KR101139932B1 - 탈지참깨에서 추출한 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경보호제 - Google Patents

탈지참깨에서 추출한 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경보호제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식1 및 2로 표시되는 화합물과 이들의 아글리콘에서 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 신경보호제를 제공한다.
[일반식 1]
Figure 112009060832495-pat00001
[일반식 2]
Figure 112009060832495-pat00002
상기에서 R1은 수소, 치환되어질 수 있는 탄소수 1-5의 알킬기, 알콕시기, 알릴기, 비닐기에서 선택되고, R2는 치환되어질 수 있는 탄소수 1-5의 알킬기, 알데하이드기, 카르복시기, 알콕시기에서 선택된다.
탈지참깨, 세사민, 세사미놀, 신경보호

Description

탈지참깨에서 추출한 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경보호제{NEUROPROTECTIVE AGENT COMPRISING COMPOUNDS EXTRACTED FROM DEFATTED SESAME SEED}
본 발명은 항산화 활성 및 신경보호활성을 발휘하는 탈지참깨추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 활성성분으로 포함하는 신경보호제에 관한 것이다.
뇌졸중은 현재 주도적인 사망원인 중 하나이고, 성인의 장애의 주요 원인이다. 하지만 현재 이에 대하여 효과적인 치료법은 나와 있지는 않다. 대략 뇌졸중의 80%가 허혈이고 대부분의 허혈이 현전이나 색전증에 의한 주요 대뇌동맥의 폐쇄를 야기하여 뇌의 특정부위에서 혈류의 손실을 야기한다. 이의 치료를 위한 두 개의 주요한 접근으로는 허혈뇌졸증의 처치를 위해 개발되어 왔다. 그 하나는 응고된 피를 용해하기 위하여 혈전용해제로 재관류하는 것이고, 다른 하나는 신경보호제를 사용한 생화학적 연쇄사건을 통해 간섭함으로써 신경세포 사멸을 보호하는 것이다. 후자의 접근방법을 위해 칼슘길항제, N-매틸 D-아스파테이트 길항제, 글루 타메이트 방출저해제, 자유라디칼소거제, 항염증제, 및 백혈구 부착저해제가 연구되고 있다.
현재까지 많은 천연산물이 신경보호 효과에 대하여 연구되어졌다. 이러한 산물 중 참깨(Sesamum indicum L.)는 광범위한 약제학적 활성을 가진 중요한 유지작물이다. 현재 이의 건강증진 효과를 조사하기 위한 많은 연구가 행하여졌다.
다른 식물성 오일과 비교하여 참깨오일은 산화에 매우 안정하다. 많은 지용성 및 지불용성 화합물이 참깨로부터 분리되어졌다. 하지만 많은 연구들이 참깨오일과 지용성화합물의 약학적 효과에만 집중되어졌다. 최근 탈지참깨추출물(DSE)이 항산화 및 혈당강하효과가 있다는 것이 알려져 왔다. 더욱이 추출물로부터 분리된 세사미놀 글루코사이드는 산화적 스트레스에 대한 민감성을 감소시키고, 알츠하이머병에 대하여 in vitro 및 in vivo 상에서 보호활성을 가지는 것으로 보고되었다. 하지만 탈지참깨추출물 (DSE)의 효과에 대하여는 아직까지 연구된 바 없고, 특히 뇌질병 분야에서의 연구는 전무한 실정이다.
본 발명은 상기한 바와 같이 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로, 그 목적은 항산화 활성 및 신경보호활성을 발휘하는 탈지참깨추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 활성성분으로 포함하는 신경보호제를 제공함에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 항산화 활성 및 신경보호활성을 발휘하는 탈지 참깨추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 활성성분으로 포함하는 식품조성물을 제공함에 있다.
상기한 바와 같은 본 발명의 기술적 과제는 다음과 같은 수단에 의해 달성되어진다.
(1) 하기 일반식1 및 2로 표시되는 화합물과 이들의 아글리콘에서 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 신경보호제.
[일반식 1]
Figure 112009060832495-pat00003
[일반식 2]
Figure 112009060832495-pat00004
상기에서 R1은 수소, 치환되어질 수 있는 탄소수 1-5의 알킬기, 알콕시기, 알릴기, 비닐기에서 선택되고, R2는 치환되어질 수 있는 탄소수 1-5의 알킬기, 알데하이드기, 카르복시기, 알콕시기에서 선택된다.
