JP4790620B2 - 新規な鎮痛性化合物,これを含有する抽出物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の一態様は,決して最も広義のものではないが,下記式(I)
式中:
R2は水素原子,O−ベンゾイル,O−チグロイル,又は
であって,ここで,R5及びR7は各々独立して,ベンゾイル,チグロイル又は3−O−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルから選択され;
R3は水酸基,O−アセチル,O−イソブチリル,O―ベンゾイル又はO−チグロイルであり;
R4はCH2OH又はCH2OCOCH3 であり;
R6は水素,又は
であり,
ただし,a)R1は水素原子であり,
R2が次式
で表される基を表し,R 6 が次式:
で表される基であるとき,
R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 がベンゾイルであり,且つR 7 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル又はベンゾイルであるか;
R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 がチグロイルであり,且つR 7 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであるか;
R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであり,R 7 がチグロイルであるか;又は
R 3 が水素原子であり,R 4 がCH 2 OCOCH 3 であり,R 5 がベンゾイルであり,且つR 7 がベンゾイル又は3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであり;
b)R 2 が次式:
であり,R 6 が水素原子であるとき,
R 1 が水素原子であり,R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 がベンゾイルであり,且つR 7 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであり;
c)R 2 がO−ベンゾイル,R 6 が次式:
であるとき,
R 1 が水素原子であり,R 3 がO−イソブチリル,O−ベンゾイル又はO−チグロイルであり,且つR 4 がCH 2 OHであるか;
R 1 が水素原子であり,R 3 が水酸基であり且つR 4 がCH 2 OH又はCH 2 OCOCH 3 であるか;又は
R 1 がメチルであり,R 3 がO−ベンゾイル又はO−チグロイルであり,且つR 4 がCH 2 OHであり;
d)R 2 がO−チグロイルであるとき,R 1 は水素原子又はメチルであり,R 3 はO−チグロイルであり,R 4 はCH 2 OHであり,R 6 は次式:
であり;そして
e)R 2 が水素原子のとき,R 1 は水素原子であり,R 3 はO−ベンゾイルであり,R 4 はCH 2 OHであり,R 6 は次式:
を表す化合物;もしくはそれらの薬理学的に許容される塩類を提供するものである。
であり,R 5 及びR 7 はベンゾイルを表すか,R 5 がベンゾイル又はチグロイルを表し且つR 7 が3−ベンゾイル−2−メチルブチリルを表すか,R 5 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルを表し且つR 7 がチグロイルを表す。
a. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールC;
b. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイルバリングトゲノールC;
c. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−28−O−アセチルバリングトゲノールC;
d. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−22−O−イソブチリルバリングトゲノールC;
e. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−メチルグルクロノピラノシル−21,22−O−ジベンゾイルバリングトゲノールC;
f. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21,22−O−ジベンゾイルバリングトゲノールC;
g. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−メチルグルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−22−O−チグロイルバリングトゲノールC;
h. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−22−O−チグロイルバリングトゲノールC;
i. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−メチルグルクロノピラノシル−21,22−O−チグロイルバリングトゲノールC;
j. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21,22−O−チグロイルバリングトゲノールC;
k. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−デオキシ−22−O−ベンゾイルバリングトゲノールC;
l. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3,4−ジ−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールC;
m. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3,4−ジ−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−28−O−アセチルバリングトゲノールC;
n. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−チグロイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールC;
o. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−チグロイル−4−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールC;
p. 3−O−β−D−ガラクトピラノシル(1→2)−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールC;もしくは,
q. 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−28−O−アセチルバリングトゲノールCである。
セクションA 疼痛検定
ホルマリン検定
ホルマリン検定は,ラット又はマウスの前後方の足への少量のホルマリンを皮下注射することを含み,この注射に対する行動的反応が疼痛反応の指標として記録される。この方法の変法が,ドゥビッソン(Dubuisson)及びデニス(Dennis)[60]により記載されており,行動的反応がラット及びネコの両方について詳述された。これとは別に,生じた疼痛は,最初に非常に強く,鋭く,刺すようであり,燃えるようであることが記載され,標準疼痛診断項目で3/5を占めた。約4,5分後に,この強烈な疼痛は,定常的で脈動的な疼痛となり,これは注射部位に軽い圧痛を残して,30〜60分間をかけて徐々に消失した[60]。
ホルマリン(アジャックス(Ajax)社製)は,保存料として10%のメタノールを含む約37.5%のホルムアルデヒド溶液として供給した。この保存溶液は,水で1:20に希釈し,2%のホルムアルデヒド溶液(5%のホルマリン)とし,痛覚刺激剤として使用した。
試験用の専用部屋がなかったため,試験は全て週末に研究所で,前記飼育設備における明相の最初の時間に合うように行った。これらの時間は,研究所の他の従業員による試験中の妨害を最小限にし,且つ,その日の時間による反応におけるあらゆる変動を最小限にするために選択した。
この検定が文献に匹敵する結果を与えるかを確認するために,2つの対照実験を実施した。更にバックグラウンドとして,グルーミング動作が記録された。このデータは,マウスが両方の後ろ足を噛むか舐めるかに費やした時間量として記録され,平均値を正常なグルーミングバックグラウンドとした(図12)。マウスは,これらの観察用のために,生理食塩水をip投与した。
であった。この値を用いて,疼痛抑制パーセンテージが,下記式を使用して計算され得る。
疼痛反応(%)=(1−反応時間(秒)/対照時間)×100
=(1−反応時間(秒)/451)×100
ここで反応時間は,目的の化合物を投与した後に見られる45分間にわたって記録された平均疼痛反応時間である。全実験時間についてのモルヒネの用量反応曲線を,図14に示す(ED50=4.8mg/kg)。
要約すると,このホルマリン検定は信頼性が高く,実行するのが容易であることが見出され,最小数の実験対象から十分な情報をもたらした。検定の対照の結果は,他の研究者のものと遜色の無いものであった。この方法はISAP[65,66],及びグリフィス(Griffith)大学動物実験倫理委員会(GUECEA)の倫理ガイドラインに適合するものである。
イントロダクション
バリングトニアからの粗抽出物及び分画を,マウスホルマリン検定を用いて,疼痛抑制における有効性に関して試験した。
前記のように,マウスホルマリン検定を実行した。検定結果は,対照と比較した疼痛反応の抑制率(%)(セクションAを参照)として報告した。
植物試料は,バリングトニア・アクタンギュラ(L.)ゲトルン亜種アクタンギュラ(Barringtonia acutangula(L.)Gaetrn spp. acutangula)であると確認され,証書はクイーンズランド植物標本館に提出された(#AQ595351)。この木は北オーストラリアにわたって見つかるが,このプロジェクトで使用された試料は,北西オーストラリアのキンバリー(Kimberley)地区から集められた。この木からの樹皮の最初のコレクションは1989年7月14日に作られ,また,その後のコレクションは1994年に作られた。同様の特性を保証するために,収集は,同じエリアで,及びその年の同時期に行われた(1994年7月18日)。花と葉の少量の試料も入手した。
乾燥し,粉末化した樹皮を,約10倍容量(w/v)の脱塩水(dH2O)に数時間浸漬した。生じた混合物を,複数層のモスリンで濾過し,遠心分離し(ダモン社IECディビジョン(Damon IEC Division)DPR6000,4500g,45分),上清を凍結乾燥した(ヴィルティス(Virtis)フリーズモバイル(Freezemobile)12)。乾燥した抽出物は,気密容器に4℃で貯蔵した。
検定若しくは更なる精製のために,水抽出物をddH2O中に再溶解させた。かなりの量(〜30%)は溶解しないまま残ったが,遠心分離(ソルバール(Sorvall)RC5B Plus,12,000g,20分間)によって除去し,続いて濾過(0.45μmのナイロン,アクチボン)を行った。必要な場合は,該抽出物のH2O不溶部分を懸濁液として検定に供した。
