ES2666133T3 - Derivado de protoescigenina, proceso de su preparación, uso de dicho compuesto y composición farmacéutica que comprende ese compuesto - Google Patents
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Abstract
El compuesto de fórmula (I)**Fórmula** y sus sales.
Description
Derivado de protoescigenina, proceso de su preparación, uso de dicho compuesto y composición farmacéutica que comprende ese compuesto
Campo de la invención
5 La presente invención se refiere a un derivado de protoescigenina que tiene propiedades farmacológicas, el proceso de su preparación, el uso de dicho compuesto como medicamento especialmente para tratar trastornos vasculares, además de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
Técnica anterior
La protoescigenina es una de las agliconas contenidas en la mezcla de saponinas conocida como “escina” que se
10 deriva de la familia Aesculus (Pharmaceutical Crops. 2010, 1, 24-51). Las saponinas se clasifican como triterpenopolihidroxil-glicósidos basados en cuatro agliconas (sapogeninas) diferentes que incluyen escigenina, protoescigenina, barringtogenol C y barringtogenol D, que difieren en sustituyentes en las posiciones C16/C21 y C24. Hasta ahora, se han aislado 79 saponinas de hidrolisatos de mezclas de saponina.
La composición de mezclas de saponinas obtenidas de la familia Aesculus varía y depende de la especie y el origen
15 del material vegetal. La composición química de la mezcla de saponinas derivada de semillas del castaño de indias (Aesculus hippocastanum L.) del árbol que crece principalmente en Europa y Norteamérica, sugerida por R. Tschesche en Liebig’s Ann. 669, 171 (1963) puede representarse por la siguiente fórmula:
Los extractos del castaño de indias se han reconocido por la tradición etnofarmacológica como un remedio para la
20 fiebre, edema y procesos hemorroidales. Los ensayos clínicos confirman que pueden usarse también en caso de insuficiencia venosa crónica y fragilidad de los vasos capilares (EMEA Comité de Productos Medicinales Herbales, Assessment Report on Aesculus hipocastanum L., semen, EMEA/HMPC/225304/2008, 1(2009)).
La β-escina se usa también como un ingrediente activo de numerosos preparados farmacéuticos que están disponibles en el mercado. Sin embargo, desde el punto de vista de la química médica, la β-escina que es una
25 mezcla compleja de muchas sustancias estructuralmente relacionadas no es un material prometedor para el desarrollo de la medicina moderna. Además, a pesar de los avances en la analítica moderna y las técnicas preparatorias, es muy difícil aislar los componentes individuales de la escina. Por consiguiente, la única forma realista de obtener y examinar miméticos individuales de la mezcla compleja de la escina natural es realizar la síntesis química y el análisis de dichos análogos recientemente diseñados.
30 El documento WO2005/051969 describe varios compuestos obtenidos de plantas de la especie Barringtonia que se derivan del barringtósido A y del barringtósido C como compuestos precursores que tienen especialmente un
sustituyente arabinopiranosilo en la posición 21 que puede sustituirse opcionalmente además con benzoilo, dibenzoilo, metilbutanoilo, metilbutirilo o tigloilo en las posiciones 3 o 4. De forma alternativa en la posición 21 hay sustituyentes de tigloilo, benzoilo o dibenzoilo. Dichos compuestos muestran propiedades analgésicas.
El documento WO2006/116656 describe composiciones que comprenden una saponina triterpenoidal, triterpenoide, compuesto triterpenoidal o sapongenina, que comprenden al menos dos grupos laterales seleccionados del grupo que consiste en grupos angeloilo, grupos trigloilo y grupos senecioilo, en donde los grupos laterales están unidos al carbono 21, 22 o/y 28 de la sapogenina triterpenoidal, triterpenoide, compuesto triterpenoidal u otras estructuras de sapongenina. Estas composiciones son útiles para inhibir el crecimiento de células tumorales, tratar la enfermedad de la vena varicosa, insuficiencia venosa, particularmente hemorroides o hinchazón de la pierna.
El documento WO2008/028060 describe composiciones farmacéuticas que comprenden saponina triterpenoide, triterpenoide, compuesto triterpenoide o sapogenina, que comprenden al menos dos grupos laterales seleccionados del grupo que consiste en grupos angeloilo, grupos tigloilo y grupos senecioilo, en donde los grupos laterales están unidos al carbono 21, 22 y/o 28 de sapogenina triterpenoide, triterpenoide, compuesto triterpenoide u otras estructuras de sapongenina. Estas composiciones son útiles para tratar cáncer bloqueando la migración, metástasis de células cancerígenas y el crecimiento de cánceres.
Los documentos WO-A-2012/009663 y DE-A-101 62 058 describen la protoescigenina y ésteres de la misma para el tratamiento de trastornos vasculares.
Todavía hay una necesidad de nuevos compuestos que estén relacionados de forma estructural con los componentes de la mezcla de saponina, que tendrían actividad análoga pero tendrían una estructura bien definida y que serían útiles como agentes activos para las medicinas modernas.
La presente invención proporciona dichos compuestos. Los inventores encontraron sorprendentemente que el derivado de protoescigenina recientemente sintetizado muestra propiedades ventajosas y puede ser útil como compuesto farmacéutico.
Tema de la invención
La invención proporciona un derivado de protoescigenina, específicamente 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol4-il-protoescigenina de fórmula (I)
y sus sales. En adelante, el compuesto de fórmula (I) se denomina como el compuesto de la invención o E-38.
La sal preferida del compuesto de fórmula (I) es sal sódica.
En otro aspecto, la invención proporciona además el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) que
comprende:
a) acoplamiento de 3,24;16,22-O,O-diisopropilideno-28-O-propargilprotoescigenina de fórmula (II)
con ácido 4-azidobenzoico de fórmula (III)
en presencia de cationes de cobre (I) generados in situ a partir de cationes de cobre (II) en tetrahidrofurano o sus mezclas con agua
b) aislamiento de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina de fórmula (IV)
de la mezcla de reacción, 10 c) purificación de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina,
d) preparación de disolución o suspensión de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,Odiisopropilidenoprotoescigenina en el disolvente seleccionado del grupo que contiene alcohol C1-C3 y acetona,
e) reacción con ácido orgánico o ácido inorgánico y obtención del compuesto de fórmula (I),
f) aislamiento del compuesto de fórmula (I),
15 g) purificación opcional del compuesto de fórmula (I) y/o transformación opcional del compuesto de fórmula (I) en su
sal.
Preferiblemente, los cationes de cobre (I) se generan in situ a partir de cationes de cobre (II) por reacción de
reducción usando ascorbato sódico. Preferiblemente, puede usarse CuSO4 como fuente de cationes de cobre (II).
La purificación de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina en la etapa c) se realiza preferiblemente por maceración de dicho compuesto en metanol en temperatura desde el intervalo de 15 a 40ºC, preferiblemente de 20 a 25ºC.
Preferiblemente, en la etapa d) el alcohol C1-C3 es metanol.
En otra realización preferida, en la etapa e) el ácido orgánico es ácido p-toluensulfónico. De forma alternativa, puede usarse ácido clorhídrico (HCl) como ácido inorgánico en la etapa e).
La etapa e) se lleva a cabo preferiblemente en temperatura desde el intervalo de 15 a 60ºC, más preferiblemente de 20 a 25ºC.
