KR101899777B1 - 티아진 아미드 유도체 및 그의 약학 조성물 및 용도 - Google Patents

티아진 아미드 유도체 및 그의 약학 조성물 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티아진 아미드 유도체 및 그의 약학적 용도, 및 특히 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법 또는 그의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112015028134716-pct00007

(화학식 I에서, 변수들은 명세서에 개시된 바와 같다)

Description

티아진 아미드 유도체 및 그의 약학 조성물 및 용도{THIAZINE AMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF}
본 발명은 티아진 아미드 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법 또는 그의 용도에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환은 신경계의 진행성 병변에 의해 유발되는 질환으로, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 등을 포함한다. 상기 질환의 원인은 복잡하고 발병 기전은 그다지 명확하지 않으므로, 현재 유효한 치료제가 없다.
FKBP(면역억제성 FK506과의 결합으로 인해 그렇게 명명된다)는 FK506이 면역억제 작용을 발휘할 수 있게 하는 중요한 매개인자이나, 그의 생리학적 작용은 아직 충분히 설명되지 않았다. 1992년에, 스타이너 제이피(Steiner J.P.) 등은 뇌 및 말초 신경계 중 FKBP(FKBP 계열)의 농도가 면역 조직 중의 경우보다 훨씬 더 높다는 것을 발견하였으며, 이는 FKBP와 신경계 사이에 어떤 관계가 존재한다는 결론을 도출한다. 도슨(Dawson) 등의 연구 결과는 FK506이 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 활성화에 의해 유발된 신경 흥분독성을 차단할 수 있음을 보였다. FK506은 칼시뉴린의 억제 후 산화질소 신타제(NOS)의 인산화를 증가시키고 NOS의 촉매 활성을 억제할 수 있으며, 따라서 뉴런이 NO에 의해 손상되는 것을 방지하는 것으로 생각된다. 또한, 연구들은 뉴런과 밀접하게 관련된 GAP43이 또한 칼시뉴린의 기질임을 보였다. 손상된 안면 신경 및 좌골 신경의 재생은 항상 GAP43의 mRNA 수준의 명백한 증가를 동반하였으며, 이러는 동안 FKBP의 mRNA 수준이 상응하게 증가한다. 이러한 연구 결과는 FKBP가 신경의 성장과 어떤 관계를 가질 수도 있음을 지적하였고, 최종적으로 사람들로 하여금 FKBP의 리간드로부터 신경의 성장을 촉진할 수 있는 유기 소분자 화합물을 찾아내게 분발시켰으며, 따라서 FKBP를 또한 신경-임뮤노필린이라 칭하였다.
상기 언급한 의견에 의해 지시된 바와 같이, 1994년에 라이온스(Lyons) 등의 연구는 상기 면역억제성 FK506이 신경의 성장을 촉진하는 중대한 시험관내 활성을 가짐을 보였으며, 유기 소분자 신경 성장 촉진인자에 대한 연구를 개시하였다. 상기 FKBP 계열의 리간드에 의한 신경의 성장 및 보호를 촉진하는 기전이 완전히 이해되지는 않았지만, 점점 더 많은 연구들이 FKBP가 상기 과정에 관여하고 매개함을 보였다. 시험관내 시험(닭 배아 배근 신경절 성장, PC12 세포 분화, 신경 세포주의 산화적 손상 등) 및 다양한 동물 모델(래트 말초 좌골신경 손상 모델, 당뇨병 래트 말초 신경 퇴행 모델, 파킨슨병 동물 모델, 알쯔하이머병 동물 모델 등)을 포함한 생물학적 평가들은, FKBP의 구조를 기본으로 설계되고 합성된 일부 화합물이 신경의 성장 및 보호를 촉진하는 중대한 효과를 가짐을 보였다. 전형적인 화합물은 귈포드 파마슈티칼스 인코포레이티드(Guilford Pharmaceuticals Inc.)의 GPI1485이며, 상기 회사에 따르면 파킨슨병 및 뇌졸중의 예방 또는 치료를 위한 치료제로서 GPI1485의 II기 임상 연구가 완료되었고, III기 임상 연구 또한 진행 중이다. 동시에, 다수의 고-활성 화합물들이 계속해서 출현하고 있으며, 이에 의해 FKBP는 상기 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 중요한 표적이 되고 있다.
중국 특허 출원 제 01142744.2 호(치환된 헥사아자사이클로 화합물 및 신경조절물질로서 그의 용도)는, 아주 새로운 구조를 갖고 신경 재생을 촉진할 수 있는 FKBP 리간드를 개시하며, 여기에서 화합물 4가 최적의 화합물이다. 그러나, 연구들은 상기 화합물이 불량한 혈액-뇌 장벽 투과성을 가지며, 낮은 융점 및 통상 온도에서 오일 상태인 것으로 인해 신경퇴행성 질환의 예방 또는 질환을 위한 약제의 제조에 적합하지 않음을 보였다.
따라서, 증대된 혈액-뇌 장벽 투과성을 갖고 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 발견하고 개발할 필요가 있다.
본 발명은 신규의 티아진 아미드 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법 또는 그의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 첫 번째 태양은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015028134716-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐-치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐-치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐-치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2가 탄소수 1 내지 4의 페닐-치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
R1이 아이소부틸이고;
R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐-치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 하기의 화합물들 중에서 선택된다:
(2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산,
(2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 에틸 에스터,
(2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 프로필 에스터,
(2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 아이소프로필 에스터,
(2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 벤질 에스터, 및
이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
본 발명의 두 번째 태양은 상기 첫 번째 태양의 임의의 실시태양에 언급된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 상기 첫 번째 태양의 임의의 실시태양의 화합물 외에, 다른 적합한 약학 활성 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 또한 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 세 번째 태양은 약제의 제조에서 상기 첫 번째 태양의 임의의 실시태양의 화합물의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 약제는 생리학적 또는 물리적 손상 또는 진행성 병변에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
하나의 실시태양에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 후천성 면역결핍-관련된 신경병증, 뇌척수 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 물리적 자극-관련된 뇌 손상 및 중추 또는 말초 신경계에 영향을 미치는 다양한 신경퇴행성 질환 중에서 선택된다.
