KR101908454B1 - 페나진 유도체를 포함하는 신경세포 보호용 조성물 - Google Patents
페나진 유도체를 포함하는 신경세포 보호용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서는 페나진 유도체 또는 이를 포함하는 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주의 대사산물을 유효성분으로서 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 본 명세서의 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하고, 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타낸다. 또한, 세포 내에서 산화적 스트레스의 증가로 인해 발생하는 세포 사멸을 억제하는 항산화 효소의 발현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서의 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포의 사멸로 인하여 발생될 수 있는 2차적 질병을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있어 약학 또는 식품 조성물로서 사용될 수 있다.
Description
본 명세서는 페나진 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
신경세포에서의 산화성 스트레스는 많은 신경질환을 유발하는데 특히 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 알츠하이머와 연관이 있는 것으로 알려져 있으며, 글루타메이트 독성은 신경세포에 있어서 급성 및 만성독성을 유발하는 모델로 사용되고 있다(Andersen, J. K. et al. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, S18-S25, Coyle, J. et al. Science 1993, 262, 689-695). 따라서 신경세포에 고농도의 글루타메이트를 처리하는 경우 시스테인의 유입이 억제되고 글루타치온의 결핍 및 활성산소가 증가된다.
Andersen, J. K. et al. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, S18-S25, Coyle, J. et al. Science 1993, 262, 689-695
Yunyi Kang et al., Cellular protection using Flt3 and PI3Ka inhibitors demonstrates multiple mechanisms of oxidative glutamate toxicity, NATURE COMMUNICATIONS, 5:3672, DOI: 10.1038/ncomms4672
Nailya S Gliyazova et al., A novel phenoxy thiophene sulphonamide molecule protects against glutamate evoked oxidative injury in a neuronal cell model, BMC Neuroscience 2013, 14:93
Masayuki Fukui et al., Mechanism of glutamate-induced neurotoxicity in HT22 mouse hippocampal cells, European Journal of Pharmacology, 617 (2009), 1-11
본 명세서의 목적은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하는 효과를 나타내는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 일측면에 있어서, 페나진 유도체를 유효성분으로서 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하고, 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타내고, 세포 내에서 산화적 스트레스의 증가로 인하여 발생되는 세포 사멸을 억제하는 항산화 효소의 발현을 증가시키는 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포의 사멸로 인하여 발생될 수 있는 2차적 질병을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있으므로 약학 또는 식품 조성물로서 사용될 수 있다.
도 1은 스트렙토마이시스 균주 배양산물의 추출물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 분획하고 이들의 HPLC결과를 나타낸 그림이다.
도 2은 1번 페나진을 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3는 2번 페나진을 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4은 스트렙토마이시스 UT1123에서 추출한 1번 및 2번 페나진을 세포에 처리한 경우 신경세포의 생존여부를 촬영한 이미지 사진이다. 도 4에서 흰색 바로 표시된 스케일바는 100um이다.
도 5는 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 COSY NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HSQC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HMBC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 2번 페나진의 DMSO-d 6 에서 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 COSY NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 13은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HSQC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 14는 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HMBC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2은 1번 페나진을 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3는 2번 페나진을 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4은 스트렙토마이시스 UT1123에서 추출한 1번 및 2번 페나진을 세포에 처리한 경우 신경세포의 생존여부를 촬영한 이미지 사진이다. 도 4에서 흰색 바로 표시된 스케일바는 100um이다.