La purificación opcional en la etapa g) se lleva a cabo preferiblemente en MeOH, THF, acetona o mezclas de los mismos. En otra realización preferida la purificación opcional en la etapa g) puede llevarse a cabo por maceración del compuesto de fórmula (I) en acetona en temperatura desde el intervalo de 20 a 56ºC. En otra realización preferida la purificación opcional en la etapa g) puede llevarse a cabo disolviendo el compuesto de fórmula (I) en mezcla de tetrahidrofurano y metanol en temperatura desde el intervalo de 20 a 67ºC, enfriando la temperatura ambiente desde el intervalo de 15 a 30ºC), precipitando un sólido y filtrando el sólido.
La invención proporciona también el compuesto de la fórmula (I), o sus sales para usar como un medicamento.
La presente invención proporciona además el compuesto de fórmula (I), o sus sales para usar en un tratamiento de trastornos vasculares, en particular para tratar el trastorno seleccionado del grupo que incluye insuficiencia venosa, consecuencias de isquemia o isquemia/reperfusión muscular, edema, consecuencias patológicas de la presencia de fístulas arteriovenosas y malformaciones vasculares.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o sus sales y opcionalmente agentes auxiliares.
Según la invención, dicha composición farmacéutica se pretende para administración intravenosa, oral, rectal o transdérmica.
Preferiblemente, dicha composición farmacéutica comprende un agente activo adicional.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo derivado de protoescigenina de fórmula (I), que muestra propiedades farmacológicas ventajosas, especialmente con respecto a trastornos vasculares.
El compuesto según la invención puede usarse en forma libre o forma salina, especialmente sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, etc. Ejemplos de sales metálicas son sales de metal alcalino, tales como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio, o sales de metal alcalinotérreo tales como sal de magnesio y sal de calcio. Ejemplos de sales de amonio son sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Ejemplos de sales de adición de amina orgánica son sales con morfolina y piperidina.
Ruta de síntesis
El compuesto de la invención puede producirse por métodos de síntesis orgánica conocidos. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede producirse según el esquema 1 posterior
3,24;16,22-O,O-Diisopropilidenoprotoescigenina (6)
La preparación de la 3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina puede llevarse a cabo según el método descrito en la solicitud de patente internacional núm. PCT/PL2013/000174 (documento WO2014/104905). Este 5 documento se incorpora en esta memoria por referencia.
3,24;16,22-O,O-Diisopropilideno-28-O-propargilprotoescigenina (5)
La preparación de la 3,24;16,22-O,O-diisopropilideno-28-O-propargilprotoescigenina puede llevarse a cabo según el método descrito en la publicación por Jatczak K. et al, Cent. Eur. J. Chem., 2014, 12, 12, 1222-1231 y en la solicitud de patente polaca núm. P405376. Estos documentos se incorporan en esta memoria por referencia.
10 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina (3)
La síntesis de la 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-protoescigenina 3 puede llevarse a cabo según el método descrito anteriormente en la publicación de Gruza M. et al, Acta Pol. Pharm. – Drug Res. 2014, 71, 959-965.
Sin embargo, el método descrito en dicha publicación se basó en el procedimiento típico de acoplamiento de Huisgen (CuAAC). Dicho método de síntesis es insatisfactorio y no es adecuado para usar a gran escala. Es 15 problemático el aislamiento del ácido 3 en bruto a partir de la mezcla de reacción y su purificación por cromatografía.
Por lo tanto, los inventores desarrollaron un nuevo método en que la reacción se lleva a cabo en mezcla de terc-BuOH y agua, en contra de los iones de cobre (I) Cu+ generados in situ a partir de Cu+2 en la reacción de reducción que usa ascorbato sódico. Por ejemplo, puede usarse CuSO4 como fuente de cationes de cobre (II). Los inventores encontraron sorprendentemente que el proceso realizado en THF o sistema de THF/agua con CuSO4 en vez de
20 Cu(OAc)2 y ascorbato sódico, permite obtener ácido 3 en bruto en alto, por encima de 90%, rendimiento y pureza de 70-85% (HPLC).
La siguiente etapa del proceso es la etapa de purificación del compuesto aislado. El ácido 3 en bruto se purifica por maceración en metanol. El proceso de maceración puede llevarse a cabo a temperatura ambiente (15-40ºC) durante 1 a 6 h. Los inventores observaron que los mejores resultados se obtuvieron cuando la maceración en metanol se
25 lleva a cabo a temperatura ambiente (20-25ºC) durante 2,5-3,5 h. Realizar este proceso en metanol caliente provoca la descomposición del ácido 3 en bruto en una mezcla de productos.
Después de la purificación se filtran los sólidos, se lavan con metanol frío y se secan.
Realizar la preparación del ácido 3 en bruto de la manera descrita con la etapa de purificación da un producto de pureza por encima de 90% (95-97%) en 75-85% de rendimiento.
28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-protoescigenina (2) (el compuesto de la invención, el compuesto de fórmula I)
El compuesto 2 puede obtenerse escindiendo grupos isopropilideno en ácido 3 en condiciones ácidas. En general, el método incluye la preparación de la disolución o suspensión del ácido 3 en un disolvente orgánico (alcohol C1-C3, por ejemplo metanol o etanol; o acetona) y la adición de ácido orgánico o inorgánico (por ejemplo ácido ptoluensulfónico (pTSA) o ácido clorhídrico (HCl)). Esta etapa puede llevarse a cabo a un intervalo de temperatura de 15 a 60ºC.
La variante más eficiente del proceso incluía tratar la suspensión del compuesto 3 en metanol con ácido ptoluensulfónico a temperatura ambiente (20-25ºC). El ácido 2 en bruto se obtuvo en 86-90% de rendimiento de 9098% de pureza (HPLC).
El ácido 2 en bruto aislado puede purificarse en metanol (MeOH), tetrahidrofurano (THF), acetona o en mezclas de los mismos. Los mejores resultados se obtuvieron por los inventores, cuando la etapa de purificación se llevó a cabo por maceración en acetona (20-56ºC), o por cristalización a partir de la mezcla de THF-MeOH en reflujo (20-67ºC), dando ácido 2 en bruto puro en 78-86% de rendimiento de pureza por encima de 98,5% (HPLC). En la siguiente etapa la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente (15-30ºC) y los sólidos pueden precipitarse y filtrarse.
Sal sódica de 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-protoescigenina (1) (el compuesto de la invención, sal del compuesto de fórmula I)
El ácido 2 puede convertirse en la sal sódica 1, por reacción del ácido 2 e hidróxido sódico o alcoholato sódico en alcohol. Los inventores han encontrado que lo más eficiente era añadir igual cantidad de metanolato sódico a la suspensión de ácido 2 en etanol (EtOH) a temperatura ambiente. La sal sódica 1 formada puede entonces filtrarse, lavarse con etanol frío y secarse. El análisis de HPLC confirmó la alta pureza del material obtenido (por encima de 98,7%, normalmente por encima de 99,5%).
Administración y formulaciones farmacéuticas
Como se muestra a continuación en los Ejemplos, el compuesto de la invención muestra interesantes propiedades farmacológicas. Además, no muestra toxicidad y por lo tanto es un candidato prometedor para un compuesto farmacéutico.
