 수 있다. 소프트웨어 및/또는 데이터는, 처리 장치에 의하여 해석되거나 처리 장치에 명령 또는 데이터를 제공하기 위하여, 어떤 유형의 기계, 구성요소(component), 물리적 장치, 가상 장치(virtual equipment), 컴퓨터 저장 매체 또는 장치, 또는 전송되는 신호 파(signal wave)에 영구적으로, 또는 일시적으로 구체화(embody)될 수 있다. 소프트웨어는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템 상에 분산되어서, 분산된 방법으로 저장되거나 실행될 수도 있다. 소프트웨어 및 데이터는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 기록 매체에 저장될 수 있다.
실시예에 따른 방법은 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 프로그램 명령 형태로 구현되어 컴퓨터 판독 가능 매체에 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터 판독 가능 매체는 프로그램 명령, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 매체에 기록되는 프로그램 명령은 실시예를 위하여 특별히 설계되고 구성된 것들이거나 컴퓨터 소프트웨어 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수도 있다. 컴퓨터 판독 가능 기록 매체의 예에는 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체(magnetic media), CD-ROM, DVD와 같은 광기록 매체(optical media), 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical media), 및 롬(ROM), 램(RAM), 플래시 메모리 등과 같은 프로그램 명령을 저장하고 수행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령의 예에는 컴파일러에 의해 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용해서 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드를 포함한다. 상기된 하드웨어 장치는 실시예의 동작을 수행하기 위해 하나 이상의 소프트웨어 모듈로서 작동하도록 구성될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.
　이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
100: 진단 카트리지
110: 칩
120: 바이오 센서
130: 혈액 수용부

Claims (22)

  1. 삭제
  2. 액체에 포함된 타겟 물질로서 스트렙타이비딘, AFP(α-fetoprotein) 및 PIVKA(Protein Induced by Vitamin K absense)-Ⅱ 중 적어도 하나를 검출하기 위한 간암 진단용 진단 카트리지(diagnosis cartridge)는,
    액체를 복수의 채널(channel)들로 분리하는 액체 분리 장치상기 액체 분리 장치와 각각 연결되어 상기 액체의 주입구(inlet) 및 배출구(outlet)를 연결하는 상기 복수의 채널들이 형성된 상판;
    상기 상판과 결합하여 상기 복수의 채널들을 형성하는 칩(chip);
    상기 채널에 인접하는 인듐 주석 산화물(indium tin oxide microelectrode: ITO)로 형성되는 나노 선(nano wire)을 포함하는 바이오 센서; 및
    상기 바이오 센서에 전원을 공급하는 회로
    를 포함하고,
    상기 액체 분리 장치는 유체동역학에 따라 크기가 큰 물질이 통로의 안쪽으로 모이고, 크기가 작은 물질이 통로의 바깥쪽으로 모이도록 함으로써 상기 액체를 상기 복수의 채널들로 분리하고,
    상기 바이오 센서는 상기 복수의 채널들 중 어느 하나의 채널 내에 위치하고,
    상기 나노 선의 표면 상에 산소-플라즈마 처리가 되고, 상기 산소-플라즈마 처리된 상기 나노 선의 표면 상에 상기 타겟 물질과 결합하는 확인 물질이 고정되고,
    상기 타겟 물질이 상기 확인 물질과 결합하는 경우, 상기 바이오 센서의 저항(resistance)이 변화되는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 바이오 센서는,
    상기 나노 선; 및
    상기 나노 선의 양 단에 위치하고, 상기 회로와 각각 연결된 소스(source) 전극 및 드레인(drain) 전극
    을 포함하고,
    상기 나노 선은 상기 바이오 센서의 기판 위에 형성되는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 나노 선 상에는 상기 타겟 물질이 상기 나노 선의 확인 물질 이외의 다른 물질과 화학적으로 또는 물리적으로 결합하는 것을 방지하기 위한 블록킹 레이어가 형성되는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 확인 물질은 상기 타겟 물질과 특이적으로 결합하는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 타겟 물질은 항원이고, 상기 확인 물질은 항체이며, 상기 특이적 결합은 항원-항체 반응인,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 바이오 센서는,
    상기 액체가 상기 바이오 센서 내에 흐르는 경우, 상기 액체로 유입되도록 배치되는 추가 확인 물질
    을 더 포함하고,
    상기 추가 확인 물질은 상기 타겟 물질과 결합하는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 타겟 물질 및 상기 확인 물질이 결합된 경우, 상기의 결합에 의해 상기 나노 선의 저항이 변화되는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  9. 제3항에 있어서,
    상기의 나노 선은 복수 개인,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  10. 삭제
  11. 제2항에 있어서,
    상기 배출구는 상기 액체를 흡수할 수 있는 패드를 포함하는,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 바이오 센서는 상기 칩과 분리 가능한,
    간암 진단용 진단 카트리지.
