JP6019021B2 - ガンおよび他の疾患を治療するための新規化合物 - Google Patents
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Description
10mg、20mg 30mgの活性化合物を含有する用量の錠剤
活性化合物 1mg 5mg 10mg 20mg 30mg
微結晶セルロース 20mg 20mg 19.75mg 60mg 100mg
コーンスターチ 29mg 24.5mg 19.75mg 19.25mg 18.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0mg 0.5mg 0.5mg 0.75mg 1.5mg
静脈内溶液製剤
活性化合物の静脈内投与形態を次のようにして調製する:
活性化合物 1〜10ug
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩化ナトリウム 1〜8mg
注射用水(USP) 1mLにするために必要な量
点滴製剤
250mlの10%グルコース溶液中または250mlの0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.25〜2.5mgの化合物
点滴製剤:250mlの10%グルコース溶液中または250mlの0.9%NaCl溶液中に溶解させた1〜2.mgの化合物
赤血球(RBC)は、ヒト血液(EDTA全血、ランダムに集める)から単離した。50ulの10%RBC懸濁液(PBS中)を2mlの試料のPBS中溶液(濃度は0.1ug/mlから400ug/mlまでの範囲)に添加した。混合物を短時間ボルテックスし、室温で60分間静置した。混合物を3Kで10分間スピンさせ、上清中の溶解したヘモグロビンの相対量を540nmで測定した。本出願の合成化合物をこの方法で試験した。
15mgのXanifolia−Yを1mlのメタノール中に溶解させた。1mlの2N HClを次いで添加した。混合物を80Cの水浴中で5時間還流させた。次いで、2mlの1N NaOHを添加することによって、溶液を(最終pH4〜6まで)中和した。次いで、アグリコンを酢酸エチル3ml×2で抽出した。抽出物を集め、プールした。アグリコン(ACH−Y)のさらなる単離は、HPLCにより80〜100%アセトニトリルの定組成溶離で達成された。化合物Z4、Y10、Y2、Y8、Y7、Y0、X、M10およびESCIN(bES)を用いて実験を繰り返して、それぞれ次の化合物を得る:ACH−Z4、ACH−Y10、ACH−Y2、ACH−Y8、ACH−Y7、ACH−Y0、ACH−X、ACH−E、ACH−Z5、ACH−M10およびACH−bES。2010年7月16に出願された国際出願PCT/US2010/0042240号(その内容は、参照によって本明細書中に組み込まれる)における実験方法。
20mgのXanifolia−Yを0.5mlの1N NaOH中に溶解させた。溶液を80Cの水浴中で4時間インキュベートした。それを室温まで冷却した後、0.5mlの1N HClで中和した(pHを約3に調節)。混合物を2mlの1−ブタノールで3回抽出した。ブタノールフラクションを集め、凍結乾燥した。加水分解されたサポニンをC−18カラム中HPLCでさらに精製し、25%アセトニトリルで溶出させた。
コア化合物または5環性トリテルペン、ヒドロキシル化トリテルペンは、天然源からサポニンの酸およびアルカリ加水分解によって得られる。5環性トリテルペンはまた、合成方法によっても得ることができる。コア化合物を合成する方法は次のとおりである:
Sen=セネシオイル
Pen=4−ペンテノイル
Hex=ヘキサノイル
Eth=2−エチルブチリル
Acy=アセチル
Cro=クロトノイル
Cin=シンナモイル
Ben=ベンゾイル
R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の任意の1もしくは2もしくは3もしくは4つは独立して、O−アンゲロイル、O−チグロイル、O−セネシオイル、O−アセチル、O−クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、O−シンナモイル、O−ペンテノイル、O−ヘキサノイル、O−ベンゾイル、O−エチルブチリル、O−アルキル、O−ジベンゾイル、O−ベンゾイル、O−アルカノイル、O−アルケノイル、O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、O−アルカノイル置換フェニル、O−アルケノイル置換フェニル、O−アリール、O−アシル、O−複素環式、O−ヘテロアリール、O−アルケニルカルボニル、CH2O−アンゲロイル、CH2O−チグロイル、CH2O−セネシオイル、CH2O−アセチル、CH2O−クロトノイル、CH2O−3,3−ジメチルアルチロイル、CH2O−シンナモイル、CH2O−ペンテノイル、CH2O−ヘキサノイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−エチルブチリルに結合される;R9、R11、R12、R13、R14、R15は独立して、CH3に結合される;またはR10は、O−アンゲロイル、O−チグロイル、O−セネシオイル、O−アセチル、O−クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、O−シンナモイル、O−ペンテノイル、O−ヘキサノイル、O−ベンゾイル、O−エチルブチリル、O−アルキル、O−ジベンゾイル、O−ベンゾイル、O−アルカノイル、O−アルケノイル、O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、O−アルカノイル置換フェニル、O−アルケノイル置換フェニル、O−アリール、O−アシル、O−複素環式、O−ヘテロアリール、O−アルケニルカルボニル、CH2O−アンゲロイル、CH2O−チグロイル、CH2O−セネシオイル、CH2O−アセチル、CH2O−クロトノイル、CH2O−3,3−ジメチルアルチロイル、CH2O−シンナモイル、CH2O−ペンテノイル、CH2O−ヘキサノイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−エチルブチリル、CH2O−アルキル、CH2O−ジベンゾイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−アルカノイル、CH2O−アルケノイル、CH2O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、CH2O−アルカノイル置換フェニル、CH2O−アルケノイル置換フェニル、CH2O−アリール、CH2O−アシル、CH2O−複素環式、CH2O−ヘテロアリール、CH2O−アルケニルカルボニルに結合される;またはR4およびR10は独立して、O−アンゲロイル、O−チグロイル、O−セネシオイル、O−アセチル、O−クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、O−シンナモイル、O−ペンテノイル、O−ヘキサノイル、O−ベンゾイル、O−エチルブチリル、O−アルキル、O−ジベンゾイル、O−ベンゾイル、O−アルカノイル、O−アルケノイル、O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、O−アルカノイル置換フェニル、O−アルケノイル置換フェニル、O−アリール、O−アシル、O−複素環式、O−ヘテロアリール、O−アルケニルカルボニル、CH2O−アンゲロイル、CH2O−チグロイル、CH2O−セネシオイル、CH2O−アセチル、CH2O−クロトノイル、CH2O−3,3−ジメチルアルチロイル、CH2O−シンナモイル、CH2O−ペンテノイル、CH2O−ヘキサノイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−エチルブチリル、CH2O−アルキル、CH2O−ジベンゾイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−アルカノイル、CH2O−アルケノイル、CH2O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、CH2O−アルカノイル置換フェニル、CH2O−アルケノイル置換フェニル、CH2O−アリール、CH2O−アシル、CH2O−複素環式、CH2O−ヘテロアリール、CH2O−アルケニルカルボニルに結合される;R3は、OHもしくはHであるか、または存在しない;R1、R2、R3、R5、R8は、OHもしくはHであるか、または存在しない;R9、R11、R12、R13、R14、およびR15はCH3である;またはR1、R2、R5、R8はOHを表す;R3は、OH、Hを表すか、または存在しない;R4、R10はCH2Oアンゲロイルを表す;R9、R11、R12、R13、R14、R15はCH3を表す;あるいはR1、R2、R5、R8はOHまたはO−チグロイルを表す;R3はOH、Hを表すか、または存在しない;R4、R10はCH2Oチグロイルを表す;R9、R11、R12、R13、R14、R15はCH3を表す;ここで、アセチル、アンゲロイル、チグロイル、セネシオイル、クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、シンナモイル、ペンテノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、エチルブチリル、アルキル、ジベンゾイル、ベンゾイル、メチルブタノイル、メチルプロパノイル、アルカノイル、アルケノイル、ベンゾイルアルキル置換アルカノイル、アルカノイル置換フェニル、アルケノイル置換フェニル、アリール、アシル、複素環式、ヘテロアリールおよびアルケニルカルボニルから選択されるコア化合物に結合する基は、交換可能である。それらは同じ基である可能性があるか、またはそれらの組み合わせである可能性がある。他の基(複数可)による前述の化合物における任意の基の置換、欠失および/または付加は、本出願の教唆に基づいて当業者には明らかになるであろう。さらなる実施形態において、本発明の化合物における基(複数可)の置換、欠失および/または付加は、化合物の生物学的機能に実質的に影響を及ぼさない。
トリテルペン、ヒドロキシル化トリテルペン、アセチル、アンゲロイル、チグロイル、セネシオイル、クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、シンナモイル、ペンテノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、エチルブチリル、アルキル、ジベンゾイル、ベンゾイル、メチルブタノイル、メチルプロパノイル、アルカノイル、アルケノイル、ベンゾイルアルキル置換アルカノイル、アルカノイル置換フェニル、アルケノイル置換フェニル、アリール、アシル、複素環式、ヘテロアリール、アルケニルカルボニル、塩化アセチル、塩化アンゲロイル、塩化チグロイル、塩化セネシオイル、塩化クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイルクロリド、塩化シンナモイル、塩化ペンテノイル、塩化ヘキサノイル、塩化ベンゾイル、エチルブチリルクロリドをはじめとする、本発明で使用されるビルディングブロック。