方法1のように調製された,乾燥した水抽出物を,1%のアンモニア溶液(アジャックス)に溶解し,遠心分離(ソルバールRC5B Plus,12,000g,20分間)にかけて,全ての不溶性物質(〜22%)を除去した。上澄みを,TSKHW40Sカラム(下記参照)にかけ,1%のNH4OHを用いて5mL/minで溶出した。最初は,水を移動相として使用したが,少量のアンモニアが,より鋭い,良好な分離のピークを生じることがわかった。抽出物がカラム上に沈殿することに起因するあらゆる問題を最小限にするために,水抽出物を移動相に溶解させた。得られたクロマトグラムから,最初にTSK−1,TSK−2,TSK−3,TSK−4及びTSK−5とラベルされた5つの分画を収集した。しかしながら,TSK−5からTSK−4を一定して分離するのに困難が生じたため,これらの分画の両方をTSK−4aとしてプールすることにした。抽出物は,既に記載したように検定に供された。
このセクションの中で利用された方法は,全ての点で方法2に類似している。唯一の違いは分取C18クロマトグラフィーのために使用されたステップ勾配にある。ここでは,ステップ勾配は,ddH2O中のMeOH(0〜100%のMeOH)の増分10%から成る勾配が使用された。
この方法では,ゲル浸透ステップの必要性を無視して,水抽出物をC18分取カラムに直接かけた。水抽出物を,dH2Oに溶解し,遠心分離(ソルバール社製RC5B Plus,12000g,20分間)にかけ,上澄みを,C18分取カラム(下記参照)にかけた。カラムは方法3のように溶出された。
粗製の活性分画から純粋な化合物を分離するために使用される方法を個別に開発した。分離を容易にするために使用されるカラムとしては,C18,C8,ジオール及びフェニル基結合シリカなどが挙げられた。適切な移動相としては,MeOH,MeCN,イソプロパノール(i−PrOH),ヘキサン,EtOAc,H2O,0.01MのHAc及び1%のTFAなどが挙げられた。一般的に,使用される手法として,C8又はC18のカラム,及びMeOH又はMeCNの,H2O又は1%のTFAによる勾配から始めた(初期の分離は,0.01MのHAcを使用した)。異なるカラム(例えば,フェニル基又はジオール)を使用することが必要になるまで方法の修正がなされ,最上限の分離及び分別を提供するために該処理を繰り返した。各分画のために採用された方法は,結果と検討のセクションの,適切な箇所で議論される。
分析及びセミ分取クロマトグラフィー
セミ分取及び分析クロマトグラフィーを,フォトダイオードアレイ検出器(PDA996),オートサンプラー(717plus)及びフラクションコレクターを備えたウォーターズ社600HPLCシステムを使用して実行した。クロマトグラフィーの情報は,ミレニアム(Millenium)社製の2010クロマトグラフィーマネージャーソフトウェア(バージョン2.10)を使用して,集められ,保存された。
大規模分取クロマトグラフィー(ゲル浸透及びC18−シリカ)は,拡張フローキットを備えたギルソン(Gilson)(モデル303ポンプ,804圧力モジュール)又はウォーターズ600HPLCシステムのいずれかを使用して実行された。両方のシステムとも,UV検知器(254nm,吸光度モード)(エルマ・オプチカル・ワークス(ERMA Optical Works)ERC7215),フラクションコレクター(イスコ・フォクシー(ISCO Foxy)又はウォーターズ),及びチャートレコーダー(オムニスクライブ(Omniscribe)シリーズD5000)又はインテグレーター(C−R6A クロマトパック(Chromatopac),シマズ(Shimadzu))のいずれかに接続した。
全ての処理は,乾燥した窒素雰囲気の下で行なわれた。トルエン(AR等級,アジャックス社製)はナトリウムワイヤーで乾燥され,蒸留され,ナトリウムワイヤー及び3Åシーブ(アジャックス社製)上で貯蔵された。MeOH及びジクロロメタン(DCM)は,蒸留され,3Åシーブ上に貯蔵された。乾燥トルエン(400mL)及び乾燥したシリカゲル(200g,40〜63μm,メルク)を使用してスラリーを作り,これに,オクタデシルトリクロロシラン(40mL,フルカ(Fluka))を加え,その混合物を24時間撹拌した。このスラリーを,ブフナー漏斗(Bucher funnel)で続いて濾過し,生成物を各々400mLの乾燥トルエン,乾燥MeOH及び乾燥DCMで連続して洗浄した。最後に,この末端非キャップC18シリカ生成物を,37℃で24時間乾燥した。末端キャップは,末端非キャップC18シリカを400mLの乾燥トルエンに懸濁し,40mLのトリメチルクロロシラン(フルカ)を加え,その混合物を24時間放置することにより行った。最終生成物は,更に24時間,37℃で乾燥する前に,400mLの乾燥トルエン及び400mLの乾燥DCMで連続的に洗浄した。
水抽出物の水不溶性部分の試料1gを,5mLの乾燥ピリジン(ナトリウムワイヤー上で還流,4Åシーブ上に貯蔵)に添加した。その混合物を0℃に冷却し,1mLの無水酢酸を加え,該混合物は室温(RT)で一晩撹拌した。氷(1〜2g)を,反応を止めるために加えた。その混合物を,酢酸エチル(25mLのddH2O及び25mLの酢酸エチル)で分液した。有機相は,各々10mLの1M HCl,ddH2O,飽和NaHCO3,そして再びddH2Oで連続的に洗浄した。最後に,有機相をNa2SO4又はMgSO4で乾燥し,溶剤は蒸発乾燥させた。
この処理の概略図を図16に示す。活性な水不溶性の水抽出物の部分の試料(0.5g)を20mLの0.5MのNaOHに添加し,1時間撹拌し,続いて遠心分離にかけた(12000g,15分間)。濾液が透明になるまで,ペレット(360mg)をddH2Oで繰り返し洗浄した。このペレットの一部(330mg)をDCM20mLで抽出し,前記のように遠心分離にかけ,ペレット(320mg)を回収した。そのペレット(100mg)を2MNaOH10mLに添加し,2時間還流し,一晩冷却した。その混合物を,DCM(20mL)及びn−ブタノール(20mL)で連続的に分液し,溶剤を真空下で蒸発させた。水相のpHを1M HClで7に調節した。再び,水相を,DCM及びn−ブタノールで連続的に分液し,溶剤は真空下で除去した。最後に,水相を1MのHClで酸性(pH1)にし,DCM及びn−ブタノールで分液し,また,溶剤は前記のように除去した。水相中に残る溶剤も,真空下で除去した。すべてのステップから得た試料を,活性の検定に供した。