(2) 하기 화학물 1 내지 3과 이들의 아글리콘의 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 신경보호제.
[화합물 1]
Figure 112009060832495-pat00005
[화합물 2]
Figure 112009060832495-pat00006
[화합물 3]
Figure 112009060832495-pat00007
(3) 제1항에 있어서,
일반식1 및 2로 표시되는 화합물과 이들의 아글리콘에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물이 탈지참깨추출물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 신경보호제.
(4) 제2항의 화합물 1 내지 3 또는 이들의 아글리콘을 함유하는 탈지참깨추출물 또는 이들의 분말을 함유하는 신경보호제.
(5) 제2항의 화합물 1 내지 3 또는 이들의 아글리콘을 함유하는 탈지참깨추출물 또는 이들의 분말을 함유하는 식품조성물.
본 발명에 의하면, 탈지참깨추출물도 항산화활성이 우수하고, 신경보호활성이 있는 것으로 확인되었다. 특히 이러한 활성에 관여하는 화합물로 화합물 1 내지 3을 새로이 동정하였으며 이들 물질이 탈지참깨추출물에서의 항산화 활성 및 신경보호활성을 발휘하는 것으로 판단되어 이들 물질은 신경보호제의 유효성분으로 유용할 것으로 기대된다.
이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 하기 일반식1 및 2로 표시되는 화합물과 이들의 아글리콘에서 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경보호제를 포함한다.
[일반식 1]
Figure 112009060832495-pat00008
[일반식 2]
Figure 112009060832495-pat00009
상기에서 R1은 수소, 치환되어질 수 있는 탄소수 1-5의 알킬기, 알콕시기, 알릴기, 비닐기에서 선택되고, R2는 치환되어질 수 있는 탄소수 1-5의 알킬기, 알데하이드기, 카르복시기, 알콕시기에서 선택된다. 바람직하게는 상기 R1은 수소, 또는 메톡시기이고, R2는 카르복시기이다.
본 발명의 신경보호제는 중추신경 또는 말초신경에서 신경보호, 즉 뉴론 퇴화의 예방 또는 억제, 또는 신경 재생의 촉진에, 특히 축색 돌기 손상을 초래하거나 그를 수반하는 중추신경 또는 말초신경의 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 구현예에 의하면, 본 약학 조성물은 예를 들어, 출혈성 졸 중, 허혈성 졸중, 당뇨병성 신경병증, 노년기 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 안면신경 마비 (벨 마비), 헌팅톤 무도병, 근위축성측삭경화증 (ALS), 비타민 결핍, 간질, 기억상실증, 불안증, 통각과민, 정신병, 발작, 산화성 스트레스, 또는 아편 관용 및 의존증과 같은 다양한 신경증질환을 포함할 수 있다.
상기 일반식 1 및 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 아글리콘은 서로 이성질체에 있는 화합물로서 항산화활성을 가지며, 특히 신경보호 활성을 가져 약제학적으로 유용한 화합물이다. 따라서, 상기 화합물 또는 이들의 아글리콘은 신경보호제의 유효성분으로 첨가되어질 수 있다.
상기 본 발명에 따른 화합물의 대표적인 예로 하기 화합물 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 든다.
[화합물 1]
Figure 112009060832495-pat00010
[화합물 2]
Figure 112009060832495-pat00011
[화합물 3]
Figure 112009060832495-pat00012
상기 화합물 들은 참깨로부터 분리될 수 있는 화합물들로서, 화합물 1은 트랜스-4-O-D-글루코피라노실-p-쿠마린산, 화합물 2는 트랜스-4-O-D-글루코피라노실퍼룰린산, 화합물 3은 화합물 2의 이성질체인 시스-4-O-D-글루코피라노실퍼룰린산을 나타낸다.
상기 일반식 1 및 2 또는 이들의 아글리콘, 바람직하게는 상기 화합물 1 내지 3과 이들의 아글리콘은 탈지처리된 참깨로부터 분리될 수 있다. 탈지참깨분을 실온에서 메탄올 수용액으로 추출하여 조추출물을 얻고, 이를 감압하에 용매를 여과하고 증발시킨 후, C-18 실리카겔 진공액체크로마토그래피를 이용하여 얻어질 수 있는 분획내에 상기 화합물들을 분리해 낼 수 있다.