化合物(G)を、アンゲロイル、チグロイル、セネシオイル、アセチル、クロトノイル、3,3−ジメチルアルチロイル、シンナモイル、ペンテノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、エチルブチリル、アルキル、ジベンゾイル、ベンゾイル、アルカノイル、アルケノイル、ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、アルカノイル置換フェニル、アルケノイル置換フェニル、アリール、アシル、複素環式、ヘテロアリール、CH2O−アルケニルカルボニル、アルカン、アルケンでアシル化して、化合物(K)を得、ここで、R1、R2、R5、R8は、OH、O−アンゲロイル、O−チグロイル、O−セネシオイル、O−アセチル、O−クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、O−シンナモイル、O−ペンテノイル、O−ヘキサノイル、O−ベンゾイル、O−エチルブチリル、O−アルキル、O−ジベンゾイル、O−ベンゾイル、O−アルカノイル、O−アルケノイル、O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、O−アルカノイル置換フェニル、O−アルケノイル置換フェニル、O−アリール、O−アシル、O−複素環式、O−ヘテロアリール、O−アルケニルカルボニルを表す;R4、R10は、CH3、CH2OH、CH2O−アンゲロイル、CH2O−チグロイル、CH2O−セネシオイル、CH2O−アセチル、CH2O−クロトノイル、CH2O−3,3−ジメチルアルチロイル、CH2O−シンナモイル、CH2O−ペンテノイル、CH2O−ヘキサノイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−エチルブチリル、CH2O−アルキル、CH2O−ジベンゾイル、CH2O−ベンゾイル、CH2O−アルカノイル、CH2O−アルケノイル、CH2O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、CH2O−アルカノイル置換フェニル、CH2O−アルケノイル置換フェニル、CH2O−アリール、CH2O−アシル、CH2O−複素環式、CH2O−ヘテロアリール、CH2O−アルケニルカルボニル、アルカン、アルケンを表す;R3は存在しないか、またはOH、H、O−アンゲロイル、O−チグロイル、O−セネシオイル、O−アセチル、O−クロトノイル、O−3,3−ジメチルアルチロイル、O−シンナモイル、O−ペンテノイル、O−ヘキサノイル、O−ベンゾイル、O−エチルブチリル、O−アルキル、O−ジベンゾイル、O−ベンゾイル、O−アルカノイル、O−アルケノイル、O−ベンゾイルアルキル置換O−アルカノイル、O−アルカノイル置換フェニル、O−アルケノイル置換フェニル、O−アリール、O−アシル、O−複素環式、O−ヘテロアリール、O−アルケニルカルボニルを表す;ここで、R9、R11、R12、R13、R14、R15は、CH3を表す;ここで、化合物は、ガン成長、ガン浸潤、細胞浸潤またはガン細胞浸潤を阻害する;ここで、接着タンパク質またはアンジオポエチンのメディエータまたは阻害剤として使用するための化合物;ここで、化合物は、細胞付着、細胞接着または細胞循環を阻害するためにフィブロネクチンを還元することを含む接着タンパク質の分泌、発現、または合成を調節するメディエータとして使用する;ここで、接着タンパク質は、フィブロネクチン、インテグリンファミリー、ミオシン、ビトロネクチン、コラーゲン、ラミニン、ポリグリカン、カドヘリン、ヘパリン、テネイシン、CD54、およびCAMを含む;化合物は、抗接着療法のために使用し、療法のために接着分子を標的とする。
薬草抽出、HPLCによる抽出物成分の分析、MTTアッセイを用いた異なるヒト器官由来の細胞でのXanifolia Yによる細胞成長活性の測定、植物抽出物からの生物活性成分の精製、FPLCでの植物抽出物の分別、分取HPLCでの成分Yの単離、化学構造の決定、細胞実験および動物実験の実験詳細は、PCT/US05/31900、米国特許出願第11/289142号、米国特許出願第10/906303号、米国特許出願第11/131551号および2007年3月7日に出願された米国特許出願第11/683198号、2007年8月30日に出願されたPCT/US2007/077273、2007年2月16日に出願された米国特許出願第60/890380号、2007年7月3日に出願された米国特許出願第60/947,705号、2008年2月15日に出願されたPCT/US2008/002086、1188−ALA−PCT、2009年2月13日に出願された出願番号第PCT/US09/34115号で開示されており、その内容は、参照によって本明細書中に組み込まれる。2008年2月15日に出願されたPCT/US2008/002086、1188−ALA−PCTの実験1〜23は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
15mgのサポニンを1mlのメタノール中に溶解させた。1mlの2N HClを次いで添加した。混合物を80Cの水浴中で5時間還流させた。溶液を次いで、2mlの1N NaOHを添加することによって中和した(最終pH4〜6まで)。次いで、アグリコンを酢酸エチル3ml×2で抽出した。抽出物を集め、プールした。アグリコン(糖を除去したサポニン)のさらなる単離は、80〜100%アセトニトリルの定組成溶離でのHPLCによって達成された。