본 발명의 네 번째 태양은 상기 첫 번째 태양의 임의의 실시태양의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은 생리학적 또는 물리적 손상 또는 진행성 병변에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
하나의 실시태양에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 후천성 면역결핍-관련된 신경병증, 뇌척수 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 물리적 자극-관련된 뇌 손상 및 중추 또는 말초 신경계에 영향을 미치는 다양한 신경퇴행성 질환 중에서 선택된다.
본 발명의 다섯 번째 태양은 환자에게 유효량의 상기 첫 번째 태양의 임의의 실시태양의 화합물 또는 상기 두 번째 태양의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 생리학적 또는 물리적 손상 또는 진행성 병변에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 후천성 면역결핍-관련된 신경병증, 뇌척수 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 물리적 자극-관련된 뇌 손상 및 중추 또는 말초 신경계에 영향을 미치는 다양한 신경퇴행성 병변 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물을 하기 반응 경로에 나타낸 바와 같은 방법을 통해 제조할 수 있다:
Figure 112015028134716-pct00002
본 발명의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 사용에 의한 환자의 생리학적 또는 물리적 손상 또는 진행성 병변에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 개시할 때, 본 발명에 사용된 바와 같은 하기의 용어들은 하기의 의미를 갖는다. 상기 사용된 용어들이 구체적으로 한정되지 않는 경우, 상기 용어들은 당해 분야의 숙련가들에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다.
"탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬"이란 용어는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭하며, 예시적인 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
유사하게, "탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬"이란 용어는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭하며, 예시적인 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸 등을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능하며 모 화합물의 약물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명에 개시된 염은 무기 및 유기산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하고; 유기산의 예는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 포함한다. 상기 염은 또한 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온에 의한 모 화합물 상의 산성 양성자의 치환에 의해 형성된 것들; 및 유기 염기와 함께 모 화합물에 의해 형성된 배위 화합물을 포함하며, 상기 유기 염기의 예는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
"용매화물"이란 용어는 달리 명시되지 않는 한 약학적으로 허용 가능한 용매에 의한 본 발명의 화합물의 착화에 의해 형성된 물질을 지칭한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 상기 용매화물은 화학량론적 및 비-화학량론적 용매화물, 바람직하게는 수화물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 물 또는 다양한 유기 용매 중에서 결정화하거나 재결정화할 수 있다. 이 경우에, 다양한 용매화물이 형성될 수 있다.
"환자"란 용어는 포유동물 또는 인간, 바람직하게는 인간을 포함한다.
"유효량"이란 용어는 필요한 환자에게 투여시 질병을 예방하거나 치료하기에 충분한 화합물의 용량을 지칭한다. 상기 "유효량"을 상기 화합물, 상기 질병 및 그의 중증도뿐만 아니라 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 조절할 수 있다.
"치료"란 용어는 환자의 질병의 하나 이상의 증상의 개선 또는 제거를 지칭한다.
"예방"이란 용어는 환자가 질병을 앓을 위험을 감소시킴을 지칭한다, 즉 질병의 임상 증상 중 하나 이상이, 상기 질병과 접촉하거나 상기 질병에 민감할 수 있고 상기 질병의 증상을 앓고 있지 않거나 나타내지 않은 환자에 대해 방지될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 약학 제조 분야에 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 지칭한다. 특정한 부형제의 선택은 특정 환자의 치료를 위한 투여 방법 또는 질병 유형 및 상태에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 약학 분야에 통상적인 희석제, 담체, 충전제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡수 향상제, 계면활성제, 흡착 담체, 윤활제 등을 포함한다. 경우에 따라, 풍미제, 보존제, 감미제 등을 상기 약학 조성물에 첨가할 수 있다. 특정한 투여 방식에 적합한 약학 조성물의 제조 방법은 충분히 약학 분야의 숙련가들의 지식 범위내에 있을 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 당해 분야에 통상적으로 사용되는 임의의 방식 및 임의의 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 하기 중에서 선택된 방식으로 투여할 수 있다: 경구 투여, 분무 흡입, 직장 투여, 코 투여, 질 투여, 국소 투여, 비경구 투여, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 심실내, 흉골내 또는 두개내 주사, 바람직하게는 경구 투여, 근육내 주사, 및 복강내 또는 정맥내 주사.
본 발명의 약학 조성물을 단위 투여 용량의 형태로 제조할 수 있다. 상기 투여형은 액체 투여형 또는 고체 투여형일 수 있다. 상기 액체 투여형은 용액 유형, 콜로이드 유형, 유화액 유형 또는 현탁액 유형 등일 수 있다. 상기 고체 투여형은 정제, 분말, 좌약, 과립 또는 캡슐 등일 수 있다. 다른 투여형들은 에어로졸, 이식물, 패치 또는 도포제 등을 포함한다.