El compuesto de la invención puede usarse en el tratamiento de un trastorno, es decir, con el propósito de curar un trastorno, aunque también con el propósito de la prevención (como profiláctico), control, mejora o alivio de cualquier síntoma del proceso tratado.
El compuesto de la invención puede ser normalmente sujeto de administración mediante cualquier ruta convencional disponible en la técnica. Las rutas típicas incluyen administración entérica (por ejemplo, oral, sublingual, bucal, nasal, rectal, etc.), parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracardiaca, intradérmica intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular, etc.) o tópica (por ejemplo, bucal, intranasal, rectal, intravaginal, oftálmica, transdérmica, por inhalación, etc.). Las rutas preferidas de administración incluyen intravenosa, oral, rectal o transdérmica.
El compuesto de la invención puede administrarse en forma de composiciones que comprenden el compuesto activo
o bien como un compuesto libre o, por ejemplo una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Las dosis del compuesto de la invención en las composiciones farmacéuticas o veterinarias pueden variarse par así obtener una cantidad del compuesto de la invención que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la gravedad del proceso a tratar y el proceso e historial médico previo del paciente a tratar.
Además del compuesto de la invención, la composición farmacéutica puede contener además al menos un componente adicional típico para la forma de dosificación seleccionada, que facilita el procesado del compuesto de la invención en unas composiciones farmacéuticas. Dichos componentes adicionales incluyen diluyentes, excipientes, vehículos u otro agente auxiliar adecuado, por ejemplo, cargas (tales como azúcares, preparados de celulosa, fosfatos de calcio, etc.), aglutinantes (tales como almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.), agentes disgregantes (almidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico, etc.), acondicionadores de flujo, lubricantes (tales como talco, ácido esteárico y sus sales, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, etc.), deslizantes, edulcorantes, fragancias, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, solubilizantes, agentes osmóticos, tampones, antioxidantes, etc. El experto será capaz de seleccionar el agente auxiliar apropiado para la forma de dosificación específica.
La composición farmacéutica de la presente invención prevista para administración parenteral por inyección o infusión, por ejemplo, para administración intravenosa, incluyen de forma adecuada disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, además de polvos estériles para la reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso. Dichas composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas, recubiertos o no recubiertos, además de disoluciones, suspensiones y polvos, granulados y similares, usados para prepararlos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal pueden estar presentes por ejemplo, en forma de supositorios o cápsulas rectales.
Ejemplos de composición farmacéutica útil para la administración tópica, por ejemplo, transdérmica, incluyen lociones, emulsiones, cremas, geles, pastas, polvos, espumas, pintalabios, gotas, pulverizados, disoluciones y suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse en una manera que se conoce bien en la técnica. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de las actuales invenciones pueden prepararse por medio de procesos convencionales de mezcla, granulado, formación de grageas, disolución y liofilizado. La selección del proceso apropiado dependerá de la forma de dosificación objetivo.
El nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 33 mg por kg de peso corporal del paciente por día particularmente 0,1, 0,5, 1,0, 1,7, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 33,0, mg por kg de peso corporal del paciente por día, que puede administrarse en dosis individuales o múltiples.
En caso de administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01-100% del ingrediente activo con respecto al peso total de la composición.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos por día. El régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
El compuesto de la invención puede administrarse solo o en combinación con otros agentes activos. Dichos agentes activos adicionales incluyen por ejemplo otros medicamentos para tratar los trastornos vasculares o medicamentos para tratar procesos que están asociados con o inducidos por trastornos vasculares. Ejemplos de dichos medicamentos incluyen agentes usados en el tratamiento de venas varicosas, por ejemplo, fármacos flebotrópicos, medicamentos usados en caso de insuficiencia venosa crónica (llagas), por ejemplo antibióticos tópicos, fármacos deshidratantes. El compuesto de la invención puede usarse también en combinación con enzimas (limpieza tópica de heridas), terapia de compresión y administración de agentes esclerosantes en el lumen de las venas varicosas.
El compuesto de la invención puede administrarse a seres humanos pero también es adecuado para usarse como un agente veterinario, por ejemplo, compuesto activo veterinario, por ejemplo, en la profilaxis y en el tratamiento de trastornos vasculares en animales, incluyendo animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, etc.) además de mascotas (por ejemplo, perros, gatos, ratones, hámsteres, ratas, conejos, cobayas, etc.).
Para el uso de compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario, la dosis variará, por supuesto, dependiendo del tamaño y edad del animal y el efecto deseado. Los compuestos de la invención usados como veterinarios pueden administrarse en el agua de beber o en el pienso, aunque también oralmente o parenteralmente, por ejemplo en forma de composiciones orales o parenterales.
Los datos obtenidos a partir de los experimentos realizados indican que el uso del compuesto de la invención puede ser efectivo en el tratamiento de los trastornos vasculares. En particular, el grupo de trastornos vasculares incluyen, sin limitación, insuficiencia venosa, edema, consecuencias patológicas de la presencia de fístulas arteriovenosas tales como síndrome de Parkes Weber y malformaciones vasculares. La insuficiencia venosa crónica es una preocupación principal para la salud humana, que afecta a una proporción significativa de adultos (aproximadamente 40% de la población total). Los síntomas más comunes es la formación de venas varicosas en las extremidades inferiores, telangiectasia (es decir, arañas vasculares). En etapas más avanzadas la insuficiencia venosa crónica lleva a la formación crónica de úlceras, cambios en la piel – por ejemplo lipidermatosclerosis. La alta incidencia y relevancia de la enfermedad venosa crónica tiene un considerable impacto en el cuidado de la salud. El coste de tratar pacientes con úlceras venosas crónicas por año en los Estados Unidos se estima que sobrepasa los 3 billones de dólares estadounidenses por año.
Además, los datos experimentales muestran que el compuesto de la invención puede usarse para el tratamiento de las consecuencias de la isquemia o isquemia/reperfusión en los músculos.
El compuesto de la invención puede ser efectivo también en la reducción del edema inducido por trastornos que llevan a presión venosa aumentada, por ejemplo, el edema de la extremidad superior en el caso de trombosis de la vena subclavia (síndrome de Paget-Schroetter) o síndrome post-trombótico en las extremidades inferiores.
Además, el compuesto de la invención puede proporcionar efectos beneficiosos en la prevención de consecuencias patológicas de la presencia de fístulas arteriovenosas localizadas en las extremidades inferiores, que provoca la hipertensión venosa y la isquemia periférica. Los datos obtenidos en los experimentos realizados muestran que el compuesto de la invención provoca la inhibición de la hipertrofia patológica de la extremidad (incluyendo la reducción en el crecimiento óseo, una reducción en el crecimiento de la extremidad, una reducción en el crecimiento muscular). Una de las enfermedades en que se observa el crecimiento anormal de la extremidad provocado por fístulas venosas arteriovenosas, es el síndrome de Parkes-Weber. Los datos experimentales obtenidos sugieren que el uso del compuesto de la invención puede inhibir la hipertrofia y la operación anormal de la extremidad.