酸加水分解のための操作は,塩基加水分解のために概説された操作に準拠する。活性な,水不溶性の水抽出物の一部を,塩基加水分解処理と同様に処理し,ペレットの一部(100mg)を,図16に概説したような酸加水分解にかけた。
活性な不溶性材料の試料を,水中で音波粉砕した(20kHz,300Wで10分間)。可溶性材料及び不溶性材料の両方を分析した。
水抽出物の鎮痛効果を試験し,続いて活性の原因である化合物を精製し,特徴づけることを目的とする。
花及び葉の水抽出物は,各々花抽出物が12.8mg及び葉抽出物が139.6mgであり,それらは前記したホルマリン検定に使用した。検定の結果を図17に示す。
粉末化した樹皮をdH2Oで抽出し,粗水抽出物(9.8%)を得た。その粗水抽出物を,10mg/mL/kgの濃度でddH2Oに溶解し,前記のように鎮痛性について検定した。これらの結果は図18で見ることができる。
この方法は,水溶性抽出物の分取ゲル浸透分離を含むものであった。最初に,5つの分画が集められ,出発物質であるH2O抽出物に対して,下記の平均収率が得られた。TSK−1:0.4%,TSK−2:15%,TSK−3:23%,TSK−4:0.7%,TSK−5:20%及び不溶性部分(22%)。分画TSK1〜5は,100mg/kgの粗水溶性等価物の投与量で(即ち,該ED50の約2.5倍)で検定され,結果は表2に見ることができる。
分画TSK−4aで実証された活性を分離するために分取C18シリカカラムを使用して,勾配のステップ数を4から11に増加した(10%の増分,H2O中の0〜100%のMeOH)。クロマトグラムの結果は,図24に示され,TSK−4a出発物質を基にした収率は,0%−MeOH(F0):61.5%,10%−MeOH(F10):3.6%,20%−MeOH(F20):3.2%,30%−MeOH(F30):2.9%,40%−MeOH(F40):2.6%,50%−MeOH(F50):1.6%,60%−MeOH(F60):0.9%,70%−MeOH(F70):2.4%,80%−MeOH(F80):0.2%,90%−MeOH(F90):0.1%,100%−MeOH(F100):0.2%及び不溶性部分3.1%であった。
ほとんどの活性が,移動相として70,80及び90%のMeOHを使用して,C18カラムから溶出されたことが証明された。したがって,ゲル浸透ステップは省略され,また,水溶性の抽出物は遠心単離とろ過によって全ての不溶性部分を除去した後に,C18分取カラムに直接かけた。クロマトグラムの結果を,図25に示す。
今回の研究で集められた分画及び化合物を確実に同定するために,次の番号付け方式が採用された。最初の3つの数字は,C18分取カラムから元の分画を溶出したメタノールのパーセンテージを示す。残りの数字は,続いての分画化において集められたピークを示す。これは,図26に,分画F70.2.5.2について,図式的に示されている。
70%のMeOHで溶出した分画(F70)を,MeOH:1%のトリフルオロ酢酸(TFA)勾配を使用して,C18セミ分取カラム(25cm)で更に分離した。TFAはクロマトグラム中のピークを鋭くするために移動相に加えた。このプロジェクトにおける初期段階の分離では,単一波長の検出器及びチャート記録計を使用し,分離能を改善するために酢酸(0.01M)を使用した。しかしながら,残余の酢酸を除去することが残余のTFAを除去することよりも困難だったことがわかった後は,TFAを後の分離のために選択した。この時点で,フォトダイオードアレイ検出器(PDA)を使用することの利点が明らかになった。従来のUV検出器は,通常,単一の波長で分離をモニターすることができる。しかしながら,PDAは,いくつかの波長で同時に分離をモニターすることができた。例として,図27に示されるクロマトグラムを参照する。一般的に,サポニン類はUV発色団を有さず,210nmに近接する波長で,より検出されやすい。しかしながら,233nmで高い吸光度をもたらし得ることがわかった。実際,抽出物のある分離については,抽出物中に存在するサポニン類がUV活性な発色団を含んでいたことを示しており,254nmで適切に観察することができた。図26は,分離のために使用された条件で,示された3つの波長を使用して,抽出物が,5つの別個の分画へ抽出物を分離され得ることを示す。勾配条件を変えてもピークを更に分離する結果は得られず,したがって,更なる精製ステップに適用するものとして,これらの5つのピークを集めた。表6に,得られた収率,及びこの時点では純粋な化合物が単離されなかったことを示す予備的1H−NMRの結果を示す。
分画F60からのかなりのキャリーオーバが存在することを1H−NMRが示唆したので,分画F70.1は更に調査されなかった。移動相中のMeOHのパーセンテージを変化させることによりF70.2(25cmのC18)を分離することを試みたが,分画F70.2を更に分離する結果とはならなかった。移動相を,アセトニトリル(MeCN):1%のTFA混合物に変えると,よりうまくいくことがわかり,1%のTFA中の40%のMeCNでの無勾配操作では,この分画を8つのピークに分離する結果となった(図28及び表7)。
F70.2の場合と同様に,分画F70.3は,MeOH/1%のTFA混合液を用いても十分に分離することはできなかった。再度,1%のTFA中MeCN勾配を用いることとし,セミ分取C18シリカ(25cm)を使用して,F70.3を7つの分画に分離した(図32及び表10)。分離は今度も233nmで首尾好くモニターすることができた。