일반적으로 말하자면, 본 발명 화합물의 투여량은 인체용이든 수의학적 용도든 간에 24 시간 동안 약 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 5 내지 500 ㎎이 유리한 것으로 입증되었다. 적합한 경우, 상기 1일 투여량을 목적하는 효과를 성취하기 위해서 수회의 용량 단위를 사용함으로써 여러 번으로 투여할 수 있다. 상기 용량 단위 중 본 발명 화합물의 함량은 1 내지 200 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎일 수 있다. 그러나, 상기 특정한 투여량은 치료하려는 환자의 유형 및 체중, 상기 질병의 성질 및 중증도, 상기 제제의 유형, 상기 약제의 투여 방식, 투여 기간 또는 시간 간격 등에 따라 변한다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 I의 화합물은 혈액-뇌 장벽을 투과할 수 있으며 중국 특허 출원 제 01142744.2 호의 화합물 4보다 더 양호하고, 따라서 보다 높은 생물학적 이용효능을 생성시킨다. 더욱 또한, 중국 특허 출원 제 01142744.2 호의 화합물 4에 비해, 상기 화학식 I의 화합물은 백색 결정이고, 이에 의해 쉽게 가공될 수 있다. 상기 화합물은 높은 융점을 갖는 안정한 결정체이며, 그의 고체는 느슨하고 양호한 유동성을 갖는다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 대규모의 산업적인 제조 및 가공, 특히 열을 필요로하거나 열을 생성시키는 약학 가공, 예를 들어 분쇄, 가열에 의한 건조, 유동층 건조, 고온 및 고압 살균 등에 적합하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 항마우스 불완전 대뇌 허혈 효능의 평가에서 중국 특허 출원 제 01142744.2 호의 화합물 4에 비해 현저하게 더 양호한 효과를 갖는다.
본 발명자들에 의해 완료된 실험 및 그의 결과를 근거로, 본 발명의 화합물이 다양한 신경병증 상태, 예를 들어 신경 퇴행과 관련된 신경학적 질환, 및 다양한 물리적 손상(예를 들어 기계적 손상 또는 충격) 또는 질병(예를 들어 당뇨병 또는 후천성 자가면역 결핍성 질환)에 의해 유발된 신경병증 하에서 신경 성장 및 재생을 촉진할 수 있음이 예상되며, 따라서 상기 화합물을 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
[실시예]
하기의 실시태양들은 추가의 예시를 위해 사용되는 예시적인 실시태양들이며 본 발명에 대한 제한으로서 해석해서는 안 된다.
화합물의 융점을 RY-1 융점 장치에 의해 측정하였으며, 온도계는 교정되지 않았다. 1H NMR을 ARX-400 NMR 장비에 의해 측정하였다. 질량 스펙트럼을 VG-ZabSpec MS 장비에 의해 측정하였다. 달리 나타내지 않는 한, 반응에 사용된 모든 용매에 대해서 표준 전처리를 가하였다.
실시예 1: 2-하이드록시에틸 시스테인
109 g(0.9 mol)의 L-시스테인을 2000 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 1000 ㎖의 증류수로 용해시키고, 빙욕 중에서 10 ℃로 냉각시키고 24 ㎖의 1M NaOH 용액으로 pH ∼7로 중화시켰다. 예냉시킨 100 ㎖의 에틸렌 옥사이드를 10 ℃에서 취하여 상기 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을, 상기 온도를 10 ℃에서 유지시키면서 1 시간 동안 반응시키고, 이어서 상기 온도를 실온으로 상승시키고 상기 반응을 추가로 1.5 시간 동안 속행하였다.
상기 혼합물을 400 ㎖ x 4의 에틸 에테르로 추출하여 반응하지 않은 에틸렌 옥사이드를 제거하였다. 수성층을 60 ℃ 이하에서 증류에 의해 제거하고, 황색 고체를 수득하고, 85 ㎖:350 ㎖ 비로 물 및 에탄올로 재결정화하고, 여과하고, 95% 에탄올로 충분히 세척하여 백색 박편상 고체로서 표적 화합물을 제공하였으며, 여기에서 mp(융점)는 195 내지 196 ℃이고, 중량은 약 100 g이고, 수율은 67.5%이다.
1H-NMR (400MHz, D2O) δ 3.96131 (dd, 1H, J 1=4.272Hz, J 2=7.816Hz), 3.80680-3.77293 (m, 2H), 3.17887 (dd, 1H, J 1=4.268Hz, J 2=14.814Hz), 3.08224 (dd, 1H, J 1=7.480Hz, J 2=14.814Hz), 2.80103 (t, 2H, J= 6.036Hz)
실시예 2: 2-클로로에틸 시스테인 하이드로클로라이드
44 g의 2-하이드록시에틸 시스테인을 1000 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 600 ㎖의 농 염산에 용해시키고, 외부 온도가 90 내지 95 ℃일 때까지 가열하고, 교반하고 7 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 후에, 상기 시스템을 냉장하고 밤새 정치시켰으며, 다수의 바늘상 고체가 상기 시스템으로부터 침전되었다. 상기 용매를 흡입 여과에 의해 제거하고, 수득된 고체를 자연 건조시켜 회백색 고체를 제공하였으며, 여기에서 mp는 185 내지 186 ℃이고, 중량은 약 40 g이고, 수율은 70%를 초과한다.
1H-NMR (400MHz, D2O) δ 4.30477-4.26952 (m, 1H), 3.81913-3.78409 (m, 2H), 3.25903 (dd, 1H, J 1=4.444Hz, J 2=14.984Hz), 3.18877 (dd, 1H, J 1=7.352Hz, J 2=15.072Hz), 3.04410-3.00625 (m, 2H)
실시예 3: (3R)-티오모폴린-3-카복실산 하이드로클로라이드
20 g의 2-클로로에틸 시스테인 하이드로클로라이드를 물에 용해시키고, 빙욕에서 7.2 g의 NaHCO3를 함유하는 NaHCO3 수용액을 적가하고, 상기 첨가 후에, 상기 혼합물을 중화를 위해 충분히 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상들을 합하고 Na2SO4로 건조시켰다.
상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 400 ㎖의 절대 메탄올을 가하고, 상기 시스템을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 메탄올 및 에틸 에테르로 재결정화시켜 거의 백색 고체 약 6 g을 제공하였으며, 여기에서 mp는 160 내지 161 ℃이다.