도 5는 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 COSY NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HSQC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HMBC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 2번 페나진의 DMSO-d 6 에서 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 COSY NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 13은 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HSQC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 14는 1번 페나진의 DMSO-d 6 에서 HMBC NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이를 포함하는 미생물의 대사산물을 유효성분으로서 포함하는 조성물에 관한 것일 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 미생물은 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 산화적 스트레스로부터의 세포 보호용 또는 세포 사멸 억제용 조성물에 관한 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 세포는 신경세포일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 산화적 스트레스는 글루타메이트에 의해 유발된 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질병의 치료, 예방 또는 개선용 조성물 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질병은 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 헌팅턴병 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 신경퇴화성 질병(neurodegenerative disease)의 치료, 예방 또는 개선용 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 신경퇴화성 질병은 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 헌팅턴병 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환의 치료, 예방 또는 개선용 조성물일 수 있으며, 이때 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환은 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 신경 세포에서 항산화 효소의 발현 촉진용 조성물 일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 항산화 효소는 산화적 스트레스의 증가로 인해 발생되는 세포 사멸을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 활성산소 감소용 또는 억제용 조성물일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 세포, 구체적으로 신경 세포에서 발생되는 활성산소의 감소용 또는 억제용 조성물 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 항산화용 조성물일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 세포의 항산화용 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 약학 또는 식품 조성물 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주는 스트렙토마이시스 UT1123(Streptomyces sp. UT1123)일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주는 스트렙토마이시스 (Streptomyces sp.) KCCM 90260 일 수 있으며, 상기 스트렙토마이시스 UT1123(Streptomyces sp. UT1123)는 스트렙토마이시스 (Streptomyces sp.) KCCM 90260 이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체는 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주의 대사산물로부터 수득된 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 미생물의 대사산물은 배지 또는 배양액에 미생물을 접종하여 배양한 배지 또는 배양액 일 수 있다. 구체적으로 이러한 미생물의 배양은 20℃ 내지 30℃의 온도에서 분당 회전속도 100rpm 내지 300rpm, 구체적으로 26 내지 30℃의 온도와 180rpm 내지 200rpm으로 3일 내지 5일동안 배양하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 미생물의 대사산물은 그 대사산물의 물, 유기용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 대사산물의 추출을 위한 유기용매는 C1~C6의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 있어서, 대사산물의 추출을 위한 유기용매는 에틸아세테이트 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 미생물의 대사산물은 그 대사산물의 추출물을 다시 물, 유기용매 또는 이들의 조합으로 분획하여 얻은 분획물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 미생물의 대사산물은 그 대사산물을 에틸아세테이트로 추출한 추출물을 다시 물과 메탄올의 혼합 용매 또는 메탄올로 분획한 분획물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 분획을 위한 유기용매는 C1~C6의 저급 알코올일 수 있으며, 구체적으로 저급 알코올은 메탄올 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 페나진 유도체 또는 미생물의 대사산물은 조성물의 총 부피를 기준으로 1μM 내지 1M 농도일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 페나진 유도체 또는 미생물의 대사산물은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.01μM이상, 0.1μM이상, 0.5μM이상, 1μM이상, 5μM이상, 10μM이상, 15μM이상, 20μM이상, 25μM이상, 30μM이상, 40μM이상, 45μM이상, 50μM이상, 55μM이상, 60μM이상, 70μM이상, 80μM이상, 90μM이상, 95μM이상, 100μM이상, 150μM이상, 200μM이상, 250μM이상, 300μM이상, 350μM이상, 400μM이상, 500μM이상, 1mM이상, 100mM이상, 500mM이상, 1M이상, 또는 5M이상 이거나 5M이하, 1M이하, 500mM이하, 100mM이하, 1mM이하, 500μM이하, 400μM이하, 350μM이하, 300μM이하, 250μM이하, 200μM이하, 150μM이하, 100μM이하, 95μM이하, 90μM이하, 80μM이하, 70μM이사, 60μM이사, 55μM이사, 50μM이하, 45μM이하, 40μM이하, 30μM이하, 25μM이하, 20μM이하, 15μM이하, 10μM이하, 5μM이하, 1μM이하, 0.5μM이하, 0.1μM이하, 또는 0.01μM이하 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않으며, 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 “추출물"은 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고, 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 모두 포함하는 것이며 또한 천연물의 성분을 뽑아내어 얻어진 물질을 추출 후 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이며, 구체적으로 상기 가공 또는 처리는 추출물을 추가적으로 발효, 또는 효소처리 하는 것일 수 있다. 