KR101977919B1 - 특정 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염의 다단 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 말론산 에스테르로부터 출발하고 중간체 분리가 필요없는, 화학식 (I)의 특정 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염의 다단 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서, M' 및 R¹은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

특정 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염의 다단 제조방법{MULTISTAGE PROCESS FOR PREPARING ALKALI METAL SALTS OF SPECIFIC 4-HYDROXY-2-OXO-2,5-DIHYDROFURAN-3-CARBOXYLIC ESTERS}

본 발명은 말론산 에스테르로부터 출발하고 중간체 분리가 필요없는, 특정 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염의 다단 제조방법에 관한 것이다.

하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르, 상응하는 호변이성체 또는 그의 알칼리 금속 염의 제조, 및 또한 생물학적 활성 화합물의 합성에 있어 한 성분으로서의 그의 용도가 공지되었다 (WO 2011/018180, WO 2009/036899, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, pages　1567 to 1576, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759 - 1765). 그러나, 공지된 방법은 후술하는 바와 같은 단점을 갖는다.

WO-A-2012/117015호는 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 나트륨 또는 칼륨 염의 제조방법을 개시한다. 그러나, WO-A-2012/117015호에 따른 방법은 상 전이 촉매의 존재하에 수행되지 않는다. 더욱이, 단계 (ii)의 방법은 수성상의 공비를 위해 비싼 에틸 클로로아세테이트 성분을 사용한다. 에틸 클로로아세테이트의 부분 가수분해는 높은 반응 물질 및 처리 비용으로 이어진다.

WO 2011/018180호는 말론산 에스테르로부터 출발하여 하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르를 제조하는 것을 기재하고 있다. 후자는 염기의 존재하에 할로아세틸 클로라이드 화합물과 반응된다 (반응식 1 참조). 물의 첨가 후, 목적 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르가 수득된다. 염기는 말론산 에스테르를 탈프로틴화(deprotinating)하고 그 결과 말론산 에스테르의 에놀레이트가 형성될 수 있도록 선택되는데, 그 뒤 이것은 할로아세틸 클로라이드 화합물에 의해 아세틸화된다. 적합한 염기는 특히 화학식 M(OR^a)_b의 알콕시드인데, 여기서 M은 Na⁺, K⁺, Mg²⁺이고, b는 1 또는 2이고, R^a는 메틸 또는 에틸이다. 나트륨 메톡시드가 바람직한 것으로서 명시된다. 폐환 완료시, 목적 생성물은 부산물로서 형성되는 무기염 (예를 들어 나트륨 알콕시드가 염기로서 사용되는 경우 NaCl)과 함께 수득된다.

반응식 1:

화학식 (P-I) 및 (P-I')의 화합물은 수용해성이 매우 좋기 때문에, 반응 혼합물로부터 무기염을 제거하는 것은, 특히 그것이 NaCl인 경우, 가능하다 하더라도, 매우 높은 수준의 기술적 복잡성을 거쳐야만 달성가능하다. 증류는 화학식 (P-I) 및 (P-I')의 화합물이 상대적으로 고온에서 CO₂를 방출하면서 분해되기 때문에 불가능하다. 따라서 무기염은 제거되지 않는다. 이것은 후속 반응에 도입되고, 오직 화학식 (P-I) 및/또는 (P-I')의 화합물의 추가 반응이 완료된 뒤에만 제거될 수 있다.

WO 2009/036899호는 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 염의 합성을 기재하는데, 이는 말론산 에스테르 칼륨염으로부터 진행되고, 여기서 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 상응하는 염이 클로로아세트산 에스테르 및 알콕시드 염기, 예를 들어 나트륨 메톡시드를 사용하여 제조된다 (반응식 2 참조). 이 반응은 추후 진행되는 어떤 무기염도 발생시키지 않는다. 그러나, 단계 1에서 사용되는 극성 용매 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸아세트아미드 (DMA)를 완전히 제거하는 것이 필요하다. DMF 및 DMA는 모두 재생산하기에는 유독성이고, 비싸며, 제거 및 재순환이 매우 어렵다. 다른 단점은 값비싼 말론산 에스테르의 일칼륨염을 사용한다는 것이다.