El síndrome de Parkes Weber (SPW) mencionado anteriormente es un ejemplo de unos trastornos vasculares en caso de que no haya un tratamiento eficaz disponible en el momento. Este síndrome se ha descrito en 1907, se caracteriza por venas varicosas, extremidades alargadas y presencia de fístulas arteriovenosas (FAV). La existencia de FAV distingue el síndrome de PW del síndrome de Klippel-Trenaunay, conocido además como la malformación capilar-linfática-venosa, MCLV. Los síntomas del SPW son congénitos y se presentan en el nacimiento. Las anomalías vasculares afectan a múltiples extremidades, menos a menudo al tronco. Las malformaciones capilares, que forman patrones geográficos, se sitúan normalmente en el lado lateral de la extremidad, las nalgas o el tronco. Las venas colocadas de forma lateral adicionales aparecen a una mayor edad, lo que puede ser una consecuencia de anomalías venosas e insuficiencia del sistema venoso profundo. Las malformaciones venosas en el síndrome de PW probablemente resultan por mutaciones en el gen RASA1, que afecta al desarrollo normal del sistema vascular. En el 50% de los casos la hipoplasia del sistema linfático también está presente y se manifiesta por edema linfático y macricitosis linfática aislada.
El sobrecrecimiento de una extremidad está presente en el nacimiento, mientras, el sobrecrecimiento axial puede aumentarse mientras se crece. En algunos casos la extremidad inferior puede acortarse y la mano o pie contralateral puede agrandarse debido a alto contenido de tejido adiposo, en algunos casos sin manchas en la piel relacionadas con malformaciones capilares. Cuando se afecta la pelvis, a menudo como resultado de malformaciones en la extremidad inferior, el síndrome de PW puede ser asintomático. Como una consecuencia de la fuga arteriovenosa, el síndrome de PW puede llevar a fallo del sistema cardiaco o a la isquemia de la extremidad.
El tratamiento de pacientes con síndrome de PW es principalmente sintomático. La terapia de compresión (vendajes y medias) y los masajes se usan para reducir los síntomas de la insuficiencia venosa crónica y el edema linfático. Cuando se recomienda, se realizan procedimientos intravasculares y quirúrgicos. El tratamiento quirúrgico es difícil y a veces necesita varios procedimientos intravasculares, tales como embolización, escleroterapia u operaciones abiertas clásicas – ligadura de la fístula arteriovenosa. En los casos graves de extremidades isquémicas, la amputación es la única terapia.
El uso del compuesto de la invención puede además ser beneficioso en otros síndromes asociados con las malformaciones vasculares, en que se observa un aumento en la presión venosa como un resultado de la desviación arterio-venosa aumentada.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar los trastornos vasculares que incluyen, aunque no están limitados a, procesos tales como insuficiencia venosa, consecuencias de isquemia o isquemia/reperfusión de los músculos, edema, por ejemplo edema inducido por trastornos que llevan a presión venosa aumentada, consecuencias patológicas de la presencia de fístulas arteriovenosas situadas en las extremidades inferiores tales como síndrome de Parkes Weber y malformaciones vasculares.
Ventajas de la invención
El compuesto de la invención muestra propiedades farmacológicas, que son similares a aquellas características para la β-escina y extractos de castañas de indias, pero al contrario que esas sustancias tiene una estructura bien definida y puede prepararse en forma repetible por ejemplo según el método descrito en los ejemplos.
Además, como se muestra en los ejemplos, el compuesto de la invención no tiene propiedades tóxicas y muestra prometedoras características biológicas.
En consecuencia, es un prometedor candidato para medicamento, especialmente para tratar y prevenir los trastornos vasculares.
Descripción de las figuras
La Fig. 1A muestra los resultados de las medidas de la circunferencia del muslo de las patas traseras de ratas en el grupo de control y experimental.
La Fig. 1B muestra las diferencias entre las medidas de la circunferencia del muslo para las patas traseras derecha e izquierda de ratas en los grupos de control y experimental.
La Fig. 2A muestra los resultados de medidas del peso del músculo EDL en el grupo de control y experimental. Los datos se expresan como ‰ de peso corporal del animal, es decir, según la siguiente fórmula: peso del músculo [mg] x 100/peso corporal [g].
La Fig. 2B muestra las diferencias entre las medidas del peso del músculo EDL (expresadas como ‰ de peso corporal del animal) para las patas traseras derecha e izquierda de ratas en los grupos de control y experimental.
La Fig. 3A muestra los resultados de las medidas del peso del músculo SOL en el grupo de control y experimental. Los datos se expresan como ‰ de peso corporal del animal, es decir, según la siguiente fórmula: peso del músculo [mg] x 100/peso corporal [g].
La Fig. 3B muestra diferencias entre las medidas de peso del músculo SOL (expresado como ‰ del peso corporal del animal) para las patas traseras derecha e izquierda de ratas en los grupos de control y experimental.
La Fig. 4 muestra las diferencias entre las medidas de longitud del hueso femoral para las patas traseras derecha e izquierda de las ratas en los grupos de control y experimental.
La Fig. 5A, la Fig. 5B y la Fig. 5C muestran los resultados del análisis bioquímico de las muestras de sangre recogidas de las ratas.
La Fig. 6A muestra la relación de la permeabilidad de HUVEC en un experimento in vitro
La Fig. 6B muestra la relación de la migración de HUVEC en un experimento in vitro
La Fig. 7 muestra el espectro IR grabado para 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-protoescigenina
La Fig. 8 muestra el espectro IR grabado para la sal sódica de 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilprotoescigenina
Ejemplos
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención y no se van a construir para ser limitaciones de ella.
Ejemplo 1 Síntesis
Los materiales, disolventes y reactivos usados en las síntesis posteriores eran de origen comercial.
La pureza de los compuestos examinados se determinó usando métodos de HPLC/UHPLC con el sistema de
cromatografía UltiMateTM 3000RS UHPLC (Dionex Corporation, 1228 Titan Way, Sunnyvale, CA 94085, EE.UU.),
equipado con automuestreador y detector DAD 3000RS.
Método A (UHPLC): La cromatografía se realizó en una columna Acquity C18 BEH (1,7 µm, 100 mm x 2,1 mm de
d.i., Waters) mantenida a 30ºC usando elución en gradiente con acetato de amonio 10 mM en agua purificada como
disolvente A y acetonitrilo como disolvente B. El caudal se ajustó a 0,5 ml min-1 .
Método B (HPLC): La cromatografía se realizó en una columna Kinetex XB C18 (2,6 µm, 150 mm x 4,6 mm de d.i.,
Phenomenex) mantenida a 50ºC usando elución en gradiente con acetato de amonio 10 mM en agua purificada
como disolvente A y metanol como disolvente B. El caudal se ajustó a 1,5 ml min-1 .
Las separaciones de TLC se realizaron en TLC de gel de sílice 60 F254 en láminas de alúmina (Merck). La
visualización se realizó por luz UV (254 y/o 365 nm) y usando tinción de cerio-molibdato.
La rotación específica se calculó a partir de una medida de rotación óptica realizada en el Polarímetro PERKIN
ELMER 341 a longitud de onda de 589 nm (lámpara de sodio), a 20ºC.
Las medidas de calorimetría de barrido diferencial (DSC) se realizaron por medio de la DSC822 con IntraCooler
(Mettler Toledo) con los siguientes parámetros:
Cápsula de aluminio de 40 µL; atmósfera de N2, 60 ml/min;
Medida: calentamiento de 25 a 350ºC a 10ºC/min;
Preparación de la muestra: muestras pesadas con exactitud (5-7 mg) se envasaron en la cápsula de aluminio con el
tapón perforado.