F70.4についての最初の分離は,C18セミ分取カラム(25cm)にて70%のMeOH/1%のTFA勾配を用いて行った(図35及び表12)。視認できるように,分画F70.4.2は,単一の大きなピークから成っていたが,その内実はHPLCや1H−NMRによれば,いくつかの化合物から成ることが判明した。C18もしくはC8カラムにてMeOHもしくはMeCN勾配を用いてもF70.4.2は,更に分離することはできなかったが,1H−NMRによって,F70.4.2中に芳香族プロトンの存在が判明したので,フェニルカラム(5cm)を用いることとした。1%のTFA中の35%のMeCNを非勾配移動相として用いて,F70.4.2を4つの主要なピークに分離した(図36及び表12A)。
F80の予備分離は,C18逆相カラム(25cm)を用いて行い,そのクロマトグラムは図38に示され,また収率は,表14に示されている。まず,6つのピークが集められたが,F80.2とF80.3は,時間が経つと,クロマトグラムにおいて,ピークが消失している(図38)ことから裏付けられるように,不安定なものであることが判った。このため,これらの化合物については,構造に関する情報を得ることができなかった。
このプロジェクトでは,21の大きな及び微小なピークが,純粋に,もしくは化合物の構造解析ができるほど十分な純度で単離された。表17は,単利された化合物の番号と重量を示す。構造解析を始める前に,それぞれの化合物は,その純度の安定性を確認するために,それらが単離されたのと同じ条件の下でHPLCを行うことによって検査された。
序文
サポニンとして構造を割り出すには,分子を構成する各部とそれらが存在する配列を同定する必要がある。これらの考察事項は以下のように表現することができる。
−純粋なアグリコン構造
−糖残基の数
−単糖鎖における糖の性質と配列
−各糖単位のアノマー配置
−グリコシド結合間の配置と高次構造
−アグリコンへの糖鎖の付加
−分子におけるあらゆる酸の性質と位置[1,2,6]
しかしながら,NMRを単独で用いてサポニン類の完全な構造を求めることは可能であったが,配置の割り当ては,可能な場合には,別の方法で行われるべきであることに留意すべきである。
この研究において最初に単離された化合物のなかの1つは,F70.3.6であり,これについては比較的大量に得ることができた(152.6mg)。以下は,F70.3.6の構造を割り出すために使われた技術及び方法の要点である。
F70.3.6の単離及び構造解析に用いられた材料及び方法は,セクションBにおいて詳述されている。
NMRやESMSで用いられた方法及び機器については,セクションBにおいて詳述されている。F70.3.6の化合物は,陽陰両方のイオンモードでの高速原子衝撃(FAB)MSにも供した(クラトス(Kratos)社製コンセプト(Concept)ISQ高分解/四重極タンデム質量分析装置,タスマニア大学中央科学研究所(Central Science Laboratory University of Tasmania))。マトリックスとして,メタ−ニトロベンジルアルコール(MNBA)を用いた。
UVスペクトル(図42)やFTIRスペクトル(図43)からは,構造の情報を判別することは,ほとんどできなかった。UVスペクトルでは,205.9nm(Abs.=1.78,ε=11226)と229.8nm(Abs.=2.28,ε=14430)に強い吸光が2つ,及び274.6nm(Abs.=0.17,ε=1076)と280.0nm(Abs.=0.14,ε=886)に弱い吸光が2つ認められた(図41)。これらの吸光は,芳香族系に認められるKバンド(B→B*遷移)及びBバンドに合致するものである。
化合物そのままを薄膜としてFTIRにかけた結果を図43に示す。3400cm−1を中心とする広いバンドは,O−H伸展を示し,2820から3400cm−1の間のピーク群は,C−H伸展を示唆するものである。エステルカルボニル伸展が,1723及び1709cm−1の強いピークにより示され,また,C−O伸展が,1275と1039cm−1の間に認められた。
当初は,文献に記載されているNMR溶媒,主としてメタノール(MeOH−d4)及びピリジン−d5を使用することが決定された。しかし,すぐに,両溶媒が,この研究で単離したサポニン類と問題を生じることが明らかとなった。MeOH−d4で直面した2つの問題は,溶解性と,交換性プロトンの消失であった。単離されたサポニン類の内,いくつかはMeOH−d4に溶解せず,いくつかは溶解してもやがてNMRチューブ中で沈殿を生じてしまった。1H−NMRにおいて,多数のオーバーラップシグナルが存在したため,多くのシグナルについて,特に糖質分子によるシグナルについて,その帰属を割り出すことができなかった。
F70.3.6の構造は,1D及び2D NMR技術により決定されたが,該構造を支持する証明が必要であった。UVやFTIRスペクトルは,分子中にある官能基を呈示することで構造の帰属をいくらか支持するものとはなったが,質量分析(MS)により,構造の帰属をよりよく確認することができた。これは,高分解能MSで決定した分子の質量をNMRで割り出された構造と比較することにより行うことができた。更に,MSにおいて生じた断片の質量も,NMRに基づく構造を指示するものであった。
他の分画を,上記F70.3.6と同様の方法で分析し,以下の化合物の構造が解明された。
化合物F70.2.5.2:−この化合物は,7.2mgの非結晶質の白い粉末として単離された。
以下のセクションに記載されるモノデスモシド化合物は,当該アグリコンのC21及びC22の官能性に基づいて分類される。
化合物F70.2.3.2とF70.3.2は,C21のところに安息香酸成分を,C22のところに水酸基を有していることが示された。両化合物とも,非結晶質の白い固体として,少量(それぞれ8.5mg及び26.3mg)単離された。
化合物F70.3.4.2:−この化合物は,11.7mgの非結晶質の白い粉末として単離された。
分画F70.3.3が,47.8mgの非結晶質の白い塊として単離され,これは,1D及び2D NMRにより,いくつかの化合物を含有していることが示された。これらの化合物を分別しようといくつかの試みが為され,6.6mgの分画F70.3.3.2.2を回収したが,これは1D及び2D NMRによれば,まだ3つの化合物を含有していた。しかしながら,これらの化合物の中の1つについての構造を,他の化合物についてと同様の手法を用いて割り出すことができた。