方法:20mgのサポニンを0.5mlの1N NaOH中に溶解させた。溶液を80Cの水浴中で4時間インキュベートした。室温まで冷却した後、0.5mlの1N HClで中和した(pHを約3に調節)。混合物を2mlの1−ブタノールで3回抽出した。ブタノールフラクションを集め、凍結乾燥した。加水分解されたサポニンをC−18カラム中HPLCでさらに精製し、25%アセトニトリルで溶出させた。
方法:40mgのトリテルペンコア(フラクションIV)を50mlの試験管中、1mlのピリジン中に溶解させた。0.2mlの塩化アシル(塩化チグロイル、塩化アンゲロイル、塩化アセチル、塩化クロトノイル、3,3−ジメチルアルチロイルクロリド(塩化セネシオイル)、塩化シンナモイル、塩化ペンテノイル、塩化ヘキサノイル、塩化ベンゾイルまたはエチルブチリルクロリド)を添加することによって、反応を開始する。混合物を5秒、1分、2分、5分、10分、30分、1時間、2時間、18時間、2日または3日間、0C、25Cまたは75Cの温度で撹拌する。反応の最後に、5mlの2N HClまたは1M NaHCO3を反応混合物に添加する。溶液を次いで10mlの酢酸エチルで3回抽出し、これを次いで真空下、45Cにて蒸発させ、凍結乾燥する。反応生成物を80%アセトニトリル−0.005%トリフルオロ酢酸またはDMSO中に溶解させ;HPLCで分離した。単離のためのHPLCフラクションの選択は、特定の反応時間で得られる反応生成物の細胞毒性活性にしたがう。活性なエステル化生成物をHPLCで精製する。混合物の反応生成物および個々の化合物を、MTT細胞毒性アッセイで試験する。例えば、図1〜12を参照のこと。
1.1M NaOH(20mg/ml)中に溶解させたベータ−Escinを70Cで5時間インキュベートした。
2.加水分解された溶液をHClで中和し、水を凍結乾燥によって蒸発させた。
3.生成物を50%メタノールおよび1N HCl中に溶解させた。混合物を70Cで5時間インキュベートした。
4.溶液をNaOHで中和した。
5.加水分解生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを次に蒸発によって除去した。
6.加水分解生成物(E4A)のさらなる精製は、1ml/分の流速にて70%アセトニトリル/TFAで平衡化させたC18カラム中FPLCクロマトグラフィーで保管した。
1.1mlのピリジン中50mgのE4Aを50mlの試験管中でおだやかに撹拌する。200ulの塩化チグロイルを添加することによって、25Cでエステル化を実施した。
2.1分間撹拌し;次いで直ちに5mlの2N HClを添加する。
3.1時間撹拌し、室温で一晩静置する。
4.エステル化生成物を10mlの酢酸エチルで抽出する。
5.酢酸エチルを蒸発させる。
6.試料を1mlのDMSOで溶解させる。
7.反応生成物をHPLCで分別する。
8.試料を集める。
1.カラム:ZORBAX ODS 9.4×250mm、5um
2.溶媒:A:45%AN/TFA;B:100%AN/TFA
3.クロマトグラフィー条件:a)溶出:80分で溶媒Aから溶媒B;次いで溶媒Bで40分間;b)流速:1ml/分。c)モニターOD:207nm;
細胞。HTB−9(膀胱)、HeLa−S3(子宮頸部)、DU145(前立腺)、H460(肺)、MCF−7(乳房)、K562(白血病)、HCT116(結腸)、HepG2(肝臓)、U2OS(骨)、T98G(脳)、SK−MEL−5(皮膚)およびOVCAR3、ES2(卵巣)、膵臓(Capan)、口(KB)、腎臓(A498)。
MTTアッセイの手順は、Carmichaelら(1987)によって記載されている方法に変更を加えたものにしたがった。細胞を96ウェルプレート中に24時間蒔いた後、薬剤処理した。次いで、細胞を薬剤に、48、72、または96時間曝露した。薬剤処理後、MTT(0.5mg/ml)を培養物に添加し、1時間インキュベートした。形成されたホルマザン(生存細胞によるテトラゾリウムの還元生成物)をDMSOで溶解させ、490nmでのO.D.をELISAリーダーによって測定した。薬剤処理前の細胞のMTTレベルも測定した(T0)。%細胞成長(%G)を:%G=(TD−T0/TC−T0)×100(1)(式中、TCまたはTDは、対照または薬剤処理された細胞のO.D.読みを表す)として計算する。T0>TDである場合、対照の%として表される細胞毒性(LC)を:%LC=(TD−T0/T0)×100(2)として計算する。
E4A−Tig−Rの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−RのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造決定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
図23〜30を参照のこと。
表1を参照のこと。
E4A−Tig−Rの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−NのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造決定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