Los espectros de 1H y 13C RMN se grabaron en disoluciones de DMSO-d6 con un espectrómetro Varian-NMRvnmrs600 (a 298 K) equipado con una cabeza de sonda indirecta PFG Auto XID 600 MHz (1H/15N-31P 5 mm). Se
usaron condiciones experimentales estándar y los programas Varian estándar (ChemPack 4.1). Los desplazamientos químicos de 1H y 13C RMN se dan respecto a la señal de TMS a 0,0 ppm. La concentración de las disoluciones usadas para las medidas fue de aproximadamente 20-30 mg de compuestos en 0,6 cm3 de DMSO deuterado (DMSO-d6). Abreviaturas usadas: s – singlete, d – duplete, t – triplete, m – multiplete, ov-ov – señales solapadas. No se presentan integrales debido al solapamiento de las señales en la mayoría de casos (los desplazamientos químicos de 1H RMN para todos los compuestos estudiados se dan como los valores del centro de los multipletes leídos desde experimentos 1H-13C g-HSQC).
Los espectros de masas se grabaron en un espectrómetro MaldiSYNAPT G2-S HDMS (Waters) por medio de ionización por electropulverizado (ESI-MS).
Los espectros IR se grabaron en el espectrómetro Thermo Scientific Nicolet iS10 en el intervalo de 4000 – 400 cm-1 , con resolución espectral de 4 cm-1. Las muestras se midieron en granulados de KBr.
Las referencias numéricas de los compuestos en las síntesis se toman del Esquema 1.
Ejemplo 1A: 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina (3)
Se prepararon dos disoluciones justo antes del uso: disolución A – 2,40 g de CuSO4·5H2O en 45 ml de agua desgasificada, y la disolución B: 4,55 g de ascorbato sódico en 45 ml de agua desgasificada. Se disolvieron éter 5 (15,0 g, 24,0 mmoles) y ácido 4-azidobenzoico 4 (4,14 g, 25,4 mmoles) en THF desgasificado (270 ml). Después se añadieron la disolución A (CuSO4·5H2O, 25 ml) y la disolución B (ascorbato sódico, 25 ml). La mezcla de reacción se volvió marrón inmediatamente, y después turbia. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadieron partes adicionales de disolución A (10 ml) y disolución B (10 ml). Después de las siguientes 3 horas el TLC de control (CHCl3-MeOH, 9:1, RF del producto = 0,34) indicó el agotamiento completo del sustrato. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (150 ml) y agua (500 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa al 5% de NaHCO3 (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la concentración, se obtuvo el sólido en bruto 3 (23,1 g). El ácido 3 en bruto se suspendió en metanol (MeOH) (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se filtró, se lavó con MeOH frío y se secó para dar ácido 3 (rendimiento 14,8 g, 85,9%, HPLC 96,39%).
TLC: RF = 0,34 (CHCl3-MeOH 9:1); 0,40 (CH2Cl2-MeOH 85:15);
[α]20D = +8,55 (c 1,0, THF);
Pf (DSC) 184,4ºC (cristalizado a partir de THF);
1H RMN (600 Hz, DMSO-d6), δ (ppm): 13,20 (bs, 1H, COOH), 9,04 (s, 1H); 8,14 (BB’ J = 8,8 Hz, 2H, fenilo); 8,10 (AA’, J = 8,7 Hz, 2H, fenilo); 4,85 (bs, 1H); 4,77 (d, J = 12,8 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H); 4,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 3,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 3,79 (d, J = 12,3 Hz, 1H); 3,68 (dd, J = 4,6, 9,2 Hz, 1H); 3,36-3,26 (m, ov, 4H); 3,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 3,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H); 2,40 (dd, J = 3,1, 14,2 Hz, 1H, H18); 1,89-1,75 (m, ov, 5H); 1,56-1,38 (m, ov, 7H); 1,35 (s, 3H, CH3); 1,30 (s, 3H, CH3); 1,28 (s, 3H, CH3); 1,23 (s, 3H, CH3), 1,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 1,06 (s, 3H, CH3); 1,04 (s, 3H, CH3); 0,92 (s, 3H, CH3); 0,88-0,85 (m, 1H); 0,77 (s, ov, 3H, CH3); 0,75 (m, ov, 1H); 0,61 (s, 3H, CH3); 0,53 (s, 3H, CH3).
13C RMN (150 Hz, DMSO-d6), δ (ppm): 166,3 (CO, COOH); 144,8 (CIV triazol); 139,9; 139,5; 131,1 (fenilo); 130,5 (fenilo); 122,7; 121,8; 119,3; 98,3; 97,7; 75,9; 75,6; 72,7; 69,7; 68,4; 62,7; 62,6; 52,8; 46,6; 44,2; 43,0; 41,0; 40,8; 39,6; 36,7; 35,7; 35,5; 35,4; 35,1; 31,9; 30,33; 30,16; 28,1; 27,8; 25,6; 25,2; 24,2; 24,0; 22,4; 18,0; 17,8; 17,4; 16,2.
HRMS (ESI): calculado para C46H65N3O8Na [M+Na]+ m/z: 810,4669 encontrado m/z: 810,4673.
Ejemplo 1B: 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-protoescigenina (2) (el compuesto de la invención, el compuesto de fórmula I)
El ácido 3 (11,36 g, 14,42 mmoles) se suspendió en MeOH (150 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (120 mg) y los sólidos se disolvieron en pocos minutos. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas y se formó el precipitado. Después de enfriar a temperatura ambiente el sólido se filtró y se lavó con MeOH frío, para dar el ácido 2 (rendimiento 8,81 g, 86,3%, HPLC 98,5%).
El ácido 3 (500 mg) se disolvió en la mezcla de THF (20 ml) y MeOH (3 ml) a temperatura de reflujo. Después se destilaron 8+10 ml de disolvente, y la disolución se dejó enfriar toda la noche. El sólido formado se filtró y se secó para dar ácido 3 (rendimiento 394 mg, 78,8%, HPLC 99,21%).
[α]20D = -0,5 (c 1,0, DMSO);
1H RMN (600 Hz, DMSO-d6), δ [ppm]: 13,21 (bs, 1H, COOH); 8,87 (s, 1H, CH triazol); 8,13 (BB’, 2H, fenilo); 8,08 (AA’, 2H, fenilo); 5,12 (m, 1H, H12); 4,92 (m, 1H, probablemente OH a C3); 4,72 y 4,47 (2xd, J = 13,1 Hz, OCH2
triazol); 4,27 (d, J = 4,4 Hz, probablemente OH a C16); 3,91 (m, 1H, H16), 3,80-3,70 (m de solapamiento, 3H, H21, H22 y uno de los protones H24); 3,18 (m, 1H, uno de los protones H24); 3,12-3,08 (d, J = 8,5 Hz y m de solapamiento, 2H, H3 y uno de los protones H28); 2,84 (d, J = 8,5 Hz, uno de los protones H28); 2,46 (dd, J = 4,0, 14,3 Hz, H18); 2,32 (t, J = 13,2 Hz, uno de los protones H19); 1,62 (m, 1H, uno de los protones H11); 1,54-1,30 (varios m de solapamiento, 7H, uno de los protones H11, ambos H2, uno de los protones H10, uno de los protones H15, uno de los protones H9, uno de los protones H1 y H7); 1,27 (s, 3H, CH3-27); 1,20-1,08 (m de solapamiento, 3H, uno de los protones H10, uno de los protones H15 y uno de los protones H9); 1,03 (s, 3H, CH3-23); 0,92 (dd, J = 4,4, 12,6 Hz, uno de los protones H19); 0,84 (2 x s, 6H, CH3-29 y CH3-30); 0,81 (m de solapamiento, uno de los protones H1); 0,64 (d, J = 12,0 Hz); 0,46 (s, 3H, CH3-25); 0,36 (s, 3H, CH3-26).