따라서 본 명세서에서 추출물은 발효물, 농축물, 건조물을 포함하는 광범위한 개념이며, 구체적으로 본 명세서에서 추출물은 발효물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, “대사산물의 추출물”은 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고, 미생물 대사산물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 모두 포함하는 것이며 그 성분을 뽑아내는 과정에서 열, 산(acid), 염기(base), 효소 등으로 처리하는 공정을 포함하는 추출 방법을 통해 얻어진 물질을 포함하며 또한 미생물 대사산물의 성분을 뽑아내어 얻어진 물질을 추출 후 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이다. 구체적으로 상기 가공 또는 처리는 미생물 대사산물의 성분을 추가적으로 발효 또는 효소처리 등을 하는 것일 수 있다. 따라서, 본 명세서의 미생물 대사산물의 추출물은 발효물 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 물은 증류수 또는 정제수를 포함하고, 유기 용매는 C1~C5의 저급 알코올을 예로 들 수 있는 알코올과 아세톤, 에테르, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 에틸메틸케톤 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 미생물 대사산물의 추출물은 미생물의 대사산물을 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합물로 추출하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 페나진 유도체 추출물은 물, 유기용매, 및 이들이 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 용매의 조추출물일 수 있다. 상기 유기용매는 C1-C6 알코올일 수 있으며, 구체적으로 C1-C6 알콜은 메탄올 또는 에탄올 일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 페나진 유도체를 용매로 추출 시, 페나진 유도체의 약 5 내지 15배(v/w) 정도에 해당하는 용매를 가하여 추출하는 것이 바람직하며, 구체적으로 약 10 배의 용매를 가하여 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 추출은 열수 추출, 에틸아세테이트 추출, 에탄올 추출, 가열 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 환류냉각 추출, 또는 초음파 추출 등이 이용될 수 있으며, 당업자에게 자명한 추출법이라면 제한이 없으며, 구체적으로 추출은 열수 추출 또는 에틸아세테이트 추출 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 추출은 실온에서 수행할 수도 있으나, 보다 효율적인 추출을 위해서는 가온 조건 하에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 약 40 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 약 65~75℃의 온도에서 추출할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추출시간은 약 2 내지 약 48시간, 구체적으로는 18시간 내지 36시간, 더욱 구체적으로는 20시간 내지 28시간, 가장 구체적으로는 22시간 내지 26시간 동안 수행할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 추출 용매 및 추출 온도 등의 조건에 따라 달라질 수 있다. 상기 추출은 활성성분을 보다 다량 수득하기 위해 1 회 이상 여러 번 추출할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5회, 더욱 바람직하게는 3회 연속추출하여 합한 추출액을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 페나진 유도체는 상기와 같이 페나진 유도체의 조추출물을 포함할 수 있고, 상기 조추출물을 극성이 낮은 유기 용매로 더욱 추출하여 얻어진 유기 용매의 가용성 분획물로서 포함할 수도 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 유기 용매로는 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸 아세테이트, n-부탄올 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기의 방법으로 추출한 추출물 또는 그 추출물의 가용성 분획물은 그대로 사용할 수도 있으나, 여과 후 농축하여 엑기스 형태로 사용할 수 있으며, 농축 후 건조하여 건조물의 형태로서 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 건조는 증발 건조, 분무 건조, 동결 건조일 수 있으며, 구체적으로 동결 건조시에는 -50 내지 -70℃ 에서 3~4일 동안 동결 건조를 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질 또는 경질 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1~500 ㎎, 바람직하게는 1~100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 드링크제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 주사제 또는 피부 외용제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 경피(trandermally), 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 통상의 기술자가 용이하게 적용할 수 있는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 특히 본 명세서에 따른 약학 조성물은 피부 외용제로서 피부 표면에 도포되는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 일 측면에 따른 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 명세서의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 명세서의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 명세서에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 명세서의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예] 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체의 제조
(1) 스트렙토마이시스 UT1123 균주의 배양 및 추출
2013년 울릉도의 7곳에서 채집한 육상 및 해양 퇴적물에서 방선균위주의 미생물을 분리하여 스트렙토마이시스 UT1123(Streptomyces sp. UT1123)를 획득하였다. 이러한 스트렙토마이시스 UT1123 균주는 한국미생물보존센터에 기탁되었으며 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) KCCM 90260 균주에 해당한다.