ビデスモシド類−C21に糖成分を有するいくつかの化合物が,このプロジェクトにおいて単離された。全ての例において,この糖は,アラビノースとして割り出された。
化合物F70.2.6.2:本プロジェクトにおいて単離された他の化合物と比べると,F70.2.6.2の収率は,比較的高いものであった。この化合物は,38.5mgの非結晶質の白い粉末として単離された。
化合物F70.3.4.5:少量(2.7mg)のF70.3.4.5が,非結晶質の白い化合物として単離された。F70.3.4.5の構造は,図60に示されている。
化合物F70.3.5.2:この化合物は,12.2mgの非結晶質の白い化合物として単離された。
化合物F70.3.7.2:
化合物F80.4.5.2及びF80.5.2:これらの化合物は,2.8mg(F80.4.5.2)及び20.1mg(F80.5.2)の非結晶質の白い塊として単離された。
このセクションは,本プロジェクトで単離された化合物の構造の割り出しを要約するものである。全部で,1のアグリコン,10のモノデスモシド(monodesmoside)及び6のビデスモシドが単離され,特徴付けされた。構造もしくは分子量に基づいて入手可能な文献を調べたが,いずれのモノ−もしくはビ−デスモシドも見つけ出すことはできず,それらは,これを書いている時点では,新規の構造のものであると思われた。アグリコンは,言及したように,バリングトニア・アクタンギュラ由来の既知の構造のものであった。抽出物には,多くの微量の化合物が含まれており,それらも特徴付けられる必要がある(前セクションを参照)。これは,相当量の樹皮の収集及び大規模な分取クロマトグラフィによって可能になるであろう。
試験化合物F70.3.2及びF70.3.6の静脈内投与が,ラットでの炎症性疼痛のモデルにおいて,痛みを緩和する効果を生じるかどうかについての予備的研究。
動物
成体のオスのスプレーグ−ドーリーラット(Sprague-Dawley Rat)を,12時間/12時間の明/暗サイクルで,かつ,エサと水の両方に自由に行き着けるようにしてある温度調節室(21±2℃)に収容した。この研究に対する倫理的承認は,クイーンズ大学動物実験倫理委員会(Animal Experimentation Ethics Committee of The University of Queensland)から与えられた。
イソフルラン(フォーサン(Forthane)R)を,アボット・オーストラレーシア・プロプライエタリーリミテッド(Abbott Australasia Pty Ltd)(オーストラリア,シドニー)より入手した。ベンジルペニシリンナトリウムのバイアル(600mg)は,CSL社(CSL Ltd)(オーストラリア,メルボルン)より購入した。通常生理食塩水のアンプルは,デルタ・ウエスト・プロプライエタリーリミテッド(Delta West Pty Ltd)(オーストラリア,パース)より入手し,ヘパリン添加生理食塩水(50IU/5ml)は,アストラ・ファーマシューティカルズ・プロプライエタリーリミテッド(Astra Pharmaceuticals Pty Ltd)(オーストラリア,シドニー)より購入した。
ラットに3%のイソフルラン:97%の酸素で短時間の吸入麻酔を施し,フロイントの完全アジュバント(Freund’s complete Adjuvent)(FCA,0.15mL)を足底に注射(i.pl.)することにより,ラットの後ろ足に炎症を誘発させた。炎症性の疼痛を,足押圧テストを用いて評価した(詳細は下記参照)。試験化合物は,FCAのi.pl.投与の後,5日目もしくは6日目に投与された。
左足及び右足のそれぞれの体積を,プレチスモメーターを用い,FCAのi.pl.投与前の日及びFCA投与後5日目の薬物(もしくは生理食塩水)の静脈内注射の直前に測定した。
頸静脈挿管
ラットに3%のイソフルラン:97%のO2で吸入麻酔を施し,調節器付きトリレン気化器(Trilen vapouriser)を用いて維持しながら,頸静脈挿管を行った。ポリエチレンカニューレ(予めヘパリン添加生理食塩水を満たしたもの)を,静脈内薬物投与のために,右総頚静脈に挿入した。カニューレは,肩甲骨間の領域に作った切開部まで皮下(s.c.)をくぐらせて露出させ,その基部が肩甲骨の間の皮下ポケットに位置するように設けたステンレスばねで保護した。切開部は,滅菌シルク縫合糸で閉じた。外科処置の後,ラットは代謝試験用ケージに一匹ずつ収容され,次の実験の前に,最低でも2時間,術後回復させた。この回復期間中,エサと水は自由に摂取可能にさせた。
化合物F70.3.2及びF70.3.6のそれぞれを,滅菌生理食塩水に溶解した。目的化合物は,まず,0.01mg/kgを0.5mLの注入量として投与した。この予備試験においては,他に,以下の静脈投与量で投与を行った。
F70.3.2 0.002mg/kg,0.005mg/kg,0.01及び0.02mg/kg
F70.3.6 0.002mg/kg,0.005mg/kg,0.01mg/kg,0.02mg/kg及び0.05mg/kg
対照ラットには,注入量の生理食塩水の静脈内投与が施された。
足押圧テストのために,ラットを静かにタオルの下に静止させ,機械的増分押圧(最大250g)を後足の甲の面に加えた。足の引込みを惹起するのに要した圧力,すなわち足押圧力閾値(PPT)を定量した。10秒あけて3回連続して測定した平均値を求めた。それから同様の操作を,順序効果を排除するように対象の側を交互に変えながら,対側についても行った。同様にラットを静かにタオルの下に静止させ,プレチスモメーターを用いて足の体積を測定した。
試験化合物(F70.3.2及びF70.3.6)のそれぞれを注入量にて静脈内投与したのに続いて,足引込閾値(g)を,薬物の投与の直前に定量した個々の基準PWT値を差し引いて,正規化した。正規化した対時間PWT曲線の面積(AUC)を台形公式を用いて計算した。用量反応曲線は,F70.3.2とF70.3.6のそれぞれについて,静脈内投与量に対するAUC値をプロットすることにより作成した。
