KR101960645B1 - 암 및 다른 질환들을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료를 포함하는 약제학적 사용을 위한 신규한 활성 화합물을 합성하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 유방, 백혈구, 간, 난소, 방광, 전립선, 피부, 뼈, 뇌, 백혈병, 폐, 결장, CNS, 흑색종, 신장, 자궁경부, 식도, 고환, 비장, 콩팥, 림프관, 췌장, 위 및 갑상선 암들을 포함한다. 본 발명은 부착 단백질 및 안지오포이에틴의 매개체 또는 억제제로서 본 화합물을 사용하는 항부착요법이다. 이는 과도한 부착을 억제하고 세포 부착을 억제한다. 이는 혈관 신생을 조절한다. 본 화합물은 또한 세포 부착 수용체, 세포 순환, 세포 이동 및 염증 질환의 매개체로서 사용한다.

Description

암 및 다른 질환들을 치료하기 위한 화합물 {NEW COMPOUNDS FOR TREATING CANCER AND OTHER DISEASES}
본 출원은 2010년 7월 16일에 출원된 국제특허출원번호 PCT/US2010/0042240호 및 2010년 8월 13일에 출원된 미국일련번호 제12/856,322호를 우선권으로 주장한다. 본 출원은 또한 2009년 8월 14일에 출원된 미국일련번호 제12/541,713호를 우선권으로 주장하고 2009년 7월 16일에 출원된 미국일련번호 제61/226,043호를 우선권으로 주장한다. 본 출원은 2009년 2월 13일에 출원된 국제특허출원번호 PCT/US09/34115호를 우선권으로 주장한다. 본 출원은 2008년 3월 20일에 출원된 미국일련번호 제61/038,277호, 2008년 5월 19일에 출원된 미국일련번호 제61/054,308호, 및 2008년 2월 15일에 출원된 국제특허출원번호 PCT/US2008/002086호 및 2007년 8월 30일에 출원된 국제특허출원번호 PCT/US2007/077273호, 2007년 2월 16일에 출원된 미국일련번호 제60/890,380호, 2007년 7월 3일에 출원된 미국출원번호 제60/947,705호, 및 2007년 3월 7일에 출원된 미국일련번호 제11/683,198호를 우선권으로 주장하며, 2006년 4월 27일에 출원된 미국일련번호 제60/795,417호, 2006년 9월 1일에 출원된 제60/841,727호, 2007년 2월 16일에 출원된 미국일련번호 제60/890,380호, 및 2006년 4월 27일에 출원된 국제출원번호 PCT/US2006/016158호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌은 하기 문헌들을 우선권으로 주장한다: (1) 2005년 11월 28일에 출원된 미국일련번호 제11/289142호, 및 2005년 11월 4일에 출원된 미국일련번호 제11/267,523호; (2) 2005년 9월 7일에 출원된 국제출원번호 PCT/US05/31900호 (이는 2004년 10월 8일에 출원된 미국일련번호 제60/617,379호, 2004년 9월 27일에 출원된 미국일련번호 제60/613,811호, 및 2004년 9월 7일에 출원된 미국일련번호 제60/607,858호를 우선권으로 주장함); (3) 2005년 5월 17일에 출원된 미국일련번호 11/131,551호; 및 (4) 2005년 4월 27일에 출원된 미국일련번호 제11/117,760호. 본 출원은 또한 2006년 4월 27일에 출원된 미국일련번호 제11/412,659호, 2005년 2월 14일에 출원된 미국일련번호 제10/906,303호, 및 2008년 12월 29일에 출원된 미국일련번호 제12/344,682호를 우선권으로 주장한다. 이러한 상기 출원들의 내용은 본원에 전문이 본 출원의 참조문헌으로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 암 침윤(cancer invasion), 세포 침윤, 또는 암 세포 침윤을 억제하기 위한, 화합물, 조성물, 추출물, 및 방법을 제공한다.
본 발명은 약제 사용을 위한 신규한 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하여 암을 치료하기 위한, 방법, 화합물, 및 조성물을 제공하는 것으로서, 여기서 암은 유방, 백혈구, 간, 난소, 방광, 전립선, 피부, 뼈, 뇌, 백혈병, 폐, 결장, CNS, 흑색종, 신장, 자궁경부, 식도, 고환, 비장, 콩팥, 림프관, 췌장, 위 및 갑상선 암들을 포함한다.
본 발명은 약제 사용을 위한 신규한 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 방법은 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤 및 전이를 억제하여 암을 치료하기 위한, 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 방법은 암 침윤 및 전이를 억제하여 암을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물, 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 부착 단백질(adhesion protein) 또는 안지오포이에틴(angiopoietin)의 매개체 또는 억제제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 발명은 부착 단백질 또는 안지오포이에틴을 조절하거나 억제함으로써 세포의 부착 또는 접착 또는 혈관 신생을 조절하는 방법에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 화합물은 본 출원의 화학식으로부터 선택된 구조를 포함하며, 여기서 본 화합물은 합성되거나 분리되며, 본 화합물은 사포닌, 트리테르펜, 펜타시클릭 트리테르펜, 및 본 출원의 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함하며, 암은 유방, 백혈구, 간, 난소, 방광, 전립선, 피부, 뼈, 뇌, 백혈병, 폐, 결장, CNS, 흑색종, 신장, 자궁경부, 식도, 고환, 비장, 콩팥, 림프관, 췌장, 위 및 갑상선 암을 포함한다. 본 발명은 세포 순환(cell circulating), 세포 이동(cell moving) 및 염증 질환을 위한 매개체로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
도 1은 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 티글로일 클로라이드 (A)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온(상단 열) 및 0℃(하단 열)에서 수행되었다.
도 2는 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 (B)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온(상단 열) 및 0℃(하단 열)에서 수행되었다.
도 3은 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 4-펜테노일 클로라이드 (C)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온(상단 열) 및 0℃(하단 열)에서 수행되었다.
도 4는 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 헥사노일 클로라이드 (D)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온(상단 열) 및 0℃(하단 열)에서 수행되었다. 또한, 이는 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 2-에틸부티릴 클로라이드 (E)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온(상단 열) 및 0℃(하단 열)에서 수행되었다.
도 5는 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 아세틸 클로라이드 (H)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온에서 수행되었다.
도 6은 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 크로토노일 클로라이드 (I)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 실온에서 수행되었다.
도 7은 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 신나모일 클로라이드 (J)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 75℃에서 수행되었다.
도 8은 상이한 에스테르화 반응 시간으로부터의 E4A와 벤조일 클로라이드 (K)의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일이다. 각 반응 시간(5초, 1분, 2분, 5분, 및 10분)으로부터 얻어진 반응 생성물은 HPLC에 의해 분획되었다. 본 프로파일은 HPLC 용리 시간 및 분획의 광학 밀도에 따라 플롯팅된다. 반응은 0℃에서 수행되었다.
도 9는 A: 실온에서 E4A-티글로일; B: E4A-3,3-디메틸아크릴로일; C: E4A-4-펜테노일에 대한 MTT 세포 독성 활성의 시간 연구이다.
도 10은 A: 0℃에서 EA: E4A-티글로일; B: E4A-3,3-디메틸아크릴로일; C: E4A-4-펜테노일에 대한 MTT 세포 독성 활성의 시간 연구이다.
도 11은 J : E4A-신나모일; D: E4A-헥사노일; E: E4A-2-에틸부티릴; 및 대조군 (Tig 대조군은 E4A가 없는 티글로일 클로라이드임; AC 대조군은 E4A가 없는 아세틸 클로라이드임); H: 1분의 E4A 반응을 갖는 아세틸 클로라이드에 대한 MTT 세포 독성 활성의 시간 연구이다.
도 12는 H: E4A-아세틸; I: E4A-크로토노일에 대한 MTT 세포 독성 활성의 시간 연구이다.
도 13은 1분, 15분, 30분, 1시간, 2시간에 E4A-Tig에 대한 MTT 세포 독성 활성의 시간 연구이다.
도 14는 1분 및 2시간에 E4A-Tig의 HPLC 프로파일이다.
도 15는 E4A-Tig에 대한 MTT 세포 독성 활성의 시간 연구이다. 결과: 5초 내지 1분의 반응으로부터의 E4A-Tig는 가장 활성적이다. 활성은 1분의 반응 후에 감소한다. 10분 또는 그 이상에서 최소한의 활성이 나타나거나 활성이 전혀 나타나지 않는다.
도 16은 E4A-Tig: E4A, E4A-ASAP (5초), E4A-1분, E4A-2분, E4A-5분, E4A-10분, E4A-30분의 HPLC 프로파일의 결과이다.
도 17은 활성 순서 결과이다: M, N, O, P, Q, R, S, T, E4A; M = E4A는 활성을 갖지 않음.
도 18은 상이한 기관의 암 세포에서의 E4A-Tig-R의 MTT 세포 독성 활성의 결과이다: A, 뼈 (U20S) IC50 = 4.5 ㎍/㎖; B, 방광 (TB9): IC50 = 2.5 ㎍/㎖; C, 폐 (H460): IC50 = 4.8 ㎍/㎖; D, 난소 (ES2): IC50 = 2.8 ㎍/㎖
도 19는 상이한 기관의 암 세포에서의 E4A-Tig-R의 MTT 세포 독성 활성의 결과이다: E, 결장 (HCT116) IC50 = 5.2 ㎍/㎖ ; F, 췌장 (Capan) IC50 = 2.4 ㎍/㎖; G, 난소 (OVCAR3) IC50 = 5.8 ㎍/㎖; H, 유방 (MCF-7) IC50 = 4.5 ㎍/㎖
도 20은 상이한 기관의 암 세포에서의 E4A-Tig-R의 MTT 세포 독성 활성의 결과이다: I, 전립선 (DU145) IC50 = 3.6 ㎍/㎖;J, 피부 (SK-Mel-5) IC 50 = 5.1 ㎍/㎖; K, 입 (KB) IC 50 = 3 ㎍/㎖ ; L, 콩팥 (A498) IC 50 = 3.5 ㎍/㎖
도 21은 상이한 기관의 암 세포에서의 E4A-Tig-R의 MTT 세포 독성 활성의 결과이다: M, 간 (HepG2) IC50 = 6 ㎍/㎖; N, 뇌 (T98G) IC50 = 8 ㎍/㎖ ; P, 백혈병 (K562) IC 50 = 2 ㎍/㎖; Q, 자궁경부 (HeLa) IC 50 = 5 ㎍/㎖
도 22 (a) 결과: Tig-N, -Q, -R, -T -S 및 -V는 20 ㎍/㎖까지의 용혈 활성을 갖지 못한다. 본래 화합물 화합물 ES는 5 ㎍/㎖에서 100% 적혈구 세포 (RBC)를 용해시킨다. (b) 결과: Y3와 비교하여, ACH-Y3은 용혈 활성에서 덜 강력하다. Tig-R은 용혈 활성을 나타내지 않는다.
도 23 (a) 반응 생성물의 HPLC 프로파일의 결과. 여러 분획들을 수득하였다. 개개 분획들을 추가 연구를 위해 합하였다. (b) E4A-Tig-R의 정제 결과.
도 24는 뼈 U20S 세포에 대한 E4A-Tig-R의 MTT 검정 결과이다.
도 25는 E4A-Tig-R의 HNMR 결과이다.
도 26은 E4A-Tig-R의 CNMR 결과이다.
도 27은 E4A-Tig-R의 HMQC 결과이다.
도 28은 E4A-Tig-R의 HMBC 결과이다.
도 29. Tig-R (M+H)의 질량 스펙트럼은 671.4509이다. 질량은 제안된 구조와 동일하다.
도 30은 E4A-Tig-R, 24,28-0-티글로일-3β,16α, 21β, 22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔의 화학적 구조, 화학식:C40H62O8, FW: 670.91548
도 31(a). 반응 생성물의 HPLC 프로파일의 결과. 여러 분획들을 수득하였다. 추가 연구를 위하여 개개 분획들을 합하였다. (b) E4A-Tig-N의 정제 결과. (c) E4A-Tig-S의 정제 결과. (d) E4A-Tig-T의 정제 결과.
도 32(a) 뼈 U20S 세포에 대한 E4A-Tig-N의 MTT 검정 결과; (b) 뼈 U20S 세포에 대한 E4A-Tig-S의 MTT 검정 결과.