일반적으로 참깨에는 세사민과 세사미놀과 같은 오일 화합물이 항산화활성을 가지고, 신경보호활성을 가지는 것으로 보고되어 있지만, 탈지처리된 참깨도 항산화활성을 가지고, 신경보호활성이 높은 것을 본 발명을 통해 확인하였다. 후술하는 본 발명의 HPLC 실험결과에서 신경보호활성을 발휘할 수 없는 수준인 4.5ng의 세사민과 세사미놀을 함유한 탈지참깨분 10㎍에서도 신경보호활성을 확인한 것으로부터 세사민 이외의 다른 화합물이 이러한 활성에 관여함을 확인하고, 화합물을 분리한 결과 상기 화합물 1 내지 3, 및 이들의 아글리콘이 관여하는 것으로 판단하였다. 따라서, 화합물 1 내지 3, 및 이들의 아글리콘은 신경보호제의 유효성분으로 첨가되어질 수 있다.
상기 일반식 Ⅰ 및 일반식 2로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 신경보호제의 조성은 정제, 레커칠된 정제, 당 코팅된 정제, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로서 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 형태의 제제는 비경구적으로도 투여될 수 있다. 또한 예를 들어, 좌약의 형태로 직장으로 투여되거나, 주사액의 형태로 비경구적으로도 투여될 수 있다. 활성성분은 위와 같은 경구 또는 비경구 투여제의 제형으로 각 활성 성분 모두를 함유하는 형태로 제형화되거나, 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있는 단일 물질의 특별한 조합으로 개별적으로 투여될 수도 있다. 정제, 래커칠된 정제, 당 코팅된 정제 및 캡슐을 제조하기 위하여, 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제가 본 발명의 제형을 위해 첨가될 수 있다. 이러한 부형제로는 락토스, 옥 수수전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염을 들 수 있다. 상기 캡슐에 적합한 부형제로는 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제로는 물, 알코올, 글리세롤, 식물성유를 들 수 있다. 좌약에 적합한 부형제로는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체의 폴리올을 들 수 있다.
본 발명의 신경보호제는 조성물의 총 중량에 대하여 상기 일반식 1 및 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 아글리콘, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 제형은 필요에 따라 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절제, 완충제, 코팅제 및/또는 산화방지제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 1 및 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 아글리콘, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 식품조성물을 포함한다. 상기 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강보조식품 조성물의 경우는 전체 식품 중량의 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물에는 100 ㎖를 기준으로 1 내지 25 g, 바람직하게는 2 내지 15 g의 비율로 가할 수 있다. 본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물들을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트 산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0 내지 약 30 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 위해 예시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하지는 아니함을 유의해야 한다.
[실시예]
실시예 1: 샘플의 제조 및 HPLC 분석
참깨(500g)를 갈아 n-헥산(1L×3)으로 탈지하여 탈지참깨분(250 g)을 얻었다. 탈지분을 80 %(v/v) MeOH 1 L로 추출하여 탈지참깨추출물(DSE, 35 g)을 얻었다. DSE의 주요 화합물은 칼럼크로마토그래피로 분리하였고, 그 구조는 NMR과 MS로 결정하였다. DSE의 정량분석을 위해 추출물 10 mg을 MeOH 1.0 mL에 용해하고 HPLC(Waters 1525 LC systems)로 분석하였다. 분리는 Gemini C18 column (3 × 150 mm, 5.0 μm; Phenomenex, USA)상에서 수행되었다. 이동상은 1 % 아세트산 수용액(A)와 1 % 아세트산 아세토니트릴 용액(B)으로 구성하였다. 유동속도는 0.5mL/분으로 유지하였다. 시스템은 하기와 같은 농도구배 프로그램을 적용하였다.
농도구배: 95 % A, 5분; 95 % A에서 85 % A, 5분; 85 % A에서 75 % A, 10분; 75 % A에서 30 % A, 20분; 및 30 % A, 10분 유지.
샘플의 주입부피는 10 ㎕로 하였으며, 흡광도는 280 nm에서 측정하였다. 주요 화합물의 정량적인 분석을 위해 각 화합물에 대응하는 보정곡선을 표준용액으로 만들었고, 주요 화합물들의 함량은 HPLC 크로마토그램에서 면적단위로 계산하였다. DSE에서 주요 화합물의 함량은 각각 쿠마린산 글루코사이드(0.77 mg/g DSE), 퍼룰린산 글루코사이드(1.4 mg/g DSE), 세사미놀 트리글루코사이드(3.9 mg/g DSE), 세사민(4.7 mg/g DSE), 세사몰린(2.7 mg/g DSE)이었다(도 1).