반응식 2:

전술한 반응의 단계 1은 염화칼륨이 부산물로서 수득되고 이는 이어 수세척에 의해 반응 혼합물로부터 제거되는, 에스테르화 반응이다. 단계 2에서, 목적 화합물 (Q-II)을 제공하기 위한 폐환 반응이 일어나고, 여기서 트랜스에스테르화가 발생하여 생성물은 화학식 (Q-II) 및 화학식 (Q-II')의 화합물의 혼합물로서 수득된다. 화학식 (Q-IV)의 화합물은 고체이고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1944, No. 66, page 1286], EP-A-950653호, WO 2008/150487호 참고).

WO 2009/036899호에 인용된 방법에 따른 생성물의 제조는 고체 형태로 존재하는 화학식 (Q-IV)의 비싼 말론산 에스테르 칼륨염으로부터 진행되기 때문에 공업적으로 불리하다. 공업적 제조의 경우, 출발 물질로서 고체를 사용하는 것은 그러한 고체의 기술적 취급이 어렵고 용매가 빈번하게 변화되어 반응의 수행에 있어서 전반적으로 상당한 기술적 복잡성을 초래하기 때문에 기본적으로 바람직하지 않다.

4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 염을 제조하기 위해 공지 방법으로부터 출발하는데 있어 당면한 문제는 이들을 어떻게 하면 단순하고 비용 효율적으로 제조하여, 방법을 또한 목적 화합물을 공업적으로 제조하는데 사용할 수 있을까 하는 것이다.

어려운 중간체의 분리 및 용매의 변화를 필요로 하지 않는, 단순한 출발물질로부터 진행되는 방법을 찾는 것이 특히 요망된다. 비용 효율적인 간단한 방법이란, 예를 들어, 출발물질이 비용 효율적이고/거나 무발암성, 무돌연변이성 또는 무생식독성 활성 (CMR 활성)이고, 방법이 소수의 방법 단계를 필요로 하거나 또는 심지어 "원-포트(one-pot) 반응" (즉, 중간체의 분리가 필요없음)으로 수행가능하고/거나, 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 목적 나트륨염 또는 칼륨염이 충분히 높은 수율 및 순도로 수득되기 때문에, 큰 재정적 지출 없이 행해지는 방법을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 공급 물질을 보존하는 공정으로, 예를 들어 에너지가 덜 필요하고/거나, 선택적인, 즉 부산물이 소량으로만 형성되는 방법을 제공하는 것이 유리하다.

본 발명에 따라, 복잡한 중간체의 분리 및/또는 정제가 필요하지 않고 용매가 변화되지 않는, 화학식 (I)의 특정 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염을 제조하는 방법이 발견되었다. 또한, 선행기술에 비해, 생식독성 용매가 필요치 않다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 특히 간단하고, 공급 물질을 보존하고, 비용 효율적으로 수행된다. 동시에, 사용된 출발물질은 저렴하다. 방법은 연속적으로 또는 배치식으로(batchwise) 수행될 수 있다.

하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르는 또한 호변이성체로서, 즉, 2,4-디옥소테트라하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 형태로 존재할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 또한, 하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르에 대한 임의 언급은 상응하는 호변이성체를 포함한다.

따라서, 본 발명은 하기 기재된 하기 화학식 (I)의 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염의 제조 방법을 제공하며,

(상기 식에서, M'는 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이고, 잔기 R¹은 하기 정의된 바와 같음)

여기서 화학식 (I)의 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염은 전술한 바와 같이, 하기 호변이성체 형태로 존재할 수 있다:

따라서, 본 출원은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염, 특히 나트륨염 또는 칼륨염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

단계 (i):

하기 화학식 (II)의 말론산 에스테르를 알콜성 (바람직하게는 메탄올성 또는 에탄올성)의 임의로 물-함유 알칼리 금속 하이드록사이드 용액, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액과 반응시켜 화학식 (III)의 상응하는 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염을 수득하는 단계로서, 상기 반응은, 임의로 바람직하게는 용매로서 방향족 탄화수소 화합물 (방향족 탄화수소)의 존재하에 (변법 [i-B]) 또는 용매없이, 방향족 탄화수소 화합물을 반응 혼합물에 임의적으로 후속 첨가하여 (변법 [i-A]) 수행되고, 바람직하게는 반응 혼합물에 존재하는 알콜 및 임의로 물이 제거되며, 여기서 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노-알칼리 금속 염은 알콜 및 임의로 물의 제거후에 방향족 탄화수소중에 현탁액으로서 존재하며, 출발시에 존재하거나 반응후 첨가된 방향족 탄화수소는 물의 제거를 위한 공비제(공비제)로서 제공될 수 있다:

단계 (ii):