도 33(a) 뼈 U20S 세포에 대한 E4A-Tig-T의 MTT 검정 결과; (b)는 난소 ES2 세포에 대한 E4A-Tig-V의 MTT 검정 결과fmf 나타낸 것이다. IC50 = 2 ㎍/㎖ ; (c)는 E4A-Tig-Vdml 정제 결과를 나타낸 것이다.
도 34는 E4A-Tig-V의 HNMR 결과이다.
도 35는 E4A-Tig-V의 HMQC 결과이다.
도 36은 E4A-Tig-V의 HMBC 결과이다.
도 37은 E4A-Tig-V의 질량 스펙트럼 결과이다. Tig-R (M+H) 질량은 753.4924로서, 이는 제안된 화학식 (C45H6809)과 일치한다.
본 발명은 약제 사용을 위한 신규한 활성 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 부착 단백질 및 안지오포이에틴의 매개체 또는 억제제로서 화합물을 사용하는 항부착요법(anti adhesion therapy)을 제공한다. 이는 과도한 접착을 억제하고 세포 부착을 억제한다. 이는 혈관 신생을 조절한다. 화합물은 또한 세포 부착 수용체(cell adhesion receptor)의 매개체로서 사용한다.
본 발명은 암을 치료하기 위한; 암 성장을 억제하기 위한, 바이러스를 억제하기 위한; 뇌 노화(cerebral aging)를 예방하기 위한; 기억을 개선시키기 위한; 뇌 기능(cerebral function)을 개선시키기 위한; 야뇨증, 빈번한 배뇨(frequent micturition), 요실금(urinary incontinence); 치매, 알츠하이머 질환, 자폐증, 뇌 외상, 파킨슨 질환, 또는 뇌 기능장애(cerebral dysfunction)에 의해 야기된 다른 질환들을 치료하기 위한; 관절염, 류머티즘, 불량한 혈액 순환(poor circulation), 동맥 경화증(arteriosclerosis), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 협심증(angina pectoris), 심장 질환, 관상 동맥성 심장 질환, 두통, 현기증, 콩팥 질환; 뇌혈관 질환을 치료하기 위한; NF-카파 B 활성화를 억제하기 위한; 뇌 부종, 중증급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome), 바이러스성 호흡기 질환, 만성 정맥 부전(chronic venous insufficiency), 고혈압, 만성 정맥 질환, 부종, 염증, 치질(hemonhoid), 말초 부종 형성, 정맥류성 질환, 독감, 외상후 부종 및 수술후 부기를 치료하기 위한; 혈전을 억제하기 위한, 에탄올 흡수를 억제하기 위한; 혈당을 낮추기 위한; 아드레노코르티코트로핀(adrenocorticotropin) 및 코르티코스테론(corticosterone) 수준을 조절하기 위한, 본 발명에서 제공된 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 AntiMS, 항동맥류(antianeurysm), 항천식, 항부종, 함염증, 항브래디킨(antibradykinic), 항모세관출혈, 항두통, 항경부상지통(anticervicobrachialgic), 항자간(antieclamptic), 항부종(antiedemic), 항피막염(antiencaphalitic), 항후두개염(antiepiglottitic), 항삼출(antiexudative), 독감치료(antiflu), 골절치료(antifracture), 항치은염(antigingivitic), 항혈종(antihematomic), 항포진(antiherpetic), 항히스타민, 안티히드라트리틱(antihydrathritic), 항수막염(antimeningitic), 항산화, 항치주병제(antiperiodontic), 항정맥염(antiphlebitic), 항늑막염(antipleuritic), 쉰목소리 치료(antiraucedo), 항비염(antirhinitic), 항편도선염(antitonsilitic), 항궤양(antiulcer), 항정맥류(antivaricose), 항현기증(antivertiginous), 암억제(cancerostatic), 코르티코스테로이드원(corticosterogenic), 이뇨제, 살진균제, 용혈제(hemolytic), 히알루로니다제 억제, 최림프물질(lymphagogue), 나트륨 이뇨(natriuretic), 살충제, 뇌하수체 흥분제(pituitary stimulant), 가슴샘조직용해(thymolytic), 혈관보호(vasoprotective), 레쉬마니아증(leishmaniases)의 억제, 암 세포의 부착 또는 혈관 신생 조절, 항기생충(antiparasitic); 유전자 ANGPT2, DDIT3, LIF 및 NFKB1Z의 발현 증가, 및 어주번트(adjuvant) 조성물 제조 및 정맥절개 치료(venotonic treatment)를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 암 질환을 치료하기 위한, 암 침윤을 억제하기 위한, 암 성장을 억제하기 위한 또는 암 전이를 억제하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것으로서, 상기 화합물은 본 발명의 화학식으로부터 선택된 구조를 포함하며, 상기 화합물은 합성되거나 분리될 수 있으며, 화합물은 트리테르펜, 펜타시클릭 트리테르펜, 사포닌, 및 본 발명의 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함하며, 상기 암은 유방 암, 백혈구 암, 간 암, 난소 암, 방광 암, 전립선 암, 피부 암, 뼈 암, 뇌 암, 백혈병 암, 폐 암, 결장 암, CNS 암, 흑색종 암, 신장 암, 자궁경부 암, 식도 암, 고환 암, 비장 암, 콩팥 암, 림프관 암, 췌장 암, 위 암 및 갑상선 암을 포함하며, 상기 세포는 유방 세포, 백혈구 세포, 간 세포, 난소 세포, 방광 세포, 전립선 세포, 피부 세포, 뼈 세포, 뇌 세포, 백혈병 세포, 폐 세포, 결장 세포, CNS 세포, 흑색종 세포, 신장 세포, 자궁경부 세포, 식도 세포, 고환 세포, 비장 세포, 콩팥 세포, 림프관 세포, 췌장 세포, 위 세포 및 갑상선 세포를 포함한다.
본 발명은 펜타시클릭 트리테르펜, 트리테르펜, 트리테르페니오드, 트리테르페니오드 사포닌, 또는 본 발명의 화학식으로부터 선택된 화합물에서 티글로일, 안겔로일, 아세틸, 크로토노일, 3,3-디메틸아크릴로일, 세네시오일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 디벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 당 부분, 또는 디안겔로일 기로 치환된 당 부분의 존재가 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤, 세포 접착, 세포 순환 또는 세포 부착의 억제를 형성시키는 것을 나타낸다. 디메틸아크릴로일은 세네시오일의 동의어이다.
본 발명은, 펜타시클릭 트리테르펜, 트리테르펜, 트리테르페니오드, 트리테르페니오드 사포닌 또는 본 발명의 화학식으로부터 선택된 화합물의 탄소 위치 21, 22, 24 및/또는 28에서, 티글로일, 안겔로일, 아세틸, 크로토노일, 3,3-디메틸아크릴로일, 세네시오일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 디벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 당 부분, 또는 디안겔로일 기로 치환된 당 부분의 존재가 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤의 억제를 형성시키는 것을 나타낸다. 일 구체예에서, 트리테르펜, 트리테르페니오드, 트리테르페니오드 사포닌 또는 본 발명의 화학식으로부터 선택된 화합물의 탄소 위치 3, 8, 15, 21, 22, 24 및/또는 28에서, 티글로일, 안겔로일, 아세틸, 크로토노일, 3,3-디메틸아크릴로일, 세네시오일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 디벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 및 당 부분으로부터 선택된 기(들)의 존재는 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤, 세포 접착, 세포 부착 또는 세포 순환의 억제를 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24에 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24 및 28에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24 및 21에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24, 28 및 21에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24, 28 및 22에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24, 28 및 3에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 24 및 3에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 28 및 3에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 3에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다. 구체예에서, 탄소 위치 21 및 22에서 기의 존재는 활성을 형성시킨다.
본 발명은, 코어 화합물에 작용기를 결합시킴으로써 활성 화합물을 합성하는 방법을 나타내는데, 여기서 작용기(들)는 티글로일, 안겔로일, 아세틸, 크로토노일, 3,3-디메틸아크릴로일, 세네시오일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 디벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 코어 화합물은 5 고리 트리테르펜이다. 구체예에서, 코어 화합물은 4 고리 테르펜이다. 구체예에서, 코어 화합물은 3 고리 테르펜이다. 구체예에서, 코어 화합물은 2 고리 테르펜이다. 구체예에서, 코어 화합물은 1 고리 테르펜이다. 본 발명에서 제공된 화합물은 암을 치료하고, 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤; 세포 접착, 세포 부착, 세포 순환을 억제하고, 바이러스를 억제하고, 뇌 노화를 예방하고, 기억을 개선시키고, 뇌 기능을 개선시키고, 야뇨증, 빈번한 배뇨, 요실금; 치매, 알츠하이머 질환, 자폐증, 뇌 외상, 파킨슨 질환 또는 뇌 기능 장애에 의해 야기된 다른 질환을 치료하고, 관절염, 류머티즘, 불량한 혈액 순환, 동맥 경화증, 레이노 증후군, 협심증, 심장 질환, 관상 동맥성 심장 질환, 두통, 현기증, 콩팥 질환; 뇌혈관 질환을 치료하고; NF-카파 B 활성화를 억제하고, 뇌 부종, 중증급성 호흡기 증후군, 바이러스성 호흡기 질환, 만성 정맥 부전, 고혈압, 만성 정맥 질환, 부종, 염증, 치질, 말초 부종 형성, 정맥류성 질환, 독감, 외상후 부종 및 수술후 부기를 치료하고; 혈전을 억제하고, 에탄올 흡수를 억제하고, 혈당을 낮추고, 아드레노코르티코트로핀 및 코르티코스테론 수준을 조절하기 위한 것이다. 본 발명은 AntiMS, 항동맥류, 항천식, 항부종, 함염증, 항브래디킨, 항모세관출혈, 항두통, 항경부상지통, 항자간, 항부종, 항피막염, 항후두개염, 항삼출, 독감치료, 골절치료, 항치은염, 항혈종, 항포진, 항히스타민, 안티히드라트리틱, 항수막염, 항산화, 항치주병제, 항정맥염, 항늑막염, 쉰목소리 치료, 항비염, 항편도선염, 항궤양, 항정맥류, 항현기증, 암억제, 코르티코스테로이드원, 이뇨제, 살진균제, 용혈제, 히알루로니다제 억제, 최림프물질, 나트륨 이뇨, 살충제, 뇌하수체 흥분제, 가슴샘조직용해, 혈관보호, 레쉬마니아증 억제, 세포의 부착 또는 혈관 신생 조절, 항기생충; 유전자, ANGPT2, DDIT3, LIF 및 NFKB1Z의 발현 억제, 및 어부전트 조성물의 제조 및 정맥절개 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명에 기술된 실험에서는, 화합물 AKOH가 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는데 어떠한 효과도 갖지 않는 것을 나타내었다. AKOH는 활성 자니폴리아(Xanifolia) Y(Y3)의 탄소 위치 21 및 22로부터 알켈로일 기를 제거함으로써 얻어졌다. 본 발명은, 자니폴리아 Y(Y3)의 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는 능력이 탄소 위치 21 및 22로부터 안겔로일 기를 제거함으로써 잃게 된다는 것을 나타낸다.
본 발명에 기술된 실험에서는, E4A, E5A, 자니폴리아 Y-코어를 포함하는 코어 화합물이 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는데 어떠한 효과도 갖지 않는다는 것을 나타내었다. 자니폴리아 Y-코어는 활성 자니폴리아 Y(Y3)의 탄소 위치 21 및 22로부터 안겔로일 기를 제거하고 탄소 위치 3으로부터 당 부분을 제거함으로써 얻어진다. E4A (E IV A)는 활성 Escin의 탄소 위치 3, 21 및 22로부터 기를 제거함으로써 얻어진다. E5A (E V A)는 활성 Escin의 탄소 위치 3, 21 및 22로부터 기를 제거함으로써 얻어진다.
본 발명은, E4A, E5A, 자니폴리아 Y-코어 및 AKOH를 포함하는 코어 화합물이 용혈 활성(hemolytic activity) 및 항암 활성을 갖지 않음을 나타낸다.
본 발명은, Tig-N, Tig-Q, Tig-R, Tig-T Tig-S 및 Tig-V가 20 ㎍/㎖까지 용혈 활성을 갖지 않음을 나타낸다. 본래 화합물 ES는 5 ㎍/㎖에서 100% 적혈구 세포(RBC)를 용해시킨다. Y3와 비교하여, ACH-Y3은 용혈 활성에 있어 덜 강력하다. Tig-R은 용혈 활성을 갖지 않는다. 본 발명은, Tig-N, Tig-Q, Tig-R, Tig-T, Tig-S 및 Tig-V가 항암 활성을 가짐을 나타낸다.