이러한 스트렙토마이시스 UT1123 균주를 YEME 아가 배지에 스트리킹(streak) 한 후 단일 콜로니(single colony)를 확인하였다. 그런 뒤 100 ㎖ 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 YEME 액체배지 25 ㎖을 만들고 오토클레이브에서 121℃의 조건으로 15분간 멸균 시킨 후 균주를 접종하여 쉐이킹 인큐베이터(shaking incubator)(랩컴페니언)에서 28℃ 및 200rpm의 조건으로 교반하면서 4일간 공기 중에서 소량배양 하였다. 2 일간 배양 후, UT1123 균주의 배양액을 32 L의 YEME 액체 배지 (64 flasks x 500 ㎖)에 해당하는 각각의 플라스크에 100 μL씩 분주한다. 옮겨진 균주를 쉐이킹 인큐베이터(shaking incubator) (랩컴페니언)에서 28℃, 분당 회전 속도 200rpm으로 4 일간 배양 후 32 L의 UT1123 균주 배양액을 64 L의 에틸아세테이트로 추출하여 균주의 대사산물을 모은 후 추출액을 회전증발기(rotary evaporator) (Buch) 를 사용하여 감압 하에서 증발 건조하여 최종 2 g의 조(crude)추출물을 얻었다.
YMEM 아가 배지의 조성은 하기 표 1과 같다.
| 성분 | 함량 |
| 덱스트로오스 | 4g |
| 맥아추출물 | 10g |
| 효모 추출물 | 4g |
| 아가 | 15g |
| 증류수 또는 해수 | 1L |
(2) 스트렙토마이시스 UT1123 균주의 2차대사산물의 분리
(1) 에서 수득된 조 추출물을 C18 SPE (Strata-C18-E, Phenomenex, 20g) 카트리지를 이용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피(Reversed-Phase Flash Chromatography) 로 분획하였다. 전개용매는 100% H2O로 시작하여 메탄올을 20%씩 증가시켰으며, 마지막은 100% 메탄올로 잔류물질을 세척하였다. 이러한 HPLC 결과를 도 1에 나타내었다. HPLC 분석을 통하여 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체가 존재할 것으로 예상되는 80% 메탄올/ 20% H2O 층과 100% 메탄올층을 더욱 더 정제하였다.
(3) 스트렙토마이시스 UT1123 균주의 2차대사산물의 정제
1) UT1123 배양액의 80% 메탄올층의 분리 및 정제
20% H2O / 80% 메탄올의 분획물을 감압하에서 증발 건조시킨 후 42 mg 의 농축물을 얻었고, 이 농축물을 C18 역상 HPLC (C18 Reversed-Phase HPLC, Column: phenomenex luna C18(2) 입자직경 10μm, 21.20 x 250 mm (내경 x 길이))(HPLC는 Waters 1525 pump system (Pump : Waters 1525 Binary pump, Autosampler : Waters 717 plus autosampler, Detector : Waters 2996 photodiode array detector)를 사용하여 수행하였다)로 분리하여 아세토니트릴 용매를 32 % 부터 57 % 까지 20분, 57% 부터 100% 까지 10분의 조건에서 용출속도 10 ml/분으로 분리하면서 자외선 감지기에서 UV 267nm로 물질을 감지하였으며, 화학식 1의 구조를 가지는 페나진 유도체(이하 1번 페나진 유도체)가 머무름시간(retention time) 19.5 분에서 용출되었다. 최종적으로 분리된 물질의 양은 2.5 mg 이었다.
1번 페나진 유도체의 정제를 위하여 분리된 1번 페나진 유도체 2.5 mg 을 C18 역상 HPLC (C18 reversed-phase HPLC, Column: phenomenex luna C18(2) 입자직경 10 ㎛, 10.00 x 250 mm (내경 x 길이))를 이용하여 등용매조건으로 혼합 용매로서 38% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 정제하였으며, 물질이 머무름시간(retention time) 17.5 분에서 용출되었다. 최종적으로 분리된 물질의 양은 1.7 mg 이었다. 이렇게 수득된 1번 페나진을 실시예 1로 설정하였다.