E4A−Tig−Rの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−QのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造決定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
E4A−Tig−Vの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−VのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造測定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
E4A−Tig−Tの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−TのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造測定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
E4A−Tig−Sの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−SのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造測定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
E4A−Tig−Sの化学合成:1.E4Aの調製;2.E4Aの塩化チグロイルでのエステル化;3.E4A−Tig−SのHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造測定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
E4A−Tig−Sen−1の化学合成:1.E4A−Tig−Nの塩化セネシオイルでのエステル化;3.E4A−Tig−Sen−1のHPLCでの単離
細胞毒性活性測定:1.MTTアッセイ
化学構造測定:1.NMR分析;2.質量スペクトル分析
方法および結果。ES2またはHey8A細胞を、E4A−Tig−R、E4A−Tig−V、E4A−Tig−S、E4A−Tig−N、E4A−Tig−Q、E4A−Tig−Tを含む構造(2A)から選択される5ug/mlの化合物を含有する培地を含むT25フラスコ中に蒔いた。培養物を5時間インキュベートした。付着した細胞をトリプシン処理によってフラスコから除去し、量を計数した。無薬剤対照と比較して、80±4%のES2細胞および60±4%のHey8A細胞が、この条件下でフラスコに付着しているのが見出された。5ug/mlの前記化合物で、トリパンブルー排除アッセイによって、そして試験化合物を含まない培地中に蒔いた場合、フラスコにそれらが再付着する可能性によって測定して、90%を超える付着していない細胞が生存している。しかし、10ug/mlの試験化合物で、フラスコに付着した細胞の40%未満およびそれらの多くは死んだ細胞である。この実験は、試験化合物が細胞接着プロセスを阻害することを示す。
本発明における化合物で処理および未処理の細胞中の特定の化合物を検出するための方法として、ウェスタンブロットを本発明において適用し、ここで、細胞は、膀胱、子宮頸部、前立腺、肺、乳房、白血病、結腸、肝臓、骨、脳、皮膚、卵巣、膵臓(Capan)、口(KB)、腎臓である。
Claims (17)
- 構造:
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15が独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、O−チグロイル、CH2O−チグロイル、CH3、およびCH2OHからなる群から選択される;
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12、R13、R14およびR15のうちの少なくとも1つは、ヒドロキシルである;
R10はCH2O−チグロイル基に結合する、若しくはR10ならびにR1、R2、R3、R4、R5、およびR8のうちの少なくとも1つまたは2つが独立して、O−チグロイル及びCH2O−チグロイルからなる群から選択される基に結合する;
R16はH、CH 3 、又はOHである;
から選択される化合物。 - R10ならびにR1、R2、R3、R4、R5およびR8のうちの少なくとも1または2つが独立して、O−チグロイルまたはCH2O−チグロイルに結合する、請求項1又は2記載の化合物。
- R1、R4およびR10が独立して、O−チグロイルまたはCH2O−チグロイルに結合する、請求項1又は2記載の化合物。
- R4およびR10が独立して、O−チグロイルまたはCH2O−チグロイルに結合する、請求項1又は2記載の化合物。
- R10がCH2O−チグロイルに結合する、請求項1又は2記載の化合物。
- R4およびR10が独立して、CH2O−チグロイルに結合する;
R1、R2、R3、R5、R8が、OHもしくはHである;
R9、R11、R12、R13、R14、およびR15が、CH3である、請求項1又は2記載の化合物。 - R10ならびにR1、R2、R3、R4、R5、およびR8のいずれか2つが独立して、O−チグロイル又はCH 2 O−チグロイルに結合する、請求項1又は2記載の化合物。
- a)構造:
b)構造:
c)構造:
d)構造
e)構造
f)構造
g)構造