본 발명은, 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는 능력이 당 부분이 활성 화합물, 트리테르펜, 트리테르페니오드, 또는 트리테르페니오드 사포닌의 탄소 위치 3으로부터 제거될 때 유지된다는 것을 나타낸다. 본 발명에 기술된 실험들에서는, 화합물 ACH-Y3이 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는 능력을 가짐을 나타낸다. 화합물 ACH-Y3은 활성 자니폴리아 Y(Y3)의 탄소 위치 3으로부터 당 부분을 제거함으로써 얻어진다. 본 발명은, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는 능력이 당 부분이 활성 자니폴리아 Y(Y3)의 탄소 위치 3으로부터 제거될 때 유지된다는 것을 나타낸다.
암 성장을 억제하고 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제함을 포함하는 생체-활성을 갖는 화합물은 활성 화합물이라 칭한다.
본 발명은 암을 치료하거나 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤; 세포 접착, 세포 부착, 세포 순환을 억제하기 위한, 또는 암전이를 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화합물, 조성물 및 방법의 용도를 제공하되, 여기서 상기 화합물은 본 발명의 화학식으로부터 선택된 구조를 포함하며, 상기 화합물은 합성되거나 분리될 수 있으며, 상기 화합물은 펜타시클릭 트리테르펜을 포함하며, 상기 세포는 암 세포를 포함하며, 상기 암은 유방 암, 백혈구 암, 간 암, 난소 암, 방광 암, 전립선 암, 피부 암, 뼈 암, 뇌 암, 백혈병 암, 폐 암, 결장 암, CNS 암, 흑색종 암, 신장 암, 자궁경부 암, 식도 암, 고환 암, 비장 암, 콩팥 암, 림프관 암, 췌장 암, 위 암 및 갑상선 암을 포함하는, 용도를 제공한다. 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤 활성을 억제하는 방법은 비-세포독성 약물 농도를 사용한다. 전이를 억제하는 방법은 비-세포독성 약물 농도를 사용한다. 세포 형태의 변화는 분명하지 않다.
본 발명은 암을 치료하거나, 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤; 세포 접착, 세포 부착, 세포 순환을 억제하거나, 암의 이동, 전이 또는 성장을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 유전자 발현에 영향을 미침을 포함하거나, 상기 방법이 유전자 발현을 자극시킴을 포함하거나, 상기 방법이 유전자 발현을 억제하거나, 상기 방법이 피검체에 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 방법은 상기 세포를 A1-18, A20-32, B1-18, B20-32, C1-18, C20-32, D1-18, D20-32, D1-18, D20-32, D1-18, D20-32, D1-18, D20-32, DM 8, D20-32, E1-18, E20-32, G1-18, G20-32, H1-18, H20-32, 11-18, 120-32, J1-18, J20-32, K1-18, K20-32, 자니폴리아 Y0, Y1 , Y2, Y(Y3), Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, 자니폴리아 (x), M10, Escin(bES), Aescin, ACH-Y(Y3), ACH-Y10, ACH-Y2, ACH-Y8, ACH-Y7, ACH-Y0, ACH-X, ACH-Z4, ACH-Z1, ACH-Escin(bES), ACH-M10 및 이들의 염, 에스테르, 대사물질, 및 화학식 2A 및 K로부터의 화합물로부터 선택된 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
시험관내 연구에서는, 구조 (2A) 또는 (K)로부터 선택된 화합물이 배양 플라스크에 대한 세포 접착을 억제한다는 것을 나타낸다. 이러한 화합물은 세포 상에 이러한 부착 분자의 기능을 차단한다. 일 구체예에서, 선택된 화합물은 세포 상에서 이러한 부착 분자의 기능을 차단한다. 일 구체예에서, 선택된 화합물은 암종 세포 상에서 이러한 부착 분자의 기능을 차단한다. 일 구체예에서, 선택된 화합물은 중피 세포(mesothelial cell) 상에서 이러한 부착 분자의 기능을 차단한다. 본 발명은 부착 단백질 및 안지오포이에틴의 매개체 또는 억제제로서 화합물을 사용하는 항부착요법을 제공한다. 이는 과도한 접착을 억제하고 세포 부착을 억제한다. 본 발명은 세포 순환, 세포 이동 및 염증 질환에 대한 매개체로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일 구체예에서, 선택된 화합물은 (마스킹에 의해) 멤브레인 상의 부착 단백질에 결합하고 부착 단백질과 이들의 수용체와의 상호작용을 억제한다. 일 구체예에서, 멤브레인 상에서의 선택된 화합물의 작용은 멤브레인에서 부착 단백질의 기능에 영향을 미친다. 암 세포의 접착 활성의 손실은 멤브레인 단백질 상에서의 선택된 화합물의 직접 또는 간접 작용을 초래한다.
(본 발명의 정제 방법 및 생물학적 검정은 2005년 9월 7일에 출원된 국제출원번호 PCT/US05/31900호, 2005년 11월 28일에 출원된 미국일련번호 11/289142호, 및 2005년 5월 17일에 출원된 미국일련번호 11/131551호, 및 2008년 2월 15일에 출원된 PCT/US2008/002086, 1188-ALA-PCT호에서의 MTT 검정을 포함하며, 세포 침윤 실험 방법은 2010년 7월 16일에 출원된 국제출원번호 PCT/US2010/0042240호에 포함되며, 이러한 문헌들의 내용은 본원에 참고로 포함된다.)
본 발명은 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤, 암의 이동, 전이 또는 성장을 억제하기 위한 화합물 또는 방법의 용도를 제공하며, 여기서 본 발명은 조성물을 투여하는 공정 및 방법을 포함하며, 투여는 정맥내 주사, 정맥내 점적, 복막내 주사 또는 경구 투여에 의하며, 정맥내 점적에 의해 250ml의 10% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.003-0.03mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 정맥내 주사에 의해 하루에 10-20ml의 10% 글루코스 용액 또는 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.003-0.03mg/kg 체중의 화합물 또는 250ml의 10% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.01-0.03mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 정맥내 주사에 의해 하루에 10-20ml의 10% 글루코스 용액 또는 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.01-0.03mg/kg 체중, 또는 50ml의 10% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.01-0.05mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 정맥내 주사에 의해 하루에 10-20ml의 10% 글루코스 용액 또는 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.01-0.05mg/kg 체중의 화합물, 또는 50ml의 10% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.05-0.2mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 정맥내 주사에 의해 하루에 10-20ml의 10% 글루코스 용액 또는 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.05-0.2mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 정맥내 점적에 의해 하루에 250ml의 1 0% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.1-0.2mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 정맥내 주사에 의해 하루에 10-20ml의 10% 글루코스 용액 또는 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.1-0.2mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 복막내 주사(I.P.)에 의해 하루에 10% 글루코스 용액 또는 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 2.5mg/kg 체중의 화합물이 투여되거나, 경구 투여에 의해 포유동물의 투여량은 1-10mg/kg, 10-30mg/kg, 30-60mg/kg, 또는 60-90mg/kg 체중의 화합물이거나, 정맥내 주사 또는 정맥내 점적에 의해 포유동물의 투여량은 0.01-0.1 mg/kg 체중, 0.1-0.2mg/kg, 0.2-0.4mg/kg 체중, 또는 0.4-0.6 mg/kg 체중의 화합물이거나, 복막내 주사 (I. P.)에 의해 포유동물의 투여량은 1-3mg/kg, 3-5mg/kg, 4-6mg/kg, 또는 6-1Omg/kg 체중의 화합물이다.
본 발명은 암을 치료하거나 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤; 세포 접착, 세포 부착, 세포 순환, 암의 이동, 전이 또는 성장을 억제하기 위한 화합물 또는 방법의 용도를 제공하며, 여기서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 포함하며, 상기 화합물은 0.01 ㎍/㎖ 내지 65㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 ㎍/㎖ 내지 40㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 ㎍/㎖ 내지 5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 7.5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 15㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 ㎍/㎖ 내지 5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 ㎍/㎖ 내지 7.5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 ㎍/㎖ 내지 5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 ㎍/㎖ 내지 7.5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 ㎍/㎖ 내지 15㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 7.5㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 15㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 4 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 8㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 9㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 15㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7 ㎍/㎖ 내지 8㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7 ㎍/㎖ 내지 9㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7 ㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7 ㎍/㎖ 내지 15㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7 ㎍/㎖ 내지 20㎍/㎖의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7 ㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖의 농도로 존재한다.
본 발명은 암을 치료하거나 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤; 세포 접착, 세포 부착, 세포 순환, 암의 이동, 전이 또는 성장을 억제하기 위한 화합물 또는 방법의 용도를 제공하며, 여기서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 포함하며, 상기 화합물은 0.008μM 내지 80μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 μM 내지 60μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 μM 내지 50μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 μM 내지 40μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 μM 내지 30μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 μM 내지 20μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.01 μM 내지 1 0μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 1 0μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 7.5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 1 0μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 15μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 20μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 30μM의 농도로 존재하거나 상기 화합물은 0.1 μM 내지 40μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 50μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 60μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 0.1 μM 내지 80μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 7.5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 1 0μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 15μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 20μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 30μM로의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 40μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 50μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 60μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 1 μM 내지 80μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 7.5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 10μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 15μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 20μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 30μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 40μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 μM 내지 50μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3 μM 내지 60μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 3μM 내지 80μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 8μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 10μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 1 5μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 20μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 30μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 40μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 50μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 60μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 5μM 내지 80μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 8μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 10μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 15μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 20μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 30μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 40μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 50μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 60μM의 농도로 존재하거나, 상기 화합물은 7μM 내지 80μM의 농도로 존재한다.
본 발명은 하기에서 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것지만, 당업자는 특정 실험들이 단지 예시적인 것으로서 본원에 기술된 바와 같이 본 발명을 한정하지 않는 것으로 용이하게 인식할 것이며, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해 한정된다.
본 발명 전반에 걸쳐, 다양한 참고문헌 또는 공개문헌들이 인용된다. 이러한 참고문헌 또는 공개문헌의 전체 내용은 본 발명과 관련된 당해 분야의 기술을 보다 완전히 기술하기 위하여 본 출원에 참고로 포함된다.
"포함하는(including)," 함유하는" 또는 "에 의해 특징되는"과 동의어인 연결 용어(transitional term) "포함하는(comprising)"은 포괄적이거나 개방형 종결(open-end)이고 추가적인 인용되지 않은 엘리먼트 또는 방법 단계를 배제하지 않는다는 것이 주지되어야 한다.
실시예 1
10 mg , 20 mg , 30 mg의 활성 화합물을 함유한 투여용 정제
Figure 112018030290333-pat00001
활성 화합물, 셀룰로오즈, 및 일부분의 옥수수 전분을 혼합하고 10% 옥수수 전분 페이스트로 과립화하였다. 얻어진 과립화물을 시브처리하고, 건조시키고, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 얻어진 과립화물을 이후에 정제 당 각각 1, 5, 10, 20, 30mg의 활성 구성성분을 함유한 정제로 가압하였다.
실시예 2
정맥내 용액 제조물
정맥내 투여형의 활성 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
활성 화합물 1-1O ㎍
소듐 시트레이트 5-50 mg
시트르산 1-15 mg
소듐 클로라이드 1-8 mg
주입용 물 (USP) 1 ml까지 충분한 양
상기 양을 이용하여, 활성 화합물을 실온에서 주입용 물 중의 소듐 클로라이드, 시트르산, 및 소듐 시트레이트의 제조된 용액에 용해시켰다.
실시예 3
* 정맥내 점적 제조물(intravenous drip preparation)
250ml의 10% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 0.25-2.5mg 화합물.
정맥내 점적 제조물: 250ml의 10% 글루코스 용액 또는 250ml의 0.9% NaCl 용액 중에 용해된 1-2mg 화합물.