실시예 1의 핵자기공명(NMR) 데이터는 하기 표 2과 같다. NMR 측정은 Varian VNMRS 500 MHz 기기를 사용하였다. 수소 스펙트럼은 주파수 500 MHz 에서, 탄소 스펙트럼은 125 MHz 에서 각각 얻었다. 또한, NMR 스펙트럼에서 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 시그널과 탄소 핵자기공명(13C-NMR) 시그널에 대한 구조결정은 COSY(Correlation Spectroscopy), HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence), HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)의 이차원 핵자기공명 실험을 통하여 규명되었다. 이러한 결과는 도 5 내지 도 9에 나타내었다.
| 1번 페나진(DMSO- d6 , δH 2.490, δC¸ 39.520) | ||||
| Position | δH, multi.(J in Hz) | δC, multi. | HMBC | |
| 1 | 130.3 | C | ||
| 1a | 139.0 | C | ||
| 2 | 8.77, dd (7.1, 1.5) | 134.9 | CH | C-1a, 4, 10 |
| 3 | 8.09, dd (8.7, 7.1) | 131.1 | CH | C-1, 4a |
| 4 | 8.48, dd (8.7 1.5) | 133.9 | CH | C-1a, 2 |
| 4a | 142.3 | C | ||
| 5 | 128.8 | C | ||
| 5a | 141.9 | C | ||
| 6 | 7.81, d (7.9) | 129.7 | CH | C-5a, 8 |
| 7 | 7.34, d (7.9) | 108.6 | CH | C-5, 8a |
| 8 | 153.7 | C | ||
| 8a | 133.0 | C | ||
| 9 | 5.04, s | 42.1 | CH2 | C-5a, 6, 1’ |
| 10 | 165.7 | C | ||
| 1’ | 150.0 | C | ||
| 2’ | 6.73, br d (8.3) | 114.6 | CH | C-4’, 6’ |
| 3’ | 7.17, ddd (8.3, 6.9, 1.4) | 133.0 | CH | C-1’, 5’ |
| 4’ | 6.49, ddd (7.9, 6.9, 0.8) | 112.0 | CH | C-2’, 6’ |
| 5’ | 7.58, dd (7.9, 1,4) | 129.5 | CH | C-1’, 4’, 7’ |
| 6’ | 115.0 | C | ||
| 7’ | 172.35 | C | ||
| 8-OMe | 4.06, s | 57.0 | CH3 | C-8 |
a, b 시그널들이 중복됨(signals were overlapped)
2) UT1123 배양액의 100% MeOH 층의 분리 및 정제
상기 (2)에서 수득한 100% 메탄올의 분획물을 감압하에서 증발 건조 시킨 후 400 mg의 농축물을 얻은 후 상기 80% 분획물의 분리를 수행한 것과 동일한 컬럼을 사용하여 C18 역상 HPLC 를 하였으며 에틸아세테이트 용매를 40%부터 75%까지 90분의 조건에서, 용출속도 10 ml/분으로 분리하면서, 자외선감지기에서 UV 267 nm로 물질을 감지하였으며 화학식 2의 구조를 가지는 페나진 유도체(이하 2번 페나진)가 머무름시간 27.5 분에서 용출되었다. 최종적으로 분리된 물질의 양은 3.2 mg 이었다.
2번 페나진 유도체의 정제를 위하여 분리된 2번 페나진 유도체 3.2mg을 1번 페나진 유도체의 정제 실험과 같은 컬럼을 사용하여 등용매조건으로 45% (v/v) 아세토니트릴 수용액에서, 유속 4 ml/분으로 정제하면서, 자외선감지기에서 UV 267 nm로 물질을 감지하였으며 머무름시간 17.5 분에서 페나진 유도체가 용출되었고 최종 분리된 물질의 양은 2.8 mg 이었다. 이렇게 수득된 2번 페나진을 실시예 2로 설정 하였다.