실험예 1: In vitro 허혈모델
해마 신경세포(HT22)를 경희대 의대에서 구입하고, 5 % 이산화탄소를 함유한 인큐베이터에서 37 ℃로 유지하였다. 세포를 웰당 1.5×103(96 웰플레이트) 농도로 10 % 열로 불활성시킨 우태아혈청, 페니실린(1×105 U/L), 및 스트렙토마이신(100mg/L)을 함유한 DMEM에 분주하였다.
세포독성 연구를 위해 HT22 세포를 29시간동안 0.1-100㎍/mL DSE로 처리하였다. 허혈을 유도하기 위해 OGD 배지(포도당 배제)로 치환하였다. 배양액을 5 % 이산화탄소와 95 % 질소를 함유한 저산소실에 4시간 동안 비치하여 허혈손상을 유도하였다. OGD 배지 대신 포도당을 함유한 DMEM 배지로 치환하여 OGD를 종결하였다.
배양액을 정상 산소조건하에 추가적으로 24시간 동안 배양하였다. 대조군을 정상산소 상태하에 배양하였다. 세사민(1 μM), 에더라본(1 ㎍/mL) 및 DSE(0.1-100 ㎍/mL)를 OGD 노출전 30분과 노출중에 배양물에 첨가하였다. 24시간후에 세포 생존율과 세포독성을 MTT의 포르마잔환원능 및 세포배지에서의 락테이트 탈수소효소(LDH)의 방출에 의해 각각 평가하였다. MTT를 혈청제거 포도당액에 용해하고, 배양물에 첨가하여 최종농도를 0.5 ㎎/mL로 하였다. 37 ℃에서 추가적으로 2시간 배양한 후 배지를 조심스럽게 제거하고 각 웰에 100μL DMSO를 첨가하였다.
570 nm에서 플레이트리더(SPECTRA max, 미국)를 이용하여 광학밀도(OD)를 측정하였다. 결과는 정상군(미처리 세포)의 백분율로 나타내었다. 배지에서 LDH 방출을 측정하고, Weidmann [Weidmann E, Brieger J, Jahn B, Hoelzer D, Bergmann L, Mitrou PS. Lactate dehydrogenase-release assay: a reliable, nonradioactive technique for analysis of cytotoxic lymphocyte-mediated lytic activity against blasts from acute myelocytic leukemia. Ann Hematol 1995; 70: 153 158]의 방법에 따라 계산하였다. 요약하면, 100 μL 세포배지를 동량의 새로이 조제한 LDH 기질(0.2 M Tris 버퍼내 INT 6.9×10-4 M, PMS 2.910-4 M, NADH 1.310-3 M, 및 젖산 5.5×10-2 M, pH 8.2). 플레이트를 실온에서 30분간 차광상태로 배양하였 고, OD를 490 nm에서 측정하였다. 결과는 대조군(OGD 처리 세포)의 백분율로 표시하였다.
실험예 2: 지질과산화 검정
세포를 냉동 PBS로 세척하고, OGD후 24시간에 0.001 % BHT를 함유하는 0.1 M PBS/0.05 mM EDTA 완충용액에 모았다. 세포들은 초음파로 균질화하였다. 균질물을 4 ℃에서 10분 동안 10,000×g로 원심분리하고, 상등액을 취하였다. OGD-Rgn HT22 세포로부터 얻은 지질과산화물인 말론다이알데하이드(MDA)를 티오바비투린산 검정을 이용하여 측정하였다. 요약하면, 트리클로로아세트산(350 μL; 20 % w/v)를 250 μL 세포분해물에 첨가하고, 10분간 1000×g로 원심분리하였다. 상등액의 일부(450 μL)를 동일부피의 0.5 % (w/v) 티오바비투린산과 혼합하였다. 혼합물을 30분간 100 ℃에서 끓였다. 냉각 후 용액을 4 ℃애서 10분간 10,000×g로 원심분리하였다. 상등액의 OD는 532 nm에서 측정하였고, 결과는 정상세포(미처리 세포)의 백분율로 나타내었다.