안젤산의, 인 옥시클로라이드, 인 트리클로라이드 및 티오닐 클로라이드를 포함한 다수의 표준 염소화 시약으로의 처리는 디글로일 클로라이드를 형성시킨다. 옥살릴 클로라이드는 2:1 비의 안겔로일 클로라이드 대 티글로일 클로라이드를 형성시킨다. 0℃에서 2시간 동안 디에틸 에테르 중의 칼륨 염의, 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF로의 처리는 순수한 안겔로일 클로라이드를 형성시킨다.
Figure 112018030290333-pat00002
하기 화합물의 산 가수분해:
a) 자니폴리아(Y),
Figure 112018030290333-pat00003
또는 화학명: 3-O-[β-D-갈락토피라노실 (1→2)]-α-L-아라비노푸라노시 (1→3)-β-D-글루쿠로노피라노실-21,22-0-디안겔로일-3β,15α,16α,21β,22α,28-헥사하이드록시올레안-12-엔;
c) 자니폴리아 (Y2),
Figure 112018030290333-pat00004
또는 화학명: 3-O-[β-D-글루코피라노실-(1→2)]-α-L-아라비노푸라노시 (1→3)-β-D-글루쿠로노피라노실-21,22-0-디안겔로일-3β,15α,16α,21β,22α,24β,28-헵타하이드록시올레안-12-엔;
d) 자니폴리아 (Y8),
Figure 112018030290333-pat00005
또는 화학명: 3-0-[β-D-글루코피라노실 (1→2)]-α-L-아라비노푸라노실 (1→3)-β-글루쿠로노피라노실-21,22-0-디안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔;
f) 자니폴리아 (Y10),
Figure 112018030290333-pat00006
또는 화학명: 3-0-[β-갈락토피라노실 (1→2)]-α-아라비노푸라노실 (1→3)-β-글루쿠로노피라노실-21,22-0-디안겔로일-3β,16α,21β,22α,28-펜타하이드록시올레안-12-엔.
j) 구조 (M10)
Figure 112018030290333-pat00007
m) 구조 (bES):
Figure 112018030290333-pat00008
상기 화합물의 산 가수분해 후에, 하기 구조로부터 선택된 구조(ACH)를 갖는, 분리되거나 정제되거나 합성화된 화합물이 형성된다:
Figure 112018030290333-pat00009
상기 조성물은 천연 식물 또는 합성으로부터의 생활성 화합물을 포함한다. 프로그램(program)은 MTT 검정을 포함하는 본 출원의 정제 방법 및 생물학적 검정을 기초로 한다[참조, 2005년 9월 7일에 출원된 국제출원번호 PCT/US05/31900호, 2005년 11월 28일에 출원된 미국일련번호 11/289142호, 및 2005년 5월 17일에 출원된 미국일련번호 11/131551호, 및 2008년 2월 15일에 출원된 PCT/US2008/002086, 1188-ALA-PCT, 2008년 12월 29일에 출원된 12/344,682, 1020-B1-US호, 이러한 문헌의 내용들은 본원에 포함됨. 마이크로어래이에 의한 Y-처리 후 ES2 세포의 유전자 발현의 분석의 세부사항, 2008년 2월 15일에 출원된 PCT/US2008/002086, 1188-ALA-PCT에서의 데이타 분석 방법 및 웨스턴 블롯, 및 2010년 7월 16일에 출원된 국제출원번호 PCT/US2010/0042240호의 세포 침윤 실험 방법, 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함됨].
용혈성 검정( haemolytic assay)
적혈구(RBC)를 인간 혈액(EDTA 전혈, 무작위로 수집)으로부터 분리하였다. 50㎕의 10% RBC 현탁액 (PBS 중)을 PBS 중 2 ml의 샘플 용액(0.1 ㎍/㎖ 내지 400 ㎍/㎖의 농도 범위)에 첨가하였다. 혼합물을 간단히 와류시키고, 실온에서 60분 동안 포화시켰다. 혼합물을 3K에서 10분 동안 회전시키고, 상청액 중의 용해된 헤모글로빈의 상대적 양을 540 nm에서 측정하였다. 본 발명의 합성 화합물을 이러한 방법으로 시험하였다.
사포닌의 산 가수분해
15mg 자니폴리아-Y를 1 ml의 메탄올에 용해시켰다. 1 ml의 2N HCl을 이후에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 수욕에서 5시간 동안 환류시켰다. 이후에 2 ml의 1N NaOH(최종 pH 4-6까지)를 첨가하여 용액을 중화시켰다. 아글리콘을 이후에 에틸아세테이트 3ml x 2로 추출하였다. 추출물을 합하고 모았다. 80 내지 100% 아세토니트릴의 등용매 용리와 함께 HPLC에 의해 아글리콘(ACH-Y)의 추가 분리를 달성하였다. 실험을 화합물 Z4, Y10, Y2, Y8, Y7, Y0, X, M10 및 ESCIN(bES)로 반복하여 하기 화합물을 각각 수득하였다: ACH-Z4, ACH-Y10, ACH-Y2, ACH-Y8, ACH-Y7, ACH-Y0, ACH-X, ACH-E, ACH-Z5, ACH-M10 및 ACH-bES[참조, 2010년 7월 1일에 출원된 국제출원번호 PCT/US2010/0042240호에서의 실험 방법, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함됨].
알칼리 가수분해에 의한 아실 기의 제거
20mg의 자니폴리아-Y를 0.5ml의 1N NaOH에 용해시켰다. 용액을 80℃ 수욕에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에 0.5ml 1N HCl(pH를 약 3으로 조정)로 중화시켰다. 혼합물을 2ml 1-부탄올로 3회 추출하였다. 부탄올 분획을 수집하고 동결건조시켰다. 가수분해된 사포닌을 25% 아세토니트릴로 용리시키면서 C-18 컬럼에서 HPLC로 추가 정제하였다.
Figure 112018030290333-pat00010
화합물 AKOH-Y 및 AKOH-M10은 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하는 능력을 나타내지 않는다.
코어 화합물
천연 소스로부터 사포니의 산 및 알칼리 가수분해에 의해 코어 화합물 또는 펜타시클릭 트리테르펜, 하이드록실화된 트리테르펜을 수득하였다. 펜타시클릭 트리테르펜을 또한 합성 방법에 의해 수득할 수 있다. 코어 화합물을 합성하는 방법은 하기와 같다:
1M NaOH (20 mg/ml) 중에 용해된 Beta-Escin, 화합물 Y, Y10, Y2, Y8, Y7, YO, X, 또는 M10을 70℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 가수분해된 용액을 HCl로 중화시키고, 물을 동결건조에 의해 증발시켰다. 생성물을 50% 메탄올 및 1N HCl에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 용액을 NaOH로 중화시켰다. 가수분해된 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였으며, 이를 이후에 증발에 의해 제거하였다. (E4A)를 포함하는 코어 화합물의 가수분해된 생성물의 추가 정제를 1 ml/분의 유속으로 70% 아세토니트릴/TFA로 균형을 유지시킨 C18 컬럼에서 FPLC 크로마토그래피로 달성하였다. 코어 화합물을 수득하였다.
코어 화합물은 암 성장, 암 침윤, 또는 세포 접착을 억제하는 능력을 나타내지 않는다.
코어 화합물의 구조:
Figure 112018030290333-pat00011
Figure 112018030290333-pat00012
, 또한 bES-코어, E IV A, ES4A, E4A 또는 (E)라 명명됨;
Figure 112018030290333-pat00013
, 또한 ES V, E5A 또는 (F)라 명명됨;
Figure 112018030290333-pat00014
상기 식에서, R1, R2, R5, R8은 OH이며; R3은 OH, H이거나 부재이며, R4, R10은 CH3 또는 CH2OH이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이다;
Figure 112018030290333-pat00015
상기 식에서, R1, R2, R5, R8, R17, R18은 OH이며; R3은 OH, H 또는 부재이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이다.
Figure 112018030290333-pat00016
펜타시클릭 트리테르펜의 1 내지 30의 탄소 위치에 일반적인 넘버링.
Figure 112018030290333-pat00017
, 또는 E4A 또는 (E)라 명명됨, 상기 식에서, R1, R2, R5, R8, R17, R18은 OH이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이다.
본 발명은 신규한 활성 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. [(A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H)를 포함하지 않지만 이로 제한되지 않는] 코어 화합물에 작용기를 부착시키는 방법은 코어 화합물을 티글로일 클로라이드, 안겔로일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 세네시오일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 펜테노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 에틸부티릴 클로라이드를 포함하지만 이로 제한되지 않는 아실 클로라이드로 0℃, 25℃ 또는 75℃ 온도에서 5초, 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 18시간, 2일 또는 3일 동안 에스테르화시킴을 포함한다. 반응의 마지막에, 5 ml의 2N HCl 또는 1M NaHC03을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후에, 용액을 10 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 진공 하 및 45℃에서 증발시키고 동결건조시켰다. 반응 생성물을 80% 아세토니트릴 - 0.005% 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 활성 에스테르화 생성물을 HPLC로 정제하였다. 아실 클로라이드, 반응 후 용액, 개개 분획, 및 개개 화합물의 활성을 시험하여 MTT 활성을 수행하였다. 코어 화합물은 합성, 반합성된 것이거나 천연 소스로부터 유래된 것이다. 코어 화합물은 테르펜, 이소프렌, 트리테르펜, 및 하이드록실화된 트리테르펜을 포함한다.
0℃, 25℃ 또는 75℃ 온도에서 5초, 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 18시간, 2일 또는 3일의 상이한 반응 시간에서의 코어 화합물의 아실화의 MTT 활성을 연구하였다. 코어 화합물 E4A와, 티글로일 클로라이드, 안겔로일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 세네시오일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 펜타노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 에틸부티릴 클로라이드의 에스테르화 생성물의 HPLC 프로파일은, 화합물이 반응 시간 또는 온도가 변할 때 조성을 변화시키는 것으로 나타났다[참조, 도 1 내지 도 21].
피크, 분획 및 화합물은 시간 연구의 활성 및 피크 변화에 따라 선택된다. 분리를 위한 HPLC 분획의 선택은 특정 시간에 얻어진 반응 생성물의 세포 독성 활성에 따른다. 강력한 활성 내지 약한 활성을 갖는 화합물을 선택하고 분리하였다. 항암 호라성은 뼈 (U20S), 폐 (H460), 방광(HTB-9), 난소 (ES2), 결장 (HCT116), 췌장 (Capan), 난소(OVCAR3), 전립선 (DU145), 피부 (SK-Mel-5), 입 (KB), 콩팥 (A498), 유방 (MCF-7), 간 (HepG2), 뇌 (T98G), 백혈병 (K562), 자궁경부 (HeLa)의 MTT 연구이다.
코어 화합물의 티글로일 클로라이드로의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00018
Figure 112018030290333-pat00019
Figure 112018030290333-pat00020
코어 화합물 E4A와 안겔로일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00021
Figure 112018030290333-pat00022
코어 화합물 E4A와 (3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드) 세네시오일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Sen = 세네시오일
Figure 112018030290333-pat00023
Figure 112018030290333-pat00024
코어 화합물 E4A와 4-펜테노일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Pen = 4-펜테노일
Figure 112018030290333-pat00025
코어 화합물 E4A와 헥사노일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Hex = 헥사노일
Figure 112018030290333-pat00026
코어 화합물 E4A와 2-에틸부티릴 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Eth= 2-에틸부티릴
Figure 112018030290333-pat00027
Figure 112018030290333-pat00028
코어 화합물 E4A와 아세틸 클로라이드 (H)와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Acy = 아세틸
Figure 112018030290333-pat00029
Figure 112018030290333-pat00030
코어 화합물 E4A와 크로토닐 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Cro= 크로토닐
Figure 112018030290333-pat00031
Figure 112018030290333-pat00032
코어 화합물 E4A와 신나모일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Cin= 신나모일
Figure 112018030290333-pat00033
코어 화합물 E4A와 벤조일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Ben= 벤조일
Figure 112018030290333-pat00034
코어 화합물 E4A와 세네시오닐 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00035
E4A-Tig-N과 크로토노일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00036
E4A-Tig-N과 아세틸 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00037
E4A-Tig-N과 4-펜테노일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00038
E4A-Tig-N과 헥사노일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00039
Figure 112018030290333-pat00040
E4A-Tig-N과 신나모일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00041
E4A-Tig-N과 안젤로일 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00042
E4A-Tig-N과 2-에틸부티릴 클로라이드와의 에스테르화 및 HPLC로의 화합물의 분리는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00043
화합물 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H)와, 티글로일 클로라이드, 안겔로일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 세네시오일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 펜테노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 에틸부티릴 클로라이드를 포함하는 아실 클로라이드로의 에스테르화. 화합물은 반응 시간 또는 온도가 변할 때 조성이 변한다. 피크, 분획 및 화합물은 시간 연구의 활성 및 피크의 변화에 따라 선택된다. 강력한 활성 내지 약한 활성을 갖는 화합물을 선택하고 분리하였다. 항암 활성은 뼈 (U20S), 폐 (H460), 방광(HTB-9), 난소 (ES2), 결장 (HCT116), 췌장 (Capan), 난소(OVCAR3), 전립선 (DU145), 피부 (SK-Mel-5), 입 (KB), 콩팥 (A498), 유방 (MCF-7), 간 (HepG2), 뇌 (T98G), 백혈병 (K562), 자궁경부 (HeLa)의 MTT 연구이다. 활성 에스테르화 생성물을 HPLC로 정제하였다. 혼합물 및 개개 화합물의 반응 생성물을 MTT 세포활성 검정으로 시험하였다. 방법의 세부사항은 본 발명의 실험 3과 동일하다. 화합물의 제 2 에스테르화는 신규한 활성 화합물을 형성시키기 위해 상기 실험 결과로부터 선택될 수 있다. 부분 에스테르화 화합물을 상기 실험으로부터 선택하여 제 2 에스테르화를 수행하거나 본 발명에서의 실험으로 신규한 활성 화합물을 생성시키기 위해 상이한 아실 클로라이드와의 제 3 에스테르화로 반복하였다.