1H-NMR (400M Hz, DMSO-d6) δ 10.0898 (brs, 2H), 4.4214 (dd, 1H, J 1=3.52Hz, J 2= 8.56Hz), 3.7833 (s, 3H), 3.4986-3.4766 (m, 1H), 3.2246-3.0606 (m, 3H), 2.9897-2.9593 (m, 1H), 2.8763-2.8622 (m, 1H); MS (FAB) m/z: 162.0 (M-35.5), 102.0, 74.0
실시예 4: (3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카복실산
13.0 g의 (3R)-티오모폴린-3-카복실산 하이드로클로라이드를 120 ㎖의 다이클로로메탄에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 30 ㎖의 트라이에틸아민을 서서히 적가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 13.5 g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드가 용해된 120 ㎖의 다이클로로메탄 용액을 서서히 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 반응시키고, 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 상기 여액을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조제를 제거하고, 다이클로로메탄을 여과에 의해 제거하여 백색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산으로 재결정화시켜 19.4 g의 백색 고체를 수득하였으며, 여기에서 수율은 93.5%이고, mp는 87 내지 88 ℃이고, 비 회전 [α]D 24 .5 = -78.1°(c 2.00, CH2Cl2)이다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66938 (d, 2H, J=7.352Hz), 7.29941 (d, 2H, J=8.036Hz), 5.06654 (t, 1H, J=3.436Hz), 4.04908-3.99999 (m, 1H), 3.63087 (s, 3H), 3.45333-3.38197 (m, 1H), 3.06102-3.02157 (m, 1H), 3.00305-2.95904 (m, 1H), 2.82287-2.74967 (m, 1H), 2.42975 (s, 3H), 2.40451-2.36514 (1H).
실시예 5: (2S)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 에틸 에스터
6 ㎖(0.042 mol)의 TEA를 200 ㎖의 CH2Cl2 중의 4.2 g(0.14 mol)의 (3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카복실산, 3.0 g(0.017 mol)의 L-류신 에틸 에스터 하이드로클로라이드, 3.2 g(0.014 mol)의 DCC 및 1.7 g(0.014 mol)의 DMAP의 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 후에, 상기 고체를 흡입 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 적합한 양의 에틸 아세테이트로 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 10%의 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 건조제를 제거하고, 에틸 아세테이트를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 컬럼(용리제: CH2Cl2:CH3Cl = 1:1)에 의해 분리시켜 4.0 g의 유질 물질을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77337-7.75377 (d, 2H, J=8.4HZ), 7.37582-7.264111 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.79090 (d, 1H, J=8.644Hz), 4.79698-4.58466 (m, 2H), 4.31444-4.08398 (m, 3H), 3.31989-3.11674 (m, 2H), 2.53154-2.45847 (m, 5H), 2.24620-2.21545 (m, 1H), 1.69352-1.65150 (m, 7H), 0.97759-0.94891 (m, 10H); MS (EI) m/z: 443.4, 397.2, 369.2, 263.1, 256.1, 155.0, 139.2, 101.1
실시예 6: (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 에틸 에스터
실시예 5에 따라, (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 에틸 에스터를 D-류신 에틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 백색 결정으로서 수득하였으며, 여기에서 수율은 83.5%이고, mp는 93 내지 95 ℃이고, 비 회전 [α]D 24 .5 = -35.4°이다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77337-7.75377 (d, 2H, J=8.4HZ), 7.37582-7.264111 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.79090 (d, 1H, J=8.644Hz), 4.79698-4.58466 (m, 2H), 4.31444-4.08398 (m, 3H), 3.31989-3.11674 (m, 2H), 2.53154-2.45847 (m, 5H), 2.24620-2.21545 (m, 1H), 1.69352-1.65150 (m, 7H), 0.97759-0.94891 (m, 10H); MS (EI) m/z: 443.4, 397.2, 369.2, 263.1, 256.1, 155.0, 139.2, 101.1
실시예 7: (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 프로필 에스터
실시예 5에 따라, (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 프로필 에스터를 D-류신 프로필 에스터 하이드로클로라이드로부터 백색 결정으로서 수득하였으며, 여기에서 수율은 87.5%이고, mp는 96 내지 98 ℃이고, 비 회전 [α]D 24 .5 = -38.1°이다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76337-7.74277 (d, 2H, J=8.4HZ), 7.37782-7.35712 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.76390-6.74745 (d, 1H, J=8.644Hz), 4.79598-4.70066 (m, 2H), 4.28444-4.08098 (m, 3H), 3.54489-3.53274 (t, 1H, J=2.6HZ), 3.14892 (d, 1H, J=13.676), 2.56954-2.42247 (m, 5H), 2.23720-2.19945 (m, 1H), 1.70552-1.62350 (m, 5H), 0.95459-0.93291 (m, 9H); MS (EI) m/z: 457.3, 397.2, 369.3, 256.2, 174.0, 118.1, 101.1
실시예 8: (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 아이소프로필 에스터
실시예 5에 따라, (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 아이소프로필 에스터를 D-류신 아이소프로필 에스터 하이드로클로라이드로부터 백색 결정으로서 수득하였으며, 여기에서 수율은 91.5%이고, mp는 89 내지 91 ℃이고, 비 회전 [α]D 24 .5 = -43.9°이다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76237-7.74077 (d, 2H J=8.208Hz), 7.37382-7.26511 (d, 2H, J=8.208Hz), 6.75090 (d, 1H, J=8.944Hz), 5.40112 (m.1H), 4.79298-4.25166 (m, 3H), 3.54989-3.53674 (t, 1H, J=12.31110), 3.15292-3.11800 (d, 1H, J=13.676HZ), 2.56054-2.46247 (m, 4H), 2.23220-2.20345 (m, 1H), 1.62552-1.43450 (m, 4H), 1.26202-1.24745 (m, 6H), 0.94659-0.93191 (m, 6H); MS (EI) m/z: 457.3, 397.2, 369.2, 256.2, 154.7, 101.1
실시예 9: (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 벤질 에스터
실시예 5에 따라, (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 벤질 에스터를 D-류신 벤질 에스터 하이드로클로라이드로부터 백색 결정으로서 수득하였으며, 여기에서 수율은 83.5%이고, mp는 91 내지 93 ℃이고, 비 회전 [α]D 24 .5 = -33.1°이다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75237-7.71377 (d, 2H, J=1.2HZ), 7.36382-7.26322 (m, 7H), 6.73090 (m, 1H), 5.18600-5.11600 (2H, m), 4.78698-4.75466 (m, 2H), 4.24244-4.10298 (m, 1H), 3.37689-3.09274 (m, 2H), 2.52054-2.44547 (m, 5H), 2.06820-2.04745 (m, 1H), 1.66552-1.25450 (m, 3H), 0.92259-0.90691 (m, 6H); MS (EI) m/z: 505.6, 475.1, 457.6, 434.7, 399.0, 370.8, 336.7, 308.3, 272.4, 232.6, 148.8, 106.5.