図2は、バリングトゲン酸及びバリングトゲノールの構造を示し;
図3は、バリングトゲノールβの(a)当初の,及び(b)改定された構造を示し;
図4は、バリングトゲノールCの構造を示し;
図5は、バリングトゲノールDの構造を示し;
図6は、バリングトゲノールEの構造を示し;
図7は、B.アクタンギュラ由来の化合物を示し;
図8は、バリン酸の構造を示し;
図9は、アクタングル酸,タングル酸及びバリンゲン(barringenic)酸を含むB.アクタンギュラ由来の化合物を示し;
図10は、2a,3β,19aトリヒドロキシ−オレアン−12−エン二酸28−O−β−Dグルコピラノシドの構造を示し;
図11は、バリングトシドA,バリングトシドB及びバリングトシドCの構造を示し;
図12は、ホルマリン検定における対照としての正常なグルーミング反応を示し;
図13は、ホルマリン検定における対照値
を示し;
図14は、モルヒネの用量対照曲線
を示し;
図15は、粗サポニン混合物の調製の概要図を示し;
図16は、水抽出物の不溶性活性部分の酸及び塩基加水分解の概要を示し;
図17は、B.アクタンギュラの花及び葉の鎮痛性の活性を示し
;
図18は、粗水抽出物の鎮痛活性を示し
;
図19は、粗水抽出物の水可溶性部分(n=9)と水不溶性部分(n=4)の鎮痛活性を示し
;
図20は、水抽出物における用量反応曲線を示し
;
図21は、分取ゲル浸透カラムを示し;
図22は、TSK−4aの用量反応曲線
を示し;
図23は、TSK−4aのC18分離を示し;
図24は、TSK−4aのC18の分取分離を示し;
図25は、H2O抽出物の分取C18クロマトグラムを示し;
図26は、化合物F70.2.5.2に至る様々な分画に対する番号付与方法の概略を示し;
図27は、70%のMeOHで溶出した分画(F70)の分離を示し;
図28は、分画70.2.(1%のTFA中の40%のMeCN溶液)の分離を示し;
図29は、F.70.2.6のクロマトグラムを示し;
図30は、分画F.70.2.2の254nm(左)及び233nm(右)における分離を示し;
図31は、分画F70.2.5の220nm(左)及び233nm(右)における分離を示し;
図32は、分画F70.3の分離を示し;
図33は、F.70.3.5とF70.3.7のクロマトグラムを示し;
図34は、分画F.70.3.4(ほぼ単一の化合物)の分析的分離を示し;
図35は、F70.4の分離を示し;
図36は、F70.4.2の分離を示し;
図37は、F70.4.3の分離を示し;
図38は、ピークF.80.2とF.80.3の消失を示す分取クロマトグラムを示し;
図39は、F.80.4の分取クロマトグラムを示し;
図40は、フェニル逆相カラムを使用した分画F.80.6の分離を示し;
図41は、加水分解操作において使用されるTLCプレートであり,F.70.3.6の単離及び構造解析のための標準糖を示し,;
図42は、F.70.3.6のUVスペクトルを示し;
図43は、F.70.3.6のFRIRスペクトルを示し;
図44は、化合物F.70.3.6の1H−NMRを示し;
図45は、化合物F.70.3.6の13C−NMRを示し;
図46は、化合物F.70.3.6の構造の完全な配置を示し;
図47は、F.70.3.6の陰イオンHR−ESMSを示し;
図48は、化合物F.70.2.52を示し;
図49は、化合物F.70.2.3を示し;
図50は、化合物F.70.3.2を示し;
図51は、化合物F.70.3.4.2を示し;
図52は、化合物F.70.4.3.5.2/F.80.6.7を示し;
図53は、化合物F.80.6.4/F70.4.2.4.2を示し;
図54は、化合物F.70.4.3.4.2/F.80.6.6を示し;
図55は、化合物F.70.4.2.3/F80.6.3を示し;
図56は、化合物F.70.4.3.2.2を示し;
図57は、化合物F.80.6.2を示し;
図58は、化合物F.70.3.3.2.2bを示し;
図59は、化合物F.70.2.6.2を示し;
図60は、化合物F.70.3.4.5を示し;
図61は、化合物F.70.3.5aを示し;
図62は、化合物F.70.3.5bを示し;
図63は、化合物F.70.3.7.2を示し;
図64は、化合物F.80.4.5.2/F.80.5.2を示し;
図65は、FCAラットの,(A)同側の(炎症のある)及び(B)対向側の(非炎症の)の後足についての,平均(±SEM)足引込み閾値の時間に対する曲線のグラフであり;
図66は、FCAラットの,(A)同側の(炎症のある)及び(B)対向側の(非炎症の)の後足についての,平均足引込み閾値(±SEM)の時間に対する曲線のグラフであり;
図67は、生理食塩水の単回静脈内注入を受けたFCA処理した成人のオスのスプレーグ−ドーリーラット(n=3)における同側の(炎症のある)及び対向側の(非炎症の)の後足についての,平均(±SEM)足引込み閾値の時間に対する曲線であり;
図68は、FCAラットの同側の後足におけるF70.3.2及びF70.3.6の静脈内投与の痛覚抑制効果についての平均値(±SEM)用量反応曲線であり;
図69は、FCA処理前及び処理後足の体積のグラフである。
Claims (25)
- 式(I)
の化合物であって,
式中:
R2は水素原子,O−ベンゾイル,O−チグロイル,又は
であり,ここで,R5及びR7は各々独立して,ベンゾイル,チグロイル又は3−O−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルから選択され;
R3は水酸基,O−アセチル,O−イソブチリル,O―ベンゾイル又はO−チグロイルであり;
R4はCH2OH又はCH2OCOCH3 であり;
R6は水素,又は
であり,
ただし,a)R1は水素原子であり,
R2が次式