방법은 1) 피리딘에 코어 화합물 또는 트리테르펜 코어, 하이드록실화된 트리테르펜 코어를 용해시키고, 2) 아실 클로라이드를 첨가하고, 3) 혼합물을 상이한 온도에서 5초, 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 18시간, 2일 또는 3일을 포함하는 시간 동안 교반하고, 4) 반응의 마지막에, 산 또는 약염기 수용액, 또는 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 5) 이후에 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 동결건조시키고, 6) 반응 생성물을 트리플루오로아세트아산 또는 DMSO를 함유한 아세토니트릴에 용해시키고, 7) 혼합물 및 개개 분획의 반응 생성물을 MTT 세포독성 검정으로 시험하고, 8) 분리를 위한 HPLC 분획을 특정 반응 시간에 얻어진 반응 생성물의 세포 독성 활성에 따라 선택하고, 10) 활성 에스테르화 생성물을 HPLC로 정제하고, 11) 생성물을 합하고, 12) 생성물을 시험하는데, 여기서 코어 화합물은 테르펜, 이소프렌, 또는 트리테르펜 코어 또는 하이드록실화된 트리테르펜 코어이며, 코어 화합물은 피리딘에 용해되며, 아실 클로라이드는 티글로일 클로라이드, 안겔로일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 세네시오일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 펜테노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 및 에틸부티릴 클로라이드를 포함하며; 혼합물에 대한 반응 시간은 5초, 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 18시간, 2일 또는 3일이며, 온도는 0℃, 25℃, 50℃ 또는 75℃ 온도이며, HCl을 포함하는 산 또는 NaHC03를 포함하는 염기는 반응 혼합물에 첨가되며, 용액은 이후에 에틸 아세테이트로 3회 추출되고 동결건조되며, 반응 생성물은 80% 아세토니트릴 - 0.005% 트리플루오로아세트산 또는 DMSO에 용해되며, 분리를 위한 HPLC 분획은 5초, 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 18시간, 2일 또는 3일의 반응 시간에 얻어진 반응 생성물의 세포 독성 활성에 따라 선택한다. 일 구체예에서, 반응 시간은 3일 이상일 수 있다. 일 구체예에서, 실험은 0℃ 이하에서 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 실험은 75℃ 이상에서 수행될 수 있다.
Tig-R 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 4.5 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 4.8 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 2.5 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 2.8 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 5.2 ㎍/㎖, 췌장 (Capan)은 2.4 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 5.8, 전립선 (DU145)은 3.6 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 5.1 ㎍/㎖, 입 (KB)은 3 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 3.5 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 4.5 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 6 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 8 ㎍/㎖, 백혈병 (K562)은 2 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 5 ㎍/㎖이다.
Tig-V 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 7 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 6.8 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 4 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 2 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 8 ㎍/㎖, 췌장 (Capan) 5 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 9 ㎍/㎖, 전립선 (DU145)은 4 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 6㎍/㎖, 입 (KB)은 4.5 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 4.8 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 9 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 12 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 14 ㎍/㎖), 백혈병 (K562)은 4 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 7 ㎍/㎖이다.
Tig-N 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 15 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 13 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 7.5 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 9 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 15 ㎍/㎖, 췌장 (Capan) 8 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 18 ㎍/㎖, 전립선 (DU145)은 4.8 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 15 ㎍/㎖, 입 (KB)은 9 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 1 1 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 13 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 18 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 19 ㎍/㎖), 백혈병 (K562)은 6 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 15 ㎍/㎖이다.
Tig-Q 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 20 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 18 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 10 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 12 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 22 ㎍/㎖, 췌장 (Capan) 9 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 23 ㎍/㎖, 전립선 (DU145)은 15 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 20㎍/㎖, 입 (KB)은 1 2 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 13 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 18 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 24 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 29 ㎍/㎖), 백혈병 (K562)은 6 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 20 ㎍/㎖이다.
Tig-T 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 20 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 21 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 12 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 14 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 23 ㎍/㎖, 췌장 (Capan) 10 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 25 ㎍/㎖, 전립선 (DU145)은 16 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 22㎍/㎖, 입 (KB)은 13 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 15 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 20 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 26 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 26 ㎍/㎖), 백혈병 (K562)은 9 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 18 ㎍/㎖이다.
Tig-S 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 5.2 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 5.6 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 3.5 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 4.2 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 6.6 ㎍/㎖, 췌장 (Capan) 2.9 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 6.5 ㎍/㎖, 전립선 (DU145)은 4.3 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 5.8㎍/㎖, 입 (KB)은 4 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 4.8 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 6.3 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 8.5 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 9 ㎍/㎖), 백혈병 (K562)은 4.3 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 7 ㎍/㎖이다.
Tig-U 화합물의 항암 활성: 뼈 (U20S)의 IC50은 23 ㎍/㎖, 폐 (H460)는 19 ㎍/㎖, 방광(HTB-9)은 15 ㎍/㎖, 난소 (ES2)는 17 ㎍/㎖, 결장 (HCT116)은 26 ㎍/㎖, 췌장 (Capan) 9 ㎍/㎖, 난소(OVCAR3)는 27 ㎍/㎖, 전립선 (DU145)은 15 ㎍/㎖, 피부 (SK-Mel-5)는 24㎍/㎖, 입 (KB)은 1 6 ㎍/㎖, 콩팥 (A498)은 18 ㎍/㎖, 유방 (MCF-7)은 25 ㎍/㎖, 간 (HepG2)은 23 ㎍/㎖, 뇌 (T98G)는 22 ㎍/㎖), 백혈병 (K562)은 10 ㎍/㎖, 자궁경부 (HeLa)는 17 ㎍/㎖이다.
본 발명은 하기로부터 선택된 화합물을 사용하여, 암을 치료하고, 암 성장을 억제하고, 암 침윤을 억제하고, 암 전이를 억제하고, 세포 접착을 조절하고, 세포 부착을 억제하기 위한, 화학식 (2A)로부터 선택된 약제를 위한 화합물, 방법, 또는 약제의 제조를 위한 화합물의 용도, 또는 약제를 위한 화합물의 용도를 제공한다:
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상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15는 수소, 하이드록실, 메틸, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, 0-에틸부티릴,,0-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, CH20-안겔로일, CH20-티글로일, CH20-세네시오일, CH2O-아세틸, CH2O-크로토노일, CH20-3,3-디메틸아크릴로일, CH20-신나모일, CH20-펜테노일, CH20-헥사노일, CH2O-벤조일, CH20-에틸부티릴, CH3, CH20H, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, 알칸, 알켄 및 당 부분 또는 이의 유도체의 군으로부터 독립적으로 선택되며; 구조 (2A)는 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, O-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐로부터 선택된 적어도 2개의 기를 포함하거나; R1 및 R2는 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, O-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐로부터 선택되며; 일 구체예에서, R1 및 R2는 OH와 결합된다. 일 구체예에서, R4, R10은 CH2O-안겔로일, CH2O-티글로일, CH2O-세네시오일, CH2O-아세틸, CH2O-크로토노일, CH2O-3,3-디메틸아크릴로일, CH2O-신나모일, CH2O-펜테노일, CH2O-헥사노일, CH2O-벤조일, 또는 CH2O-에틸부티릴과 결합된다. 일 구체예에서, R3 및 R8은 수소 또는 하이드록실이다. 일 구체예에서, R9, R11, R12, R13, R14, R15는 독립적으로 메틸과 결합된다. 일 구체예에서, R4는 CH3, CHO, CH2R6 또는 COR6이며, 여기서 R6은 하이드록실, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, O-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐 및 이들의 유도체로부터 선택되며; 일 구체예에서, R3은 H 또는 OH이며; 일 구체예에서, R8은 H 또는 OH이며 일 구체예에서, R16은 H, CH3, OH이거나, R4 및 R16은 함께 -CH2-X-, CH(OH)-X- 또는 C(=O)-X-를 형성할 수 있으며, 여기서 -X-는 O 또는 NH 또는 S일 수 있으며; 트리테르펜의 고리 3의 C12-13이 이중 결합을 갖는 경우에 R16은 부재이다. 일 구체예에서, R10은 CH3, CHO, 또는 CH2R6이며, 여기서 R6은 하이드록실, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, O-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐 및 이들의 유도체로부터 선택된다.