실시예 10: (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산
실시예 5에 따라, (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산을 D-류신으로부터 백색 결정으로서 수득하였으며, 여기에서 수율은 77.5%이고, mp는 87 내지 89 ℃이고, 비 회전 [α]D 24 .5 = -86.7°이다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75237-7.71377 (d, 2H, J=1.2HZ), 7.36382-7.26322 (m, 7H), 6.73090 (m, 1H), 5.18600-5.11600 (2H, m), 4.78698-4.75466 (m, 2H), 4.24244-4.10298 (m, 1H), 3.37689-3.09274 (m, 2H), 2.52054-2.44547 (m, 5H), 2.06820-2.04745 (m, 1H), 1.66552-1.25450 (m, 3H), 0.92259-0.90691 (m, 6H); MS (EI) m/z: 505.6, 475.1, 457.6, 434.7, 399.0, 370.8, 336.7, 308.3, 272.4, 232.6, 148.8, 106.5
실시예 11: 화합물의 신경영양적 활성의 평가
본 발명 화합물의 신경영양적 활성을 다양한 시험관내 생물학적 모델, 예를 들어 닭 배아 배근 신경절의 시험관내 무혈청 배양 모델에서 반영시킬 수 있다. 8d 동안 배양된 닭 배아를 사용하였으며, 양쪽의 등뼈 및 신경절을 멸균 환경에서 해부 현미경 하에 노출시켰다. 상기 배근 신경절을 핀셋으로 하나씩 집어, 병당 5 내지 6 개의 배근 신경절에 따라 래트 꼬리 콜라겐이 놓인 배양 병에 접종하고, 용량당 2 개의 병을 준비하고, 부착을 위해 배양기에서 1 시간 동안 37 ℃, 5%의 CO2에서 배양하고, 이어서 NGF(0.15 ng/㎖) 및 본 발명의 화합물을 함유하는 무혈청 배양 배지 DMEM을 가한 반면, 대조군은 오직 상기 배양 배지 및 동일한 용량의 NGF만을 가하였다. 48 시간 동안 상기 배양기에서 배양 후에, 배근 신경절 주위의 신경돌기의 성장을 역상 콘트라스트 현미경 하에서 관찰하고 상기 신경돌기의 길이 및 밀도에 따라 채점하였으며, 여기에서 0점은 신경돌기가 없음을 나타내고; 1점은 상기 신경돌기가 드물게 있음을 나타내고; 2점은 상기 신경돌기가 비교적 길거나 밀집되었음을 나타내고; 3점은 상기 신경돌기가 길고 밀집되었음을 나타낸다. 상이한 투여량의 본 발명의 화합물의 촉진 하에서 상기 닭 배아 배근 신경절의 신경돌기의 성장 점수를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기에서 각 점수는 5 개 배근 신경절의 평균이다.
닭 배아 배근의 촉진에서 화합물의 활성에 대한 평가 결과
그룹 평균 점수
배양 배지 + NGF (0.15ng/mL) (대조군)
실시예 5 (1pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 5 (100pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 6 (1pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 6 (100pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 7 (1pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 7 (100pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 8 (1pM) + NGF (0.15ng/mL)
실시예 8 (100pM) + NGF (0.15ng/mL)		 0.33
0.65
1.55
1.23
1.88
1.46
1.95
1.68
2.25
실시예 12: 뇌졸중에 대한 화합물의 생체내 약역학적 평가
1. 실험 계획
실험 재료로서 쿤밍 마우스를 취한 실시예는 정맥내 및 위내 투여를 통해, 낮은 혈압을 갖는 양측 경동맥 폐쇄(BCAO-LBP) 마우스 모델상에서, 신경학적 기능 점수 및 뇌중 MDA 함량을 측정함으로써, 상기 마우스의 불완전 대뇌 허혈에 대한 본 발명 화합물의 예방 투여의 보호를 조사하였다.
2. 실험 방법
2.1 약물 제조
2.1.1 0.7% CMC-Na의 제조: 사용 전날에, 0.7 g(700 ㎎)의 CMC-Na 건조 분말을 칭량하고, 100 ㎖의 증류수에 가하고, 상기 혼합물을 가열하고 적당하게 교반하고, 밤새 정치시켜 완전히 용해 후 충분하고 균일하게 혼합하고, 밀봉 보존하였다.
2.1.2 위내 투여용 약물의 제조: 본 발명의 화합물을 0.7% CMC-Na를 사용하여 30 ㎎/㎏으로 만들고, 초음파 처리하면서 충분하고 균일하게 혼합하여 1.5 ㎎/㎖의 용액을 제공하였다. 위내(i.g) 투여를 0.2 ㎖/10 g에 따라 수행하였다.
2.1.3 10% DMSO의 제조: 1000 ㎕의 DMSO(분석학적으로 순수한)를 미세-피펫으로 9 ㎖의 N.S.로 옮기고 균일하게 혼합하였다. 필요시 제조한다.
2.1.4 정맥내 투여용 약물의 제조: 본 발명의 화합물을 먼저 소량의 DMSO로 용해시키고, N.S.를 가하여 수분 후 필요한 부피에 도달하였으며 충분하고 균일하게 혼합하여 1 ㎎/㎖의 용액을 제공하고(상기 DMSO의 최종 농도는 10%이었다), 필요시 제조한다. 상기 용액을 0.1 ㎖/10 g에 따라 미정맥에 주사하였으며, 여기에서 마우스내 투여량은 10 ㎎/㎏이었다.