  13. 액체에 포함된 타겟 물질로서 스트렙타이비딘, AFP(α-fetoprotein) 및 PIVKA(Protein Induced by Vitamin K absense)-Ⅱ 중 적어도 하나를 검출하기 위한 방법은,
    상기 액체가 투입된 진단 카트리지(diagnosis cartridge)에 전원을 공급하는 단계;
    상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계; 및
    상기 측정된 전류에 기초하여 상기 액체에 상기 타겟 물질이 포함되었는지 여부를 결정함으로써 상기 타겟 물질을 검출하는 단계
    를 포함하고,
    상기 진단 카트리지는,
    액체를 복수의 채널(channel)들로 분리하는 액체 분리 장치상기 액체 분리 장치와 각각 연결되어 상기 액체의 주입구(inlet) 및 배출구(outlet)를 연결하는 상기 복수의 채널들이 형성된 상판;
    상기 상판과 결합하여 상기 채널을 형성하는 칩(chip);
    상기 채널에 인접하는 인듐 주석 산화물(indium tin oxide microelectrode: ITO)로 형성되는 나노 선(nano wire)을 포함하는 바이오 센서; 및
    상기 바이오 센서에 전원을 공급하는 회로
    를 포함하고,
    상기 액체 분리 장치는 유체동역학에 따라 크기가 큰 물질이 통로의 안쪽으로 모이고, 크기가 작은 물질이 통로의 바깥쪽으로 모이도록 함으로써 상기 액체를 상기 복수의 채널들로 분리하고,
    상기 바이오 센서는 상기 복수의 채널들 중 어느 하나의 채널 내에 위치하고,
    상기 나노 선의 표면 상에 산소-플라즈마 처리가 되고, 상기 산소-플라즈마 처리된 상기 나노 선의 표면 상에 상기 타겟 물질과 결합하는 확인 물질이 고정되고,
    상기 타겟 물질이 상기 확인 물질과 결합하는 경우, 상기 바이오 센서의 저항(resistance)이 변화되는,
    간암 진단용 타겟 물질 검출 방법.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서,
    상기 바이오 센서는,
    상기 나노 선; 및
    상기 나노 선의 양 단에 위치하고, 상기 회로와 각각 연결된 소스(source) 전극 및 드레인(drain) 전극
    을 포함하고,
    상기 나노 선은 상기 바이오 센서의 기판 위에 형성되는,
    간암 진단용 타겟 물질 검출 방법.
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서,
    상기 전원에 의해 발생하는 전류를 측정하는 단계는,
    상기 바이오 센서의 복수의 나노 선들에 의해 발생하는 복수의 전류들을 측정하는 단계; 및
    상기 복수의 전류들의 평균 값을 상기 전류로 계산하는 단계
    를 포함하는,
    간암 진단용 타겟 물질 검출 방법.
  18. 제13항, 제15항, 및 제17항 중 어느 한 항의 방법을 수행하는 프로그램을 수록한 컴퓨터 판독 가능 기록 매체.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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