일 구체예에서, R5는 수소, 하이드록실, 헤테로시클릭 또는 O-당 부분(들)이며, 여기서 당 부분(들)은 글루코스, 갈락토스, 람노오스, 아라비노스, 자일로스, 푸코스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도오스, 릭소오스, 만노스, 사이코스, 리보스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 프룩토스, 알두론산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 및 이들의 유도체 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3, CH2OH, CHO, COOH, COO-알킬, COO-아릴, COO-헤테로시클릭, COO-헤테로아릴, CH2O아릴, CH2O-헤테로시클릭, CH2O-헤테로아릴, 알킬 기, 하이드록실, 아세틸 기로부터 선택되는 군과 독립적으로 결합되며; R4 및 R16은 화학식 CH2O, CH(OR7)O, 또는 COOR7의 2가 라디칼을 형성하며, 여기서 R7은 수소, 알킬, 안겔로일, 티글로일, 세네시오일, 디벤조일, 벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 및 이들의 유도체이며; R1, R2 및 R6 중 적어도 두 개는 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, 및 이들의 유도체로부터 선택된 기와 결합되거나; R1, R2, 및 R4 중 적어도 하나는 안겔로일, 아세틸, 티글로일, 세네시오일, 크로토노일, 3,3-디메틸아크릴로일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 벤조일, 디벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의 기를 갖는 당 부분이거나; R4는 CH2R6이며, 여기서 R6은 하이드록실, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐 및 이들의 유도체로부터 선택되며; R5는 하기 당 및 알두론산으로부터 선택된 당 부분(들)이며: 글루코스, 갈락토스, 람노오스, 아라비노스, 자일로스, 푸코스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도오스, 릭소오스, 만노스, 사이코스, 리보스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 프룩토스, 글루쿠론산, 갈락투론산, 또는 이들의 유도체이며, 일 구체예에서, R5는 하이드록실, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐 및 이들의 유도체이다. 일 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 또는 R15는 하나 이상의 당 부분을 포함한다. 일 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 또는 R15는 하나 이상의 산을 포함한다. 일 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 중 적어도 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4개는 하이드록실이다. 일 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 중 적어도 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7개는 O-아세틸, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, 알칸, 알켄 및 이들의 유도체의 군으로부터 선택된 기와 독립적으로 결합되며, 여기서 상기 기는 트리테르펜에 직접 또는 연결 부분(들)에 의해 결합되며, 일 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R10 중 적어도 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7개는 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, CH20-안겔로일, CH20-티글로일, CH20-세네시오일, CH20-아세틸, CH20-크로토노일, CH20-3,3-디메틸아크릴로일, CH20-신나모일, CH20-펜테노일, CH20-헥사노일, CH20-벤조일, CH20-에틸부티릴, CH3, CH20H, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, 및 이들의 유도체의 군으로부터 선택된 기와 독립적으로 결합되며, 상기 기는 트리테르펜에 직접 또는 연결 부분(들)에 의해 결합된다. 일 구체예에서, 암은 유방 암, 백혈구 암, 간 암, 난소 암, 방광 암, 전립선 암, 피부 암, 뼈 암, 뇌 암, 백혈병 암, 폐 암, 결장 암, CNS 암, 흑색종 암, 신장 암, 자궁경부 암, 식도 암, 고환 암, 비장 암, 콩팥 암, 림프관 암, 췌장 암, 위 암 및 갑상선 암을 포함하며; 세포는 유방 세포, 백혈구 세포, 간 세포, 난소 세포, 방광 세포, 전립선 세포, 피부 세포, 뼈 세포, 뇌 세포, 백혈병 세포, 폐 세포, 결장 세포, CNS 세포, 흑색종 세포, 신장 세포, 자궁경부 세포, 식도 세포, 고환 세포, 비장 세포, 콩팥 세포, 림프관 세포, 췌장 세포, 위 세포 및 갑상선 세포를 포함한다. 일 구체예에서, 화합물 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112018030290333-pat00045
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3, CH20H, 수소, 하이드록실, 메틸, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, 0-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, CH2O-안겔로일, CH2O-티글로일, CH2O-세네시오일, CH2O-아세틸, CH2O-크로토노일, CH2O-3,3-디메틸아크릴로일, CH2O-신나모일, CH2O-펜테노일, CH2O-헥사노일, CH2O-벤조일, CH2O-에틸부티릴, CH2O-알킬, CH2O-디벤조일, CH2O-벤조일, CH2O-알카노일, CH2O-알케노일, CH2O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, CH2O-알카노일 치환된 페닐, CH2O-알케노일 치환된 페닐, CH2O-아릴, CH2O-아실, CH2O-헤테로시클릭, CH2O-헤테로아릴, CH2O-알케닐카보닐,알칸, 알켄 및 당 부분 또는 이의 유도체의 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R10 중 1 또는 2 또는 3 또는 4개는 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, CH2O-안겔로일, CH2O-티글로일, CH2O-세네시오일, CH2O-아세틸, CH2O-크로토노일, CH2O-3,3-디메틸아크릴로일, CH2O-신나모일, CH2O-펜테노일, CH2O-헥사노일, CH2O-벤조일, CH2O-에틸부티릴과 독립적으로 결합되며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3와 독립적으로 결합되거나; R10은 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, CH20-안겔로일, CH20-티글로일, CH20-세네시오일, CH20-아세틸, CH20-크로토노일, CH20-3,3-디메틸아크릴로일, CH20-신나모일, CH20-펜테노일, CH20-헥사노일, CH20-벤조일, CH20-에틸부티릴, CH20-알킬, CH20-디벤조일, CH20-벤조일, CH20-알카노일, CH20-알케노일, CH20-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, CH20-알카노일 치환된 페닐, CH20-알케노일 치환된 페닐, CH20-아릴, CH20-아실, CH20-헤테로시클릭, CH20-헤테로아릴, CH20-알케닐카보닐과 결합되거나 R4 및 R10은 O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, 0-에틸부티릴,0-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐, CH20-안겔로일, CH20-티글로일, CH20-세네시오일, CH20-아세틸, CH20-크로토노일, CH20-3,3-디메틸아크릴로일, CH20-신나모일, CH20-펜테노일, CH20-헥사노일, CH20-벤조일, CH20-에틸부티릴, CH20-알킬, CH20-디벤조일, CH20-벤조일, CH20-알카노일, CH20-알케노일, CH20-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, CH20-알카노일 치환된 페닐, CH20-알케노일 치환된 페닐, CH20-아릴, CH20-아실, CH20-헤테로시클릭, CH20-헤테로아릴, CH20-알케닐카보닐과 독립적으로 결합되며; R3은 OH 또는 H 또는 부재이며; R1, R2, R3, R5, R8은 OH 또는 H 또는 부재이며; R9, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 CH3이거나; R1, R2, R5, R8은 OH이며; R3은 OH, H 또는 부재이며; R4, R10은 CH20안겔로일이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이거나; R1, R2, R5, R8은 OH 또는 O-티글로일이며; R3은 OH, H, 또는 부재이며; R4, R10은 CH20 티글로일이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이며; 아세틸, 안겔로일, 티글로일, 세네시오일, 크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 알킬, 디벤조일, 벤조일, 메틸부타노일, 메틸프로파노일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 알케닐카보닐로부터 선택된 코어 화합물에 결합되는 기는 상호교환 가능하다. 이러한 것들은 동일한 기 또는 이의 조합일 수 있다. 다른 기(들)에 의해 상술된 화합물에서의 임의의 기의 치환, 제거 및/또는 첨가는 본 발명의 교시를 기초로 하여 당업자에게 자명할 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에서의 기(들)의 치환, 제거 및/또는 첨가는 화합물의 생물학적 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
일 구체예에서, 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
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Figure 112018030290333-pat00053
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상기 화학식 또는 이의 염, 에스테르, 대사물질 또는 유도체로부터 선택된 유효량의 화합물을 포함하는 조성물은 암 세포의 침윤, 이동, 전이를 차단하고 종양 또는 암 세포 성장을 억제하고 암을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있으며, 여기서 암은 유방 암, 백혈구 암, 간 암, 난소 암, 방광 암, 전립선 암, 피부 암, 뼈 암, 뇌 암, 백혈병 암, 폐 암, 결장 암, CNS 암, 흑색종 암, 신장 암, 자궁경부 암, 식도 암, 고환 암, 비장 암, 콩팥 암, 림프관 암, 췌장 암, 위 암 및 갑상선 암을 포함한다.
본 발명은 암을 치료하고, 바이러스를 저해하고, 뇌 노화를 예방하고, 기억을 개선시키고, 뇌 기능을 개선시키기 위한; 야뇨증, 빈번한 배뇨, 요실금; 치매, 알츠하이머 질환, 자폐증, 뇌 외상, 파킨슨 질환 또는 뇌 기능 장애에 의해 야기된 다른 질환을 치료하기 위한; 관절염, 류머티즘, 불량한 혈액 순환, 동맥 경화증, 레이노 증후군, 협심증, 심장 질환, 관상 동맥성 심장 질환, 두통, 현기증, 콩팥 질환; 뇌혈관 질환을 치료하기 위한; NF-카파 B 활성화를 저해하기 위한; 뇌 부종, 중증급성 호흡기 증후군, 바이러스성 호흡기 질환s, 만성 정맥 부전, 고혈압, 만성 정맥 질환, o부종, 염증, 치질, 말초 부종 형성, 정맥류성 질환, 독감, 외상후 부종 및 수술후 부기를 치료하기 위한; 혈전을 억제하기 위한; 에탄올 흡수를 저해하기 위한; 혈당을 낮추기 위한; 아드레노코르티코트로핀 및 코르티코스테론 수준을 조절하기 위한 본 발명에 제공된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 AntiMS, 항동맥류, 항천식, 항부종, 함염증, 항브래디킨, 항모세관출혈, 항두통, 항경부상지통, 항자간, 항부종, 항피막염, 항후두개염, 항삼출, 독감치료, 골절치료, 항치은염, 항혈종, 항포진, 항히스타민, 안티히드라트리틱, 항수막염, 항산화, 항치주병제, 항정맥염, 항늑막염, 쉰목소리 치료, 항비염, 항편도선염, 항궤양, 항정맥류, 항현기증, 암억제, 코르티코스테로이드원, 이뇨제, 살진균제, 용혈제, 히알루로니다제 억제, 최림프물질, 나트륨 이뇨, 살충제, 뇌하수체 흥분제, 가슴샘조직용해, 혈관보호, 레쉬마니아증 억제, 암 세포의 부착 또는 혈관 신생의 조절, 항기생충; 유전자, ANGPT2, DDIT3, LIF 및 NFKB1 Z의 발현 증가, 및 어주번트 조성물의 제조 및 정맥절개 치료를 위한 조성물을 제공한다.
알케닐은 하나 이상의 이중 결합과 화학식 R2C=CR2를 갖는 불포화된 선형 또는 분지된 구조 및 이의 조합을 의미한다. 알케닐 기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, s- 및 t-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐을 포함한다.
아릴은 벤젠, 1-3개의 벤젠 고리를 포함하는 6원 내지 14원 카르보시클릭 방향족 고리 시스템과 같은 방향족 화합물로부터 유래된 유기 분자의 작용기이다. 두 개 이상의 방향족 고리가 존재하는 경우에, 인접한 고리들이 공통 결합을 공유하도록, 고리들은 함께 융합된다. 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴 기는 할로겐, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
아실은 카복실기의 제거에 의해 유기산으로부터 얻어질 수 있는 작용기이다. 아실 기는 일반식 -COR을 이용하여 기술될 수 있으며, 여기서 탄소와 산소 사이에 이중 결합이 존재한다. 아실 기의 명칭은 통상적으로 -일로서 종결되며, 이의 예는 포리밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 벤조일을 포함한다. 벤조일은 카르복실의 제거에 의해 벤조산으로부터 얻어진 아실, C6H5COR 중 하나이다.
헤테로시클릭 화합물은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 고리로 지칭되는 헤테로시클릭 고리를 함유하는 화합물로서, 상기 고리는 0 내지 4개의 헤테로원자, 아릴 및 헤테로아릴을 함유하는 3원 내지 7원 지환족 고리로부터 선택된 제 2 고리에 분리되거나 융합되며, 헤테로시클릭 화합물은 피롤리디닐, 피피라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 티오모르폴리닐, 등을 포함한다.
헤테로시클릴 기는 임의의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 헤테로아렌으로부터 유래된다.
알카노일은 유기 작용기 RCO-에 대한 일반명으로서, 여기서 R은 수소 또는 알킬기이다. 알카노일의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일이다.
알케노일은 알케닐카보닐로서, 여기서 알케닐은 상기에서 정의된 바와 같다. 예는 펜테노일(티글로일) 및 헥세노일(안겔로일)이다.
알킬은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 사슬, 분지형, 시클릭 또는 바이시클릭 구조 또는 이들의 조합에서 배열된 단지 탄소 및 산소 원자를 함유한 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부티릴, s- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부틸 및 시클로헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
벤조일 알킬 치환된 알카노일은 적어도 하나의 벤조일 및 적어도 하나의 알킬로 치환된 선형 또는 분지형 알카노일을 지칭하며, 여기서 벤조일은 선형 또는 분지형 알킬에 결합된다. 벤조일 알킬 치환된 알카노일의 예는 벤조일 메틸 이소부타노일이다.
당 부분은 하나 이상의 당 또는 이들의 유도체 또는 이들의 알루론산을 포함하는 분자의 세그먼트이다.
이소부티릴은 2-메틸프로파노일의 동의어이다.
(Y)Y3, Y 및 Y3은 동일한 화합물이다.
YM 및 (ACH-Y)는 동일한 화합물이다.
연결 부분은 코어 화합물에 작용기를 연결시키는 서브 구조 또는 원자의 기이다. 예를 들어, 안겔로일은 당 부분에 의해 트리테르펜 코어에 연결된다.
본 발명에서 사용되는 빌딩 블록은 트리테르펜, 하이드록실화된 트리테르펜, 아세틸, 안겔로일, 티글로일, 세네시오일, 크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 알킬, 디벤조일, 벤조일, 메틸부타노일, 메틸프로파노일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 알케닐카보닐, 아세틸 클로라이드, 안겔로일 클로라이드, 티글로일 클로라이드, 세네시오일 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 0-3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 펜테노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 에틸부티릴 클로라이드, 아세틸 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00055
, 안겔로일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00056
, 티글로일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00057
, 세네시오일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00058
, 크로토노일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00059
, O-3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00060
, 신나모일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00061
, 펜테노일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00062
, 헥사노일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00063
, 벤조일 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00064
, 에틸부티릴 클로라이드
Figure 112018030290333-pat00065
를 포함한다.
기술된 실험에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 15% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 85% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다. 일 구체예에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 10% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 90% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다. 일 구체예에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 5% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 95% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다. 일 구체예에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 20% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 80% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다. 일 구체예에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 25% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 75% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다. 일 구체예에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 30% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 70% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다. 일 구체예에서, 비-약물 대조군(DMSO)과 비교하여 45% 세포-성장 또는 그 미만(즉, 대조군의 55% 또는 그 초과) 억제하는 약물의 농도는 비-세포독성 농도로 여겨진다.