실시예 2의 NMR 데이터는 하기 표 3와 같다. NMR 측정은 Varian VNMRS 500 MHz 기기를 사용하였다. 수소 스펙트럼은 주파수 500 MHz 에서, 탄소 스펙트럼은 125 MHz 에서 각각 얻었다. 또한, NMR 스펙트럼에서 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 시그널과 탄소 핵자기공명(13C-NMR) 시그널에 대한 구조결정은 COSY(Correlation Spectroscopy), HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence), HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)의 이차원 핵자기공명 실험을 통하여 규명되었다. 이러한 결과는 도 10 내지 도 14에 나타내었다.
| 2번 페나진 (CDCl3 , δH 7.260, δC¸ 77.160) | ||||
| Position | δH, multi.(J in Hz) | δC, multi. | HMBC | |
| 1 | 128.83, | C | ||
| 1a | 138.53, | C | ||
| 2 | 8.95, dd (7.1, 1.4) | 136.79, | CH | C-1a, 4, 10 |
| 3 | 8.05, dd (8.7, 1.1) | 130.67, | CH | C-1, 4a |
| 4 | 8.58, dd (8.7, 1.4) | 135.08, | CH | C-1a, 2 |
| 4a | 142.58, | Ca | ||
| 5 | 129.38, | Cb | ||
| 5a | 142.58, | Ca | ||
| 6 | 7.83, d (7.9) | 129.38, | CHb | C-5a, 8 |
| 7 | 7.10, d (7.9) | 108.38, | CH | C-5, 8a |
| 8 | 153.11, | C | ||
| 8a | 133.53, | C | ||
| 9 | 5.17, s | 42.49, | CH2 | C-5a, 6, 1’ |
| 10 | 166.39, | C | ||
| 1’ | 150.32, | C | ||
| 2’ | 6.71, d (8.2) | 112.53, | CH | C-4’, 6’ |
| 3’ | 7.23, ddd (8.2, 7.2, 1.5) | 133.73, | CH | C-1’, 5’ |
| 4’ | 6.60, ddd (8.0, 7.2, 0.9) | 115.08, | CH | C-2’, 6’ |
| 5’ | 7.43, dd (8.0, 1.5) | 128.49, | CH | C-1’, 4’, 7’ |
| 6’ | 109.55, | C | ||
| 7’ | 172.20, | C | ||
| 8-OMe | 4.13, s | 56.54, | CH3 | C-8 |
a, b 시그널들이 중복됨(signals were overlapped)
[실험예 1] 산화적 스트레스에 의한 신경세포의 세포 생존율 측정
마우스의 해마 뉴런(hippocampal neuron)에서 유래된 HT-22세포(솔크 연구소, 미국)를 DMEM (life technology, 11965-092) 배지에 배지 전체의 부피를 기준으로 10%의 소태아혈청 (Gibco) 과 1%의 페니실린-스트렙토마이신을 첨가한 배지를 사용하여 3일에 한번씩 배지를 교체하면서 계대배양하였다. 96 웰 플레이트에 웰 당 100uL 의 배지를 넣고, 각 웰에 5,000개의 HT-22 세포를 주입하였으며, 이를 24시간동안 37℃ 에서 5% CO2 조건의 인규베이터에서 배양한 후 DMSO 에 녹여진 10mM의 실시예 1 및 실시예 2의 시료 각각을 도 2 및 3에 기재된 농도로 처리하였다(5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 및 95 μM). 처리 2시간 후에 글루타메이트 10 mM 을 가하고 24시간 배양한 후에 세포 생존율을 측정하였으며, 이는 EZ-Tox 시약(대일랩서비스)를 사용하여 플레이트 리더(plate reader)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군으로서 DMSO만을 처리한 배지와 글루타메이트 10mM만을 처리한 배지를 설정하였다. 이러한 결과를 도 2 및 3에 각각 나타내었다.