단계 (i)로부터의 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염을 적어도 하나의 상 전이 촉매 (여기서, 상 전이 촉매는 유기 암모늄 또는 포스포늄 염임)의 존재하에 화학식 (IV)의 클로로아세트산 에스테르와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계:

단계 (iii): 화학식 (VI)의 알칼리 금속 알콕시드를 첨가하여 화학식 (V)의 화합물을 폐환 반응시켜 화학식 (I)의 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염을 수득하는 단계:

상기 언급된 화학식 (I) 내지 (VI)에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C₁-C₁₂-알킬; 바람직하게는 R¹, R² 및 R³은 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이고;

M 및 M'는 각각 독립적으로 상응하는 산화 상태의 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 (I) 내지 (VI)에서 잔기 (치환체) R¹, R² 및 R³은 동일하다. 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 (I) 내지 (VI)에서 R¹, R² 및 R³은 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.

일반적으로. 화학식 (I)의 생성물에서 잔기 R¹은 사용된 화학식 (II)의 에스테르로부터 유래된다. 치환체 R¹이 사용된 화학식 (IV)의 클로로아세트산 에스테르, 화학식 (VI)의 알콕시드 또는 반응에 존재하는 알콜로부터 유래되는 것도 또한 가능하다. 따라서 수득한 화학식 (I)의 생성물은 일반적으로 치환체 R¹이 서로 상이한 복수 생성물의 혼합물일 수 있다. R¹, R² 및 R³이 상이한 경우, 예를 들어, R¹, R² 또는 R³을 각각 상응한 치환체로 가지는 3개의 화학식 (I)의 생성물이 발생할 수 있다.

R¹ 및 R²는 바람직하게는 본 발명에 따른 동일한 잔기 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. R¹ 및 R²가 상이한 경우, 단계 (iii)에서의 폐환 반응으로 화학식 (I) 및 (I')의 화합물이 생길 수 있다 (반응식 3 참조).

R³에도 또한 동일하게 적용되며, R³은 바람직하게는 또한 R¹ 및 R²와 동일하여야 하며, R¹, R² 및 R³이 동일한 것이 특히 바람직하다.

반응식 3:

알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액은 알칼리 금속 하이드록사이드, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 하나 이상의 알콜, 바람직하게는 메탄올 및/또는 에탄올에 용해된 용액의 의미로 이해하면 된다. 이들 용액은 물을 함유할 수 있다.

놀랍게도, 심지어 최대 10 내지 15 중량%의 물을 함유하는 공업 등급의 수산화칼륨이 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액의 제조에 사용될 수 있는 것으로 발견되었다. 그렇게 적절한 양의 물이 알콜성 수산화칼륨 용액에 존재한다. 본 발명자들은 단계 (i)에서 알칼리 금속 하이드록사이드를 용해시키기 위해 필요한 특정량의 물이 반응 혼합물에 존재하는 것이 유리하다는 것을 발견하였다. 메탄올 (KM32) 중의 건조 칼륨 메톡시드를 사용하는 것은 덜 바람직하고, 이 경우 물이 첨가되어야 한다. 본 발명에 따른 반응에서, 사용하기에 바람직한 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액은 약 15 내지 20% 세기의 메탄올성 수산화칼륨 용액 또는 약 10% 세기의 메탄올성 수산화나트륨 용액이다. 공업적 방법의 경우, 공업 등급의 수산화칼륨이 바람직하게는 알콜성 용액을 제조하기 위해 사용된다. 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액의 물 함량은 용액의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%이다.

알콜 (예컨대, 메탄올) 중의 수산화나트륨 (99%)이 사용되는 경우, 반응 혼합물은 소량만의 물을 함유한다. 수산화칼륨 용액과 비교하여, 소정량의 수산화나트륨을 용해시키기 위해 다량의 알콜 (예컨대, 메탄올)이 사용되어야 한다. 소정량의 수산화나트륨을 용해시키기 위해 필요한 알콜의 첨가량은 당업자들이 간단한 실험으로 알아낼 수 있다. 이러한 알콜의 양은 다양할 수 있다.

알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액은 사용된 알칼리 금속 하이드록사이드의 양을 기준으로 30 중량% 이하, 바람직하게는 약 10% 내지 약 20 중량%의 용액 이 존재하도록 조정된다.