트리테르펜 화합물 또는 본 발명으로부터 선택된 화합물은 이를 필요로 하는 피검체에 투여되어 피검체를 치료할 수 있으며, 여기서 이는 암을 예방하거나 피검체에 부작용을 제공하거나, 암의 개시 또는 증식을 억제하거나 암/종양 세포를 사멸시키거나, 암 세포 침윤을 억제함을 포함한다. 일 구체예에서, 화합물은 핵 인자-kB의 활성화를 억제하며, 여기서 국소화(ocalization)를 억제하거나 DNA를 결합한다. 일 구체예에서, 화합물은 암 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유도한다.
표 1 내지 표 12, 유전자 발현에 대한 Y 및 YM의 효과 (2008년 2월 15일에 출원된 PCT/US2008/002086, 1188-ALA-PCT의 표 1 내지 표 12는 본원에 참고로 포함됨), 표 13 내지 표 19, 유전자 발현에 대한 Y 및 YM의 효과 (2008년 2월 15일에 출원된 PCT/US2009/034115, 1188-D-PCT의 표 13 내지 19는 본원에 참고로 포함됨).
실시간 PCR 방법에 의한 유전자 발현의 측정(Brilliant QPCR , Agilent Technologies): 실시간 폴리머라제 연쇄 반응은 마이크로어래이 분석으로부터 얻어진 결과를 추가로 확인한다. 실시간 PCT 결과(하기에 기술됨)는, 화합물 Y3 및 YM이 유전자(ANGPT2, DDIT3, LIF 및 NFKB1Z)의 발현을 증가시킴을 확인시키며, 여기서 2009년 2월 13일에 출원된 PCT/US09/34115에 기술된 표 19 내지 표 21에서의 결과는 본원에 참고로 포함된다.
사포닌은 HPLC에 의해 분리될 수 있는 생성물의 혼합물로 부분 가수분해된다. 사포닌의 특정 부분 가수분해는 또한 효소에 의해 달성될 수 있다. 글리코시다제는 글리코시드 연결의 가수분해를 촉매화한다. 갈락토시다제는 갈락토시드의 가수분해를 촉매화하는 효소이다. 글루코시다제는 사포닌으로부터 클루코스를 파괴시키는 효소이다. 다른 효소의 예에는 사일라나제, 락타제, 아밀라제, 키티나제, 수크라제, 말타제, 및 뉴라미니다제가 있다.
트리테르페노이드 사포닌의 당 부분(예를 들어, 자니폴리아 Y)은 가수분해에 의해 제거될 수 있다. ACH-Y의 합성 화합물이 얻어진다. ACH-Y는 당 부분이 존재하지 않고 아실 기를 갖는 트리테르펜이다. 사포닌의 아실 기(예를 들어, 자니폴리아 Y)는 알칼리 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 합성 화합물 AKOH-Y가 얻어질 수 있다. AKOH-Y는 당 부분을 갖는 펜타시클릭 트리테르펜이다. 펜타시클릭 트리테르펜은 천연 소스로부터 사포닌의 산 및 알칼리 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 펜타시클릭 트리테르펜은 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다[참조 문헌: Surendra et al., Rapid and Enantioselective Synthetic Approches to Germanicol and Other Pentacyclic triterpenes, Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(27), 8865-8869]. 당 부분을 갖는 펜타시클릭 트리테르펜은 또한 합성에 의해 얻어질 수 있다[참고 문헌: Pie et al., Synthesis of L-arabinopyranose containing hederagenin saponins, Tetrahedron 61 (2005) 4347-4362]. 아실화는 화합물에 아실 기를 첨가하는 공정이다. 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응은 이러한 공정의 일 예이다. 활성 화합물은 펜타시클릭 트리테르펜, 또는 하이드록실화된 트리테르펜를 아실화시킴으로써 얻어질 수 있다. 일 구체예에서, 펜타시클릭 트리테르펜, 또는 하이드록실화된 트리테르펜의 아실화 C24, C28, C21 및 C22는 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤, 암 세포 침윤, 세포 부착 또는 세포 순환을 억제하기 위한 화합물을 형성시킨다. 일 구체예에서, 아실 기(들)는 C3에 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 당 부분은 C21, 22, 또는 28에 존재하며, 여기서 당 부분은 2개의 아실 기와 결합된다. 일 구체예에서, 화합물 (A), (B), (C), (D), (F), (G), (H)의 아실화는 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤; 암 전이; 또는 암 성장을 억제하기 위한 화합물을 형성시킨다. 본 발명에서의 빌딩 블록은 활성 사포닌을 합성하기 위해 사용된다.
화합물 (G)와 안겔로일 또는 티글로일 기의 아실화는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112018030290333-pat00066
상기 식에서, R1, R2, R5, R8은 OH 또는 O-안겔로일이며; R3은 OH, H 또는 O-안겔로일이며; R4, R10은 CH3, CH20H 또는 CH20안겔로일이며; R3은 OH, H 또는 O-안겔로일이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이거나; R1, R2, R5, R8은 OH 또는 O-티글로일이며; R3은 OH, H 또는 O-티글로일이며; R4, R10은 CH3, CH20H 또는 CH20 티글로일이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이며; 여기서 화합물은 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제한다.
화합물 (G)와 안겔로일, 티글로일, 세네시오일, 아세틸, 크로토노일, 3,3-디메틸아크릴로일, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 벤조일, 에틸부티릴, 알킬, 디벤조일, 벤조일, 알카노일, 알케노일, 벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, 알카노일 치환된 페닐, 알케노일 치환된 페닐, 아릴, 아실, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, CH20-알케닐카보닐, 알칸, 알켄의 아실화는 화합물 (K)를 제공하는데, 여기서 R1, R2, R5, R8은 OH, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐이며; R4, R10은 CH3, CH2OH, CH2O-안겔로일, CH2O-티글로일, CH2O-세네시오일, CH2O-아세틸, CH2O-크로토노일, CH2O-3,3-디메틸아크릴로일, CH2O-신나모일, CH2O-펜테노일, CH2O-헥사노일, CH2O-벤조일, CH2O-에틸부티릴, CH2O-알킬, CH2O-디벤조일, CH2O-벤조일, CH2O-알카노일, CH2O-알케노일, CH2O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, CH2O-알카노일 치환된 페닐, CH2O-알케노일 치환된 페닐, CH2O-아릴, CH2O-아실, CH2O-헤테로시클릭, CH2O-헤테로아릴, CH2O-알케닐카보닐, 알칸, 알켄이며; R3은 부재, 또는 OH, H, O-안겔로일, O-티글로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, O-벤조일, O-에틸부티릴, O-알킬, O-디벤조일, O-벤조일, O-알카노일, O-알케노일, O-벤조일 알킬 치환된 O-알카노일, O-알카노일 치환된 페닐, O-알케노일 치환된 페닐, O-아릴, O-아실, O-헤테로시클릭, O-헤테로아릴, O-알케닐카보닐이며; R9, R11, R12, R13, R14, R15는 CH3이며; 여기서 화합물은 암 성장, 암 침윤, 세포 침윤 또는 암 세포 침윤을 억제하며; 화합물은 부착 단백질 또는 안지오포이에틴의 매개체 또는 억제제로서 사용하기 위한 것이며; 부착 단백질의 분비, 발현, 또는 합성을 조절하는 매개체로서의 화합물 사용은 세포 부착, 세포 접착 또는 세포 순환을 억제하기 위한 피브로넥틴(fibronectin)을 감소시키며, 여기서 부착 단백질은 피브로넥틴, 인테그린 패밀리, 미오신, 비트로넥틴, 콜라겐, 라미닌, 폴리글리칸, 카드헤린, 헤파린, 테나신, CD54, 및 CAM을 포함하며; 화합물은 항부착요법을 위하여 그리고 치료요법을 위한 접착 분자를 타겟화하기 위해 사용된다.
본 출원인은 항부착요법 및 치료요법을 위한 접착 분자의 타겟화가 약물의 개발을 위한 새로운 방향임을 추가로 기술한다. 임상 시험에서 항-접착 약물의 일부 예는 에팔리주맙(Efalizumab), 오둘리모맙(Odulimomab), 알리카포르센(Alicaforsen), 아젤리주맙(Aselizumab) 등이며, 이는 타겟이 부착 단백질을 변경시킨다[참조, TEXT BOOK, Adhesion Molecules: Function and Inhibition, (Reference 2), edited by Klaus Ley page 289-291 , 297]
문헌[Adhesion molecules in inflammatory disease, (참조 4), Abstract, line 7-8 "Blockade of the function of expression of CAM has emerged as a new therapeutic target in inflammatory diseases"]. 본 출원인의 발명은 부착 단백질 및 안지오포이에틴의 매개체 또는 억제제로서 화합물의 신규한 사용인 항부착요법이다. 이는 과도한 접착을 억제하고 세포 부착을 억제한다. 본 발명에서, 본 출원인은 항부착요법을 위해 부착 단백질 및 안지오포이에틴의 매개체 또는 억제제로서 그리고 세포 부착 및 세포 접착의 조절을 위해, 구조(2A)로부터 선택된 화합물을 사용하였다.
실험 세부사항
허브 추출, HPLC에 의한 추출 성분의 분석, MTT 검정을 이용하여 상이한 인간 기관으로부터 유래된 세포로 자니폴리아 Y에 의해 달성되는 세포-성장 활성의 결정, 식물 추출물로부터의 생활성 성분의 정제, FPLC로 식물 추출물의 분획화, 제조용 HPLC로 성분 Y의 분리, 화학적 구조의 결정, 세포 실험 및 동물 연구의 실험 세부사항은 PCT/US05/31900, 미국일련번호 11/289142, U.S. 일련번호 10/906303, 미국일련번호 11/131551 및 미국일련번호 11/683198 (2007년 3월 7일에 출원됨), PCT/US2007/077273 (2007년 8월 30일에 출원됨), 미국일련번호 60/890380 (2007년 2월 16일에 출원됨), 미국일련번호 60/947,705 (2007년 7월 3일에 출원됨), PCT/US2008/002086, 1188-ALA-PCT (2008년 2월 15일에 출원됨), 출원번호 PCT/US09/34115 (2009년 2월 13일에 출원됨)에 기술되어 있으며, 이러한 문헌들의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 2008년 2월 15일에 출원된 PCT/US2008/002086, 1188-ALA-PCT에서의 실험 1 내지 23은 본원에 참고로 포함된다.
실험 1 : 산 가수분해에 의한 사포닌으로부터 당 부분의 제거
15mg 사포닌을 1 ml의 메탄올에 용해시켰다. 1 ml의 2N HCl을 이후에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 수욕에서 5 시간 동안 환류시켰다. 이후에, 2ml의 1 N NaOH를 첨가하여 용액을 중화시켯다(최종 pH 4-6까지), 아글리콘을 이후에 에틸아세테이트 3ml x 2로 추출하였다. 추출물을 합하고 모왔다. 아글리콘(당-제거된 사포닌)의 추가 분리를 80-100% 아세토니트릴의 등용매 용리와 함께 HPLC로 달성하였다.
실험 2: 알칼리 가수분해에 의한 아실 기의 제거
방법: 20mg의 사포닌을 0.5ml의 1N NaOH에 용해시켰다. 용액을 80℃ 수욕에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에 0.5ml 1N HCl로 중화시켰다(pH를 약 3로 조정). 혼합물을 2 ml 1-부탄올로 3회 추출하였다. 부탄올 분획을 수집하고 동결건조시켰다. C-18 컬럼에서 HPLC로 추가 정제된 가수분해된 사포닌을 25% 아세토니트릴로 용리하였다.