2.2 그룹 및 투여
2.2.1 위내 투여에 의한 본 발명 화합물의 대뇌 허혈 억제 효과의 관찰
1주일 동안 실험 환경에 적응한 28 마리의 마우스를 체중에 따라 균형잡힌 그룹으로 분할하고, 0.7% CMC-Na 또는 본 발명의 화합물을 연속해서 3d 동안 하루에 1 회 각각 i.g 투여하였다. 상기 특정한 그룹은 하기와 같았다:
모의 실시 그룹: 4 마리의 마우스, 0.7% CMC-Na 용액 i.g로
대뇌 허혈 모델 그룹: 12 마리의 마우스, 0.7% CMC-Na 용액 i.g로
약물 그룹: 12 마리의 마우스, 본 발명의 화합물들의 용액을 별도로 i.g로, 여기에서 투여량은 30 ㎎/㎏이었다.
2.2.2 정맥내 투여에 의한 본 발명 화합물의 대뇌 허혈 억제 효과의 관찰
1주일 동안 실험 환경에 적응한 28 마리의 마우스를 체중에 따라 균형잡힌 그룹으로 분할하고, 10% DMSO 또는 본 발명의 화합물을 연속해서 3d 동안 하루에 1 회 각각 i.v 투여하였다. 상기 특정한 그룹은 하기와 같았다:
모의 실시 그룹: 4 마리의 마우스, 10% DMSO 용액 i.v로
모델 그룹: 12 마리의 마우스, 10% DMSO 용액 i.v로
약물 그룹: 12 마리의 마우스, 본 발명의 화합물들의 용액을 별도로 i.v로, 여기에서 투여량은 10 ㎎/㎏이었다.
2.3 불완전 전뇌 허혈 및 마우스의 뇌 중 MDA 함량의 측정
2.3.1 마우스 양측 경동맥 결찰: 상기 마우스를 최종 투여 후 1 시간 뒤에 완와 방혈(상기 마우스의 전체 혈액 부피의 약 30%)을 수행하여 혈압을 낮추고, 이어서 상기 마우스를 반듯이 누운 자세로 수술대위에 고정시키고, 목의 중앙을 절개하였다. 총 경동맥을 무딘 분리로 노출시키고, 상기 노출된 동맥의 각 단부 아래에 2 개의 봉합을 준비하여 상기 동맥의 양쪽 단부를 각각 결찰하였다. 상기 결찰이 세 번째 봉합을 위해 완료되었으면, 시간측정을 시작하고, 이어서 상기 두 결찰 사이의 총 경동맥을 절단하고, 절개부를 봉합하였다. 모의 실시 그룹에서, 총 경동맥을 결찰 없이 분리시켰다. 상기 마우스를 상기 수술 후 신속히 풀어주고, 상기 마우스의 6 시간 동안의 행동 및 사망 시간을 관찰하고 기록하였다(하기 표에 따른 맹검 방법에 의해 채점하였다). 상기 뇌를 사망후 빠르게 꺼내어, 소뇌를 제거하고, 전체 뇌 중 MDA 함량을 TBA 방법에 의해 측정하였다. 6 시간까지 죽지 않은 마우스는 죽게 두었다가 뇌를 취하였다.
2.3.2 신경 기능 점수: 채점 기준을 하기 표 2에 나타내었다.
신경행동 평가표
(1) 마우스가 지면에 선다 4 점
(다수의 이후 행동이 동시에 발생하면, 가장 중대한 행동을 기록한다; 상기 마우스가 움직이지 않으면 궁둥이를 살살 밀어 상기 마우스가 움직이게 자극한다)
정상적인 행동 0 점
굽은 경로를 걷지만 원은 돌지 못한다(추돌 현상은 보이지 않는다)
1 점
원을 돈다, 추돌 현상이 보인다(회전 방향, 시계방향 또는 반시계 방향을 기록한다)
1 내지 2 회 원을 돈다 1 점
3 내지 5 회 원을 돈다 2 점
5 회를 초과하여 원을 돈다 3 점
구른다(구르는 방향, 왼쪽 또는 오른쪽을 기록한다)
1 내지 2 회 구른다 1 점
3 내지 5 회 구른다 2 점
5 회를 초과하여 구른다 3 점
편측 마비(편측 마비 방향, 왼쪽 또는 오른쪽을 기록한다) 4 점
(2) 이상 행동 8 점
실조증(비틀기 불수의 운동, 지속적이고 종종 이상한 자세를 만든다), 붙잡기(갑작스러운 지각의 상실, 땅으로 넘어짐, 머리의 직립성 후도증 및 사지의 경직) 및 근육간대경련(경련) 1 점
흥분(점프)
1 내지 2 회 점프 1 점
3 내지 5 회 점프 2 점
5 회 초과 점프 3 점
부동 또는 때때로 쌕쌕거림(편측 마비가 발생한 경우, 상기 편측 마비를 기록한다)
2 점
4 점: 수술 직후 사망(10 분 이내)
(3) 반사의 상실 1 점
귓바퀴 반사(상기 마우스가 그의 외이도를 만지면 머리를 흔든다) 1 점
총 13 점
2.3.3 마우스의 뇌 중 MDA 함량의 측정
마우스의 뇌를 꺼내어 칭량하고, N.S에 의해 15% 뇌 균질물로 제조하고, 상기 균질물 1.2 ㎖을 취하여 37 ℃ 수욕에 1 시간 동안 넣고(매 10분마다 1 회 흔든다), 이어서 물로부터 꺼내고, 0.6 ㎖의 20% 트라이클로로아세트산을 가하고, 균일하게 혼합하고 10 분간 정치시키고 2000r에서 10분간 원심분리시키고, 1.2 ㎖의 상등액에 0.6 ㎖의 0.67% TBA를 가하고, 끓는 수욕에 10분간 넣고, 이어서 냉각시키고, OD 값을 532 ㎚에서 측정하였다.