실험예 3: In vivo 허혈모델
MCAo의 도입과 샘플의 처리
모든 외과적 처리는 NIH와 대한의학회의 동물복지지침에 따라 이루어졌다. 래트를 조절된 온도 (22±2 ℃), 항습, 및 12시간 명/암 사이클 조건하에 물과 음식을 임의로 얻을 수 있도록 하였다. 수컷 Sprague-Dawley 래트(270-290g)를 물은 급이하면서 밤새 단식시켰다. 래트를 N2O와 O2 (70:30)에서 5 % 이소플로란으로 사전마취하고, 수술동안 0.5 % 이소플로란을 유지하였다. 가열램프와 담요 시스템(Harvard Appratus, 미국)으로 실험내내 직장온도를 37±0.5 ℃로 조절하였다. intraluminal suture 방법[Zea Longa EL, Weinstein PR, Carlson S, Summins R.Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 1989 20: 84 91; Bu Y, Rho S, Kim J, Kim MY, Lee DH, Kim SY, Choi H, Kim H. Neuroprotective effect of tyrosol on transient focal cerebral ischemia in rats. Neurosci Lett 2007 414: 218 221]으로 국소허혈재관류를 일으켰다. 비히클 처리된 그룹에서 래트를 증류수(3mL/kg, p.o.)를 허혈 후 0시와 2시간 후에 2회 투여하였다.
샘플처리군에는 동일 부피의 DSE(30, 100 및 300 mg/kg, p.o.)가 주어졌다. 양성화합물인 에다라본(30mg/kg)을 샘플처리군과 같이 동일시간에 복강내 주사하였다. 치료가능시간을 평가하기 위해 DSE 300mg/kg을 혈관폐색후 2시간 간격으로 0에서 4시간동안 경구투여하고, 그 후 2시간후에 두번째 투여하였다(0 h과 2 h, 2 h와 4 h, 및 4 h와 6 h).
실험예 4: 행동실험
앞의 방법[Bu Y et al]에 기초하여 MCAogn 20시간에 Rotarod and balance beam 테스트를 수행하였다. Rotarod 테스트는 가속회전(2분내에 0에서 25rpm)하는 Rotarod(Ugo Basile Biological, Comerio, 이탈리아)를 이용하여 수행하였다. 지연시간은 각 래트에 대하여 5번의 별개 시도로 측정되었고, 최고값과 최저값은 버렸다.
balance beam 테스트는 사각나무막대(폭 2.5 cm, 길이 122 cm, 높이 42 cm)를 이용하여 수행하였다. 래트는 중앙에 놓고 다음과 같이 점수를 부여하였다. 빔위에 머물 수 없는 래트는 0점, 빔에 머물 수는 있지만 움직일 수 없는 래트는 1점, 빔의 왼쪽이나 오른쪽으로 움직이려는 래트는 2점, 50 % 이상의 실족율을 가지는 다친 뒷다리로 빔위에서 왼쪽 또는 오른쪽으로 돌거나 걷는 래트는 3점, 1회 실족 보다는 많고 50% 보다는 작은 확률로 빔을 건너는 래트는 4점, 단지 뒷다리 1회 실족을 보이는 래트는 5점, 뒷다리 실족없이 건너는 래트는 6점.
실험예 5: 조직 준비 및 뇌경색의 부피 측정
래트를 과량의 포수클로랄로 허혈후 24시간후 희생시켰다. 뇌경색의 부피를 측정하기 위해 뇌를 신속히 제거하고 전두엽피질의 입구끝으로부터 4,6,8,10,12 및 14mm 떨어진 6개의 관상면으로 잘랐다. 절편은 37℃에서 30분간 2 % TTC (시그마) 식염수 용액에 배양하였다. TTC로 염색된 절편을 사진찍고, 컴퓨터화된 이미지분석시스템(Optimas, Media Cybernetics, 미국)으로 분석하였다. 상관된 뇌경색 부피(%)는 앞선 방법[Bu Y et al]에 기초하여 계산하였다.
통계적 분석
모든 결과는 평균±표준오차로 나타내었고, one way ANOVA 및 Dunnett 테스트를 이용하는 실험군과 Turkey 다중비교 테스트간을 비교하였다. p<0.05 미만인 값은 유의적인 것으로 간주하였다.