단계 (i)에서의 반응 완료 후, 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염은 추가 정제없이 반응된다. 그러나, 그 전에, 반응 혼합물에 존재하는 알콜 및 임의로 물이 바람직하게는 반응 혼합물로부터 먼저 제거된다. 이는 예를 들어, 공비제를 사용하여 공비 증류로 수행될 수 있다. 이를 위해, 반응후 방향족 용매가 바람직하게는 반응 혼합물에 공비제로서 첨가된다. 공비제는 반응 출발시 이미 반응 혼합물에 존재할 수 있거나, 또는 반응 후에만 첨가될 수 있다. 공지된 공비제는 방향족 탄화수소, 주로 톨루엔 또는 크실렌이다. 공비제가 반응 후까지 첨가되지 않는 경우는, 크실렌이 바람직하게는 공비제로서 사용된다.

임의로 단계 (i)에 존재하는 물의 제거는 또한 명백히 물 분리기를 사용하여 수행될 수 있다. 이 경우는 공비 증류가 생략될 수 있다.

단계 (i) 후 증류시, 반응 베슬 (반응기) 내에 화학식 (III)의 고체 말론산 에스테르 알칼리 금속 염이 침착하지 못하도록 방향족 탄화수소 화합물의 전량을 제거하지 않는 것이 유리하다.

화학식 (III)의 말론산 에스테르 알칼리 금속 염, (예컨대, 말론산 에스테르 나트륨 염 및 칼륨 염)은 방향족 탄화수소에 불용성이기 때문에, 방향족 탄화수소중 말론산 에스테르 알칼리 금속 염의 현탁액이 얻어진다. 이 현탁액은 추가 처리없이 본 발명에 따른 방법의 단계 (ii)에 바로 사용될 수 있다. 단계 (i)에서의 반응 구성은 바람직하게는 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염을 순수 물질로서 분리할 필요가 없기 때문에, 공지 방법에 비해 매우 유리하다. 기술적으로 복잡하고 비용이 드는 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염의 분리 및 후속 건조를 피할 수 있다.

단계 (i)의 제1 변법 [i-A]으로, 단계 (i)의 반응은 용매없이 수행되며, 즉 반응은 오로지 알콜에서만 수행되며, 이는 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액을 통해 도입되는 물을 함유할 수 있다. 필요에 따라, 동일하거나 다른 알콜 (바람직하게는 메탄올 및/또는 에탄올)이 추가로 단계 (i)의 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 반응 혼합물에 존재하는 알콜의 양은 반응 혼합물이 단계 (i)의 반응동안 용이하게 교반되도록 선택된다. 효율성 때문에, 단 하나의 알콜이 단계 (i-A)의 반응에 존재하며, 즉 알콜은 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액의 제조를 위해 또한 사용된다. 변법 [i-A]에 사용된 알콜은 후술하는 바와 같이 반응이 끝나고 회수될 수 있으며, 단계 (i)에 사용된 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액의 제조를 위해 다시 사용될 수 있다. 이 때문에, 변법 [i-A]는 특히 공급 물질-보존 방식으로 수행될 수 있다.

단계 (i)의 변법 [i-A]에서의 반응 완료 및 반응 혼합물에 존재하는 거의 대부분의 알콜을 제거하고, 임의로 반응 혼합물에 존재하는 물이 공비 제거된다. 이를 위해, 방향족 탄화수소 화합물이 반응 혼합물에 공비제로서 첨가된다. 이같은 공비제로서는, 톨루엔 및 크실렌을 예를 들수 있지만, 크실렌이 바람직하게는 변법 [i-A]에 사용된다. 이는 크실렌이 임의로 존재하는 알콜, 특히 메탄올과 공비물을 형성하지 않고, 따라서 큰 어려움없이 재순환 및 단계 (i)에 다시 사용될 수 있기 때문이다.

반응 완료 및 방향족 탄화수소 화합물의 첨가후, 반응 혼합물은 물이 더 이상 존재하지 않을 때까지 특정량의 방향족 탄화수소 화합물이 반응 베슬에 유지되도록 주의하면서 증류된다. 방향족 탄화수소 화합물의 양은 바람직하게는 화학식 (III)의 말론산 에스테르의 모노알칼리 금속 염에 대해 적어도 50 중량%이어야 한다.

단계 (i)의 다른 변법 [i-B]에서, 방향족 탄화수소는 반응동안 반응 혼합물내에 이미 존재하여 출발시 용매, 및 반응 완료후 공비제로서 제공된다. 변법 [i-B]에서는, 톨루엔이 바람직하게는 사용된다. 이것의 이점은 단계 (i)에 필요한 알콜의 양이 감소될 수 있고 반응 혼합물에 존재하는 알콜 및 물이 동시에 (공비적으로) 증류된다는 것이다.