3. 통계학적 분석
실험 데이터를
Figure 112015028134716-pct00003
에 의해 나타내었으며, SPSS13.0 통계 소프트웨어를 적용하고, 등분산성을 단일 인자 분산 분석에 의해 판단하였다. 상기 등분산성을 LSD에 의해 검정하였으며, 비-등분산성은 듄네트의 T3에 의해 검정하였고, 상기 그룹들간의 유의수준 차이를 비교하였으며, P<0.05는 통계학적 유의수준을 나타내었다. 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
BCAO-LBP 마우스에 대한 MDA 함량 및 화합물의 신경행동 점수 평가 결과(
Figure 112015028134716-pct00004
)
처리 (i. g) n MDA 함량
(nmol/g)		 신경 결함 점수
대조용 4 33.15 ±2.75 0.00 ±0.00
매질 11 40.94 ±1.754* 3.92 ±0.25**
실시예 5 (30mg/kg) 12 36.09 ±1.85 3.62 ±0.31
실시예 6 (30mg/kg) 12 30.87 ±0.95### 3.08 ±0.40
실시예 7 (30mg/kg) 11 34.90 ±1.65## 2.91 ±0.28
실시예 8 (30mg/kg) 12 33.27 ±1.91## 2.67 ±0.31#
*p<0.05, 대조군과 비교; **p<0.01, 대조군과 비교; #p<0.05, 매질 그룹과 비교; ##pp<0.01, 매질 그룹과 비교; ###p<0.001, 매질 그룹과 비교; SPSS 13.0 상에서 LSD에 따른 ANOVA에 의한 분석이 분석에 사용된다.
실시예 12: 혈액-뇌 장벽 투과성의 평가 및 화합물들의 MDCK-MDR1 세포의 막 투과성에 대한 연구
1. 실험 계획
MDCK-MDR1 세포는 MDR1 유전자를 MDCK(마딘-달비(Madin-Darby) 개 신장 상피 세포)에 형질감염시킨 후에 P-gp 수송 인자의 높은 발현을 갖는 단층 세포이다. 상기 단층 세포의 밀집성 및 약학적 유출 단백질의 높은 발현으로 인해, 상기 세포는 혈액-뇌 장벽(BBB)의 구조와 유사성을 가지며, 상기 BBB 투과성을 평가하기 위한 모델 중 하나로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 중추 신경계를 표적화하고 상기 BBB를 투과하기 위해 필요하기 때문에, 상기 MDCK-MDR1 세포를 막 투과성의 연구에 적용하였으며, 상기 BBB 투과성을 예비 평가하였다.
2 실험 방법
2.1 용액 제조
배양 용액의 제조: 사용시, DMEM에 10% FBS, 1% 글루타민, 100 U·mL-1의 페니실린 및 스트렙토마이신 이중-항생제 용액, 1% 불필수 아미노산 및 1.2 ㎎·L-1의 G418을 가하였다.
절단 용액의 제조: 1 g의 트립신 및 800 ㎎의 EDTA를 칭량하고, 400 ㎖의 포스페이트 완충 용액을 가하고, 0.22 ㎛ 필터 멤브레인으로 여과하여 세균을 제거하고, 나중의 사용을 위해서 -20 ℃에서 보관하였다.
글루타민 모액의 제조: 2.92 g의 글루타민을 100 ㎖의 PBS 완충액에 가하고, 0.22 ㎛ 필터 멤브레인으로 여과하여 세균을 제거하고, 1 ㎖로 소량-패키징하고, 나중의 사용을 위해서 -20 ℃에서 보관하였다.
페니실린 및 스트렙토마이신 모액의 제조: 80만 U의 페니실린을 20 ㎖의 염수에 가하고; 100만 U의 스트렙토마이신을 25 ㎖의 염수에 가하고; 상기 두 용액을 1:1의 비로 균일하게 혼합하고, 0.22 ㎛ 필터 멤브레인으로 여과하여 세균을 제거하고, 1 ㎖로 소량-패키징하고, 나중의 사용을 위해서 -20 ℃에서 보관하였다.
HBSS 용액의 제조: 8.0g의 NaCl, 0.4g의 KCl, 0.0475g의 Na2HPO4·H2O, 0.06g의 KH2PO4 및 6g의 Hapes를 용해를 위해 초순수에 가하고, pH 값을 7.2 내지 7.4로 조절하고 물을 1L까지 가하고, 0.22 ㎛ 필터 멤브레인으로 여과하여 세균을 제거하고, 나중의 사용을 위해서 -20 ℃에서 보관하였다.
2.2 세포 배양
저온 보존된 MDCK-MDR1 세포를 37 ℃ 수욕에서 급속 해동시켰다. 상기 해동후 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배양 배지에 가하고, 37 ℃, 5% CO2에서 90%의 상대 습도를 갖는 배양기에서 배양하고, 상기 배양 배지를 이틀마다 교체하였다. 세포 융합을 위해 1 내지 2일의 생육후에, 상기 세포를 37 ℃에서 0.25% 트립신-EDTA(0.2%)의 혼합된 절단 용액으로 절단하고, 일정한 비로 계대배양하였으며, 여기에서 상기 실험에 사용된 세포는 40 내지 60-세대 세포이다.
상기 세포의 80%가 융합되었으면, 상기 세포를 완전 배양 배지로 현탁하고, 1 x 106·mL-1에 따라 밀리셀(Millicell) 플레이트에 접종하였다. 상기 배양 용액을 이틀마다 1회 교환하고, 이어서 1주일 후에 매일 1회 교환하였다. 5일 동안 배양 후에, 내성이 플랫폼(>200 Ω·㎝2)에 도달하면 상기 세포는 수송 실험 준비가 되었다.