실험결과
4시간의 OGD후의 24시간의 산소재공급이 정상세포에 비하여 43.9±2.2 %의 세포사멸을 유도하였다. OGD 전 30분과 4시간의 OGD 처리도중에 DSE(0.1, 1, 및 10 ㎍/mL)로 처리한 후의 세포 생존율은 대조군에서 60.7±2.4 %에서 63.3±4.7 %, 68.6±2.7 %, 및 75.0±2.8 %로 증가하였다(p<0.05). 반면에 1 μM에서 세사민은 75.1±4.0 %(p<0.05) 세포 생준율을 보였다. 이 연구에서 동일 농도의 DSE에서 에다라본을 OGD-R로 처리한 결과 10 ㎍/mL의 에다라본이 독성(데이타 미제시)을 나타낸 반면, 1 ㎍/mL의 에다라본은 OGD-R로 유도 세포사멸에 대하여 76.7±2.1 %(p<0.01)의 세포생존율을 나타냈다(도 2B).
더욱이 4시간의 OGD에 이은 24시간의 산소재공급은 거의 77 %의 LDH 방출을 야기하였다. OGD 전 30분 및 4시간의 OGD에서 DSE(0.1,1, 및 10 ㎍mL)에 의한 처리후의 LDH 방출은 대조군에서 100.4±2.2 %에서 85.1±2.4 %(p<0.01)로 감소하였다(도 2C). 에다라본과 세사민으로 처리된 세포는 세포배지에서 각각 63.4±0.6 %(p<0.01)과 67.7±1.0 %(p<0.01)의 LDH를 방출하였다. 29시간 동안 DSE(0.1-10 ㎍/mL)로 처리된 정상산소조건하에 유지된 배양물에서의 세포는 정상 HT22세포와 비교하여 유의적인 차이가 없었으나, 100 ㎍/mL에서는 세포독성이 있었다(도 2A).
4시간의 OGD에 이은 24시간의 산소재공급은 정상 세포(100 %)에 비교하여 유의적으로 MDA 수준을 212.1±17.5 %(p<0.01)로 증가시켰다. OGD 전 30분 및 4시간의 OGD에서 DSE(0.1 ㎍/mL 및 1 ㎍/mL)의 처리는 유의적인 효과를 보이지 않았으나, 10 ㎍/mL 농도의 DSE는 유의적으로 MDA수준을 144.2±11.8 %(p<0.01)로 감소시켰다. 1 ㎍/mL 농도의 에다라본이 MDA 수준을 140.6±16.3 %(p<0.01)로 감소시킨 반면, 1 μM에서 세사민은 MDA 수준을 140.6±12.0 %(p<0.01)로 감소시켰다(도 3).
도 4A에서 확인할 수 있듯이, 흰부분은 MCAo 래트에서의 코도푸타멘(caudoputamen), 두정엽, 및 측두피질로부터 어두운 부위에 뻗은 뇌경색부분을 나타낸다. DSE 처리군은 비히클 처리군 보다 명확하게 뇌경색이 덜함을 보여줬다.
MCAo후 0시간과 2시간에 DSE를 경구투여(30, 100 및 300 mg/kg)한 결과 32.9±6.8 %, 21.9±2.8 %, 17.9±5.6 %(p<0.05)의 뇌경색 부피가 생긴 반면, 비히클 처리군의 부피는 34.9±2.6 %(도 4B)이었다. 양성대조군 에다라본(30 mg/kg)은 18.3±2.6 %(p<0.05)의 뇌경색 부피를 보였다.
샴수술군은 평행대 테스트에서 5.6±0.1점을 얻었고, Rotarod 테스트에서 65.5±3.9초를 얻은 반면, 비히클처리군은 샴수술군에 비하여 0.9±.1(p<0.001)점 낮추었고, 지연시간을 6.9±0.6초(p<0.001)로 감소하였다. DSE처리군(30, 100, 300 mg/kg)은 Rotarod와 balance beam 테스트에서 각각 지연시간을 6.9±0.7초에서 14.8±8.6초, 41.2±13.5초, 50.2±6.3초(p<0.05)로 연장시켰고, 0.9±0.1점에서 1.0±0.6, 1.1±0.2, 2.6±0.3점(p<0.05)의 고득점을 나타내었다(도 5A, 5B). 반면 에 에다라본 처리군은 테스트에서 각각 46.5±9.0초(p<0.05) 및 2.3±3점(p<0.05)를 보였다.
허혈후 0과 2시, 2와 4시, 4와 6시에 두 번의 DSE 300 mg/kg 경구투여는 27.6±2.1 %(p<0.01), 30.1±2.1 %(p<0.05) 및 36.1±2.5 % 뇌경색 부피를 각각 보였다(도 6). 반면 비히클처리군은 41.3±2.4 % 뇌경색부피를 보였다.
