KR101919097B1

KR101919097B1 - 엘트롬보패그의 제조방법

Info

Publication number: KR101919097B1
Application number: KR1020167028052A
Authority: KR
Inventors: 쉬에농 쉬
Original assignee: 쑤저우 미라크파르마 테크놀로지 컴퍼니 리미티드; 즈어런 파마슈티컬 난징 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2014-03-17
Filing date: 2015-02-03
Publication date: 2018-11-15
Also published as: CN103819406A; WO2015139536A1; KR20170005404A; CN103819406B

Abstract

본 발명은 엘트롬보패그(Eltrombopag)의 제조방법을 공개하였고 3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)과 아세틸 알킬 아세테이트를 디아조 커풀링 반응시켜 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라조노]-3-알킬옥소부타노에이트(III)를 얻고 중간체(III)를 3,4-디메틸페닐히드라진과 고리 축합반응시켜 엘트롬보패그(I)를 제조하였다. 해당 공정은 공예가 간단하고 원료를 얻기 쉬우며 경제적이고 친환경적이며 산업화를 실현하는데 유리하고 엘트롬보패그 원료 약물의 경제 기술의 발전을 촉진할 수 있다.

Description

엘트롬보패그의 제조방법{METHOD FOR PREPARING ELTROMBOPAG}

본 발명은 유기 합성 라인 디자인 및 그의 원료 약물과 중간체 제조기술분야에 속하고 특히는 혈소판 감소성 자반의 치료 약물인 엘트로보패그의 제조방법에 관한 것이다.

엘트롬보패그(Eltrombopag)는 영국 글락소스미스크라인(GlaxoSmithKline) 회사에서 개발한 구강 복용 혈소판 생성소 성장인자류 약물로서 소분자의 혈소판 생성소 수용체 작용체이고 인간의 막관통영역의 혈소판 생성소 수용체와 서로 작용하여 시그널 캐스캐이드(signaling cascade) 확대 작용을 발생시킴으로써 골수 거핵세포의 증식과 분화를 유도할 수 있다. 해당 약물은 2008년 11월에 미국 식품 약품 관리국(FDA)의 허가를 받아 미국에서 출시하였고 당질코르티코이드류 약물, 면역구 단백질 치료함에 있어서의 무효 또는 비장을 절제한 후 만성적 특발성 혈소판 감소성 자반(ITP)환자의 혈소판 감소를 치료하는데 사용된다. 그의 상품명칭은 Promacta이다. 엘트롬보패그는 첫번째로 성인 만성 ITP환자의 치료 약물로 허가받은 구강 복용 비펩타이드(nonpeptide)류 혈소판 생성소 수용체 작용제로서 그를 ITP환자의 치료에 사용하도록 허가받은 것은 중요한 표적이다. 현재 해당 약물은 C형 간염 바이러스, 만성 간염 및 종양에 관련되는 혈소판 감소증을 치료하는데 사용되고 있고 임상 연구를 진행하고 있다.

엘트롬보패그의 화학 명칭은3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-디톨릴)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-피라졸-4-서브유닛]히드라지노}-2'-히드록실-3-비페닐카르복실산이다

세계특허 제WO2001/089457호, 제WO2002/057300호, 제WO2003/098992호, 제WO2010/114943호, 제WO2013/072921호 및 제WO2013/04960호 등에서는 엘트롬보패그의 합성 라인과 제조방법을 공개하였다. 비록 반응조건과 공정 변수에 차이가 있지만 합성 라인은 기본상 같으며 즉 3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(중간체A)와 1-(3, 4-디톨릴)-3-메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(중간체B)사이의 축합 커플링 반응에 의해 엘트롬보패그(I)를 제조하여 얻는 것이다.

그중에서 중간체A는 2-브로모페놀과 o-할로겐벤조산을 개시원료로 하여 니트로화, 보호, 환원, Suzuki커플링과 탈보호 등의 반응을 거쳐 제조하여 얻는다.