위와 동일한 방법으로 배양된 HT-22 세포에 실시예 1 또는 2의 페나진 유도체를 각각 5, 10, 25, 50, 및 95 μM의 농도로 처리하였다. 처리 2시간 후에 글루타메이트 10 mM 을 가하고 24시간 37℃에서, 5% CO2 조건의 인규베이터에서 배양한 후 이를 Operetta (high content imaging system, Perkin Elmer)를 활용하여 10X 의 렌즈를 사용하여 각 배지를 이미지로 촬영하였고, 세포의 생존율을 확인 하였다. 대조군으로서 단순히 DMSO만을 처리한 배지와 글루타메이트 10mM만을 처리한 배지를 설정하였다. 이러한 결과는 도 4에 각각 나타내었으며, 도 4에서 스케일바는 100um 이다.
도 2 및 3의 결과에 따르면 본 발명의 일측면에 따른 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체는 글루타메이트에 의하여 사멸되는 신경세포의 생존율을 현저하게 증가시키는 효과를 나타낸다는 점을 확인할 수 있다.
구체적으로 도 2에 따르면 화학식 1의 구조를 가지는 실시예 1의 페나진은 글루타메이트에 의하여 감소된 신경세포의 생존율을 5uM과 같은 아주 적은 농도에서도 글루타메이트를 처리하지 않은 대조군과 비슷한 수준으로 증가시키는 것을 확인할 수 있으며, 이는 실시예 1의 페나진이 매우 현저한 신경세포 보호 효과를 나타낸다는 점을 확인할 수 있다.
또한, 도 3에 따르면 화학식 2의 구조를 가지는 실시예 2의 페나진은 글루타메이트에 의하여 감소된 신경세포의 생존율을 5uM과 같은 아주 적은 농도에서도 글루타메이트를 처리하지 않은 대조군과 비슷한 수준으로 증가시키는 것을 확인할 수 있으며, 이는 실시예 2의 페나진이 매우 현저한 신경세포 보호 효과를 나타낸다는 점을 확인할 수 있다.
또한 도 4에 따르면, 글루타메이트를 처리하는 경우 뉴런 세포의 대부분이 사멸하는 것을 이미지를 통하여 육안으로 확인할 수 있다. 그러나 본 발명의 일측면에 따른 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체를 글루타메이트와 동시에 처리하는 경우 DMSO만을 처리한 대조군과 비슷한 수준으로 세포들이 생존해 있는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 도2 내지 도4의 결과에 따르면 본 발명의 일측면에 따른 페나진 유도체는 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하고 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타내며, 이로써 신경세포의 사멸로 인해 야기되거나 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환을 치료, 예방 또는 개선할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 일측면에 따른 페나진 유도체는 신경세포에서 산화적 스트레스의 증가로 발생되는 세포사멸을 억제하는 항산화 효소의 발현을 촉진할 수 있을 것이다.
또한, 이러한 페나진 유도체는 스트렙토마이시스 UT1123 균주의 대사산물로부터 추출, 분획 및 정제하여 수득한 것이므로 이러한 균주의 대사산물 또한 페나진 유도체와 동일한 효과를 나타낼 것이다.
본 발명의 통상의 지식(비특허문헌 2, 3, 및 4 참조)에 따르면 글루타메이트(glutamate)는 중추신경계에서 주요한 신경전달물질에 해당하며 높은 농도로 존재하는 경우에 신경독성을 가지고 신경퇴화성 질병의 발병에 기여한다. 통상의 기술자들은 이러한 글루타메이트-유도 산화 스트레스 모델을 HT22세포들에 대하여 적용하여 신경퇴화성 질병의 병인론을 연구하는데 사용되어왔다. 본 발명의 일측면에 따른 페나진 유도체 또는 이를 포함하는 스트렙토마이시스 균주의 대사산물은 HT22세포에서 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타내므로 통상의 기술자들은 이러한 페나진 유도체가 신경퇴화성 질병의 치료, 예방 또는 개선 효과를 가진다는 점을 자명하게 도출할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 명세서를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 연질 캡슐
실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐당 400㎎씩 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 명세서에 따른 조성물 400mg이 함유된 연질 캡슐을 제조한다.