실시예 2: 화합물 1 내지 3의 분리
DSE(3kg)를 실온에서 80 % 메탄올 수용액(10L×3)으로 추출하였다. 감압하에 용매의 여과 및 증발을 수행하고, 조추출물(200 g)을 0-100 % MeOH/H2) 농도구배를 이용하여 C-18 실리카겔 진공액체크로마토그래피(8×20 cm)를 수행하여 5개의 분획을 얻었다. 첫 번째 분획을 0-100 % MeOH/H2O 농도범위(1 % 포름산 포함)에서 용출하여 동일한 크로마토그래피를 수행하여 5개의 분획을 얻었다. 화합물 1(100 g)을 10 % MeOH 수용액(1 % 포름산 함유)으로 용출하는 C-18 실리카겔 MPLC(2.5×50 cm)에 의해 분획Ⅰ-2로부터 분리하였다. 화합물 2(150 g)와 3(20 mg)을 20 % MeOH 수용액(1 % 포름산 함유)으로 용출하는 C-18 실리카겔 MPLC(2.5×50 cm)에 의해 분획Ⅰ-3로부터 분리하였다.
화합물 1: ESIMS m/z 349 [M+Na]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2, 6), 7.55 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-γ), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3, 5), 6.40 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-β), 4.94 (1H, d, J = 7.4 Hz, H-1'), 3.15-3.70 (7H, m, H-2', 3', 4', 5', 6'); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (표 1).
화합물 2: ESIMS m/z 379 [M+Na]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-γ), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz, H-2), 7.19 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz, H-6), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-5), 6.47 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-β), 4.98 (1H, d, J = 7.5Hz, H-1'), 3.82 (3H, s, H-OMe), 3.15-3.70 (7H, m, H-2', 3', 4', 5', 6'); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (표 1).
화합물 3: ESIMS m/z 379 [M+Na]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz, H-2), 7.21 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz, H-6), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-5), 6.81 (1H, d, J = 12.9 Hz, H-γ), 5.84 (1H, d, J = 12.9 Hz, H-β), 4.97 (1H, d, J = 7.4 Hz, H-1'), 3.76 (3H, s, H-OMe), 3.15-3.70 (7H, m, H-2', 3', 4', 5', 6'); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (표 1).
[표 1]
Figure 112009060832495-pat00013
화합물 1의 ESIMS는 포지티브 모드에서 m/z 349[M+Na]+에서 피크를 나타냈고, 네가티브 모드에서 651[2M-H]를 나타냈다. 네가티브 모드에서 MS/MS 스펙트럼은 [M-H]-에 대응하는 m/z 325에서 피크를 나타냈고, 화합물 1의 분자량은 326으로 측정되었다. 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼에서, δ 7.55(1H, d, J = 16.0 Hz, H-γ) 및 6.40 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-β)에서 2개의 트랜스-올레핀의 양성자와 δ 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2, 6) 와 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3, 5)에서 2개의 AA'BB' 스핀시스템의 방향족 양성자가 관찰되었다.
δ4.94(1H, d, J = 7.4 Hz, H-1')에서 1개의 아노머 양성자는 HMBC 스펙트럼에서 δ159.3에서 C-4 신호를 가지는 교차피크를 보였다. HMBC 스펙트럼에서 다른 교차피크는 표 1에 나타났다. 13C NMR에서 글루코실 카본 신호가 100.3(C-1'), 77.4 (C-5'), 76.9 (C-2'), 73.5 (C-3'), 70.0 (C-4'), 및 61.0 (C-6')에서 관찰되었다.
화합물 1의 구조는 MS와 NMR 데이터에 기초하면 트랜스-4-O-D-글루코피라노실-p-쿠마린산으로 결정되었다. 화합물 2의 ESIMS는 포지티브 모드에서는 m/z379 [M+Na]+, 네가티브 모드에서는 711[2M-H]- 에서 피크를 나타냈다. 네가티브 모드에서 MS/MS 스펙트럼은 [M-H]-에 대응하는 m/z 355에서 피크를 나타냈다. 화합물 2의 1H NMR에서는 δ7.53 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-γ) 및 6.47 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-β)에서 2개의 트랜스-올레핀 양성자, δ7.34 (H, d, J = 1.9 Hz, H-2), 7.19 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz, H-6), 및 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-5)에서 ABX 스핀 시스템의 방향족 양성자가 관찰되었다.