중간체B는 3,4-디메틸벤젠아민을 원료로 하여 디아조화 및 환원을 거쳐 히드라진을 얻고 다시 에틸 아세토아세테이트와 고리 축합반응시켜 피라졸론 유도체를 얻는다.

이미 공개한 엘트롬보패그 및 그의 중간체의 제조방법을 분석하면 보편적으로 반응단계가 많고 환경 보호 압력이 크며 원가가 비교적 높은 단점이 있어 더욱 간편하고 편리하며 녹색 친환경적이고 원가가 제어가능한 공정 라인을 찾는 것은 해당 원료 약품의 경제 기술 발전에 극히 중요하다.

본 발명의 목적은 기존기술 중에 존재하는 결함을 극복하고 녹색 화학의 합성 이념에 따라 개진된 엘트롬보패그의 제조방법을 제공하는 것이고 해당 제조방법은 간편하고 경제적이고 친환경적이며 해당 약품의 산업화 생산에 유리하고 해당 원료 약품의 경제 기술 발전을 촉진할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서 제공하는 기술방안은 다음과 같다.

엘트롬보패그(I)의 제조방법에 있어서,

3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)과 아세틸 알킬 아세테이트를 디아조 커풀링 반응시켜 중간체 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라조노]-3-알킬옥소부타노에이트(III)를 얻고 중간체(III)를 3,4-디메틸페닐히드라진과 고리 축합반응시켜 엘트롬보패그(I)를 제조한다.

또한, 본 발명은 다음 기술방안을 제공한다.

아세틸 알킬 아세테이트와(Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라조노]-3-알킬옥소부타노에이트(III) 중의 알킬R는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 노말 부틸, 이소부틸, t-부틸, 알릴 또는 시클로 헥실이고 바람직한 것은 메틸과 에틸이다.

디아조 커플링 반응 원료인 3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)와 아세틸 알킬 아세테이트의 원료 투입 몰비는 1:1.0-2.0이고 바람직한 것은1:1.2-1.5이다.

디아조 커풀링 반응의 용매는 유기 용매와 물의 혼합 용매이고 유기 용매와 물의 체적비는 1:0.5-2.0이고 바람직한 것은 1:0.75-1.5이며 해당 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로파올, 이소프로판올, t-부탄올, 시클로헥산올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드이고 바람직한 것은 메탄올과 에탄올이다.

고리 축합반응 중의 원료 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라조노]-3-알킬옥소부타노에이트(III)와 3,4-디메틸페닐히드라진의 투입 몰비는 1:0.5-1.5이고 바람직한 것은 1:1.0-1.2이다.

고리 축합 반응의 온도는 50-150℃이고 바람직한 것은 80-120℃이다.

고리 축합반응의 용매는 빙초산, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아마이드이고 바람직한 것은 빙초산이다.

본 발명에서 언급한 엘트롬보패그의 제조방법은 디아조 커플링과 고리 축합 반응 등 단계를 거쳐 제조과정에서의 원료를 용이하게 얻을 수 있고 빠르고 편리하며 경제적이고 친환경적이며 제품 수율 및 제품 순도가 높고 대규모적인 산업 생산에 적합하다.

다음 다수개의 비교적 바람직한 실시예를 통하여 본 발명의 기술방안에 대해 추가로 비제한성적으로 설명하기로 한다. 그중, 원료인 3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)과 3,4-디메틸페닐히드라진의 제조방법은 참고문헌 WO2001/089457과 CN101481352 중의 관련 설명을 참조할 수 있다.