실험 3: 에스테르화에 의한 트리테르펜에 아실 기의 첨가
방법: 50 ml 튜브에서 40 mg의 트리테르펜 코어 (분획 IV)를 1 ml 피리딘에 용해시켰다. 0.2 ml의 아실 클로라이드 (티글로일 클로라이드, 안겔로일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드(세네시오일 클로라이드), 신나모일 클로라이드, 펜테노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 에틸부티릴 클로라이드)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 혼합물을 0℃, 25℃ 또는 75℃ 온도에서 5초, 1분, 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 18시간, 2일 또는 3일 동안 교반하였다. 반응의 마지막에, 5 ml의 2N HCl 또는 1M NaHC03을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 이후에 10 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 진공 하 및 45℃에서 증발시키고 동결건조시켰다. 반응 생성물을 80% 아세토니트릴 - 트리플루오로아세트산 또는 DMSO에 용해시키고, HPLC로 분리하였다. 분리를 위한 HPLC 분획을 특정 반응 시간에 얻어진 반응 생성물의 세포 독성 활성에 따라 선택하였다. 활성 에스테르화 생성물을 HPLC로 정제하였다. 혼합물 및 개개 화합물의 반응 생성물을 MTT 세포독성 검정으로 시험하였다[참조, 도 1 내지 도 12 참조].
실험 4: E4A의 제조
*1. 1M NaOH (20 mg/ml) 중에 용해된 Beta-Escin을 70℃에서 5 시간 동안 인큐베이션하였다.
2. 가수분해된 용액을 HCl로 중화시키고, 동결건조에 의해 물을 증발시켰다.
3. 생성물을 50% 메탄올 및 1N HCl에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 인큐베이션하였다.
4. 용액을 NaOH로 중화시켰다.
5. 가수분해된 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였으며, 이후에 증발에 의해 제거하였다.
6. 가수분해된 생성물(E4A)의 추가 정제를 1 ml/분의 유속으로 70% 아세토니트릴/TFA로 평형화된 C18 컬럼에서 FPLC 크로마토그래피로 달성하였다.
실험 5: E4A의 티글로일 클로라이드로의 에스테르화
1. 1 ml 피리딘 중의 50 mg의 E4A를 50 ml 튜브에서 온화하게 교반하였다. 200 ㎕ 티글로일 클로라이드를 첨가함으로써 25℃에서 에스테르화를 수행하였다.
2. 1분 동안 교반한 후에, 즉시 5 ml 2N HCl을 첨가하였다.
3. 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다.
4. 에스테르화 생성물을 10 ml 에틸아세테이트로 추출하였다.
5. 에틸아세테이트를 증발시켰다.
6. 샘플을 1 ml DMSO로 용해시켰다.
7. 반응 생성물을 HPLC로 분획화하였다.
8. 샘플을 합하였다.
실험 6: HPLC로의 E4A - Tig 활성 화합물의 분리
1. 컬럼: ZORBAX ODS 9.4x250 mm, 5 ㎛
2. 용매: A: 45% AN/TFA; B: 100% AN/TFA
3. 크로마토그래피 조건: a) 용리: 80분에 용매 A 내지 B; 이후 70분 동안 용매 B; ㅠ) 유속: 1 ml/분, c) 모니터 OD: 207 nm에서.
실험 7: MTT 실험
세포. HTB-9 (방광), HeLa-S3 (자궁경부), DU145 (전립선), H460 (폐), MCF-7 (유방), K562 (백혈병), HCT116 (결장), HepG2 (간), U20S (뼈), T98G (뇌), SK-MEL-5 (피부) 및 OVCAR 3, ES2 (난소), 췌장(Capan), 입(KB), 콩팥(A498).
MTT 검정. MTT 검정 절차는 변형된 문헌[Carmichael et al.(1987)]에 의해 기술된 방법을 따른다. 세포를 96-웰 플레이트에 24 시간 동안 시딩한 후에 약물 처리하였다. 이후에, 세포를 약물에 48, 72, 또는 96 시간 동안 노출시켰다. 약물-처리 후에, MTT (0.5 mg/mL)를 배양물에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 포르마잔(생존 세포에 의해 테트라졸륨의 환원 생성물)이 형성되었으며, DMSO로 용해시키고 490 nm에서 O.D.하였으며, ELISA 리더에 의해 측정하였다. 약물-처리 전의 세포의 MTT 수준을 또한 측정하였다(TO). 세포-성장률(%G)을 하기 식에 따라 계산하였다: %G = (TD-T0/TC-T0) x 100(1), 여기서, TC 또는 TD는 약물-처리된 세포의 O.D. 판독을 나타낸다. TO > TD일 때, 대조군의 %로서 표현된 세포독성(LC)은 하기 식으로서 계산되었다: %LC = (TD-T0 / TO) x 100(2).
실험 8: E4A - Tig -R의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-R의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-R의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
참조 23-30
참조 표 1
화합물 E4A - Tig -R
24,28-0- 티글로일 - 3β,16α,21β,22α,24β,28 - 헥사하이드록시올레안 -12-엔
Figure 112018030290333-pat00067
실험 9: E4A - Tig -N의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-R의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-N의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00068
실험 10: E4A - Tig -Q의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-R의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-Q의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00069
실험 11 : E4A - Tig -V의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-V의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-V의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00070
실험 12: E4A - Tig -T의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-T의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-T의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00071
실험 13: E4A - Tig -U의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-S의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-S의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00072
실험 14: E4A - Tig -S의 화학적 합성, 분리 및 특징분석
E4A-Tig-S의 화학적 합성: 1. E4A의 제조; 2. 티글로일 클로라이드로의 E4A의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-S의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00073
실험 15: 실험 8에서의 방법 사용, E4A의 아세틸, 안겔로일, 티글로일, 세네시오일, 크로토닐, 신나모일, 펜테노일, 헥사노일, 에틸부티릴로의 에스테르화는 하기 화합물을 제공하였다.
Figure 112018030290333-pat00074
Figure 112018030290333-pat00075
Figure 112018030290333-pat00076
Figure 112018030290333-pat00077
Figure 112018030290333-pat00078
Figure 112018030290333-pat00079
Figure 112018030290333-pat00080
실험 16: E4A - Tig -N의 세네시오일 클로라이드와의 에스테르화
E4A-Tig-Sen-1의 화학적 합성: 1. E4A-Tig-N의 세네시오일 클로라이드로의 에스테르화; 3. HPLC로의 E4A-Tig-Sen-1의 분리
세포 독성 활성 측정: 1. MTT 검정
화학적 구조 결정: 1. NMR 분석; 2. 질량 스펙트럼 분석
Figure 112018030290333-pat00081
실험 17: E4A-Tig-N의 안겔로일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 크로토노일 클로라이드, 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 세네시오일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 펜테노일 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 에틸부티릴 클로라이드로의 에스테르화; HPLC로의 분리; 세포 독성 활성 측정: 실험 8의 방법으로의 화학적 구조 결정은 하기 화합물들을 제공하였다:
Figure 112018030290333-pat00082
실험 18: 세포 접착의 억제
방법 및 결과. ES2 또는 Hey8A 세포를 E4A-Tig-R, E4A-Tig-V, E4A-Tig-S, E4A-Tig-N, E4A-Tig-Q, E4A-Tig-T를 포함한 구조 (2A)로부터 선택된 5 ㎍/㎖의 화합물을 함유한 매질을 함유한 T25 플라스크에 플레이팅하였다. 배양물을 5 시간 동안 인큐베이션하였다. 트립신화에 의해 부착된 세포를 플라스크로부터 제거하고, 양을 계수하였다. 비-약물 대조군과 비교하여, 80±4%의 ES2 세포 및 60±4%의 Hey8A 세포가 이러한 조건 하에서 플라스크에 부착된 것으로 확인되었다. 5 ㎍/㎖의 상기 화합물에서, 트립판 블루 배제 검정에 의해 그리고 시험된 화합물이 없는 매질에 플레이팅할 때 플라스크에 재부착하는 능력에 의해 측정하여 90% 이상의 비부착된 세포가 살아있다. 그러나, 10 ㎍/㎖ 시험된 화합물의 경우에, 40% 미만의 세포는 플라스크에 부착되었으며, 다수의 이러한 것들은 죽은 세포이다. 이러한 실험은 시험된 화합물이 세포 부착 공정을 억제함을 나타낸다.
실험 19: 피브로넥틴 분비 실험
웨스턴 블롯을 본 발명에서 본 발명의 화합물로 처리된 세포 및 미처리된 세포에서 특정 단백질을 검출하기 위한 방법으로서 적용하였으며, 여기서 세포는 방광, 자궁경부, 전립선, 폐, 유방, 백혈병, 결장, 간, 뼈, 뇌, 피부, 난소, 췌장(Capan), 입(KB), 콩팥이다.
*세포: 타겟화된 세포를 RPMI 1640 매질에서 성장시켰다. 1.5 백만 개의 세포를 T25 플라스크에 시딩하고 약물-처리 전 24 시간 동안 성장시켰다.
약물-처리: 세포 배양물을 2.5 ㎕의 DMSO (대조군으로서)[D]; 또는 10, 20, 30, 40, 80 ㎍/㎖의 시험된 화합물을 함유한 새로운 RPMI 매질로 대체하였다.
24 시간 후에, 배양 매질의 분취액을 피브로넥틴 측정(웨스턴 블롯 방법)을 위해 취하였다.
24 시간에 세포 생존율을 MTT 검정으로 측정하였다. 배양물을 MTT를 함유한 RPMI 매질(5 ml)로 대체하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 포르마잔의 형성을 10 ml의 DMSO에 용해시키고, 570 nm에서의 OD를 측정하였다(MTT 유닛).
웨스턴 블롯: 소비된 배양 매질을 SDS 샘플 완충액과 혼합하고, 3분 동안 비등시킨 후에 SDS 겔에 로딩하였다. 샘플을 6-10% SDS 겔에 적용하고, 전기 영동을 100 볼트에서 2 시간 동안 수행하였다. 단백질을 니트로셀룰로오즈 멤브레인을 전기영동으로 이동시켰다. 니트로셀룰로오즈 블롯을 제 1 항체 및 제 2 항체(AP 콘주게이트된, Promega S3721)와 함께 인큐베이션하였다. 면역-밴드immuno-band)를 BCIP/NBT 칼라 현상 시스템으로 현상시켰다.
웨스턴 밴드 세기의 측정: 웨스턴 블롯의 밴드-이미지를 디지털 카메라로 캡쳐하고, 밴드의 세기를 "이미지 J" 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
결과는, E4A-Tig-R, E4A-Tig-V, E4A-Tig-S, E4A-Tig-N, E4A-Tig-Q, E4A-Tig-T의 화합물이 방광, 자궁경부, 전립선, 폐, 유방, 백혈병, 결장, 간, 뼈, 뇌, 피부, 난소, 췌장(Capan), 입(KB), 콩팥에서 20 내지 40% 피브로넥틴 분비를 억제함을 나타낸다.
표 1
표. E4A-Tig-R (DMSO-d6 중)a에 대한 13C 및 1H NMR 데이타
Figure 112018030290333-pat00083
Figure 112018030290333-pat00084
표 2:
표. E4A-Tig-V (DMSO-d6 중)a에 대한 13C 및 1H NMR 데이타
Figure 112018030290333-pat00085
Figure 112018030290333-pat00086

Claims (9)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00131

    상기 식에서, R1, R2, R5, 및 R8은 독립적으로 하이드록실, O-안겔로일, O-세네시오일, O-아세틸, O-크로토노일, 0-3,3-디메틸아크릴로일, O-신나모일, O-펜테노일, O-헥사노일, 0-벤조일, 및 O-에틸부티릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 독립적으로 CH20H, CH2O-안겔로일, CH2O-티글로일, CH2O-세네시오일, CH2O-아세틸, CH2O-크로토노일, CH2O-3,3-디메틸아크릴로일, CH2O-신나모일, CH2O-펜테노일, CH2O-헥사노일, CH2O-벤조일, 및 CH2O-에틸부티릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R10은 CH2O-티글로일, CH2O-안겔로일, CH2O-세네시오일, CH2O-크로토노일, CH2O-3,3-디메틸아크릴로일, CH2O-신나모일, CH2O-펜테노일, CH2O-헥사노일, CH2O-벤조일, 또는 CH2O-에틸부티릴로부터 선택되고; R9, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 독립적으로 CH3이고; R3은 H이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00132
    , 또는 화학명: 24,28-0-안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00133
    , 또는 화학명: 24-O-안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00134
    , 또는 화학명: 22,28-O-안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00135
    , 또는 화학명: 21,24,28-0-안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00136
    , 또는 화학명: 22,24,28-0-안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00137
    , 또는 화학명: 3,21,28-0-안겔로일-3β,16α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018079922462-pat00138
    , 또는 화학명: 21,24-O-안겔로일-3β,6α,21β,22α,24β,28-헥사하이드록시올레안-12-엔.
  9. 암을 치료하기 위한 약제로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물.
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