HMBC 스펙트럼에서는 δ4.98 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-1')에서 하나의 아노머릭 양성자와 δ3.82 (3H, s, H-OMe)에서 메톡실 양성자는 δ148.7에서 C-4 신호와 δ149.4에서 C-3 신호를 가지는 교차피크를 나타냈다.
HMBC 스펙트럼에서는 다른 교차피크들은 표 1에 나타냈다. 13C NMR에서는 글루코실 카본 신호가 99.9 (C-1'), 77.4(C-5'), 77.2(C-2'), 73.5(C-3'), 69.9 (C-4'), 및 60.9 (C-6')에서 관찰되었다. 화합물 2의 구조는 MS와 NMR 데이터에 기초할 때 트랜스-4-O-D-글루코피라노실퍼룰린산으로 결정되었다.
화합물 3의 ESIMS와 MS/MS는 화합물 2와 동일한 패턴을 보였으므로 화합물 3은 화합물 2의 이성질체로 생각된다. 화합물 3의 NMR 데이터는 화합물 2과 δ6.81 (1H, d, J = 12.9 Hz, H-γ) 및 5.84 (1H, d, J = 12.9 Hz, H-β)에서 2개의 시스-올레핀 양성자 신호를 제외하고 유사하였다. 이들 시스 올레핀 양성자 신호들은 위필드로 천이되어 트랜스 올레핀 양성자(16.0Hz) 보다 작은 커플링 상수(12.9Hz)를 가졌다. NOESY 스펙트럼에서 화합물 3의 이들 시스 올레핀 양성자는 서로에 대하여 교차 피크를 보인 반면, 화합물 2의 트랜스-올레핀 양성자들은 그러하지 않았다. 화합물 3의 구조는 MS와 NMR 데이터에 기초할 때 시스-4-O-D-글루코피라노실퍼룰린산으로 결정되었다.
DPPH 라디칼 소거활성은 0.1 mM DPPH MeOH 용액과 분리된 화합물을 혼합하여 측정하였다. 분리된 화합물 (1-3)과 쿠마린산, 화합물 1의 아글리콘의 50 % 라디칼 소거 농도는 100 ㎍/mL 보다 높았던 반면 퍼룰린산, 화합물 2의 아글리콘은 10.6 ㎍/mL 이었다 (54.6 μM).
참깨에서 주요 항산화 화합물은 참깨오일에 가용성인 세사민과 세사몰린이다. 오일생산의 부산물인 이들 리그난의 탈지참깨분에서의 함량은 매우 낮다. 탈 지참깨분은 또한 리그난 글라이코사이드를 함유한다. 참깨분에서의 다른 항산화화합물의 존재가 보고되었다. 트랜스-p-쿠마린산 및 트랜스 퍼룰린산의 에스테르가 GC에 의해 검출되고, 퍼룰린산을 함유한 페놀산이 GC-MS에 의해 동정되었다. 또한 본 발명자에 의해 탈지참깨분에서 트랜스-p-쿠마린산과 트랜스-퍼룰린산이 검출되었지만, 이들 화합물의 함량은 화합물 1과 2보다는 낮았다. 탈지참깨분에서 화합물 1과 2의 함량은 리그난글라이코사이드와 필적할만하다. 이들 화합물들과 이들 화합물의 아글리콘은 탈지 참깨분에서 항산화활성에 기여하는 것으로 생각된다.
상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 탈지참깨추출물의 HPLC 크로마토그램[1. 쿠마린산 글루코사이드, 2. 퍼룰린산 글루코사이드, 3. 세사미놀 트리글루코사이드, 4. 세사민, 5. 세사몰린]
도 2는 HT22 세포에서 탈지참깨추출물의 효과를 보여주는 그래프.
도 3은 OGD-R로 유도되는 지질과산화반응에 대한 탈지참깨추출물의 효과를 보여주는 그래프.
도 4는 MCAo로 유도되는 뇌경색의 저해효과를 보여주는 사진 및 그래프.
도 5는 래트를 대상으로 실시한 Rota-rod test (A) and balance beam test (B) 결과 그래프.
도 6은 허혈후 DSE 경구투여에 따른 뇌경색의 부피를 측정한 결과 그래프.

Claims (5)

  1. 하기 화합물 1 내지 3을 포함하는 허혈성 뇌졸증 치료제.
    [화합물 1]
    Figure 112011079088277-pat00016
    [화합물 2]
    Figure 112011079088277-pat00017
    [화합물 3]
    Figure 112011079088277-pat00018
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
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