13C RMN (150 Hz, DMSO-d6); δ (ppm): 166,4 (CO, COOH); 145,5 (CIV triazol); 142,6 (C13); 139,5 (CIV fenilo); 131,1 (2C, CH, fenilo); 130,5 (CIV fenilo); 122,1 (CH, triazol); 121,9 (C12); 119,3 (2C, CH, fenilo); 78,5 (C3); 76,9 (C21); 71,8 (C22); 70,7 (C28); 66,9 (C16); 63,3 (OCH2-triazol); 62,9 (C24); 55,2 (C5); 46,9 (C19); 46,1 (C7); 46,0 (C17); 42,0 (C4); 40,6 (C14); 39,2 (C18); 38,9 (C8); 38,1 (C1); 36,0 (C6); 35,4 (C20); 33,4 (C15); 32,6 (C9); 29,9 (C30); 27,1 (C2); 26,6 (C27); 23,0 (C11); 22,8 (C23); 18,8 (C29); 18,4 (C10); 15,7 (C26); 15,1 (C25).
HRMS (ESI): calculado para C40H57N3O8Na [M+Na]+ m/z: 730,4043 encontrado m/z: 730,4044.
P.f. (DSC) 281ºC
IR (KBr) el espectro grabado para el ácido 2 se presenta en la Fig. 7.
Ejemplo 1C Sal sódica de 28-O-{[1-(4-carboxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-protoescigenina (1) (el compuesto de la invención, sal del compuesto de fórmula I)
El ácido 2 (8,15 g, 11,51 mmoles) se suspendió en etanol (EtOH) (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añadió metanolato sódico (1,60 g) y una parte adicional de EtOH (100 ml). Los sólidos se disolvieron en menos de 15 minutos y después comenzó a formarse un nuevo sólido. La reacción se agitó a 65ºC durante 1,5 h y se dejó enfriar toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con EtOH frío (2x25 ml) y se secó para dar la sal sódica 1 (rendimiento 9,31 g, 98,9%, HPLC 99,5%).
La sal 1 (962 mg) se disolvió en MeOH (25 ml) a 45ºC (baño de agua). La disolución se filtró a través de un papel de filtro. Se añadió EtOH a la disolución y los disolventes se evaporaron a presión reducida. Se añadió EtOH (20 ml) al residuo y la suspensión formada se agitó durante 30 minutos, después se filtró, se lavó con EtOH frío y se secó. La sal sódica 1 sólida se formó (rendimiento 787 mg, 81,8%, HPLC 99,61%).
[α]20D = +7,6 (c 1,0, MeOH);
P.f. (DSC) 253ºC
IR (KBr) el espectro grabado para la sal sódica 1 se presenta en la Fig. 8.
Ejemplo 2
Preparados farmacéuticos que comprenden el compuesto de la invención
Ejemplo 2A: Composiciones farmacéuticas en forma de unas suspensiones que contienen compuesto de la invención a 10 mg/ml de concentración.
Composición 1
- Componentes
- Cantidad [g/L]
- Compuesto de la invención
- 10
- Propilenglicol
- 150
- Citrato sódico
- 1,65
- Ácido cítrico
- 0,10
- Sal sódica de carboximetilcelulosa
- 5,0
- Polisorbato 80
- 1,50
- Sacarina
- 1,50
- Metilparabeno
- 2,0
- Propilparabeno
- 0,20
- Aroma
- 1,50
- Agua purificada
- Añadir 1 l
Composición 2
- Componentes
- Cantidad [g/L]
- Compuesto de la invención
- 10
- Glicerina
- 100
- Sorbitol
- 100
- Polisorbato 80
- 0,30
- Goma de xantano
- 2,20
- Benzoato sódico
- 2,00
- Citrato sódico
- 0,60
- Sacarosa
- 50,0
- Aroma
- 1,0
- Agua purificada
- Añadir 1 l
Composición 3
- Componentes
- Cantidad [g/L]
- Compuesto de la invención
- 10
- Carbopol 974 P
- 30,0
- Sacarosa
- 80,0
- Glicerina
- 120,0
- Hidróxido sódico
- 2,0
- Alcohol bencílico
- 5,0
- Aroma
- 1,50
- Agua purificada
- Añadir 1 l
Ejemplo 2A: Composiciones farmacéuticas en forma de jarabes que contienen el compuesto de la invención a 10 mg/ml de concentración
Composición 4
- Componentes
- Cantidad [g/L]
- Compuesto de la invención
- 10
- Hidroxietilcelulosa
- 15,0
- Citrato sódico
- 0,90
- Ácido cítrico
- 2,80
- Sorbato de potasio
- 1,2
- Sacarato sódico
- 2,0
- Propilenglicol
- 25,0
- Alcohol etílico
- 15,0
- Metilparabeno
- 0,80
- Propilparabeno
- 0,20
- Aromas
- 1,50
- Agua purificada
- Añadir 1 l
Composición 5
- Componentes
- Cantidad [g/L]
- Compuesto de la invención
- 10
- Sacarosa
- 250,0
- Glicerina
- 50,0
- Benzoato sódico
- 2,0
- Ácido cítrico
- 2,50
- Aromas
- 1,50
- Agua purificada
- Añadir 1 l
Composición 6
- Componentes
- Cantidad [g/L]
- Compuesto de la invención
- 10
- Sorbitol
- 320,0
- Propilenglicol
- 80,0
- Citrato sódico
- 1,65
- Ácido cítrico
- 0,10
- Sorbato de potasio
- 1,2
- Aromas
- 1,50
- Agua purificada
- Añadir 1 l
Ejemplo 3. Experimentos biológicos
5 Materiales
Los experimentos posteriores se realizaron en ratas Wistar macho, a la edad de 8-10 semanas, divididas en dos grupos: el grupo experimental con fístula arterio-venosa lado a lado creada quirúrgicamente entre vasos femorales comunes (n=23) y el grupo de control de animales no operados (n=10). El experimento fue aprobado por la Comisión de Bioética local para experimentos en animales, Varsovia 02-091, Żwirki i Wigury 61 (resoluciones núms. 11/2009
10 fechada el 23 de junio de 2009 y 46/12 fechada el 25 de septiembre de 2012).
Grupo experimental
Las ratas en el grupo experimental se dividieron en dos sub-grupos, que no recibían tratamiento (n=14) y que recibían el compuesto de la invención (n=9). Cada animal se sometió a las siguientes operaciones quirúrgicas.