から選択される、請求項2記載の化合物。 - 薬剤的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- ガンの治療のため、ガン成長の阻害、ガン浸潤の阻害、ガン転移の阻害、細胞接着の調節、細胞付着の調節のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む組成物であり、
ガンが、乳ガン、白血球ガン、肝臓ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、前立腺ガン、皮膚ガン、骨ガン、脳ガン、白血病ガン、肺ガン、結腸ガン、CNSガン、黒色腫、腎臓ガン、子宮頸ガン、食道ガン、精巣ガン、脾臓ガン、腎臓ガン、リンパ腺ガン、膵臓ガン、胃ガンおよび甲状腺ガンからなる群から選択され;
前記細胞が、乳房細胞、白血球細胞、肝臓細胞、卵巣細胞、膀胱細胞、前立腺細胞、皮膚細胞、骨細胞、脳細胞、白血病細胞、肺細胞、結腸細胞、CNS細胞、黒色腫細胞、腎臓細胞、子宮頸部細胞、食道細胞、精巣細胞、脾臓細胞、腎臓細胞、リンパ細胞、膵臓細胞、胃細胞および甲状腺細胞からなる群から選択される、組成物。 - ガンを治療するため、ガン成長、ガン浸潤、細胞浸潤、ガン細胞浸潤;細胞接着、細胞付着、細胞循環の阻害;ウイルスを阻害するため;脳の老化を予防するため;記憶力を向上させるため;脳機能を改善するため;遺尿症、頻尿、尿失禁、認知症、アルツハイマー病、自閉症、脳外傷、パーキンソン病または脳機能不全に起因する他の疾患を治療するため;関節炎、リウマチ、血行不良、動脈硬化、レイノー症候群、狭心症、心疾患、冠動脈性心疾患、頭痛、眩暈、腎臓障害、脳血管疾患を治療するため;NF−カッパB活性化の阻害;脳浮腫、重症急性呼吸器症候群、呼吸器ウイルス疾患、慢性静脈不全、高血圧、慢性静脈疾患、浮腫、炎症、痔、末梢浮腫形成、拡張蛇行静脈疾患、インフルエンザ、外傷後浮腫および術後の腫脹を治療するため;血栓を阻害するため;エタノール吸収を阻害するため;血糖を下げるため;副腎皮質刺激ホルモンおよびコルチコステロンレベルを調節するための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- 医薬を製造するための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 医薬として、有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- 化合物が、次の方法:
1.コア化合物またはトリテルペン、ヒドロキシル化トリテルペンコアをピリジン中に溶解させる;
2.塩化アシルを添加する;
3.混合物を、5秒、1分、2分、5分、10分、30分、1時間、2時間、18時間、2日または3日を含む時間の長さで、異なる温度にて撹拌する;
4.反応の最後で、酸もしくは塩基の水溶液、または水を反応混合物に添加する;
5.溶液を次いで酢酸エチルで抽出し、凍結乾燥する;
6.反応生成物を、トリフルオロ酢酸またはDMSOを含むアセトニトリル中に溶解させる;
7.混合物の反応生成物および個々のフラクションをMTT細胞毒性アッセイで試験する;
8.単離のためのHPLCフラクションの選択は、特定の反応時間で得られる反応生成物の細胞毒性活性にしたがう;
9.活性なエステル化生成物をHPLCで精製する;
10.生成物を集める;
11.生成物を試験する
を用いて得られる、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を製造する方法。 - コア化合物が、テルペン、イソプレン、またはトリテルペンコアであり;
前記コア化合物がヒドロキシル化され;前記コア化合物がピリジン中に溶解され;塩化アシルが、塩化チグロイルを含む;
混合物の反応時間が、5秒、1分、2分、5分、10分、30分、1時間、2時間、18時間、2日または3日間撹拌され;温度が、0C、25C、50Cまたは75Cの温度であり;
HClをはじめとする酸またはNaHCO3をはじめとする弱塩基である塩基を、反応混合物に添加し;溶液を次いで酢酸エチルで3回抽出し、凍結乾燥し;
反応生成物を80%アセトニトリル−0.005%トリフルオロ酢酸またはDMSO中に溶解させ;
単離のためのHPLCフラクションの選択が、5秒、1分、2分、5分、10分、30分、1時間、2時間、18時間、2日または3日の反応時間で得られる反応生成物の細胞毒性活性にしたがう、請求項15記載の方法。 - 前記化合物が0.01ug/ml〜40ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合が0.01ug/ml〜30ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.01ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.01ug/ml〜5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が5ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.1ug/ml〜5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.1ug/ml〜7.5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.1ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.1ug/ml〜15ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