본 발명에 따른 방법에서, 출발시 존재하거나 단계 (i)에서 나중에 첨가되는 방향족 탄화수소 화합물이 단계 (ii)에서의 용매로서 제공되기 때문에, 단계 (i)과 (ii) 사이에 용매 변화는 없다. 공지 방법과 비교할 때, 이는 방법이 원-포트 반응으로 전개될 수 있다는 이점을 가진다. 따라서, 비용을 줄일 수 있고, 방법은 공급물질-보존적이다.

단계 (ii)에 사용된 클로로아세트산 에스테르는 액체이기 때문에, 엄밀하게 단계 (ii)에서 이미 존재하는 방향족 탄화수소 외에 다른 용매가 필요없다.

단계 (ii)에 사용될 수 있는 상 전이 촉매 (PTC)는 당업자들에게 공지되었다. 단 하나의 상 전이 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 2 이상의 상이한 상 전이 촉매도 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 특히 적합한 상 전이 촉매는 유기 암모늄 또는 포스포늄 염, 특히 테트라알킬암모늄 염, 벤질트리알킬암모늄 염, 테트라알킬포스포늄 염, 벤질트리알킬포스포늄 염 및 또한 이들의 혼합물이다.

유기 암모늄 염, 특히 테트라알킬암모늄 염 및 벤질트리알킬암모늄 염이 바람직하게는 본 발명에 따른 방법에 사용된다. 이러한 염의 예로는 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로젠 설페이트, 트리-n-부틸메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리-n-부틸메틸암모늄 하이드로젠 설페이트, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 하이드로젠 설페이트, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드 또는 -브로마이드 및 트리옥틸메틸암모늄 하이드로젠 설페이트를 들 수 있다.

단계 (ii)에서 시판 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 및 또한 시판 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상 전이 촉매는 촉매량으로 사용되며, 당업자들이 통상적인 실험으로 결정할 수 있다.

그러나, 단계 (ii)에 사용된 상 전이 촉매의 양이 화학식 (III)의 모노알칼리 금속 염을 기준으로 약 0.01 내지 약 30 mol%인 것이 유리하다. 바람직하게는 그 양은 화학식 (III)의 모노알칼리 금속 염을 기준으로 약 0.05 내지 약 5 mol%, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 mol%의 범위이다.

단계 (ii)는 온화한 반응 조건하에 수행될 수 있다. 이는 부산물이 낮은 수준으로 형성되고 반응 혼합물이 용이하게 후처리되어 목적하는 표적 생성물의 수율을 더 높이는 이점을 가진다.

상 전이 촉매의 사용으로 본 발명에 따른 반응을 기본적으로 용매 변화없이 원-포트 과정으로 수행하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 방법의 단계 (ii)의 구성의 한가지 이점은 또한 반응하지 않은 화학식 (IV)의 클로로아세트산 에스테르가 화학식 (III)의 화합물과의 새로운 반응을 위해 추가 후처리없이 이용가능하다는 것이며, 이것은 필요에 따라, 연속 방법에 큰 장점이다.

단계 (ii)에서 수득한 화학식 (V)의 화합물은 또한 단계 (iii)에서 추가 분리없이 사용될 수 있는 순도로 수득된다.

그러나, 단계 (iii)에서의 추가 반응전에 화학식 (V)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물로부터 알칼리 금속 염을 제거하는 것이 바람직하다. 이것은 선행 기술에 따른 모든 방법을 사용하여 가능하다. 단계 (ii)에서 형성된 알칼리 금속 염, 특히 염화나트륨 또는 염화칼륨을 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과 또는 수세척하는 것이 바람직하다. 필요하다면, 수세척으로 인해 존재하는 물은 단계 (i)에 기술된 바와 같이 공비적으로 제거될 수 있다.

단계 (iii)에서의 폐환 반응을 위해, 임의 알칼리 금속 알콕시드, 특히 나트륨 또는 칼륨 알콕시드가 사용될 수 있다. 이어 용매, 바람직하게는 알콜 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올)가 바람직하게는 단계 (iii)에 첨가된다. 기술적 및 경제적인 이유로, 유리하게 상업적으로 입수가능한 상응하는 알콜중의 나트륨 또는 칼륨 알콕시드의 용액 (예컨대, 메탄올에 용해된 나트륨 메톡시드)를 사용하는 것이 바람직하다. 이에 따라 용매의 추가적인 첨가는 생략될 수 있다.