실시예1

반응 플라스크에 3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)(2.29g，10mmol)과 1N염산50mL를 첨가하고 교반하여 용해시킨다. 빙수욕 조건하에서 아질산나트륨(0.76g，11mmol)의 25mL 수용액을 적하시키고 다 적하한 후 교반하면서 에틸 아세토아세테이트(1.63g，12.5mmol)와 초산나트륨(8.2g，0.1mol)을 함유한 에탄올 75mL 용액을 첨가시키고 실온까지 온도를 올린 후 10시간동안 반응시켜 TLC로 반응의 완성을 검측한다. 여과한 후 조 생성물을 메탄올로 재결정시켜 담황색 고체 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-카르복실산비페닐)히드라조노]-3-옥소뷰티르산에틸(III) 2.7g을 얻고 수율은 73.0%이다. ¹H NMR(DMSO-d ₆)1.39(t，3H)，2.59(s，3H)，4.43(q，2H)，7.20(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.69-8.01(m，4H)，8.42-9.25(br s，1H)，10.86(s，1H)，14.73(s，1H)이고, 질량 스펙트럼(EI)：m/z 372(M+H)이다.

실시예2

실온 조건에서 반응 플라스크에 3,4-디메틸페닐히드라진(0.75g，5.5mmol)과 빙초산(25mL)을 첨가하고 교반하여 용해시킨다. (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-카르복실산비페닐)히드라조노]-3-옥소뷰티르산에틸(III) (1.85g，5mmol)을 첨가하고 100℃까지 승온시킨 다음 24시간 동안 교반하고 TLC로 반응의 완성을 검측한다. 감압시켜 용매를 제거한다. 조 생성물을 메탄올로 재결정시켜 백색 유사한 고체 엘트롬보패그(I)1.8g를 얻으며 수율은 81.4%이다. ¹H NMR(DMSO-d ₆)2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，7.11-7，21(m，3H)，7.72-7.50(m，5H)，7.96-8.12(m，2H)，9.81(s，1H)，12.01-12.95(br s，1H)，13.65(s，1H), 질량 스펙트럼(EI)：m/z 443(M+H)이다.

지적해야 할 점은 상기 비교적 바람직한 실시예들은 다만 본 발명의 기술적 구상과 특점을 설명하기 위한 것이고 그의 목적은 이 기술을 숙지하고 있는 기술자들이 본 발명의 내용을 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위한 것이다. 이로써 본 발명의 보호범위를 한정할 수 없다. 본 발명의 정신 실질에 따라 진행한 등효 변환 또는 수식은 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함되어야 한다.

Claims

엘트롬보패그(I)의 제조방법에 있어서,
하기 반응도식에 따라서 3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)과 아세틸 알킬 아세테이트를 디아조 커풀링반응시켜 중간체 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라조노]-3-알킬옥소부타노에이트(III)를 얻고 중간체(III)를 3,4-디메틸페닐히드라진과 고리 축합반응시켜 엘트롬보패그(I)를 제조하며,
3'-아미노-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산(II)와 아세틸 알킬 아세테이트의 원료 투입 몰비가 1:1.0-2.0인 것을 특징으로 하는 엘트롬보패그(Eltrombopag)의 제조방법:

상기 식에서,
아세틸 알킬 아세테이트와 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라지노]-3-알킬옥소부타노에이트(III) 중의 R은 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 노말 부틸, 이소부틸, t-부틸, 알릴 또는 시클로헥실이다.
삭제
삭제
제1항에 있어서,
디아조 커풀링 반응의 용매는 유기 용매와 물의 혼합 용매이고 유기 용매와 물의 체적비는 1:0.5-2.0이고 해당 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 시클로헥산올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드인 것을 특징으로 하는 엘트롬보패그의 제조방법.
제1항에 있어서,
고리 축합반응 중의 원료 (Z)-2-[3'-(2'-히드록시-3-비페닐카르복실산)히드라조노]-3-알킬옥소부타노에이트(III)와 3,4-디메틸페닐히드라진의 투입 몰비는 1:0.5-1.5인 것을 특징으로 하는 엘트롬보패그의 제조방법.
제1항에 있어서,
고리 축합 반응의 온도는 50-150℃인 것을 특징으로 하는 엘트롬보패그의 제조방법.
제1항에 있어서,
고리 축합반응의 용매는 빙초산, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아마이드인 것을 특징으로 하는 엘트롬보패그의 제조방법.