で表される基を表し,R 6 が次式:
で表される基であるとき,
R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 がベンゾイルであり,且つR 7 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル又はベンゾイルであるか;
R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 がチグロイルであり,且つR 7 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであるか;
R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであり,R 7 がチグロイルであるか;又は
R 3 が水素原子であり,R 4 がCH 2 OCOCH 3 であり,R 5 がベンゾイルであり,且つR 7 がベンゾイル又は3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであり;
b)R 2 が次式:
であり,R 6 が水素原子であるとき,
R 1 が水素原子であり,R 3 がO−アセチルであり,R 4 がCH 2 OHであり,R 5 がベンゾイルであり,且つR 7 が3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリルであり;
c)R 2 がO−ベンゾイル,R 6 が次式:
であるとき,
R 1 が水素原子であり,R 3 がO−イソブチリル,O−ベンゾイル又はO−チグロイルであり,且つR 4 がCH 2 OHであるか;
R 1 が水素原子であり,R 3 が水酸基であり且つR 4 がCH 2 OH又はCH 2 OCOCH 3 であるか;又は
R 1 がメチルであり,R 3 がO−ベンゾイル又はO−チグロイルであり,且つR 4 がCH 2 OHであり;
d)R 2 がO−チグロイルであるとき,R 1 は水素原子又はメチルであり,R 3 はO−チグロイルであり,R 4 はCH 2 OHであり,R 6 は次式:
であり;そして
e)R 2 が水素原子のとき,R 1 は水素原子であり,R 3 はO−ベンゾイルであり,R 4 はCH 2 OHであり,R 6 は次式:
を表す化合物;もしくはそれらの薬理学的に許容される塩類。 - R2が,O−ベンゾイルである請求項1記載の化合物。
- R 2 がO−チグロイルである請求項1記載の化合物。
- R2が水素原子である請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−28−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−22−O−イソブチリルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−メチルグルクロノピラノシル−21,22−O−ジベンゾイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21,22−O−ジベンゾイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−メチルグルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−22−O−チグロイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−ベンゾイル−22−O−チグロイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−メチルグルクロノピラノシル−21,22−O−チグロイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21,22−O−チグロイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−デオキシ−22−O−ベンゾイルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3,4−ジ−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3,4−ジ−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−28−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−チグロイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−チグロイル−4−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−ガラクトピラノシル(1→2)−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−22−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 3−O−β−D−キシロピラノシル(1→3)−[β−D−ガラクトピラノシル(1→2)]−β−D−グルクロノピラノシル−21−O−[3−O−(3−ベンゾイルオキシ−2−メチルブチリル)−4−O−ベンゾイル−α−L−アラビノピラノシル]−28−O−アセチルバリングトゲノールCである請求項1記載の化合物。
- 治療上の有効量の,請求項6又は8記載の化合物と,薬理学的に許容される担体とを含む,痛みの治療及び/又はコントロールのための医薬組成物。
- 前記担体が薬理学的に許容される賦形剤である,請求項23記載の医薬組成物。
- 痛みを治療及び/又はコントロールする医薬の製造のための請求項6又は8記載の化合物の使用。
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