.1ug/ml〜20ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が0.1ug/ml〜30ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が1ug/ml〜5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が1ug/ml〜7.5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が1ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が1ug/ml〜15ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が1ug/ml〜20ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が1ug/ml〜30ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が3ug/ml〜5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が3ug/ml〜7.5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が3ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が3ug/ml〜15ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が3ug/ml〜20ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が3ug/ml〜30ug/mlの濃度で存在するか;または4ug/ml〜5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が4ug/ml〜7.5ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が4ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が4ug/ml〜15ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が4ug/ml〜20ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が4ug/ml〜30ug/ml、または5ug/ml〜8ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が5ug/ml〜9ug/mlの濃度の濃度で存在するか、または前記化合物が5ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が5ug/ml〜15ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が5ug/ml〜20ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が5ug/ml〜30ug/ml、または7ug/ml〜8ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が7ug/ml〜9ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が7ug/ml〜10ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が7ug/ml〜15ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が7ug/ml〜20ug/mlの濃度で存在するか、または前記化合物が7ug/ml〜30ug/mlの濃度で存在するか;あるいは投与が、250mlの10%グルコース溶液中もしくは250mlの0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.003〜0.03mg/kg体重の化合物の点滴によるか、あるいは10〜20mlの10%グルコース溶液もしくは0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.003〜0.03mg/kg体重/日の化合物、または250mlの10%グルコース溶液中もしくは250mlの0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.01〜0.03mg/kg体重の化合物の静脈内注射によるか、あるいは10〜20mlの10%グルコース溶液もしくは0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.01〜0.03mg/kg体重/日の化合物、または250mlの10%グルコース溶液中もしくは250mlの0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.01〜0.05mg/kg体重の化合物の静脈内注射によるか、あるいは10〜20mlの10%グルコース溶液もしくは0.9%NaCl溶液中に溶解させた0.01〜0.05mg/kg体重/日の化合物の静脈内注射による、請求項1記載の化合物。
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