본 발명에 따라, 나트륨 또는 칼륨 알콕시드는 바람직하게는 이미 메탄올 또는 에탄올에 용해된 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드 (예컨대, 메탄올에 용해된 나트륨 메톡시드 또는 에탄올에 용해된 나트륨 메톡시드)이다.

WO-A-2009/036899호에 기술된 방법과 달리, 본 발명에 따른 방법은 반응 베슬 또는 반응기에서 수행될 수 있다. 이에 따라 중간체 화합물은 전 반응에 걸쳐 반응 베슬 또는 반응기에 존재한다. 또한, 복잡한 용매 변화가 없다.

단계 (i), (ii) 및 (iii)의 반응은 표준압 (약 1013 mbar)에서 수행될 수 있다. 반응을 감압 또는 승압 (초대기압) 하에 수행하는 것도 가능하다.

단계 (i), (ii) 및 (iii)의 반응은 사용된 물질에 따라 적합한 온도에서 진행된다. 적합한 온도는 통상적인 실험으로 용이하게 결정할 수 있다.

예를 들어, 단계 (i)는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 특히 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 단계 (i)는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도 및 표준압, 즉 약 1013 mbar에서 수행된다.

단계 (ii)는, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 특히 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 단계 (ii)는 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도 및 표준압, 즉 약 1013 mbar에서 수행된다.

단계 (iii)은, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 특히 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 단계 (iii)은 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도 및 표준압, 즉 약 1013 mbar에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (II)의 화합물 대 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액에 사용된 알칼리 금속 하이드록사이드의 몰비는 약간 달라진다. 알칼리 금속 하이드록사이드 대 말론산 에스테르의 몰비는 바람직하게는 0.5:1 내지 1.5:1, 특히 바람직하게는 0.9:1 내지 1.1:1, 특별히 바람직하게는 1:1이다. 말론산 에스테르에 비해 더 많은 양의 알칼리 금속 하이드록사이드를 사용하면 예기치 않은 이-염(di-salt)의 생성이 증가된다. 이는 부산물의 증가 및 또한 궁극적으로는 후속 단계에서 수율 손실로 이어진다.

이에 반해, 화학식 (III)의 화합물 대 화학식 (IV) 화합물의 몰비, 또는 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (VI)의 알칼리 금속 알콕시드의 몰비는 광범하게 달라질 수 있다. 반응물의 상호 몰비는 일반적으로 특별한 제한이 없다.

단계 (ii)에서, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (III)의 몰비가 5 내지 1, 특히 2 내지 1인 것이 유리하다. 본 발명에 따라, 몰비는 바람직하게는 1 내지 1.5의 범위이다.

단계 (iii)에서, 화학식 (VI)의 알칼리 금속 알콕시드 대 화학식 (V)의 화합물의 몰비가 0.5 내지 10, 특히 1 내지 5 범위인 것이 유리하다. 본 발명에 따라, 몰비는 바람직하게는 1 내지 1.5의 범위이다.

달리 언급이 없으면, 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 포함한다. 잔기 R¹ 내지 R³의 정의에서 알킬 잔기는 본 발명에 따라, C₁-C₁₂-알킬, C₁-C₆-알킬, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₂-알킬이다. 상 전이 촉매의 정의에서 알킬 잔기는 본 발명에 따라, C₁-C₁₈-알킬, C₁-C₁₂-알킬, C₁-C₆-알킬, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₂-알킬이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 이러한 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 들 수 있다.

본 발명이 하기 실시예에 의해 상세하게 기술되지만, 실시예가 본 발명을 제한하는 방식으로 해석되어서는 안된다.

제조 실시예 1 (본 발명):

나트륨 4-(메톡시카보닐)-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레이트 및 나트륨 4-(에톡시카보닐)-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레이트의 제조

단계 (i): 2 kg (14.83 mol, 98%)의 디메틸 말로네이트를 용매없이 20℃에서 채우고, 여기에 967.85 g (14.83 mol, 86%)의 KOH (4.89 kg의 메탄올에 용해됨)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어 혼합물을 20℃에서 1 시간동안 교반하고, 메탄올을 약 35℃의 내부 온도에서 감압하에 증류하였다. 잔사를 탈수하여 메탄올을 제거하고, 약 4 kg의 크실렌과 40 내지 56℃에서 공비함으로써 감압하에 물 잔사를 제거하였다. 잔류 크실렌 현탁액을 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 (ii): 단계 (i)로부터의 현탁액에 123.7 g (0.44 mol)의 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 및 1.95 kg (17.8 mol)의 메틸 클로로아세테이트를 첨가한 후, 얻은 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 이어 크실렌 및 메틸 클로로아세테이트를 약 60℃에서 증류시키고, 약 1 kg의 크실렌 및 3.7 kg의 물을 첨가한 뒤, 유기상을 약 45℃에서 제거하고, 크실렌 및 물 잔사를 감압하에 증류하였다.