[제형예 2] 정제
실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6㎎을 첨가한다. 이들 조성물 500mg을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조한다.
[제형예 3] 드링크제
실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4∼5초간 살균하여 드링크제를 제조한다.
[제형예 4] 과립제
실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
[제형예 5] 주사제
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 | 10-50 mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
[제형예 6] 건강기능식품
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강기능식품을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 | 20mg |
| 비타민 A 아세테이트 | 70μg |
| 비타민 E | 1.0mg |
| 비타민 B1 | 0.13mg |
| 비타민 B2 | 0.15mg |
| 비타민 B6 | 0.5mg |
| 비타민 B12 | 0.2μg |
| 비타민 C | 10mg |
| 비오틴 | 10μg |
| 니코틴산아미드 | 1.7mg |
| 엽산 | 50μg |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5mg |
| 황산 제1철 | 1.75mg |
| 산화아연 | 0.82mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3mg |
| 제1인산칼륨 | 15mg |
| 제2인산칼슘 | 55mg |
| 구연산칼륨 | 90mg |
| 탄산칼슘 | 100mg |
| 염화마그네슘 | 24.8mg |
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[제형예 7] 건강 음료
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 또는 2의 피라진 유도체 | 1000mg |
| 구연산 | 1000mg |
| 올리고당 | 100 g |
| 타우린 | 1g |
| 정제수 | 잔량 |
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
Claims (17)
- 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체, 이의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 형태 이성질체, 위치 이성질체 또는 기하 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이를 포함하는 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주의 배양액에 포함된 대사산물을 유효성분으로서 포함하는 글루타메이트에 의해 유발되는 산화적 스트레스로부터의 세포 보호용 또는 세포 사멸 억제용 식품 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 세포는 신경세포인 조성물.
- 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체, 이의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 형태 이성질체, 위치 이성질체 또는 기하 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이를 포함하는 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주의 배양액에 포함된 대사산물을 유효성분으로서 포함하는, 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 신경퇴화성 질병의 치료, 예방 또는 개선용 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주는 스트렙토마이시스 UT1123(Streptomyces sp. UT1123)인 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 페나진 유도체는 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주의 배양액에 포함된 대사산물로부터 수득된 것인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 스트렙토마이시스(Streptomyces sp.) 균주는 스트렙토마이시스 UT1123(Streptomyces sp. UT1123)인 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스트렙토마이시스 균주의 배양액에 포함된 대사산물은 그 대사산물의 물, 유기용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추출물인 조성물.
- 제10항에 있어서, 대사산물의 추출을 위한 유기용매는 C1~C6의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 조성물.
- 제11항에 있어서, 유기용매는 에틸아세테이트인 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 스트렙토마이시스 균주의 배양액에 포함된 대사산물은 그 대사산물의 추출물을 다시 물, 유기용매 또는 이들의 조합으로 분획하여 얻은 분획물인 조성물.
- 제13항에 있어서, 분획을 위한 유기용매는 C1~C6의 저급 알코올인 조성물.
- 제14항에 있어서, 저급 알코올은 메탄올인 조성물.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 페나진 유도체 또는 스트렙토마이시스 균주의 배양액에 포함된 대사산물은 조성물의 총 부피를 기준으로 0.01μM 내지 1M 농도인 조성물.
- 삭제
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| WO2006040650A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | 4-methoxyacridine-1-carboxamide derivatives and the phenazine and oxanthrene analogs as pde4-inhibitors for the treatment of asthma and chronic pulmonary disease (copd) |
| JP2010285437A (ja) | 2002-10-04 | 2010-12-24 | Prana Biotechnology Ltd | 神経に対し活性な化合物 |
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2015
- 2015-10-08 KR KR1020150141646A patent/KR101908454B1/ko active IP Right Grant
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 논문1(BEILSTEIN J. ORG. CHEM., 2012) |
| 논문2(BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2015) |
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