Patas traseras izquierdas
15 Después de la inducción de anestesia general se realizó una incisión longitudinal en la piel justo debajo del ligamento inguinal. Los vasos femorales comunes se diseccionaron de los tejidos circundantes cerca del orificio de los vasos epigástricos superiores. Después de la aplicación de grapas micro-vasculares en los vasos femorales comunes se realizaron incisiones longitudinales de 2 mm ± 0,1 mm de largo en el lado antero-lateral de la vena y el lado antero-medial de la arteria. Después se realizó la anastomosis lado a lado entre los vasos femorales comunes
20 para crear la fístula arteriovenosa (sutura monofilamento no absorbible 10/0). Posteriormente se quitaron las grapas micro-vasculares y se comprobó la permeabilidad de la fístula arteriovenosa y se alcanzó la hemostasia. Para evitar el edema pulmonar, se limitó el aumento de entrada de sangre a la vena cava inferior mediante la aplicación de ligadura no absorbible de 0,9 mm de diámetro interno. El lumen venoso resultante correspondió a aproximadamente 80-90% del lumen venoso inicial. Después el tejido subcutáneo y la piel se suturaron con sutura absorbible.
25 El procedimiento anterior da por resultado la obtención de un modelo animal del síndrome de Parkes Weber, descrito en la solicitud de patente europea EP14001527.
En adelante, estas patas se denominan como patas AVF.
Patas traseras derechas
La operación de la pata trasera derecha (pata de control) incluyó incisión en la piel, disección de los vasos femorales
comunes y sutura subcutánea y de la piel (sutura absorbible).
En adelante, estas patas se denominan como patas operadas en simulación.
Grupo de control
Las ratas en el grupo de control se dividieron también en dos sub-grupos, que no recibieron tratamiento (n=6) y que
recibieron el compuesto de la invención (n=4). Estos animales no se sometieron a ningún procedimiento quirúrgico.
Procedimiento experimental
A todas las ratas que tomaron parte en el experimento se les dio acceso ad libitum a la comida y el agua.
Los animales se alimentaron durante 1 semana, después se realizaron los procedimientos quirúrgicos. Después de
la operación, los animales se alimentaron y se trataron con el compuesto de la invención.
Las ratas en los sub-grupos que recibieron el compuesto de la invención se trataron durante 4 semanas con el
compuesto de la invención (E-38) en forma de sal sódica (10 mg/ml, 13,7 mM) administrado por alimentación
forzada oral.
Después de 4 semanas, las ratas se han sacrificado y se han realizado medidas.
Las ratas no operadas se alimentaron durante todo el experimento.
Las muestras de sangre para análisis de suero se recogieron antes de que los animales se sacrificaran.
El análisis bioquímico de las muestras de sangre se realizó usando el analizador bioquímico Cobas 6000 (Roche).
Ejemplo 3A
Medidas de circunferencia del muslo, peso del músculo, longitud del hueso femoral
Los animales en los grupos de control y experimental se prepararon según el método descrito anteriormente. La fase
de medida se ha realizado después de la fase de tratamiento de 4 semanas.
Después de la eutanasia se realizaron medidas de la circunferencia del muslo de las patas de los animales de los
grupos experimental y de control. El músculo sóleo (SOL) y el músculo extensor largo de los dedos (EDL) se
diseccionaron desde la parte posterior de la pata trasera, se extirparon y se pesaron. Los huesos femorales se
extirparon y se midió su longitud con un recortador de lonchas electrónico.
Análisis estadístico
Los resultados se expresaron como medias aritméticas y errores estándar de la media (EEM). El análisis estadístico
se realizó usando la prueba t (GraphPad Prism v. 6.01). Las diferencias a p < 0,05 se consideraron estadísticamente
significativas.
La Fig. 1A, Fig. 1B, Fig. 2A, Fig. 2B, Fig. 3A, Fig. 3B, Fig. 4 muestran los datos obtenidos para las medidas de la
circunferencia de la pata, peso de los músculos EDL y SOL para el grupo de control y experimental.
En las figuras 1A, 2A y 3A las marcas:
“control derecha” y “control izquierda” se refiere a la pata trasera, derecha o izquierda, de la rata en el grupo de
control que no recibe tratamiento, respectivamente,
“control derecha E-38” y “control izquierda E-38” se refiere a la pata trasera, derecha o izquierda, de la rata en el
grupo de control que recibe el compuesto de la invención, respectivamente,
“operada en simulación” se refiere a la pata trasera derecha de la rata en el grupo experimental que no recibe
tratamiento,
“AVF” se refiere a la pata trasera izquierda de la rata en el grupo experimental que no recibe tratamiento,
“operada en simulación E-38” se refiere a la pata trasera derecha de la rata en el grupo experimental que recibe el
compuesto de la invención, y
“AVF E-38” se refiere a la pata trasera izquierda de la rata en el grupo experimental que recibe el compuesto de la invención.
En las figuras 1B, 2B, 3B, 4, 5A y 5B, las marcas:
“animales de control” se refiere a las ratas en el grupo de control que no reciben tratamiento,
“animales de control E-38” se refiere a ratas en el grupo de control que reciben el compuesto de la invención,
“animales AVF” se refiere a las ratas en el grupo experimental que no reciben tratamiento, y
“animales AVF E-38” se refiere a las ratas en el grupo experimental que reciben el compuesto de la invención.
Las barras mostradas en la Fig. 1B, Fig. 2B, Fig. 3B y Fig. 4 representan las diferencias entre la circunferencia del muslo, peso del músculo EDL, peso del músculo SOL y la longitud del hueso femoral, respectivamente, en ratas de control y experimentales (es decir, el valor medido para la pata derecha restado del valor para la pata derecha).
Los datos presentados en la Fig. 1A, Fig. 1B, Fig. 2A, Fig. 2B, Fig. 3A, Fig. 3B y Fig. 4 muestran que el tratamiento con el compuesto de la invención en el grupo de control tiene una influencia significativa en los parámetros medidos. En el grupo no tratado experimental, las medidas muestran que la creación de la fístula arteriovenosa (patas AVF) provoca un dramático aumento de los parámetros analizados. Un aumento en la circunferencia de la pata, pesos de los músculos EDL y SOL y longitud del hueso femoral son los síntomas de insuficiencia venosa inducida por el procedimiento quirúrgico realizado en las patas traseras izquierdas de las ratas en el grupo experimental. La Fig. 1B, 2B, 3B y 4 muestran que estos síntomas no se observaron en caso de patas operadas en simulación (patas derechas) de ratas en el grupo experimental.
El tratamiento con el compuesto de la invención dio por resultado la reducción de los parámetros medidos en una extensión muy significativa. Específicamente, el tratamiento con el compuesto de la invención dio por resultado la reducción de
Circunferencia del muslo en aproximadamente 12,5% Peso del músculo EDL en aproximadamente 59,2% Peso del músculo SOL en aproximadamente 63,6%
En comparación con el grupo experimental sin tratamiento (parámetros para las patas traseras izquierdas).
Los resultados anteriores confirman que el compuesto de la invención influye todos los síntomas observados de la insuficiencia venosa.
Ejemplo 3B Análisis bioquímico de las muestras de suero
Para verificar si la administración del compuesto de la invención da por resultado cualquier influencia de efectos tóxicos en ratas probadas, los inventores realizaron un conjunto de ensayos bioquímicos básicos del suero aislado de las muestras de sangre obtenidas de las ratas de control y experimentales.