단계 (iii): 단계 (ii)로부터의 잔사에 메탄올중 30% 세기 나트륨 메톡시드 용액 2.67 kg (14.84 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 먼저 2 시간동안 65℃로 가열한 후, 10℃로 냉각하고, 이 온도에서 1 시간 교반한 다음, 여과하였다. 잔사를 치환 세척으로서 594 g의 메탄올로 세척하고, 감압하에 건조하였다. 2.159 kg (97.51% HPLC 순도)의 나트륨 4-(메톡시카보닐)-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레이트를 수득하였다. 사용한 디메틸 말로네이트에 기초해, 이는 분리 수율 79%에 해당한다.

¹H-NMR (D₂O, 298K) δ 3.73 s (3H), 4.42 s (2H).

제조 실시예 2 내지 12:

단계 (ii):

11.95 g (75.7 mmol)의 시판 칼륨 메틸 말로네이트를 71.25 g의 표 1에 의한 바와 같이 온도 및 촉매 첨가에 따라 달라지는 여러 용매/용매 혼합물에 용해/현탁시켰다.

이어서, 8.23　g (75.0 mol)의 메틸 클로로아세테이트를 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 교반하였다.

(실험 2 내지 6: 본 발명이 아님, 실험 7 내지 12: 본 발명)

실험	용매 (혼합물)	첨가	온도	전환 (GC)
2	DMF	-	RT	> 98%
3	사이클로헥산	-	RT	-
4	톨루엔	-	RT	-
5	톨루엔 : DMF = 9 : 1	-	RT	-
6	톨루엔	PEG 500	RT	-
7	톨루엔	0.18 mol% TBAB + PEG 500	RT	93%
8	톨루엔	0.18 mol% TBAB	RT	93%
9	톨루엔	0.08 mol% TBAB	RT	76%
10	톨루엔	0.18 mol% TBAB	50℃	> 98%
11	톨루엔	0.12 mol% TBAB	50℃	> 95%
12	½ 톨루엔	0.12 mol% TBAB	50℃	> 98%

TBAB: 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (상 전이 촉매)

PEG 500: 평균 분자 질량 500 g/mol의 폴리에틸렌 글리콜.

결과: 제조 실시예 2 내지 12의 실험 결과로부터 다음을 알 수 있다:

1. 극성 DMF를 비극성 톨루엔으로 대체하는 것이 가능하며, 이 경우는 상 전이 촉매 (여기서는 TBAB)의 첨가가 필요하고 (실험 2 - 8 참조),

2. 상 전이 촉매 첨가의 하한은 바람직하게는 ~0.1 mol%이며,

3. 온도 증가가 유리하다.

4. 선행기술 (WO-A-2009/036899)에 따른 방법과의 비교: 실시예 2 및 4는 WO-A-2009/036899호의 방법에 따라 수행된다. 실시예 2는 극성 용매 DMF를 사용하고, 실시예 4는 비극성 용매 톨루엔을 사용한다. 실시예 4 (WO-A-2009/036899호에 따름)와 실시예 8 (본 발명)을 비교하면 상 전이 촉매를 사용하지 않으면 생성물로의 전환이 일어나지 않기 때문에, 용매를 극성에서 비극성으로 변화시키는 경우 상 전이 촉매의 사용이 필요함을 알 수 있다. 극성 용매를 사용한 실시예 2 (WO-A-2009/036899호에 따름)와 실시예 8 (본 발명)을 비교하면 본 발명에 따른 2상 방법에서의 반응으로 WO-A-2009/036899호에 따른 방법의 것에 필적할만한 전환율을 달성할 수 있음을 알 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 이상성(biphasicity)이기 때문에, 극성 용매를 사용한 WO-A-2009/036899호에 따른 1상 방법에서 보다 훨씬 간단하게 생성물이 분리 및 단리된다.