2.3 MDCK-MDR1 단층 세포의 품질 조절:
2.3.1 경상피 전기 저항(TEER)의 측정
상기 경상피 전기 저항을 측정하는 경우, 전극을 먼저 DMEM 배양 용액에 담그고 24 시간 동안 균형을 이루게 하고, 이어서 상기 전극을 꺼내어 70% 알콜에 담그고 15 분간 멸균하고, 이어서 실온에 놓고, 자연 건조시키고, 추가로 멸균 DMEM 배양 용액에 넣고 15 분간 균형을 이루게 하였다. 상기 실험 동안, 상기 전극의 2 개 단부를 24-웰 밀리셀 배양 플레이트의 각 웰의 상부 및 하부 풀에 연속적으로 삽입하여 저항을 탐지하고, 각 웰의 임의의 지점을 3 회 측정하고, 상기 저항을 기록하고, 블랭크 웰의 저항을 동시에 측정하며, 상기 경상피 전기 저항(TEER)을 하기 식에 따라 계산하였다:
TEER = (Rt - R0) x S
(상기 식에서, Rt는 측정된 저항이고; R0은 블랭크 웰의 저항이고; S는 유효 막 면적이다)
2.3.2 양성 화합물의 품질 조절:
Rho-123(로다민 123)을 양성 품질 조절 화합물로서 취하였으며, HBSS로 5 μmol·L-1로 희석하고, 상기 웰 중의 배양 배지를 먼저 실험 전에 흡입하여 버리고, 상기 웰을 37 ℃에서 2 회 HBSS 용액으로 세척하고, 이어서 37 ℃에서 배양기에서 배양하고, Rho-123을 상부 풀에 가하고, HBSS 용액을 하부 풀에 가하고, 상기 웰들을 항온 진탕기에서 배양하였다. 상기 하부 풀 중의 용액을 0, 30, 90 및 120 분째에 수거하고 -20 ℃에서 나중의 측정을 위해 보관하였다. 상기 하부 풀 중의 Rho-123의 투과량을 형광 분광광도계에 의해 탐지하였으며, 여기에서 상기 투과 파장은 430 ㎚로 설정하고 여기 파장은 530 ㎚로 설정하였다. 상기 실험에서 Rho-123의 Papp 값은 문헌 보고서에 따른다.
2.4 약학 수송 실험
상기 세포가 접종된 밀리셀을 시험전 적합한 시간 동안 37 ℃에서 HBSS 용액으로 함침시키고, 약간 플러싱시켜 상기 세포의 표면에 부착된 물질들을 제거하였다. 공동 표면에서부터 기저 표면까지의 투과율: 0.35 ㎖의 약물 함유 HBSS 용액을 정상부(AP)로부터 가한 반면, 1.2 ㎖의 블랭크 HBSS 용액은 기저측면(BL)으로부터 가하고, 37 ℃에 놓고, 50 r·min- 1으로 진탕하고, 50 ㎕를 하부층으로부터 0, 30, 90 및 120 분째에 별도로 샘플링하고 동일한 부피의 블랭크 HBSS 용액을 보충하였다. 각각의 농도를 3 개의 웰에서 반복하였으며, 상기 샘플을 50 ㎕의 내부 표준 용액 및 350 ㎕의 에틸 아세테이트와 함께 정확하게 가하고, 진탕하고 균일하게 혼합하고, 12000 rpm에서 5분간 원심분리시키고, 300 ㎕의 상등액을 취하고, 휘발 건조시키고, 50 ㎕의 아세토나이트릴로 재용해시키고 10 ㎕를 샘플링 및 측정을 위해 취하였다. 기저면에서부터 공동 표면까지의 투과성: 약물을 상기 기저측면(BL)으로부터 가한 반면, 블랭크 HBSS 용액은 정상부(AP)로부터 가하고, 다음 단계들은 상기 공동 표면에서부터 기저 표면까지의 투과성 시험에서의 경우와 동일하였다.
상기 약물의 겉보기 투과성 계수(Papp)는 상기 약물의 단층 세포를 투과하는 능력 및 상기 약물의 흡수 속도 및 정도(이들은 하기 식에 따라 계산될 수 있다)를 반영하였다:
Papp = ΔQ/(Δt·A·C0)
(상기 식에서, ΔQ는 Δt 시간 동안의 약물의 투과량이고, A는 세포의 표면적, 즉 모델 중 지지막의 면적(0.6 ㎠)이고, C0은 초기 농도였다. 상기 Papp의 단위는 통상적으로 ㎝·h-1 또는 ㎝·s-1로 나타내었다)
2.5 샘플 검출
상기 샘플을 LC/MS에 의해 검출하였다. 각 샘플의 농도를 표준 곡선(50 nM - 10000 nM)으로 정량분석하였다.
3. 실험 결과
Figure 112015028134716-pct00005

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 티아진 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure 112015028134716-pct00006

    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2가 탄소수 1 내지 4의 페닐 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 아이소부틸이고;
    R2가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 페닐 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산,
    (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 에틸 에스터,
    (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 프로필 에스터,
    (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 아이소프로필 에스터,
    (2R)-4-메틸-2-{[(3R)-4-(톨루엔-4-설포닐)-티오모폴린-3-카보닐]-아미노}-펜탄산 벤질 에스터로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 생리학적 또는 물리적 손상 또는 진행성 병변에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 후천성 면역결핍-관련된 신경병증, 뇌척수 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 물리적 자극-관련된 뇌 손상 및 중추 또는 말초 신경계에 영향을 미치는 다양한 신경퇴행성 질환 중에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    생리학적 또는 물리적 손상 또는 진행성 병변에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 후천성 면역결핍-관련된 신경병증, 뇌척수 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 물리적 자극-관련된 뇌 손상 및 중추 또는 말초 신경계에 영향을 미치는 다양한 신경퇴행성 질환 중에서 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
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