El ensayo del suero sanguíneo realizado incluyó los siguientes parámetros: glucosa (GLUC), creatinina (CREA), urea (UREA), proteína total (TP), ácido úrico (UA), amilasa (AMYL), albúmina (ALB), colesterol (CHOL), triglicéridos (TRIG), lipasa (LIP), aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), creatina quinasa (CK).
Los resultados mostrados en la Fig. 5A, 5B y 5C confirman que la administración del compuesto de la invención no tiene influencia significativa en los parámetros del suero sanguíneo y que sugieren que el compuesto de la invención es un candidato prometedor para usar como un compuesto farmacéutico.
Ejemplo 3C Experimentos de HUVEC
Además de los experimentos descritos en el Ejemplo 3, el compuesto de la invención se sometió a un ensayo que implica Células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC).
El objetivo de este estudio era determinar la eficacia terapéutica celular del compuesto de la invención en las enfermedades inflamatorias vasculares. Los inventores aplicaron las herramientas de la biología celular para examinar los efectos protectores del compuesto de la invención en el endotelio vascular en condiciones inflamatorias.
Cultivo celular
Las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) se cultivaron en el EBM-2 (Lonza) suplementado con mezcla de suplemento de crecimiento endotelial (Suplementos y Factores de crecimiento del kit EGM-2 SingleQuot, Lonza) y suero bovino fetal al 2% bajo condiciones de cultivo celular estándar (37ºC, 5% de CO2). Las células se cosecharon usando Accutase (PAA Laboratories). Todos los experimentos descritos se realizaron con células del
pasaje cuatro de al menos tres donantes. Las células se trataron con el compuesto de la invención a 2 µM durante 24 h con o sin una estimulación de 6 h adicional de TNF-α humano recombinante (rhTNF-α, 10 ng/ml, R&D Systems).
Ensayo de migración celular
La velocidad de migración celular se midió con el Sistema de angiogénesis: migración de células endoteliales (BD Biosciences) estrictamente según las instrucciones del fabricante.
Ensayo de permeabilidad vascular
El kit de ensayo de permeabilidad vascular in vitro (Chemicon) se usó para determinar la permeabilidad monocapa de HUVEC. Todas las etapas del procedimiento se realizaron según las instrucciones del fabricante.
Ensayo de migración celular
La velocidad de migración celular se midió con el Sistema de angiogénesis: migración de células endoteliales (BD Biosciences). Brevemente, se incubaron HUVEC confluyentes al 90% con el compuesto de la invención a una concentración 2 µM en un medio de cultivo completo durante 24 h, después se privaron de alimento durante 4 h en un medio que contenía suero al 0,1%. Después viendo las inserciones de migración (105 células en 250 µl de medio que contenía el compuesto de la invención) las HUVEC se estimularon con rhTNF-α (10 ng/ml, R&D Systems). Después de 22 horas de incubación a 37ºC, las células en las inserciones se tiñeron con disolución de tinte fluorescente de calceína AM (BD Biosciences) según las instrucciones del fabricante.
Ensayo de permeabilidad vascular
El kit de ensayo de permeabilidad vascular in vitro (Chemicon) se usó para determinar la permeabilidad monocapa de HUVEC después de 24 h de tratamiento del compuesto de la invención a concentraciones de 2 µM. El efecto de rhTNF-α (R&D Systems) que se añadió al cultivo celular durante las últimas 6 h del periodo de incubación se determinó también. Las etapas posteriores del procedimiento se realizaron según las instrucciones del fabricante.
Resultados
Los resultados de los experimentos descritos anteriormente se muestran en la Fig. 6A y 6B.
La capacidad de una célula para migrar es esencial en numerosas respuestas vasculares, incluyendo la inflamación vascular y la angiogénesis. El compuesto de la invención a concentración 2 µM redujo la migración celular inducida por TNF-α. La integridad de la monocapa de células endoteliales es una de las condiciones clave necesarias para proteger la homeostasia vascular. El compuesto de la invención administrado durante 24 h a concentración 2 µM disminuyó significativamente la permeabilidad de las células endoteliales inducidas por TNF-α. En estos experimentos in vitro el proceso de inflamación se mimetizó mediante la adición de TNF-α al medio de cultivo. Por lo tanto, la reducción del efecto del TNF-α sugiere las acciones anti-inflamatorias de E-38 en las células endoteliales.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. El compuesto de fórmula (I)y sus sales.
-
- 2.
- El compuesto según la reivindicación 1, en donde es una sal sódica del compuesto de fórmula (I).
-
- 3.
- Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) que comprende: a) acoplamiento de 3,24;16,22-O,O-diisopropilideno-28-O-propargilprotoescigenina de fórmula (II)
con ácido 4-azidobenzoico de fórmula (III)en presencia de cationes de cobre (I) generados in situ a partir de catión de cobre (II) en tetrahidrofurano o sus mezclas con agua,b) aislamiento de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina de fórmula (IV)desde la mezcla de reacción, c) purificación de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina, d) preparación de la disolución o suspensión de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il)metil]-3,24;16,22-O,Odiisopropilidenoprotoescigenina en disolvente seleccionado del grupo que comprende alcohol C1-C3 y acetona, e) reacción con ácido orgánico o ácido inorgánico y obtención del compuesto de fórmula (I), f) aislamiento del compuesto de fórmula (I), g) purificación opcional del compuesto de fórmula (I), y/o transformación opcional del compuesto de fórmula (I) en susal. -
- 4.
- El procedimiento según la reivindicación 3 en donde los cationes de cobre (I) generados in situ a partir de cationes de cobre (II) se obtienen por reacción de reducción usando ascorbato sódico.
-
- 5.
- El proceso según la reivindicación 4, en donde se usa CuSO4 como fuente de cationes de cobre (II).
-
- 6.
- El proceso según la reivindicación 4 o 5 en donde la purificación de 28-O-[(1-(4-carboxifenil)-1H[1,2,3]triazol-4il)metil]-3,24;16,22-O,O-diisopropilidenoprotoescigenina en la etapa c) se lleva a cabo mediante maceración de dicho compuesto en metanol a temperatura desde el intervalo de 15 a 40ºC, preferiblemente de 20 a 25ºC.
-
- 7.
- El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3-6 en donde el metanol se usa en la etapa d) y ácido ptoluensulfónico se usa en la etapa e).
-
- 8.
- El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3-7 en donde la etapa e) se lleva a cabo a temperatura desde el intervalo de 15 a 60ºC, preferiblemente de 20 a 25ºC.
-
- 9.
- El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3-8 en donde la purificación opcional en la etapa g) se lleva a cabo en MeOH, THF, acetona o mezclas de los mismos.
-
- 10.
- El compuesto de fórmula (I), o sus sales, para usar como un medicamento.
-
- 11.
- El compuesto de fórmula (I), o sus sales, para usar en un tratamiento de trastornos vasculares.
-
- 12.
- El compuesto para usar según la reivindicación 10, en donde el trastorno vascular se selecciona del grupo que incluye insuficiencia venosa, edema, consecuencias de isquemia o isquemia/reperfusión de los músculos, consecuencias patológicas de la presencia de fístulas arteriovenosas y malformaciones vasculares.
-
- 13.
- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o sus sales y opcionalmente agentes auxiliares.
-
- 14.
- La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde está prevista para administración intravenosa, oral, rectal o transdérmica.
-
- 15.
- La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, en donde comprende un agente activo adicional.
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