제조 실시예 13 (톨루엔 사용) (본 발명):

단계 (i): 4150 g의 메탄올을 먼저 반응기에 채우고, 1858 g (29 mol; 86%)의 고체 수산화칼륨을 격렬히 교반하면서 냉각하에 서서히 첨가하여 메탄올중의 30% 세기 KOH 용액을 얻었다. 이를 5700 g 톨루엔중 3839 g (29 mol)의 디메틸 말로네이트 용액에 가하여 격렬히 교반하면서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 4 시간 교반하였다. 5700 g의 톨루엔을 추가하고, 메탄올을 바닥 여액에서 메탄올이 더이상 관찰되지 않을 때까지 증류하였다. (GC 피크 면적 < 0.1%).

단계 (ii): 96 g (0.3 mol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB)를 단계 (i)로부터의 톨루엔중 칼륨 메틸 말로네이트의 현탁액에 첨가하고, 65℃로 가열하였다. 이어서 2655 g (24.5 mol)의 메틸 클로로아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 적어도 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 냉각이 완료되면, 6540 g의 물로 추출하였다. 톨루엔상을 톨루엔의 거의 절반 정도가 증류되도록 증류시키고, 물을 제거하였다.

단계 (iii): 톨루엔 용액을 60℃로 하고, 5010 g의 NM30 용액 (나트륨 메톡시드)으로 처리하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 약 60℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 적어도 2 시간동안 5℃ 이하로 냉각하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 각각 1500 g 메탄올로 2회 세척한 후, 건조하였다.

수율: 74.6% (순도 (HPLC): 94.5%)

제조 실시예 14 (크실렌 사용) (본 발명):

톨루엔 대신 크실렌을 사용하는 것을 제외하고 제조 실시예 13과 유사하게 합성을 수행하였다.

수율: 57.7% (순도 (HPLC): 95.8%).

Claims (9)

1. 단계 (i): 화학식 (II)의 말론산 에스테르를 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액과 반응시켜 화학식 (III)의 상응하는 말론산 에스테르 모노-알칼리 금속 염을 제공하는 단계,
   단계 (ii): 단계 (i)로부터의 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염을 유기 암모늄 또는 포스포늄 염인 적어도 하나의 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 (IV)의 클로로아세트산 에스테르와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계,
   단계 (iii): 화학식 (VI)의 알칼리 금속 알콕시드를 첨가해 화학식 (V)의 화합물을 폐환 반응시켜 화학식 (I)의 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염을 제공하는 단계를 포함하는,
   화학식 (I)의 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염 제조방법으로서,
   상기 단계 (i)이 방향족 탄화수소의 존재하에 수행되거나 또는 단계 (i)의 반응 도중 또는 반응 후에 방향족 탄화수소가 반응 혼합물에 첨가되고, 상기 방향족 탄화수소가 단계 (ii)의 용매로 작용하는, 제조방법:
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   상기 화학식 (I) 내지 (VI)에서,
   R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C₁-C₁₂-알킬이고;
   M 및 M'는 각각 독립적으로 대응 산화 상태의 알칼리 금속이다.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 단계 (i)의 반응이 물의 존재하에 수행되는 방법.
4. 제3항에 있어서, 단계 (i)의 반응 완료시 알콜 및 임의로 물이 반응 혼합물로부터 적어도 부분적으로 제거되고, 여기서 화학식 (III)의 말론산 에스테르 모노알칼리 금속 염은 방향족 탄화수소중의 현탁액으로서 존재하는 방법.
5. 제1항에 있어서,
   R¹, R² 및 R³이 각 경우 메틸 또는 에틸이고;
   M 및 M'는 각 경우 대응 산화 상태의 나트륨 또는 칼륨인 방법.
6. 제1항에 있어서, 단계 (i)에 사용된 알콜성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액이 메탄올성 또는 에탄올성 수산화칼륨 용액 또는 메탄올성 또는 에탄올성 수산화나트륨 용액이고, 사용된 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 기준으로 30 중량% 이하의 용액으로서 사용되는 방법.
7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)의 방향족 탄화수소가 크실렌 또는 톨루엔이고, 반응 혼합물에 존재하는 물 및 알콜이 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거되는 방법.
8. 제7항에 있어서, 용매가 톨루엔이고, 반응 혼합물에 존재하는 알콜 및 존재하는 물이 공비 증류에 의해 제거되는 방법.
9. 제7항에 있어서, 단계 (i)에서의 반응 혼합물에 존재하는 물이 크실렌의 첨가후 공비 증류에 의해 제거되고, 반응 혼합물에 존재하는 알콜이 먼저 증류에 의해 제거되는 방법.